JPH0229052B2 - - Google Patents
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- JPH0229052B2 JPH0229052B2 JP56184861A JP18486181A JPH0229052B2 JP H0229052 B2 JPH0229052 B2 JP H0229052B2 JP 56184861 A JP56184861 A JP 56184861A JP 18486181 A JP18486181 A JP 18486181A JP H0229052 B2 JPH0229052 B2 JP H0229052B2
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Description
本発明は、生理食塩水より高い浸透圧を呈する
濃度の水溶性物質、分子量が少なくとも1000以上
であるキレート能を有する水溶性高分子化合物、
および主薬を含有してなる吸収性良好な製剤、お
よび分子量が少なくとも1000以上であるキレート
能を有する水溶性高分子化合物、主薬を含有して
なる吸収性良好な製剤に関するもので、そのまま
では吸収性の乏しい薬物の吸収を大幅に改善せし
め、かつ高血中濃度を長時間維持せしめる吸収性
の良好な製剤を与えるものである。 従来より薬物の消化管吸収は、胃、小腸、大
腸、直腸、口腔内を問わず、おおむね、PH分配仮
説（PHPartition theory）に従つている（Mo―
dern Parmaceutics Marcel Dekker，INC.，
P.31〜49）。そのため吸収部位の各器管内で解離
しやすい薬物や脂溶性の乏しい薬物の吸収は悪い
傾向にあり、それら難吸収性薬物は、注射薬とし
て投与されているのが現状である。薬物の吸収性
改良としてはこれまでにもプロドラツグ
（Prodrug）、ソフトドラツグ（Softdrug）、イオ
ン対の利用、コンプレツクス形成などとして種々
研究されてきたが、いずれも個々の薬物について
特異的であり、広く普遍的な方法は見い出されて
いないものである（野上著「薬剤学」）。 また先に、上記PH分配仮説に従つていると推定
されている膜吸収の機構を生理食塩水より高い浸
透圧を呈する濃度の水溶性物質により体液浸透圧
よりも高張な状態となすことにより主薬の膜吸収
性が改善されることを見出し、好ましくは、少な
くともカルシウムイオンと結合能を有するキレー
ト化合物として、例えばEDTA、ジメチル・グ
リオキシム、８―ヒドロキシキノリン、α―ニト
ロソ―β―ナフトール、α―ベンゾイン・オキシ
ム、キナリデイク・アシツド、エリオクロム・ブ
ラツクＴ、エチレングリコール―ビス―（β―ア
ミノエチル・エーテル）Ｎ，N′―テトラアセチ
ル・アシツド（EGTA）、シユウ酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、グルタコン
酸、アジピン酸、ピメリン酸、セバシン酸、アク
リジン酸、アリルマロン酸、メサコン酸、エチル
マロン酸、テレフタル酸、ホモフタル酸、フエニ
レンジ酢酸、１・２―ナフチリジンカルボン酸、
２・３―キノリンジカルボン酸、イミジノ酢酸、
ヒドロケリドン酸、１・２―シクロヘキサンジカ
ルボン酸、ｏ―、ｍ―、ｐ―スルホ安息香酸、オ
キサニル―ｏ―カルボン酸、トリカルバリン酸、
エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール―
ビス（β―アミノエチルエーテル）Ｎ，N′―四
酢酸などのポリアシツド化合物、乳酸、クエン
酸、リンゴ酸、グリセリン酸、酒石酸、オキシ酢
酸、ホスホエノールピルビン酸、２―ホスホグリ
セリン酸、３―ホスホグリセリン酸、α―オキシ
イソ酪酸、α―オキシ酪酸、β―オキシ酪酸、ロ
イシン酸、オキシグルタミン酸、オキシグルタル
酸、ジエトオキサル酸、アトロラクチン酸、フエ
ニル乳酸、フエニルヒドロアクリル酸などの種々
の低分子量の化合物を吸収促進剤として用いて膜
の性質を変化せしめ、かつ同時に体液浸透圧より
も高張な状態となすことにより主薬の膜吸収性を
改善せしめることを見出した〔特願昭56―3263号
（特開昭57―118509号公報）、特願昭56―32951号
（特開昭57―146722号公報）、特願昭56―32952号
（特公昭63―4803号公報）、特願昭56―160734号
（特開昭57―118510号公報）、特願昭56―181508号
（特開昭57―146723号公報）〕。さらに本発明者ら
は、種々研究した結果、上記PH分配仮説に従つて
いると推定されている消化管等膜吸収の機構を、
少なくともカルシウムイオンまたはマグネシウム
イオンと結合能を有する分子量が少なくとも1000
以上であるキレート能を有する水溶性高分子化合
物が膜透過性の変化を生ぜしめ、それにより薬物
の膜吸収が改善される吸収促進作用を奏すること
を知つた。さらに、生理食塩水より高い浸透圧を
呈する濃度の水溶性物質を加えて体液の浸透圧よ
り高張な状態となすことにより、膜吸収性が著し
く改善されることを知つた。さらにまた、これら
とともに、必要に応じて選択した基剤、添加剤、
および目的とすべき薬物をもつて製剤化せしめて
得られた製剤、例えば直腸や膣等の坐剤は良好な
膜吸収をなし、高血中濃度にて長時間維持せしめ
得る良好な坐剤であることを知つた。さらに対象
とする薬物は、広く、水溶性が良好な、いわゆる
水溶性薬物で例えばクロロホルム／水における分
配系数が50以下の水溶性薬物やイオン型に解離し
やすい薬物に特に有用であり、また従来では注射
剤としてしか可能でなかつた薬物をも容易に坐剤
等の製剤にて良好に吸収せしめることができるも
のであることを知つた。またポリペプチドの如き
分子量の大きな薬物であつても、本発明の結果か
ら、坐剤等製剤にて効率よく吸収せしめうるもの
であつた。 本発明は上記の知見に基いて完成されたもの
で、薬物の吸収性を著しく良好とせしめる良好な
製剤を提供することを目的とするものである。 まず本発明において使用される生理食塩水より
高い浸透圧を呈する濃度の水溶性物質において用
いられる水溶性物質は、全体に害のない、できる
だけ少量で高い浸透圧を呈するものが好ましい。 この水溶性物質としては、水溶性塩類や水溶性
糖類が好適なものとして挙られる。 特に水溶性塩類においては塩化ナトリウムが安
全であり、しかも容易に浸透圧を調節でき、さら
に水に対する溶解速度も速く、好ましいものであ
り、さらに、水溶性糖類においてはマンニトール
やグルコースが好ましいものである。一般に水溶
性塩類としては、例えばナトリウム、カリウムや
リチウムなどのアルカリ金属のハロゲン化塩、硫
酸塩、リン酸塩や炭酸塩、さらに詳しくは、上記
の塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム、リン酸―水
素ニナトリウム、リン酸二水素―ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸―
水素カリウム、炭酸カリウム、塩化リチウムなど
が挙られる。これらの塩類は、その浸透性に基づ
いて生理食塩水の示す浸透圧より高張なものとし
て調整すればよく、一般に例えば塩化ナトリウム
の場合には含量に対して1w／ｗ％以上の濃度と
して調整すればよい。またその上限濃度としては
何んら限定されるものではないが、好ましくは１
〜30w／ｗ％程度である。また水溶性糖類として
は、好ましくは、例えばグルコース、マンニトー
ル、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、
マルトースやシユクロースなどの製剤技術上にお
いて、浸透圧調整のために繁用されている単糖類
や二糖類が挙られ、通常0.25M以上の濃度として
生理食塩水よりも高張なものとして使用すればよ
い。またこれらの水溶性物質は、２種以上併用し
てその浸透圧を調整してもよく、好ましくは、生
理食塩水の示す浸透圧の1.5倍ないし６倍程度で
ある。 なお、浸透圧に関して、生理食塩水に基づいて
