JPH02289562A - 塩化デルフィニジン合成に有用な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はデルフイニジン及びその塩の合成法：合成中に
生成された新規中間体類および新規中間体の製造法に関
する。

（背景技術） デルフイニジンはアントシアニジンとして知られている
ａｉ類の物質であり，その塩化物は次の構造式■をもつ
：アントシアニジンはアントシアニンとして知られてい
る配糖体の形で天然に広《分布しているポリフェノール
性物質であり、そのままで果実及び花の着色の大きな原
因である。アントシアニジンは著しい癒合性又は治癒性
があり更にまた抗炎症性，血管保謹性，低脂肪血症，低
コレステリン血症および低血糖症活性をもつ。これらの
領域における製薬用途は本発明者らの特許（Ｇｌ５８９
２９４およびＧｌ５９５３５１；イ／ヴエルニ　デラ　
ベツファＳｐＡ．ミラン）に記載されている。アントシ
アニジン中デルフイニジンは天然に広く分布している物
質の１棟であり、薬理学的に最も活性である。

デルフイニジ／はその配糖体誘導体の加水分解により，
適当に置換されたフラボン核をもつ天然物質からの準合
成により，又はロビンンン法（Ｗ．ブラツドレイ．Ｒ．
ロビンソンおよびＧ＋シワルツエンバツハのＪ．Ｃｋａ
ａｈ．Ｓｏｃ．．７９３．１９３０）による完全合成法
により製造できる。

デル７イニジンの知られた完全合成法はスキームｌに示
されている。この方法は塩化ドリアセチルガロイル（ｎ
）とジアゾメタンの反応である。えられたジアゾケトン
（自）はアセトリシスによりω−７セトキシ−３．４．
５−｝リアセトキシアセトフエノンＧＶ）に変えられ、
それは次いで酸性媒質中でペンゾエート（■】と縮合し
て保護されたデルフイニジン（Ｍｌ）となる。塩化デル
フイニジン（■ハ工（Ｖｌ）の塩基性加水分解後塩酸酸
性として生成できる。

スギームｌ ■ ■ ■ ■ しかし既知の方法はいづれも工業的規模で実施するのは
困難である。天然フラボノイドシ７トンからの準合成法
は天然産出発物質の必要量入手困難のため不便であり，
またロビンンン合成法は安全面で欠点がある。実際にス
キーム１０万法による中間体（ｆＶ）の製造は廊性なも
ちかつ大規模使用には不安が伴なう爆発性の試楽ジアゾ
メタンの使用な要するのである。

本発明の目的を工工業的規模に容昌に変史できる反応体
と操作条件を用い高化学純度高収率で生成できる中間体
ＧＶ）及び関連化合物の新規製造法を提供することにあ
る。

（発明の開示） 本発明の方法の１はデルフイニジン及びその塩の優秀な
合成法が３．４．５−トリヒドロキシアセトフエノンを
中間体として合成する方法な含むことによって達成され
ることを見出したことに基づく。下記するとおり３，４
．５一トリヒドロキシアセトフエノン自体を，既知方法
の欠点を回避した新規方法によって生成されスキームｌ
の化合物（Ｖ）又は関連化合物に転化できる。

本発明のｌを工式■： （上式中ｈ′はヒドロキシル保護基をあらわす）をもつ
化合物と反応させるデルフイニジンの製造法において、
式■をもつ化合物が式■： （上式中各Ｐｇ＃はヒドロキシル保護基をあらわしまた
各Ａｉｋは低級アルキルをあらわす）で示される中間体
から、ｔｌＪ　　弐■をもつ中間体を加水分解しかつ脱
炭酸して式Ｘ：（上式中各Ｐｇはヒドロ中シル保護基を
あらわしまたＬＱは離脱基をあらわす）をもつ化合物を
式ｖｌ：をもつ３，４．５−｝リヒドロキシアセト７エ
ノンを生成し；かつ （ｌｌＪ３．４．５４リヒドロキシアセトフエノンに保
護基ｐｇを導入しかつ一Ｃ’ＯＣＲ，基を−ＣＯＣＨ，
Ｌ，基に変えて式■をもつ化合物とする 工程により生成されることを特徴とするデルフイニジン
の製造法にある。

式Ｖをもつ化合物は新規であり，またそれらの新規製法
及び３，４．５−トリヒドロキシアセトフエノンへの新
規弘化法という本発明の更に他の態様をも形成している
。

更に本発明の他の態様により３．４．５−トリヒドロキ
シアセトフエノンωの製法が提供される。３．４．５−
トリヒドロキシアセトフエノン■ は戊■： （各ｐｒｔｌｌ　ｔエヒド１ゴキシル保護基であり各Ａ
ｌｋは低級アルキルである）をもつ化合物を加水分解し
脱炭酸して製造される。

