JPS6219870B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術分野］ 本発明は、生体血管に近似したコンプライアン
スと、血液適合性に優れた血液接触面とを有する
人工血管に関する。

［従来技術］ 近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の
研究も進み、数多くの人工血管が開発されてきて
いる。現在、管内径約６mm以上の中口径あるいは
大口径動脈用人工血管としては、米国USCI社製
のダクロンの編物であるドベイスキー人工血管
や、米国ゴア社製の延伸ポリテトラフルオロエチ
レンからなるゴアテツクスなどが臨床に用いられ
ている。しかしこれらの人工血管は、コンプライ
アンスが生体血管と大きく異なることや、血液接
触面の血液適合性が劣るなどの欠点を有してい
る。したがつて、これらの人工血管を中口径や大
口径の動脈用人工血管として用いると、生体埋入
後長期間経過すると、吻合部にパンヌス
（pannus）の過形成などの種々の不適合に関する
問題が発生する。またこれらの人工血管を内径約
６mm以下の小口径動脈用人工血管として用いる
と、コンプライアンスの相違や血液適合性に劣る
ために、開存性がわるく、臨床に使用できない。
したがつて、膝から下の動脈や冠状動脈などの血
行再建手術には、自家静脈が使用されている。

特公昭50−32554号、同53−15556号、同55−
4414号、同55−4415号の各公報には、親水性モノ
マーをダクロン繊維からなる人工血管、テフロン
繊維からなる人工血管、延伸ポリテトラフルオロ
エチレンからなる人工血管などにグラフト共重合
させた人工血管が開示されている。しかし、これ
らの人工血管のコンプライアンスは、生体血管の
それと大きく異なる。また、これらの公報に開示
されている親水性モノマーのグラフト共重合体層
は、血液適合性に関してまだ不満足なものであ
る。

以上のように、人工血管、とくに小口径動脈用
人工血管の開発にあたつては、コンプライアンス
を生体血管のそれに近似させることと、血液接触
面の血液適合性を向上させることの両方を同時に
満足させることが重要といわれながら、これらを
同時に満足するものがえられていないのが実情で
ある。

［発明の概要］ 本発明者らは、前記のごとき実情に鑑み、生体
血管を近似したコンプライアンスを有し、血液接
触面の血液適合性に優れた人工血管をうることを
目的として鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成
した。

すなわち本発明は、エラストマーからなり、管
壁の内部に多孔体構造を有し、管壁の少なくとも
内側表面にアクリルアミドのグラフト共重合体層
を有することを特徴とする人工血管に関する。

［発明の実施態様］ 本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性
に優れた熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒
性、炎症、溶血、発熱反応などを惹起するような
低分子溶出物を含まず、血液の生理機能に重大な
損傷を与えず、抗血栓性に優れた熱可塑性エラス
トマーである。このようなエラストマーとして
は、たとえばポリスチレン系エラストマー、ポリ
ウレタン系エラストマー、ポリオレフイン系エラ
ストマー、ポリエステル系エラストマーなどや、
これらのエラストマーにエラストマーとしての性
質を維持する範囲でエラストマー以外の高分子を
ブレンドしたものがあげられる。これらは単独で
用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよ
い。これらのうちでは、ポリウレタン系エラスト
マーがさらに好ましい。これは力学的性質、耐久
性、血液適合性などに優れているためである。

ポリウレタン系エラストマーは、ポリエーテル
型ポリウレタン（ポリウレタンウレアも含有す
る、以下同様）とポリエステル型ポリウレタンに
大別されるが、生体内での耐久性という面からす
ると、ポリエーテル型の方が好ましい。とくにポ
リエーテル型セグメント化ポリウレタンや、主鎖
中にポリジメチルシロキサンやフツ素成分を含有
するセグメント化ポリウレタンが好ましい。

本発明の人工血管は、管壁内部に多孔体構造を
有している。

本明細書にいう多孔体構造とは、網目状構造、
スポンジ状構造あるいはこれらの構造に類似した
構造を意味する。たとえば網目状構造とは、約１
〜100μｍ程度の最大径を有する細孔が網目状に
存在するものである。スポンジ状構造とは、最大
径が約１μｍから管壁の厚さの約3/5程度までの
大きさを有する球状、楕円球状、あるいはそれら
の変形した形状からなるセル状の空隙の集合した
ものである。