比較し、記述しているが、生理食塩水をその対照
として述べることは浸透圧の比較のための例示で
あつて、この生理食塩水等張の体液や他の塩類溶
液などをもつて浸透圧の比較を行なつてもよいも
のである。 さらに本発明に用いられる吸収促進剤としての
分子量が少なくとも1000以上であるキレート能を
有する水溶性高分子化合物としては、例えば薬物
を含有する等張の直腸用製剤に、水溶性高分子化
合物を添加し、その化合物の添加の有無による薬
物の膜吸収性の増減を求めて、本発明に到つたも
のである。吸収促進効果の作用機序は不明である
が、腸管粘膜の細胞膜や細胞間隙の構造に対し
て、これら吸収促進剤の有するキレート能が作用
して、膜吸収機序を変化せしめ、よつて吸収促進
すると推定されるものである。このように吸収促
進剤の直腸等の膜吸収増大の作用機序は、推定さ
れるものの、その作用機序はなお推定の域であ
り、少なくともカルシウムイオンまたはマグネシ
ウムイオンに対して結合性を有する分子量が少な
くとも1000以上であるキレート能を有する水溶性
高分子化合物であればよく、さらに詳しくは、２
以上のキレート配位基を有する水溶性多糖類化合
物、水溶性セルロース誘導体、デキストラン誘導
体、水溶性でん粉誘導体、水溶性合成高分子化合
物、、水溶性ペプチド類化合物、またはそれらの
水溶性塩が挙られ、さらにそのキレート能を失わ
ない程度にエステル化等せしめてもよい。これら
の化合物においては、その分子中に、例えばカル
ボン酸基、スルホン酸基、リン酸基、フエノール
性水酸基、水酸基、イミノ基、カルボニル基、ア
ミノ基等のキレート配位基の１種以上を２以上有
しているものであればよく、天然物でもよく、半
合成の化合物でもよく、合成のものであつてもよ
い。これらの天然、半合成、または合成のキレー
ト能を有する水溶性高分子化合物の一例をあげれ
ば次の如くであるが、特にこれらに限定されるも
のではない。
濃度の水溶性物質、分子量が少なくとも1000以上
であるキレート能を有する水溶性高分子化合物、
および主薬を含有してなる吸収性良好な製剤、お
よび分子量が少なくとも1000以上であるキレート
能を有する水溶性高分子化合物、主薬を含有して
なる吸収性良好な製剤に関するもので、そのまま
では吸収性の乏しい薬物の吸収を大幅に改善せし
め、かつ高血中濃度を長時間維持せしめる吸収性
の良好な製剤を与えるものである。 従来より薬物の消化管吸収は、胃、小腸、大
腸、直腸、口腔内を問わず、おおむね、PH分配仮
説（PHPartition theory）に従つている（Mo―
dern Parmaceutics Marcel Dekker，INC.，
P.31〜49）。そのため吸収部位の各器管内で解離
しやすい薬物や脂溶性の乏しい薬物の吸収は悪い
傾向にあり、それら難吸収性薬物は、注射薬とし
て投与されているのが現状である。薬物の吸収性
改良としてはこれまでにもプロドラツグ
（Prodrug）、ソフトドラツグ（Softdrug）、イオ
ン対の利用、コンプレツクス形成などとして種々
研究されてきたが、いずれも個々の薬物について
特異的であり、広く普遍的な方法は見い出されて
いないものである（野上著「薬剤学」）。 また先に、上記PH分配仮説に従つていると推定
されている膜吸収の機構を生理食塩水より高い浸
透圧を呈する濃度の水溶性物質により体液浸透圧
よりも高張な状態となすことにより主薬の膜吸収
性が改善されることを見出し、好ましくは、少な
くともカルシウムイオンと結合能を有するキレー
ト化合物として、例えばEDTA、ジメチル・グ
リオキシム、８―ヒドロキシキノリン、α―ニト
ロソ―β―ナフトール、α―ベンゾイン・オキシ
ム、キナリデイク・アシツド、エリオクロム・ブ
ラツクＴ、エチレングリコール―ビス―（β―ア
ミノエチル・エーテル）Ｎ，N′―テトラアセチ
ル・アシツド（EGTA）、シユウ酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、グルタコン
酸、アジピン酸、ピメリン酸、セバシン酸、アク
リジン酸、アリルマロン酸、メサコン酸、エチル
マロン酸、テレフタル酸、ホモフタル酸、フエニ
レンジ酢酸、１・２―ナフチリジンカルボン酸、
２・３―キノリンジカルボン酸、イミジノ酢酸、
ヒドロケリドン酸、１・２―シクロヘキサンジカ
ルボン酸、ｏ―、ｍ―、ｐ―スルホ安息香酸、オ
キサニル―ｏ―カルボン酸、トリカルバリン酸、
エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール―
ビス（β―アミノエチルエーテル）Ｎ，N′―四
酢酸などのポリアシツド化合物、乳酸、クエン
酸、リンゴ酸、グリセリン酸、酒石酸、オキシ酢
酸、ホスホエノールピルビン酸、２―ホスホグリ
セリン酸、３―ホスホグリセリン酸、α―オキシ
イソ酪酸、α―オキシ酪酸、β―オキシ酪酸、ロ
イシン酸、オキシグルタミン酸、オキシグルタル
酸、ジエトオキサル酸、アトロラクチン酸、フエ
ニル乳酸、フエニルヒドロアクリル酸などの種々
の低分子量の化合物を吸収促進剤として用いて膜
の性質を変化せしめ、かつ同時に体液浸透圧より
も高張な状態となすことにより主薬の膜吸収性を
改善せしめることを見出した〔特願昭56―3263号
（特開昭57―118509号公報）、特願昭56―32951号
（特開昭57―146722号公報）、特願昭56―32952号
（特公昭63―4803号公報）、特願昭56―160734号
（特開昭57―118510号公報）、特願昭56―181508号
（特開昭57―146723号公報）〕。さらに本発明者ら
は、種々研究した結果、上記PH分配仮説に従つて
いると推定されている消化管等膜吸収の機構を、
少なくともカルシウムイオンまたはマグネシウム
イオンと結合能を有する分子量が少なくとも1000
以上であるキレート能を有する水溶性高分子化合
物が膜透過性の変化を生ぜしめ、それにより薬物
の膜吸収が改善される吸収促進作用を奏すること
を知つた。さらに、生理食塩水より高い浸透圧を
呈する濃度の水溶性物質を加えて体液の浸透圧よ
り高張な状態となすことにより、膜吸収性が著し
く改善されることを知つた。さらにまた、これら
とともに、必要に応じて選択した基剤、添加剤、
および目的とすべき薬物をもつて製剤化せしめて
得られた製剤、例えば直腸や膣等の坐剤は良好な
膜吸収をなし、高血中濃度にて長時間維持せしめ
得る良好な坐剤であることを知つた。さらに対象
とする薬物は、広く、水溶性が良好な、いわゆる
水溶性薬物で例えばクロロホルム／水における分
配系数が50以下の水溶性薬物やイオン型に解離し
やすい薬物に特に有用であり、また従来では注射
剤としてしか可能でなかつた薬物をも容易に坐剤
等の製剤にて良好に吸収せしめることができるも
のであることを知つた。またポリペプチドの如き
分子量の大きな薬物であつても、本発明の結果か
ら、坐剤等製剤にて効率よく吸収せしめうるもの
であつた。 本発明は上記の知見に基いて完成されたもの
で、薬物の吸収性を著しく良好とせしめる良好な
製剤を提供することを目的とするものである。 まず本発明において使用される生理食塩水より
高い浸透圧を呈する濃度の水溶性物質において用
いられる水溶性物質は、全体に害のない、できる
だけ少量で高い浸透圧を呈するものが好ましい。 この水溶性物質としては、水溶性塩類や水溶性
糖類が好適なものとして挙られる。 特に水溶性塩類においては塩化ナトリウムが安
全であり、しかも容易に浸透圧を調節でき、さら
に水に対する溶解速度も速く、好ましいものであ
り、さらに、水溶性糖類においてはマンニトール
やグルコースが好ましいものである。一般に水溶
性塩類としては、例えばナトリウム、カリウムや
リチウムなどのアルカリ金属のハロゲン化塩、硫
酸塩、リン酸塩や炭酸塩、さらに詳しくは、上記
の塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム、リン酸―水
素ニナトリウム、リン酸二水素―ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸―