本発明は更に弐Ｍ： （上式中Ｐｇ“はじドロキシル保護基をあらわしまたＵ
α１はハロゲン，特に塩素をあらわす）をもつ化合物を
２一低級アルキルマロネートかうえられた式Ｘ［ｌ：を
もつカルポアニオン源と反応させることより成る式ｒＬ
：？もつ化合物の製法を提供するのである。

上式の保護基ｐｇ，ｐｇ’及びＰｇ”はヒドロキクル官
能基の知られた保護基でよく，問題の中間体生成又はそ
のあとの転化反応いづれにおいても使用反応条件下で安
定であればよい。しなかって例えばｐｇ．　ｐｇｔ及び
Ｐｇ“基は例えばＣｔ−ａ脂肪族カルボン酸、即ち酢＃
ｌ，プロピオン酸，酪酸等、又はＣ６■。芳香族カルポ
ン酸、例えば安息香酸から誘導されたカルボン酸アシル
基でもよい。またｐｇ．，　ｐｇｚおよびＰｇ“はスル
ホンｉ１．　９９ｔはトルエンスルホン酸、又はベンゼ
ンスルホン酸から誘導されてもよい。

Ｐｇとｐ，ＩＩ＠護基はアセチルが好まし《またＰｇ′
基はペン゛ゾイルがよい。ＬＱはどんな離脱基でもよい
がｓ　Ｃ＊　Ｊ１カルボン酸アシル基が好ましく、アセ
チルが最もよい。

Ａｋは直鎖又は分岐鎖低級アルキル基でよいが，メチル
又はエチルが好ましい。＆１は塩素が好ま，しい。

弐℃をもつ出発物質は公知の方法によって，例えば保護
基Ｐｇ“を導入する様３．４．５−トリヒドロキシ安息
香酸なエステル化した後トリエステル（Ｘｎｌ）：をハ
ロゲン化剤、例えばＰＣら又はｓｏｃｔ，　　と反応さ
せて製造できる。

本発明の方法を次のスキーム２及び３によって示す。ス
キーム２は本発明の方法を一般式で示しておりまたスキ
ーム３は例として特定化合物の反応によって示している
。

スキーム ０Ｈ ｖ１ｌ ■ ＸｆｌＩ ■ Ｘ■ スキーム Ａｃ０ ■ Ｈａ Ｘ ■ スキーム３中のトリアセチル没食子酸塩化物１ｆｉＪは
知られた合成方法で製造でき，それは非プロトン性溶媒
（例えばテトラヒドロフラン）中でマグネシウム，エタ
ノール及びジエチルマロネート間の反応によりその場で
生成するエテルエトキシマグネシウムマロネートと反応
して新規化合物エチル３．４．５−ト’）アセトキシベ
ンソイルマロネート値α）となる。これは分離する必要
な《酸媒質中７０−１００℃に加熱加水分解した後マロ
ン残基な脱炭酸して直接メチルケトンＸが生成される。

望む中間体（ＩＶ）はＸかも触媒として硫酸を含む無水
酢散中で化合物Ｘを３０乃全５０℃に加熱し、ω一臭素
化しかつ９０−１１０℃における臭素の酢酸カリウムに
よる求核置換を行なう１ワ／ポット”合成法によって製
造できる。

生成物偵）は僅か２つの合成操作（ＸＩα→Ｘ→■）に
よって中間体生成物を分離せずに便利に製造できる。

ロビンソン法と比較して本発明の方法は使用に危険ない
反応体を用いる他に出発物質１ｆｌＪから高収率（６５
％でな《８５チ》でまた高純度で中間体（ト））を生成
できる利点をもつ。実際この最終利点は普通の精製法で
は最終生成物から除去できない副成物を含有しない塩化
デルフイニジン製造に必要な条件である。

塩化デルフイニジン製造において■はフェノール性官能
基（例えば２−０−ペンゾエート■）上適当に保膿され
ているフロログルシンアルデヒドと縮合できる。

保護基除去後塩化デルフイ＝ジンは純粋に高収率（■か
ら８０％）でえることができて、ロビンンン合成法にお
いて必費なわづらわしい精製操作の必要がない。

次の実施例は本発明を例証するものであるが，これによ
り本発明を限定するものではない。

（ｌＸｃＬ）の合成 マグネシウム　ターニング５８０Ｆ．４塩化炭素１００
就及び無水テトラヒドロフラン４ｌの懸濁液を不活性雰
囲気中無水エタノール５２０！ｊと共に反応させた。反
応混合物をテトラヒドａ７ランで稀めジエテルマロネー
ト３．６ｊと無水エタノール８６０ｆｆｉ／ｏ懸濁液を
加えた。溶解がおこったときテトラヒドロフラン中に懸
濁したトリアセナル没食子酸ｔｌｌＪのｆ１ｋ塩化物６
．７κ９を加え反応混合物を１時間撹拌還流させた。反
応混合物を酢酸エチルでうすめまた稀＠酸溶液でうすめ
た。