管壁内部の多孔体構造を有する人工血管の表面
には、多孔体構造と比較して緻密な構造を有する
厚さ50μｍ程度以下のスキン層が存在していても
よいが、多孔体構造の１部あるいは全部が表面に
露出していることが好ましく、人工血管の内側か
ら外側まで多孔体構造であり、連通した孔を有す
ることがとくに好ましい。前記内側表面に露出し
た多孔体構造や連通孔は、偽内膜の形成促進や、
形成した偽内膜の安定化に役立つものであり、人
工血管が血栓により閉塞するのを防止するのに重
要である。

本発明の人工血管は、エラストマーからなり、
管壁の内部に前記多孔体構造を有するため、管壁
のエラストマー密度が疎となり、柔らかい構造と
なり、コンプライアンスが大きくなる。したがつ
て管壁のエラストマー密度、多孔体構造、エラス
トマーの強度などを調節することによつて、人工
血管のコンプライアンスを生体血管のそれに近似
させることができる。

管壁の最適エラストマー密度は、管壁内部に有
される多孔体構造やエラストマーの強度などによ
つて変化し、かつ要求されるコンプライアンスが
生体血管の部位によつて異なるので、一概には決
めることができないが、0.05〜0.35ｇ／cm³である
ことが好ましく、0.1〜0.3ｇ／cm³であることがさ
らに好ましく、0.125〜0.25ｇ／cm³であることが
とくに好ましい。

本明細書にいうコンプライアンスとは、式(1)： Ｃ＝ΔＶ／Ｖｏ・ΔＰ×100 (1) （式中、Ｃはコンプライアンス、Voは内圧50mm
Hgのときの測定血管の内容積、ΔＰは内圧50mm
Hgから内圧150mmHgまでの100mmHg、ΔＶは内圧
50mmHgから内圧150mmHgまでの間に増加する測
定血管の内容積である）で定義されるものであ
る。実際の測定は、たとえば閉鎖回路に測定血管
を挿入し、微量定量ポンプを用いてこの回路に液
体を注入し、注入液量と回路内の圧力の変化とを
測定し、式(1)からコンプライアンスを計算するこ
とができる。

人工血管として好ましいコンプライアンスは、
人工血管の太さ、使用部位などにより異なり、一
概には決められないが、通常の血行再建手術の行
なわれる生体血管のコンプライアンスが0.1〜0.8
程度であるため、このような範囲にすることが好
ましいと考えられる。本発明の人工血管のコンプ
ライアンスは、前記のようにして調節することが
でき、0.1〜0.8の範囲で任意のものを製造するこ
とができる。コンプライアンスが0.1〜0.8の人工
血管は、その太さなどにもよるが、動脈用人工血
管などの用途に、また内径が１〜６mmであり、コ
ンプライアンスが0.1〜0.5のものは、小口径動脈
用人工血管として好適に使用しうる。

本発明の人工血管は、管壁の少なくとも内側表
面（血液接触面）にアクリルアミドのグラフト共
重合体層を有している。この層は、エラストマー
からなる管壁の表面にアクリルアミドをグラフト
共重合させた層であり、アクリルアミドをグラフ
ト共重合させることにより管壁表面が高度に親水
性となり、優れた血液適合性が発現する。このア
クリルアミドのグラフト共重合体層は、その他の
モノマー、たとえばメチルメタクリレート、エチ
ルメタクリレート、アクリル酸メチル、アクリル
酸エチル、酢酸ビニル、２−ヒドロキシエチルメ
タクリレート、スチレンなどをグラフト共重合さ
せた層と比較して、血液適合性に優れている。な
おグラフト共重合させるアクリルアミドには、ア
クリル酸やアクリル酸エステルなどの単量体を、
形成されるグラフト共重合体層が充分な親水性を
有する範囲で加えてもよい。

本発明の人工血管は、手術時などの異常な血圧
の増加に耐えたり、長期間にわたり耐久性を維持
させるために、人工血管の外側あるいは管壁内部
に網状のネツトや不織布などを設けて補強しても
よい。

以上のような構造を有する本発明の人工血管
は、コンプライアンが生体血管のそれに近似し、
血液接触面が血液適合性に優れている性質に加え
て、つぎに示すような有用な性質を併有してい
る。