水素カリウム、炭酸カリウム、塩化リチウムなど
が挙られる。これらの塩類は、その浸透性に基づ
いて生理食塩水の示す浸透圧より高張なものとし
て調整すればよく、一般に例えば塩化ナトリウム
の場合には含量に対して1w／ｗ％以上の濃度と
して調整すればよい。またその上限濃度としては
何んら限定されるものではないが、好ましくは１
〜30w／ｗ％程度である。また水溶性糖類として
は、好ましくは、例えばグルコース、マンニトー
ル、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、
マルトースやシユクロースなどの製剤技術上にお
いて、浸透圧調整のために繁用されている単糖類
や二糖類が挙られ、通常0.25M以上の濃度として
生理食塩水よりも高張なものとして使用すればよ
い。またこれらの水溶性物質は、２種以上併用し
てその浸透圧を調整してもよく、好ましくは、生
理食塩水の示す浸透圧の1.5倍ないし６倍程度で
ある。 なお、浸透圧に関して、生理食塩水に基づいて
比較し、記述しているが、生理食塩水をその対照
として述べることは浸透圧の比較のための例示で
あつて、この生理食塩水等張の体液や他の塩類溶
液などをもつて浸透圧の比較を行なつてもよいも
のである。 さらに本発明に用いられる吸収促進剤としての
分子量が少なくとも1000以上であるキレート能を
有する水溶性高分子化合物としては、例えば薬物
を含有する等張の直腸用製剤に、水溶性高分子化
合物を添加し、その化合物の添加の有無による薬
物の膜吸収性の増減を求めて、本発明に到つたも
のである。吸収促進効果の作用機序は不明である
が、腸管粘膜の細胞膜や細胞間隙の構造に対し
て、これら吸収促進剤の有するキレート能が作用
して、膜吸収機序を変化せしめ、よつて吸収促進
すると推定されるものである。このように吸収促
進剤の直腸等の膜吸収増大の作用機序は、推定さ
れるものの、その作用機序はなお推定の域であ
り、少なくともカルシウムイオンまたはマグネシ
ウムイオンに対して結合性を有する分子量が少な
くとも1000以上であるキレート能を有する水溶性
高分子化合物であればよく、さらに詳しくは、２
以上のキレート配位基を有する水溶性多糖類化合
物、水溶性セルロース誘導体、デキストラン誘導
体、水溶性でん粉誘導体、水溶性合成高分子化合
物、、水溶性ペプチド類化合物、またはそれらの
水溶性塩が挙られ、さらにそのキレート能を失わ
ない程度にエステル化等せしめてもよい。これら
の化合物においては、その分子中に、例えばカル
ボン酸基、スルホン酸基、リン酸基、フエノール
性水酸基、水酸基、イミノ基、カルボニル基、ア
ミノ基等のキレート配位基の１種以上を２以上有
しているものであればよく、天然物でもよく、半
合成の化合物でもよく、合成のものであつてもよ
い。これらの天然、半合成、または合成のキレー
ト能を有する水溶性高分子化合物の一例をあげれ
ば次の如くであるが、特にこれらに限定されるも
のではない。
【表】
さらに、これらの化合物又はキレート能を著明
には示さないもしくは全く示さない水溶性基体ポ
リマーに、キレート能を有する低分子のキレート
化剤を結合せしめて、全体としてキレート能を有
する水溶性高分子化合物となしたものであつても
よい。 この場合に基体となるポリマーは水溶性を有す
るものであれば、どのようなものでもよく、ポリ
ビニルアルコール、ポリエチレンオキサイドなど
の合成ポリマーおよび各種天然のポリマーなどが
挙られるが、好ましくは、生体に無害であるもの
がよく、キレーター導入のための側鎖官能基、た
とえば、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、イ
ミノ基などを有するものであればよい。 ポリマーの分子量は、水溶性、またはヒドロゲ
ル生成能を有するものであれば特に限定されるも
のではないが、好ましくは分子量1000〜100万程
度のものが用いられる。 このような水溶性基体ポリマーの一例をあげれ
ば次の如くであるが、とくにこれらに限定される
ものではない。
には示さないもしくは全く示さない水溶性基体ポ
リマーに、キレート能を有する低分子のキレート
化剤を結合せしめて、全体としてキレート能を有
する水溶性高分子化合物となしたものであつても
よい。 この場合に基体となるポリマーは水溶性を有す
るものであれば、どのようなものでもよく、ポリ
ビニルアルコール、ポリエチレンオキサイドなど
の合成ポリマーおよび各種天然のポリマーなどが
挙られるが、好ましくは、生体に無害であるもの
がよく、キレーター導入のための側鎖官能基、た
とえば、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、イ
ミノ基などを有するものであればよい。 ポリマーの分子量は、水溶性、またはヒドロゲ
ル生成能を有するものであれば特に限定されるも
のではないが、好ましくは分子量1000〜100万程
度のものが用いられる。 このような水溶性基体ポリマーの一例をあげれ
ば次の如くであるが、とくにこれらに限定される
ものではない。
【表】
次に、これらの水溶性基体ポリマーに導入する
キレート化剤としては、カルシウムイオンあるい
はマグネシウムイオンとキレートを形成するもの
で、ポリマー側鎖に導入可能であつて導入後も尚
キレート形成能を有するものであればよい。 キレート化剤としては、中心金属イオンとの間
で配位結合を含む環、を形成しうる原子団を持ち
ポリマー側鎖に導入が可能で金属イオンに対して
２分子以上配位するものであればよいが、より好
ましくはキレート性官能基として該金属イオンに
よつて置換されるべきプロトンを含むような配位
基（）、（例えば、水酸基、カルボキシル基、イ
ミノ基など）と、金属イオンに配位結合するよう
な配位基（）、（例えば、カルボニル基、アミノ
基など）、さらに、上述のポリマー側鎖と反応し
てアミド結合、エステル結合、エーテル結合など
の結合を生ぜしめてキレーターをポリマー側鎖に
結合させるための官能基（）、（例えばアミノ
基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲンなど）の
３種の配位基または官能基を含み、キレート性配
位基である（），（）の間は１個または２個の
炭素原子で、また（）および（）とポリマー
との結合手である（）の間は２〜10個の炭素原
子を持つ脂肪族基、芳香族基の如き有機基でそれ
ぞれへだてられているような構造を有するものが
よい。 このような化合物としてその代表例を表にて挙
げれば次の如くであるが、特にこれらに限定され
ない。
キレート化剤としては、カルシウムイオンあるい
はマグネシウムイオンとキレートを形成するもの
で、ポリマー側鎖に導入可能であつて導入後も尚
キレート形成能を有するものであればよい。 キレート化剤としては、中心金属イオンとの間
で配位結合を含む環、を形成しうる原子団を持ち
ポリマー側鎖に導入が可能で金属イオンに対して
２分子以上配位するものであればよいが、より好
ましくはキレート性官能基として該金属イオンに
よつて置換されるべきプロトンを含むような配位
基（）、（例えば、水酸基、カルボキシル基、イ
ミノ基など）と、金属イオンに配位結合するよう
な配位基（）、（例えば、カルボニル基、アミノ
基など）、さらに、上述のポリマー側鎖と反応し
てアミド結合、エステル結合、エーテル結合など
の結合を生ぜしめてキレーターをポリマー側鎖に
結合させるための官能基（）、（例えばアミノ
基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲンなど）の
３種の配位基または官能基を含み、キレート性配
位基である（），（）の間は１個または２個の
炭素原子で、また（）および（）とポリマー
との結合手である（）の間は２〜10個の炭素原
子を持つ脂肪族基、芳香族基の如き有機基でそれ
ぞれへだてられているような構造を有するものが
よい。 このような化合物としてその代表例を表にて挙
げれば次の如くであるが、特にこれらに限定され
ない。
【表】
【表】
このようなキレート化剤を水溶性基体ポリマー
に導入するに当つては、水溶性基体ポリマーの側