有機相を分離、水洗し乾燥し少址に濃縮した。残渣にイ
ソプロビルエーテルを加え晶出しだ■αをｐ過捕果し乾
燥した。■α収量＆９６稽（収率９６％）融点９９−１
００℃、Ｍ＋０（鴨／震４３８において） Ｃ，。１１，，０，，計算値：Ｃ，５４．８０；／／．
５．０６％実測値：（：’，５４．３２；Ｈ．５．１０
％の合成 １０ラ硫ｆＲ５／を含む酢ｆＩＲ１５！中に■α６，６
籍を加え８０℃で３時間撹拌した。液を水で稀釈し酢酸
エチルで抽出し有機相を真空濃縮し少量とすると晶出し
はじめた。冷却して沈澱を完了させてＸ　　２．３３Ｑ
をえた。（収率９２％）融点１７ｇ−１８０℃．Ｍ＋．
（ｍ／ｓ　　ｌ６８において）Ｃ，Ｈ．０，計算値；Ｃ
，　５７．１　１　；＃，　４．７９％実δ傳りＭ：Ｃ
．　　５７．００；　　Ｈ，　　４．８２　％　，合成 トリアセチル没食子酸塩化ｍｌｌＪ　６．　７κ９をマ
グネシウムターニンクトエチルアルコールの存在下でジ
エテルマロネー｝（３６ｌ）と実施ｕ１１記載の方法に
より縮合させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後有機
相を蒸発させて少食とし、稀硫酸６ｌを含む酢酸２０／
でうすめ８０℃で３時間ｒＪｔ．拝した。混合物を水で
うすめｔｒ′Ｆ．酸エチルで抽出し有機相を蒸発乾固し
た。残渣を酢酸５ｇにと９Ｆ過乾燥してＸ３．１ｋｇ（
８７チ）をえた。Ｘは実施例２に記載の方法によってえ
た生成物と同じであった。

ノン（ＩＶ）の合成 濃硫＠　５１１ｊを含む無水酢酸９ｊ中にＸ　　２．］
Ｊを懸濁させ５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に臭
素０．７１！を滴下しながら室温で１時間撹拌反応させ
た。氷酢酸９ｌ！を加えた後無水酢酸カリウム３．６κ
ｇを加え１００℃に加熱し３時間撹拌した。反応混合物
を氷水中に注入し沈澱をＦ過捕果し酢酸エテル／シクロ
ヘキサンから晶出させて■　３．９κ９（９０％）をえ
た。融点１２２℃，　Ａｆ＋’（ｍ／　ｘ　　３　５　
２において） Ｃ，６１１，６０。計算値二Ｃ’，　５４．５４　；＃
　，　４．５７チ実測値：Ｃ，５４．３２；Ｂ．４．６
０％．実施例５． 塩化デル７イニジン（ＩＪの合成 フロログルシンアルデヒド２　−　９　−　ヘンゾエー
｝（Ｖ）３．６９及び■４．６κ９を酢酸エチルとメタ
ノールの２：ｌ混合液中に懸濁させ、これを撹拌しなが
ら塩酸ガスをとおして飽和させた。混合物の完全な反応
と溶解後２４時間放置した。