すなわち本発明の人工血管は、管壁が実質的に
エラストマーの連続した構造であるため、任意の
長さに切断しても切口がほつれることはない。ま
た管壁がエラストマー密度の低い構造であるた
め、縫合針の貫通性が良く、生体血管との縫合が
容易であり、かつ縫合部を引張つても縫合部がほ
つれたり、縫合糸がはずれたりすることはない。
その上、管壁がエラストマーからなるため、縫合
針の貫通した孔も針が存在しなくなると自己閉塞
し、血液の漏れが生じない。さらに驚くべき性質
としては、血圧のかかつた状態では結節を生じ難
い。これは、コンプライアンスが生体血管のそれ
に近似していることに起因するためと考えられ
る。

つぎに本発明の人工血管の製造法を一実施態様
にもとづいて説明する。

本発明の人工血管は、以下に説明するように、
第１工程であるエラストマーからなり、管壁内部
に多孔体構造を有する管状物をえる工程と、第２
工程である前記管状物にアクリルアミドをグラフ
ト共重合させる工程により製造されうる。

［第１工程］ 曇点を有するエラストマー溶液を、曇点をこえ
る温度に保ちながら環状ノズルから内部凝固液と
ともに押出し、ただちにあるいは乾式距離た保つ
たのち、外部凝固液に浸漬する。このとき内部凝
固液、外部凝固液、乾式距離内の空気のうち少な
くとも１つを曇点温度以下に保持する。このよう
にして、管壁の内側から外側まで厚さ全体にわた
つて細孔が存在する多孔体構造、たとえば網目状
組織からなる管状物がえられる。

曇点を有するエラストマー溶液は、エラストマ
ーと、エラストマーを溶解する良溶媒と、良溶媒
とはよく混和するがエラストマーを溶解しにくい
貧溶媒とからなる。前記良溶媒とは、たとえば
Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどがあげられ、これらを単独で用いて
もよく、混合して用いてもよい。前記貪溶媒と
は、たとえば水、低級アルコール、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、１・４−ブタン
ジオール、グリセリンなどがあげられ、これらを
単独で用いてもよく、混合して用いてもよい。

前記環状ノズルは、エラストマー溶液を管状に
押出しかつ、その内部に内部凝固液を注入できる
ものであれば、とくに限定されるものではない。
エラストマー溶液を管状に押出す環状ノズルの内
径と外径とを調節することにより、人工血管の径
および管壁厚さを任意に調整することができる。

前記内部凝固液あるいは外部凝固液としては、
前記貧溶媒あるいは前記貧溶媒と良溶媒との混合
溶媒が使用されうる。内部凝固液と外部凝固記と
は同一の溶媒であつてもよく、異なつた溶媒であ
つてもよい。

［第２工程］ 第１工程で製造された管状物にアクリルアミド
をグラフト共重合させる方法としては、γ線、ｘ
線、電子線などの放射線を照射する方法、コロナ
放電やグロー放電による方法、紫外線を照射する
方法やセリウムイオンなどの触媒を用いる方法な
ど各種の方法があり、いずれの方法を用いてもよ
い。

たとえば、乾燥した前記管状物にアルゴンガス
中でγ線を照射したのち、脱気したアクリルアミ
ド水溶液に浸漬し、加温することにより、アクリ
ルアミドを管状物の表面にグラフト共重合させる
ことができる。グラフト共重合させたのちこの管
状物を精製することにより、本発明の人工血管が
えられる。

上記のようにしてえられた人工血管は、管壁の
内部が内側から外側まで厚さ全体にわたつて細孔
が存在する多孔体構造、たとえば網目状構造とな
り、少なくとも内側表面に親水性モノマーがグラ
フト共重合した層が存在し、有孔性を有する。