鎖の種類によつて、用いるキレート化剤および導
入方法は適宜選択され、反応の結果生ずる結合も
それらの組合せによつて決定されるものであり、
例えば特公昭54―16979号公報の発明の詳細な説
明に記載の如くである。 次に本発明において得られるキレート能を有す
る水溶性高分子化合物の主薬に対する吸収促進効
果については、例えば特公昭54―16979号公報記
載の実施例１に従い得られたリジン―デキストラ
ンT150は、これを含有してなるエルシトニン製
剤をイン・ビボ（in vivo）においてラツトに直
腸投与し血清カルシウム値の低下を測定したとこ
ろリデン―デキストランT150を用いないコント
ロールに比して有意な吸収促進効果が認められ
た。 本発明におけるキレート能を有する水溶性高分
子およびキレート化剤を導入した水溶性高分子は
膜吸収促進剤として使用されているが、その機能
は推定の或を出ないが、腸管粘膜の細胞膜や細胞
間隙に存在するカルシウムイオンに作用して膜吸
収機構を変化せしめ、よつて吸収を促進すると推
定されるものである。これら吸収促進剤は、全量
に対して0.05w／ｗ％以上使用すれば良く通常0.1
〜50w／ｗ％程度用いれば良くより好ましくは、
1.0〜30w／ｗ％程度である。また上記の吸収促
進剤と主薬および好ましくは高張化の目的で加え
られる水溶性塩類を含有してなる坐剤の製造にお
いて用いられる基剤は通常坐剤あるいは直腸注入
剤として用いられる油性基剤および水溶性基剤を
適宜選択して使用すれば良く、また必要に応じて
界面活性剤を加えても良い。 これらの油性基剤や水油性基剤としてはサ・セ
オリー・アンドプラクテイス・オブ・インダスト
リアル・フアーマシー（The Theory and
practice of Industrial pharmacy）第245〜269
頁（1976年）記載のものが適宜使用される。 さらに使用される主薬たる薬物としては、特に
限定されるものではなく、通常の医薬品が対象と
して挙げられるもので、特に好ましくは水溶性の
良好な、いわゆる水溶性の薬物で、クロロホル
ム／水における分配系数が50以下の水溶性薬物
や、イオン型に解離し易い薬物に有用であり、一
般に例えば催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、解熱
剤、鎮痛剤、抗抑うつ剤、筋弛緩剤、抗炎症剤、
抗アレルギー剤、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、血
管拡張剤、止血剤、止血降下剤、抗生物質、抗菌
剤、尿路殺菌剤、制癌剤、ビタミン剤、ホルモン
剤、生薬などの種々の薬物が挙げられ、さらに詳
しく例示すれば、アンピシリン、ヘタシリン、ア
モキシシリン、シクラシリン、クロキサシリン、
ジクロキサシリン、オキサシリン、チカルシリ
ン、カルベニシリン、カリンダシリン、スルベニ
シリン、ピペラシリン、アパルシリン、メチシリ
ンなどやアンピシリンやアモキシシリンと、オキ
サシリンやクロキサシリン、フロキサシリン、ジ
クロキサシリンとの合剤などのペニシリン系抗生
物質、セフアロチン、セフアゾリン、セフアロリ
ジン、セフアセトリル、セホキシチン、セフアド
ロキシル、セフアトリジン、セフアログリシン、
セフアレキシン、セフアピリン、セフアクロー
ル、セフテゾール、セフロキシム、セフスロジ
ン、セフメタゾールなどのセフアロスポリン系抗
生物質などのβ―ラクタム系抗生物質、またはそ
れらの非毒性塩、例えばナトリウムやカリウムな
どのアルカリ金属塩やアンモニウム塩、ベンジル
アミン塩などが挙げられる。その他ドキシサイク
リン、オキシサイクリンなどのテトラサイクリン
系抗生物質、カナマイシン、シソミシン、アミカ
シン、トブラマイシン、ネトロマイシン、ゲンタ
マイシンなどのアミノ糖系抗生物質、ツベラクチ
ノマイシンＮやアクチノマイシンなどのペプチド
系抗生物質、またはそれらの非毒性塩や、さらに
インシユリン、ソマトスタチン、カルチトニン、
アンジオテンシン、カリクレイン、セクレチン、
ガストリシン、パラチロイドホルモンなどのペプ
チドホルモン類、その他バルビタール、テオフイ
リン、アスピリン、ブレデイニン、５―フルオロ
ウラシル、メトトレキセート、Ｌ―ドーパなど
種々の薬物が挙げられる。また薬物の使用量とし
ては、適宜選択設計すればよく、例えばβ―ラク
タム系抗生物質などの抗生物質では、製剤１ｇ当
り20〜500mg力価、通常100〜300mg力価、インシ
ユリンの如きペプチドホルモン類では通常１〜
500単位含有せしめればよい。また一般に薬物は
１〜50μ径の微細化したものを用いるかもしくは
水溶液として用いることが好ましい。 次いで製剤化するに当つては、一般の製剤、例
えば肛門坐剤、尿道坐剤や腔用坐剤などの坐剤や
軟膏、クリーム剤として常法に従つて製剤化すれ
ばよく、例えば選択した吸収促進剤、生理食塩水
より高張の浸透性を呈す濃度の量の水溶性物質お
よび薬物を基剤に加え、さらに必要に応じて界面
活性剤を併用し、これを充分混和し、製剤化すれ
ばよい。 さらにこれらの製剤化に当つて、パラオキシ安
息香酸メチルやプロピルなどの保存剤や着色剤、
芳香剤、安定剤を加えてもよい。 次に本発明の実施例を挙げて詳しく述べるが、
本発明はこれらによつて何ら限定されるものでは
なく、実施例における薬物高張化剤、吸収促進剤
は種々のものが選択組合せし得るものである。 実施例 １ 0.1w／ｗ％セフアロチン・ナトリウム（Na）
塩溶液に、ペクチン酸を0.1w／ｗ％添加し、さ
らにマンニツトを添加して等張溶液、２倍高張溶
液、４倍高張溶液を調整した。また対照としてペ
クチン酸を用いない等張溶液を調整した。次いで
これらの各試料を用いてウイスター系ラツトに投
与し、セフアロチンの吸収による試料中のセフア
ロチンの消失量を測定した。またその実験方法と
しては、ウイスター系ラツト（雄）250〜300ｇ
を、ペントバルビタール（50mg／Kg）にて麻酔せ
しめた後、下腹部を切開し、肛門から約1.5cmの
位置にカニユーレを固定し、そこから上部５cmの
位置に別のカニユーレを固定した。次いで38℃に
保温した生理食塩水約20mlにて直腸内を洗浄した
後、各試料10mlを５分間還流（２ml／分）させて
系内の濃度を一定にせしめた。その後、各試料６
mlを２ml／分の流速で還流させ、還流後10分、20
分、30分、45分、60分後に0.05mlの試料を採取
し、希釈後紫外部吸光光度計または高速液体クロ
マトグラフイーにて薬物の吸収による消矢量を求
めた。 その結果、第１図に示す通りで、また図中、△
―△はペクチン酸を用いない対照としてのセフア
ロチンの消失曲線を示し、□―□はペクチン酸を
用いた等張溶液、●―●はペクチン酸を用いた２
倍高張溶液、◎―◎はペクチン酸を用いた４倍高
張溶液におけるセフアロチンの吸収による消失曲
線を示すものである。 この第１図に示す通り、ペクチン酸の使用はセ
フアロチンの吸収を著しく良好に改善せしめるも
ので、さらにペクチン酸および高張条件との併用
はセフアロチンの吸収をより良好に改善せしめた
ものであることが明らかである。 実施例 ２ 上記の実施例１のペクチン酸の代りに、アルギ
ン酸・Na、カルボキシメチルセルロース・Na、
ポリアクリル酸・Na、コンドロイチン硫酸、ポ
リアスパラギン酸・Na、ポリグルタミン酸・Na
の吸収促進剤を各0.1w／ｗ％用い、塩化ナトリ
ウムを用いて等張溶液（×１）、２倍高張溶液
（×２）、４倍高張溶液（×４）を調整し、各試料
を用いて、実施例１と同様にしてセフアロチンの
消失量を求めた。その結果、還流後60分後に採取
したセフアロチンの吸収による消失量は第１表に
示す通りであつた。
に導入するに当つては、水溶性基体ポリマーの側
鎖の種類によつて、用いるキレート化剤および導
入方法は適宜選択され、反応の結果生ずる結合も
それらの組合せによつて決定されるものであり、
例えば特公昭54―16979号公報の発明の詳細な説
明に記載の如くである。 次に本発明において得られるキレート能を有す
る水溶性高分子化合物の主薬に対する吸収促進効