生じた沈澱をＦ過し水酸化ナトリウム’ｌｋ９を含む水
−メタノール浴液４０ｌ！に撹拌懸濁させた。反応混合
物を０−４℃で１時間撹拌後濃塩酸３０ｇ中に注入した
。

生じた固体沈澱をＦ過し櫂塩酸で洗いメタノールー濃塩
酸から再結晶させてＩ　　３．５κｇ（収率ＳＯＳ）を
えた。

ＨＰＬＣ分析により測定した純度９８チ以上であった。

Ｃ，ｓＥ，，ＣＩＯ，計算値：Ｃ．５３丁１９；Ｈ．３
．２７；ｃｇ．ｘｏ．４ｒ％ 実測値：（’．５３．２６；Ｈ，３．３０；Ｃｌ，１０
．５１％． 手続補正書 平成２年５月１日 特許庁長官　吉　田　文　毅　殿 １．事件の表示 平成２年特許願第７７１４９号 ２発明の名称 塩化デルフィニジン合成に有用な中間体３，補正をする
者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼VII （上式中各Ｐｇはヒドロキシル保護基をあらわしかつＬ
   ｇは離脱基をあらわす）で示される化合物を式：▲数式
   、化学式、表等があります▼VIII （上式中Ｐｇ′はヒドロキシル保護基をあらわす）で示
   される化合物と反応させるデルフイニジンの製造法にお
   いて、式VIIIをもつ化合物を （ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （上式中各Ｐｇ″はヒドロキシル保護基をあらわしかつ
   各Ａｌｋは低級アルキル基をあらわす）をもつ中間体（
   IX）を加水分解し脱炭酸して式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ をもつ３，４，５−トリヒドロキシアセトフェノンを生
   成し；次いで （ｉｉ）上記３，４，５−トリヒドロキシアセトフェノ
   ンに保護基Ｐｇ″を導入しかつ−ＣＯＣＨ＿３基を−Ｃ
   ＯＣＨ＿２Ｌｇ基に変えることにより上記３，４，５−
   トリヒドロキシアセトフェノンを式VIIをもつ化合物に
   転化する 工程により製造することを特徴とするデルフイニジンの
   製造法。 ２、式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （上式中各Ｐｇ″はヒドロキシル保護基をあらわしかつ
   各ＡｌｋはＣ＿１＿−＿４アルキル基をあらわす）で示
   される化合物を加水分解し脱炭酸することを特徴とする
   式Ｘ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ で示される３，４，５−トリヒドロキシアセトフェノン
   の製造法。 ３、加水分解及び脱炭酸反応を酸存在下加温下において
   行なう請求項２に記載の方法。 ４、加水分解及び脱炭酸反応を５０乃至１００℃の温度
   において行なう請求項２又は３に記載の方法。 ５、加水分解及び脱炭酸反応を硫酸を含有する酢酸溶液
   中で行なう請求項２から４までのいづれか１に記載の方
   法。 ６、式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （上式中各Ｐｇ″はヒドロキシル保護基をあらわしかつ
   Ｈａｌはハロゲンをあらわす）をもつ化合物をＣ＿１＿
   −＿４２−低級アルキルマロネートから生成されたカル
   ボアニオン源と反応させることを特徴とする式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （上式中各Ｐｇ″はヒドロキシ保護基をあらわしかつ各
   Ａｌｋは低級アルキルをあらわす）で示される化合物の
   製造法。 ７、エノレートアニオン源がエチルエトキシマグネシウ
   ムマロネートである請求項６に記載の方法。 ８、エチルエトキシマグネシウムマロネートがマグネシ
   ウム、エタノール及びジエチルマロネート間の非プロト
   ン性溶媒中の反応によりその場で生成される請求項７に
   記載の方法。 ９、式IXをもつ化合物を請求項６から９までのいづれか
   １に記載の方法によつて生成した後これを請求項２から
   ５までのいづれか１に記載の方法により加水分解及び脱
   炭酸反応させることより成る３，４，５−トリヒドロキ
   シアセトフェノン（Ｘ）の製造法。 １０、Ｐｇ、Ｐｇ′及びＰｇ″が各々Ｃ＿１＿−＿６脂
   肪族カルボン酸から又はＣ＿６＿−＿１＿０芳香族カル
   ボン酸から誘導されたカルボン酸アシル基又はスルホン
   酸から誘導された基をあらわす請求項１から９までのい
   づれか１に記載の方法。 １１、Ｐｇ及びＰｇ″がいづれもアセチル基でありかつ
   Ｐｇ′がベンゾイル基である請求項１から１０までのい
   づれか１に記載の方法。 １２、（ｉ）３，４，５−トリヒドロキシアセトフェノ
   ンをヒドロキシル基を保護されたヒドロキシル基に変え
   うるエステル化剤と反応させて式ＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （但しＰｇはヒドロキシル保護基をあらわす）をもつ化
   合物を生成し； （ｉｉ）式ＸIVをもつ化合物をω−臭素化して上記化合
   物の−ＣＯＣＨ＿３基を−ＣＯＣＨ＿２Ｂｒ基に変えら
   れた臭素化化合物をＬｇ基（Ｌｇは離脱基をあらわす）
   を入れうる求核性試薬と反応させることにより式ＸIVを
   もつ化合物の−ＣＯＣＨ＿３基を−ＣＯＣＨ＿２Ｌｇ基
   に変え； （ｉｉｉ）式VII； ▲数式、化学式、表等があります▼VII をもつえられた化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （但しＰｇ′は保護基をあらわす）で示される化合物と
   反応させ；次いで （ｉｖ）えられた式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ （上式中Ｐｇ′は上に定義したとおりとしかつＸ＾−は
   アニオンとする）をもつ化合物を加水分解する 工程より成ることを特徴とするデルフイニジン又はその
   塩の製造法。 １３、式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （上式中各Ｐｇ″とＡｌｋは請求項６に定義したとおり
   とする）で示される化合物。