このようにしてえられた本発明の人工血管は、
つぎのような優れた性質を有している。

コンプライアンスが生体血管に近似してい
る。

血液接触面の血液適合性が優れている。

つぎに示すような人工血管としての必要な性
質を有している。

Γ人工血管の器質化に役立つ有孔性を、必要に
応じて形成できる。

Γ縫合針に貫通性がよく、縫合が容易である。

Γ任意の長さに切断しても切口がほつれない。
また縫合部から縫合糸がほつれることもな
い。

Γ縫合針の貫通孔が自己閉鎖する。

Γ血圧のかかつた状態では結節を生じ難い。

したがつて、本発明の人工血管は、生体血管の
血行再建手術にあたつて、人工血管、バイパス用
人工血管、パツチ用材料などに使用することがで
きるとともに、ブラツドアクセスなどにも使用す
ることができる。さらに本発明の人工血管は、
0.1〜0.8のコンプライアンスを有する動脈用人工
血管として用いることができる。とくに、コンプ
ライアンスが生体血管に近似し、血液接触面が血
液適合性に優れていることから、現在臨床に使用
する人工血管が存在しない、0.1〜0.5のコンプラ
イアンスを有し、内径約１〜６mmの小口径動脈用
人工血管としても使用することができる。それゆ
え、膝から下の動脈の血行再建や、大動脈一冠状
動脈バイパス用人工血管として、好適に使用する
ことができる。また本発明の人工血管はその外側
にコンプライアンスの小さいネツトなどもかぶせ
ることにより、静脈用人工血管としても使用でき
るし、尿管などの生体の柔らかい管状物の代替え
としての使用も可能である。

つぎに実施例にもとづき本発明の人工血管を説
明する。

実施例 １ ４・4′−ジフエニルメタンジイソシアネート２
モルと分子量2000のポリテトラメチレングリコー
ル１モルからなるプレポリマーを１モルのエチレ
ンジアミンで鎖延長したセグメント化ポリウレタ
ンウレア17.5ｇを、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド47.5mlとプロピレングリコール35mlの混合溶媒
に溶解した。えられた溶液の曇点は約50℃であつ
た。この溶液を70℃に保ちながら、ギアポンプを
用いて、溶液出口寸法が内径３mm、外径4.5mmの
環状ノズルから約40cm／分で押出した。同時に脱
泡した20℃の水を管の内側に注入した。押出され
た管状の溶液をただちに20℃の水に浸漬し、エラ
ストマーを管状に析出させた。水洗を行なつたの
ち、必要な長さに切り、乾燥を行ない、管状物を
えた。

えられた管状物をアルゴンガス中でγ線を照射
（全線量3.6×10⁵R）したのち、脱気したアクリル
アミドの20容量％の水溶液に浸漬し、振盪下、50
℃で15分間加熱し、アクリルアミドをグラフト共
重合させた。反応終了後、水洗、煮沸を繰返して
精製を行ない、本発明の人工血管をえた。アクリ
ルアミドのグラフト率は、えられた人工血管をメ
タノールで洗浄したのち乾燥し、重量の増加より
求めたところで24％であつた。

えられた人工血管は、内径３mm、外径約4.5mm
であり、内側表面および外側表面は、非常に親水
性にとんでいた。また該人工血管は、任意の個所
で切断しても切断面のほつれはなく、縫合が容易
であり、縫合針の貫通孔は、針を除くと自己閉鎖
した。

えられた人工血管の管壁断面を走査型電子顕微
鏡で観察したところ、管壁の厚さ全体にわたつて
約５〜50μｍの径を有する細孔が網目状に存在す
る網目状構造を有していた。また該人工血管に水
を入れて水圧をかけると、水が管壁を通して漏れ
た。このことから、該人工血管は有孔性を有する
ことがわかる。

前記人工血管を８cmの長さに切り、牛血でプレ
クロツトリングしたのち閉鎖回路に挿入し、つぎ
に示す方法でコンプライアンスを測定したところ
0.4であつた。

つぎに、長さ17mmの前記人工血管を体重15Kgの
雑犬の頚静脈に挿入し、４時間後に取出して、血
液接触面を肉眼および走査型電子顕微鏡で観察し
たところ、血栓形成はなく、血球成分の付着も極
少量で、非常に血液適合性に優れていることがわ
かつた。

（コンプライアンス測定法） １ストローク0.05ml送液する定量ポンプで牛の
ACD血液をこの閉鎖回路に送液し、内圧の変化
を測定し、定量ポンプのストローク数と内圧の変
化から式(1)より算出。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ エラストマーからなり、管壁の内部に多孔体
   構造を有し、管壁の少なくとも内側表面にアクリ
   ルアミドのグラフト共重合体層を有することを特
   徴とする人工血管。 ２ 前記人工血管が、0.1〜0.8のコンプライアン
   スを有する動脈用人工血管である特許請求の範囲
   第１項記載の人工血管。