果については、例えば特公昭54―16979号公報記
載の実施例１に従い得られたリジン―デキストラ
ンT150は、これを含有してなるエルシトニン製
剤をイン・ビボ（in vivo）においてラツトに直
腸投与し血清カルシウム値の低下を測定したとこ
ろリデン―デキストランT150を用いないコント
ロールに比して有意な吸収促進効果が認められ
た。 本発明におけるキレート能を有する水溶性高分
子およびキレート化剤を導入した水溶性高分子は
膜吸収促進剤として使用されているが、その機能
は推定の或を出ないが、腸管粘膜の細胞膜や細胞
間隙に存在するカルシウムイオンに作用して膜吸
収機構を変化せしめ、よつて吸収を促進すると推
定されるものである。これら吸収促進剤は、全量
に対して0.05w／ｗ％以上使用すれば良く通常0.1
〜50w／ｗ％程度用いれば良くより好ましくは、
1.0〜30w／ｗ％程度である。また上記の吸収促
進剤と主薬および好ましくは高張化の目的で加え
られる水溶性塩類を含有してなる坐剤の製造にお
いて用いられる基剤は通常坐剤あるいは直腸注入
剤として用いられる油性基剤および水溶性基剤を
適宜選択して使用すれば良く、また必要に応じて
界面活性剤を加えても良い。 これらの油性基剤や水油性基剤としてはサ・セ
オリー・アンドプラクテイス・オブ・インダスト
リアル・フアーマシー（The Theory and
practice of Industrial pharmacy）第245〜269
頁（1976年）記載のものが適宜使用される。 さらに使用される主薬たる薬物としては、特に
限定されるものではなく、通常の医薬品が対象と
して挙げられるもので、特に好ましくは水溶性の
良好な、いわゆる水溶性の薬物で、クロロホル
ム／水における分配系数が50以下の水溶性薬物
や、イオン型に解離し易い薬物に有用であり、一
般に例えば催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、解熱
剤、鎮痛剤、抗抑うつ剤、筋弛緩剤、抗炎症剤、
抗アレルギー剤、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、血
管拡張剤、止血剤、止血降下剤、抗生物質、抗菌
剤、尿路殺菌剤、制癌剤、ビタミン剤、ホルモン
剤、生薬などの種々の薬物が挙げられ、さらに詳
しく例示すれば、アンピシリン、ヘタシリン、ア
モキシシリン、シクラシリン、クロキサシリン、
ジクロキサシリン、オキサシリン、チカルシリ
ン、カルベニシリン、カリンダシリン、スルベニ
シリン、ピペラシリン、アパルシリン、メチシリ
ンなどやアンピシリンやアモキシシリンと、オキ
サシリンやクロキサシリン、フロキサシリン、ジ
クロキサシリンとの合剤などのペニシリン系抗生
物質、セフアロチン、セフアゾリン、セフアロリ
ジン、セフアセトリル、セホキシチン、セフアド
ロキシル、セフアトリジン、セフアログリシン、
セフアレキシン、セフアピリン、セフアクロー
ル、セフテゾール、セフロキシム、セフスロジ
ン、セフメタゾールなどのセフアロスポリン系抗
生物質などのβ―ラクタム系抗生物質、またはそ
れらの非毒性塩、例えばナトリウムやカリウムな
どのアルカリ金属塩やアンモニウム塩、ベンジル
アミン塩などが挙げられる。その他ドキシサイク
リン、オキシサイクリンなどのテトラサイクリン
系抗生物質、カナマイシン、シソミシン、アミカ
シン、トブラマイシン、ネトロマイシン、ゲンタ
マイシンなどのアミノ糖系抗生物質、ツベラクチ
ノマイシンＮやアクチノマイシンなどのペプチド
系抗生物質、またはそれらの非毒性塩や、さらに
インシユリン、ソマトスタチン、カルチトニン、
アンジオテンシン、カリクレイン、セクレチン、
ガストリシン、パラチロイドホルモンなどのペプ
チドホルモン類、その他バルビタール、テオフイ
リン、アスピリン、ブレデイニン、５―フルオロ
ウラシル、メトトレキセート、Ｌ―ドーパなど
種々の薬物が挙げられる。また薬物の使用量とし
ては、適宜選択設計すればよく、例えばβ―ラク
タム系抗生物質などの抗生物質では、製剤１ｇ当
り20〜500mg力価、通常100〜300mg力価、インシ
ユリンの如きペプチドホルモン類では通常１〜
500単位含有せしめればよい。また一般に薬物は
１〜50μ径の微細化したものを用いるかもしくは
水溶液として用いることが好ましい。 次いで製剤化するに当つては、一般の製剤、例
えば肛門坐剤、尿道坐剤や腔用坐剤などの坐剤や
軟膏、クリーム剤として常法に従つて製剤化すれ
ばよく、例えば選択した吸収促進剤、生理食塩水
より高張の浸透性を呈す濃度の量の水溶性物質お
よび薬物を基剤に加え、さらに必要に応じて界面
活性剤を併用し、これを充分混和し、製剤化すれ
ばよい。 さらにこれらの製剤化に当つて、パラオキシ安
息香酸メチルやプロピルなどの保存剤や着色剤、
芳香剤、安定剤を加えてもよい。 次に本発明の実施例を挙げて詳しく述べるが、
本発明はこれらによつて何ら限定されるものでは
なく、実施例における薬物高張化剤、吸収促進剤
は種々のものが選択組合せし得るものである。 実施例 １ 0.1w／ｗ％セフアロチン・ナトリウム（Na）
塩溶液に、ペクチン酸を0.1w／ｗ％添加し、さ
らにマンニツトを添加して等張溶液、２倍高張溶
液、４倍高張溶液を調整した。また対照としてペ
クチン酸を用いない等張溶液を調整した。次いで
これらの各試料を用いてウイスター系ラツトに投
与し、セフアロチンの吸収による試料中のセフア
ロチンの消失量を測定した。またその実験方法と
しては、ウイスター系ラツト（雄）250〜300ｇ
を、ペントバルビタール（50mg／Kg）にて麻酔せ
しめた後、下腹部を切開し、肛門から約1.5cmの
位置にカニユーレを固定し、そこから上部５cmの
位置に別のカニユーレを固定した。次いで38℃に
保温した生理食塩水約20mlにて直腸内を洗浄した
後、各試料10mlを５分間還流（２ml／分）させて
系内の濃度を一定にせしめた。その後、各試料６
mlを２ml／分の流速で還流させ、還流後10分、20
分、30分、45分、60分後に0.05mlの試料を採取
し、希釈後紫外部吸光光度計または高速液体クロ
マトグラフイーにて薬物の吸収による消矢量を求
めた。 その結果、第１図に示す通りで、また図中、△
―△はペクチン酸を用いない対照としてのセフア
ロチンの消失曲線を示し、□―□はペクチン酸を
用いた等張溶液、●―●はペクチン酸を用いた２
倍高張溶液、◎―◎はペクチン酸を用いた４倍高
張溶液におけるセフアロチンの吸収による消失曲
線を示すものである。 この第１図に示す通り、ペクチン酸の使用はセ
フアロチンの吸収を著しく良好に改善せしめるも
ので、さらにペクチン酸および高張条件との併用
はセフアロチンの吸収をより良好に改善せしめた
ものであることが明らかである。 実施例 ２ 上記の実施例１のペクチン酸の代りに、アルギ
ン酸・Na、カルボキシメチルセルロース・Na、
ポリアクリル酸・Na、コンドロイチン硫酸、ポ
リアスパラギン酸・Na、ポリグルタミン酸・Na
の吸収促進剤を各0.1w／ｗ％用い、塩化ナトリ
ウムを用いて等張溶液（×１）、２倍高張溶液
（×２）、４倍高張溶液（×４）を調整し、各試料
を用いて、実施例１と同様にしてセフアロチンの
消失量を求めた。その結果、還流後60分後に採取
したセフアロチンの吸収による消失量は第１表に
示す通りであつた。
【表】
実施例 ３
後述参考例の如くして得られたアスパラギン酸
―カルボキシメチルセルロース、イミノジ酢酸―
アルギン酸、イミノジ酢酸―カルボキシメチルス
ターチ、グリシン―スターチ、グリシン―ポリア
クリル酸、エチレンジアミン四酢酸―デキストラ
ン、ヒドロケリドン酸―アルブミンの吸収促進剤
を各0.1w／ｗ％用い、塩化ナトリウムを用いて
等張溶液（×１）、２倍高張溶液（×２）、４倍高
張溶液（×４）を調整し、各試料を用いて、実施
例１と同様にしてセフアロチンの消失量を求め
た。その結果、還流後60分後に採取したセフアロ
チンの消失量は第２表に示す通りであつた。
―カルボキシメチルセルロース、イミノジ酢酸―
アルギン酸、イミノジ酢酸―カルボキシメチルス
ターチ、グリシン―スターチ、グリシン―ポリア
クリル酸、エチレンジアミン四酢酸―デキストラ
ン、ヒドロケリドン酸―アルブミンの吸収促進剤
を各0.1w／ｗ％用い、塩化ナトリウムを用いて
等張溶液（×１）、２倍高張溶液（×２）、４倍高
張溶液（×４）を調整し、各試料を用いて、実施
例１と同様にしてセフアロチンの消失量を求め
た。その結果、還流後60分後に採取したセフアロ
チンの消失量は第２表に示す通りであつた。
【表】
【表】
実施列 ４
エルシトニン〔Asu1.7―ウナギカルシトニン〕
100単位および10単位、アルギン酸・Na50mg、塩
化ナトリウム50mgを蒸留水１mlに溶解し、その
0.1mlをSD系雄性ラツト（４週令）に直腸投与
し、投与後30分、60分、90分後の血清カルシウム
値を原子吸光法にて測定した。なお対照としてア
ルギン酸・Naを用いない溶液（エルシトニン100
単位調製）を用いた。さらにアルギン酸・Naの
代りにペクチン酸50mgを用いて同様に行なつた。 その結果、第２図に示す通りで、図中、×…×
は対照、〇―〇はエルシトニン100単位調整の場合
のアルギン酸・Na、塩化ナトリウム含有液、△
―△はエルシトニン100単位調製の場合のペクチ
ン酸、塩化ナトリウム含有液、●―●はエルシト
ニン10単位調製の場合のアルギン酸・Na、塩化
ナトリウム含有液、▲―▲はエルシトニン10単位
調製の場合のペクチン酸、塩化ナトリウム含有液
の各試料を用いた場合の血清カルシウム値を示
す。 実施例 ５ セフアロチン・Na200ｇ力価、アルギン酸・
Na50ｇ、塩化ナトリウム50ｇを各々微細化して
混合し、これを、２％ゼラチン溶液に溶解して１
とし、各１mlづつ注射筒に充填して直腸注入剤
を得た。 実施例 ６ ゲンタマイシン100ｇ力価、ペクチン酸・Na50
ｇ、マンニツト250ｇを各々微細化して混合し、
これを５％ゼラチン溶液に均一に分散せしめて１
とし、各１mlづつ注射筒に充填して直腸注入剤
を得た。 実施例 ７ エルシトニン1000単位、ペクチン酸・Na50ｇ、
マンニツト250ｇを微細化して混合した後、これ
を５％ゼラチン溶液に均一に分散せしめて１と
し、各１mlづつ注射筒に充填して腔用注入剤を得
た。 実施例 ８ エルシトニン1000単位、ペクチン酸・Na50ｇ、
塩化ナトリウム50ｇを、加温溶解したウイテツプ
ゾールＨ―15に均一に分散して１Kgとし、各１ｇ
づつ坐薬コンテナーに充填して直腸坐剤を得た。 実施例 ９ エルシトニン1000単位、アルギン酸・Na5ｇ、
塩化ナトリウム５ｇを蒸留水100mlに溶解し、こ
れを、１％スパン60（花王アトラス社製）を含む、
ウイテツプゾールＨ―15に加えて500ｇとし、さ
らに均一に乳化分散せしめ、各１ｇづつ坐剤コン
テナーに充填して直腸坐剤を得た。 実施例 10 セフオキシチン・Na200ｇ力価、アルギン酸・
Na50ｇ、塩化ナトリウム50ｇの各々を微細化し
て混合し、加温溶解したウイテツプゾールＨ―５
に均一に分散して１Kgとし、各１ｇづつ坐剤コン
テナーに充填して坐剤を得た。 実施例 11 実施例10のセフオキシチン・Naの代りに、セ
フアゾリン・Na200ｇ力価を用い、以下実施例10
と同様にして坐剤を得た。 参考例 １ 市販のカルボキシメチルセルロース・Na10ｇ
を、17.5％水酸化ナトリウム溶液400mlに溶解し、
窒素雰囲気下３〜５℃にてマーセル化した。これ
を脱イオン水で２とし、次いで塩酸にてPH11に
調整した。次いでこれに、ブロムシアン５ｇ含有
水溶液100mlを加えて室温で５分間反応せしめた。
反応後直ちに氷片を加えて５℃以下とし、アスパ
ラギン酸150mmolおよびエチレンジアミン四酢
酸1mmolを含有するPH10の水溶液を加えて５℃
で１晩反応せしめた。反応後、6N―塩酸で中和
し、減圧濃縮し、さらに5N―水酸化ナトリウム
溶液でPH10.5として濃縮中に生じた不溶物を溶解
し、次いで水に対して透析した後、さらに0.01N
―塩酸に対して透析し、凍結乾燥してアスパラギ
ン酸―カルボキシメチルセルロース8.5ｇを得た。 参考例 ２ アルギン酸・Na1.5ｇを蒸留水100mlに溶解し、
PH8.0に調整し、10mmolのヒドロキシスクシンイ
ミドを加えて５℃、60分間反応せしめて活性エス
テル化した。反応後、イミノジ酢酸10mmolを加
えて反応せしめ、次いでセフアデツクスＧ―200
にチヤージしてPH6.5の10mMリン酸緩衝液で溶
出し、溶出フラクシヨンを回収し、凍結乾燥して
イミノジ酢酸―アルギン酸1.0ｇを得た。 参考例 ３ 参考例２のアルギン酸・Naの代りにカルボキ
シメチルスターチ・Na1.5ｇを用いて、以下参考
例２と同様にしてイミノジ酢酸―カルボキシメチ
ルスターチ0.8を得た。 参考例 ４ 市販の可溶性スターチを用いて、参考例１と同
様にしてブロムシアンで活性化後、グリシンを反
応せしめてグリシン―スターチ7.6ｇを得た。 参考例 ５ 市販のポリアクリル酸・Naを用いて、参考例
２と同様にして活性エステル化した後、グリシン
を反応せしめてグリシン―ポリアクリル酸8.2ｇ
を得た。 参考例 ６ エチレンジアミン四酢酸、無水酢酸およびピリ
ジンの混合物を65℃、24時間反応せしめ、エチレ
ンジアミン四酢酸の二無水物を得、次いでこれを
ジメチルホルムアミド中に加え、さらにデキスト
ランを加えて反応せしめ、反応を蒸留水を加えて
エチレンジアミン―デキストランを得た。 参考例 ７ ヒドロケリドン酸を用いて参考例６と同様にし
て活性エステル化した後、アルブミンを反応せし
めてヒドロケリドン酸―アルブミンを得た。
100単位および10単位、アルギン酸・Na50mg、塩
化ナトリウム50mgを蒸留水１mlに溶解し、その
0.1mlをSD系雄性ラツト（４週令）に直腸投与
し、投与後30分、60分、90分後の血清カルシウム
値を原子吸光法にて測定した。なお対照としてア
ルギン酸・Naを用いない溶液（エルシトニン100
単位調製）を用いた。さらにアルギン酸・Naの
代りにペクチン酸50mgを用いて同様に行なつた。 その結果、第２図に示す通りで、図中、×…×
は対照、〇―〇はエルシトニン100単位調整の場合
のアルギン酸・Na、塩化ナトリウム含有液、△
―△はエルシトニン100単位調製の場合のペクチ
ン酸、塩化ナトリウム含有液、●―●はエルシト
ニン10単位調製の場合のアルギン酸・Na、塩化
ナトリウム含有液、▲―▲はエルシトニン10単位
調製の場合のペクチン酸、塩化ナトリウム含有液
の各試料を用いた場合の血清カルシウム値を示
す。 実施例 ５ セフアロチン・Na200ｇ力価、アルギン酸・
Na50ｇ、塩化ナトリウム50ｇを各々微細化して
混合し、これを、２％ゼラチン溶液に溶解して１
とし、各１mlづつ注射筒に充填して直腸注入剤
を得た。 実施例 ６ ゲンタマイシン100ｇ力価、ペクチン酸・Na50
ｇ、マンニツト250ｇを各々微細化して混合し、
これを５％ゼラチン溶液に均一に分散せしめて１
とし、各１mlづつ注射筒に充填して直腸注入剤
を得た。 実施例 ７ エルシトニン1000単位、ペクチン酸・Na50ｇ、
マンニツト250ｇを微細化して混合した後、これ
を５％ゼラチン溶液に均一に分散せしめて１と
し、各１mlづつ注射筒に充填して腔用注入剤を得
た。 実施例 ８ エルシトニン1000単位、ペクチン酸・Na50ｇ、
塩化ナトリウム50ｇを、加温溶解したウイテツプ
ゾールＨ―15に均一に分散して１Kgとし、各１ｇ
づつ坐薬コンテナーに充填して直腸坐剤を得た。 実施例 ９ エルシトニン1000単位、アルギン酸・Na5ｇ、
塩化ナトリウム５ｇを蒸留水100mlに溶解し、こ
れを、１％スパン60（花王アトラス社製）を含む、
ウイテツプゾールＨ―15に加えて500ｇとし、さ
らに均一に乳化分散せしめ、各１ｇづつ坐剤コン
テナーに充填して直腸坐剤を得た。 実施例 10 セフオキシチン・Na200ｇ力価、アルギン酸・
Na50ｇ、塩化ナトリウム50ｇの各々を微細化し
て混合し、加温溶解したウイテツプゾールＨ―５
に均一に分散して１Kgとし、各１ｇづつ坐剤コン
テナーに充填して坐剤を得た。 実施例 11 実施例10のセフオキシチン・Naの代りに、セ
フアゾリン・Na200ｇ力価を用い、以下実施例10
と同様にして坐剤を得た。 参考例 １ 市販のカルボキシメチルセルロース・Na10ｇ
を、17.5％水酸化ナトリウム溶液400mlに溶解し、
窒素雰囲気下３〜５℃にてマーセル化した。これ
を脱イオン水で２とし、次いで塩酸にてPH11に
調整した。次いでこれに、ブロムシアン５ｇ含有
水溶液100mlを加えて室温で５分間反応せしめた。
反応後直ちに氷片を加えて５℃以下とし、アスパ
ラギン酸150mmolおよびエチレンジアミン四酢
酸1mmolを含有するPH10の水溶液を加えて５℃
で１晩反応せしめた。反応後、6N―塩酸で中和
し、減圧濃縮し、さらに5N―水酸化ナトリウム
溶液でPH10.5として濃縮中に生じた不溶物を溶解
し、次いで水に対して透析した後、さらに0.01N
―塩酸に対して透析し、凍結乾燥してアスパラギ
ン酸―カルボキシメチルセルロース8.5ｇを得た。 参考例 ２ アルギン酸・Na1.5ｇを蒸留水100mlに溶解し、
PH8.0に調整し、10mmolのヒドロキシスクシンイ
ミドを加えて５℃、60分間反応せしめて活性エス
テル化した。反応後、イミノジ酢酸10mmolを加
えて反応せしめ、次いでセフアデツクスＧ―200
にチヤージしてPH6.5の10mMリン酸緩衝液で溶
出し、溶出フラクシヨンを回収し、凍結乾燥して
イミノジ酢酸―アルギン酸1.0ｇを得た。 参考例 ３ 参考例２のアルギン酸・Naの代りにカルボキ
シメチルスターチ・Na1.5ｇを用いて、以下参考
例２と同様にしてイミノジ酢酸―カルボキシメチ
ルスターチ0.8を得た。 参考例 ４ 市販の可溶性スターチを用いて、参考例１と同
様にしてブロムシアンで活性化後、グリシンを反
応せしめてグリシン―スターチ7.6ｇを得た。 参考例 ５ 市販のポリアクリル酸・Naを用いて、参考例
２と同様にして活性エステル化した後、グリシン
を反応せしめてグリシン―ポリアクリル酸8.2ｇ
を得た。 参考例 ６ エチレンジアミン四酢酸、無水酢酸およびピリ
ジンの混合物を65℃、24時間反応せしめ、エチレ
ンジアミン四酢酸の二無水物を得、次いでこれを
ジメチルホルムアミド中に加え、さらにデキスト
ランを加えて反応せしめ、反応を蒸留水を加えて
エチレンジアミン―デキストランを得た。 参考例 ７ ヒドロケリドン酸を用いて参考例６と同様にし
て活性エステル化した後、アルブミンを反応せし
めてヒドロケリドン酸―アルブミンを得た。
第１図はセフアロチン、吸収促進剤、浸透圧の
条件下におけるセフアロチンの吸収による消失量
を示し、第２図はエルシトニン、吸収促進剤、浸
透圧の条件下におけるエルシトニン吸収による血
清カルシウム値の低下による効果を示すための血
清カルシウム値を示す。
条件下におけるセフアロチンの吸収による消失量
を示し、第２図はエルシトニン、吸収促進剤、浸
透圧の条件下におけるエルシトニン吸収による血
清カルシウム値の低下による効果を示すための血
清カルシウム値を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水
溶性物質、分子量が少なくとも1000以上であるキ
レート能を有する水溶性高分子化合物および主薬
を含有してなる吸収性良好な製剤。 ２ 分子量が少なくとも1000以上であるキレート
能を有する水溶性高分子化合物が、２以上のキレ
ート配位基を有する水溶性多糖類化合物、水溶性
セルロース誘導体、水溶性でん粉誘導体、デキス
トラン誘導体、水溶性ペプチド類化合物、水溶性
合成高分子化合物である特許請求の範囲第１項記
載の吸収性良好な製剤。 ３ キレート配位基が、カルボン酸基、スルホン
酸基、リン酸基、フエノール性水酸基、水酸基、
イミノ基、カルボニル基、アミノ基またはそれら
の組合わせである特許請求の範囲第２項記載の吸
収性良好な製剤。 ４ ２以上のキレート配位基を有する水溶性多糖
類化合物が、アルギン酸、ペクチン酸、コンドロ
イチン硫酸、ヒアルロン酸、アラビン酸、ヘパリ
ンである特許請求の範囲第２項記載の吸収性良好
な製剤。 ５ ２以上のキレート配位基を有する水溶性セル
ロース誘導体が、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピ
ルセルロース、セルロースアセテートフタレート
である特許請求の範囲第２項記載の吸収性良好な
製剤。 ６ ２以上のキレート配位基を有する水溶性でん
粉誘導体が、カルボキシメチルでん粉、カルボキ
シエチルでん粉である特許請求の範囲第２項記載
の吸収性良好な製剤。 ７ ２以上のキレート配位基を有するデキストラ
ン誘導体が、カルボキシメチルデキストラン、デ
キストラン硫酸である特許請求の範囲第２項記載
の吸収性良好な製剤。 ８ ２以上のキレート配位基を有する水溶性ペプ
チド類化合物が、ポリグルタミン酸、ポリアスパ
ラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン及びこれ
らアミノ酸のコポリマーである特許請求の範囲第
２項記載の吸収性良好な製剤。 ９ ２以上のキレート配位基を有する水溶性合成
高分子化合物が、アクリル酸、メタアクリル酸、
メチルメタアクリル酸、クロトン酸、マレイン
酸、フマル酸、イタコン酸を主成分とする水溶性
共重合体およびポリリン酸である特許請求の範囲
第２項記載の吸収性良好な製剤。 １０ ２以上のキレート配位基を有する水溶性合
成高分子化合物が、水溶性基体ポリマーにキレー
ト官能基を導入せしめた化合物である特許請求の
範囲第２項記載の吸収性良好な製剤。 １１ 水溶性基体ポリマーが、水溶性多糖類、水
溶性セルロース類、水溶性でん粉類、デキストラ
ン類、水溶性ペプチド類、水溶性合成高分子であ
る特許請求の範囲第１０項記載の吸収性良好な製
剤。 １２ 水溶性基体ポリマーに導入されるキレート
官能基を有する化合物が、脂肪酸ポリカルボン
酸、脂肪酸オキシカルボン酸、脂肪酸ケトポリカ
ルボン酸、ウロン酸、アミノ酸、アミノポリカル
ボン酸、芳香族カルボン酸、脂肪酸スルホン酸、
芳香族スルホン酸、ホスホグリセリン酸、グリセ
ロリン酸、又は糖類のリン酸エステルである特許
請求の範囲第１０項記載の吸収性良好な製剤。 １３ 生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の
水溶性物質が、1w／ｗ％以上の水溶性塩類であ
る特許請求の範囲第１項記載の吸収性良好な製
剤。 １４ 水溶性塩類が、アルカリ金属の水溶性塩類
である特許請求の範囲第１３項記載の吸収性良好
な製剤。 １５ アルカリ金属の水溶性塩類が、ナトリウ
ム、カリウム、またはリチウムのハロゲン化塩、
硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩である特許請求の範囲
第１４項記載の吸収性良好な製剤。 １６ 生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の
水溶性物質が、0.25M以上の水溶性糖類である特
許請求の範囲第１項記載の吸収性良好な製剤。 １７ 水溶性糖類が、ソルビトール、グルコー
ス、マンニトール、マルトース、ラクトース、シ
ユークロースである特許請求の範囲第１６項記載
の吸収性良好な製剤。 １８ 主薬が、水溶性の良好な水溶性薬物である
特許請求の範囲第１項記載の吸収性良好な製剤。 １９ 水溶性の薬物が、クロロホルム／水におけ
る分配係数が50以下である特許請求の範囲第１８
項記載の吸収性良好な製剤。 ２０ 分子量が少なくとも1000以上であるキレー
ト能を有する水溶性高分子化合物および主薬を含
有してなる吸収性良好な製剤。 ２１ 分子量が少なくとも1000以上であるキレー
ト能を有する水溶性高分子化合物が、２以上のキ
レート配位基を有する水溶性多糖類化合物、水溶
性セルロース誘導体、水溶性でん粉誘導体、デキ
ストラン誘導体、水溶性ペプチド類化合物、水溶
性合成高分子化合物である特許請求の範囲第２０
項記載の吸収性良好な製剤。 ２２ キレート配位基が、カルボン酸基、スルホ
ン酸基、リン酸基、フエノール性水酸基、水酸
基、イミノ基、カルボニル基、アミノ基またはそ
れらの組合わせである特許請求の範囲第２１項記
載の吸収性良好な製剤。 ２３ ２以上のキレート配位基を有する水溶性多
糖類化合物が、アルギン酸、ペクチン酸、コンド
ロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アラビン酸、ヘパ
リンである特許請求の範囲第２１項記載の吸収性
良好な製剤。 ２４ ２以上のキレート配位基を有する水溶性セ
ルロース誘導体が、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプ
ロピルセルロース、セルロースアセテートフタレ
ートである特許請求の範囲第２１項記載の吸収性
良好な製剤。 ２５ ２以上のキレート配位基を有する水溶性で
ん粉誘導体が、カルボキシメチルでん粉、カルボ
キシエチルでん粉である特許請求の範囲第２１項
記載の吸収性良好な製剤。 ２６ ２以上のキレート配位基を有するデキスト
ラン誘導体が、カルボキシメチルデキストラン、
デキストラン硫酸である特許請求の範囲第２１項
記載の吸収性良好な製剤。 ２７ ２以上のキレート配位基を有する水溶性ペ
プチド類化合物が、ポリグルタミン酸、ポリアス
パラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン及びこ
れらアミノ酸のコポリマーである特許請求の範囲
第２１項記載の吸収性良好な製剤。 ２８ ２以上のキレート配位基を有する水溶性合
成高分子化合物が、アクリル酸、メタアクリル
酸、メチルメタアクリル酸、クロトン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、イタコン酸を主成分とする水溶
性共重合体およびポリリン酸である特許請求の範
囲第２１項記載の吸収性良好な製剤。 ２９ ２以上のキレート配位基を有する水溶性合
成高分子化合物が、水溶性基体ポリマーにキレー
ト官能基を導入せしめた化合物である特許請求の
範囲第２１項記載の吸収性良好な製剤。 ３０ 水溶性基体ポリマーが、水溶性多糖類、水
溶性セルロース類、水溶性でん粉類、デキストラ
ン類、水溶性ペプチド類、水溶性合成高分子であ
る特許請求の範囲第２９項記載の吸収性良好な製
剤。 ３１ 水溶性基体ポリマーに導入されるキレート
官能基を有する化合物が、脂肪酸ポリカルボン
酸、脂肪酸オキシカルボン酸、脂肪酸ケトポリカ
ルボン酸、ウロン酸、アミノ酸、アミノポリカル
ボン酸、芳香族カルボン酸、脂肪酸スルホン酸、
芳香族スルホン酸、ホスホグリセリン酸、グリセ
ロリン酸、又は糖類のリン酸エステルである特許
請求の範囲第２９項記載の吸収性良好な製剤。 ３２ 主薬が、水溶性の良好な水溶性薬物である
特許請求の範囲第２０項記載の吸収性良好な製
剤。 ３３ 水溶性の薬物が、クロロホルム／水におけ
る分配係数が50以下である特許請求の範囲第３２
項記載の吸収性良好な製剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56184861A JPS5885813A (ja) | 1981-11-17 | 1981-11-17 | 吸収性良好な製剤 |
| GB8200670A GB2092002B (en) | 1981-01-14 | 1982-01-11 | Suppositories injectable solutions |
| SE8200103A SE460638B (sv) | 1981-01-14 | 1982-01-11 | Suppositoriepreparat med foerbaettrad absorptionsegenskap |
| FR8200357A FR2497669B1 (fr) | 1981-01-14 | 1982-01-12 | Preparation pharmaceutique ayant d'excellentes proprietes d'absorption |
| DE19823200766 DE3200766A1 (de) | 1981-01-14 | 1982-01-13 | Praeparat mit ausgezeichneter absorptionseigenschaft |
| DE19823250023 DE3250023T (ja) | 1981-01-14 | 1982-01-13 | |
| IT1909782A IT1200566B (it) | 1981-01-14 | 1982-01-13 | Compositione farmaceutica avente eccellente proprieta' di assorbimento |
| CA000394029A CA1184492A (en) | 1981-01-14 | 1982-01-13 | Preparation having excellent absorption property |
| US06/342,080 US4609640A (en) | 1981-11-17 | 1982-01-25 | Preparation having excellent absorption property |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56184861A JPS5885813A (ja) | 1981-11-17 | 1981-11-17 | 吸収性良好な製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5885813A JPS5885813A (ja) | 1983-05-23 |
| JPH0229052B2 true JPH0229052B2 (ja) | 1990-06-27 |
Family
ID=16160584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56184861A Granted JPS5885813A (ja) | 1981-01-14 | 1981-11-17 | 吸収性良好な製剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS5885813A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS58140026A (ja) * | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| JPS61189230A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド製剤 |
| US4870060A (en) * | 1985-03-15 | 1989-09-26 | Janssen Pharmaceutica | Derivatives of γ-cylodextrin |
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| JP2911496B2 (ja) * | 1989-09-11 | 1999-06-23 | 帝國製薬株式会社 | 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤 |
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| US5681814A (en) * | 1990-06-07 | 1997-10-28 | Genentech, Inc. | Formulated IGF-I Composition |
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| US5344644A (en) * | 1991-08-01 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
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