JPH02304050A - ２，６−ジアミノヘプタン二酸の新規な不飽和誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２，６−ジアミ／ヘブタンニ酸の力１規な不
飽和誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用に関
する。

〔発明の詳細な説明〕

しかして、本発明の主題は、次の一般式（１）〔ここで
、点線は場合によりエンド又はエキノの二重結合を表わ
し、 Ｙは、２〜１８個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル若しくはアルキニル基、又は１個以−１−のハロ
ケン原子で置換された１〜１８個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、ｘ、ｘ’及びｘｌは同−又は異な
っていてよく、水素原子、８個までの炭素原子を含有す
るアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、１．４
（［ての炭素原子を含有するアリール基、１８個までの
炭素原子を含有するアラルキル基、又は脂肪酸及び（若
しくは）α−及び（若しくは）ω−アミノ酸から誘導さ
れるアシル基を表わし、（ｉ）　　ｎ及び（又は）ｎ＋
は数１を表わしかつＲ及び（又は）Ｒ１はアミン又はα
−若しくはω−アミノ酸の残基を表わすか、成るいは （Ｉｉ）ｎ及び（又は）ｎ＋は数２を表わしかつＲ及び
Ｒ，は水素原子、８個までの炭素原子を含有するアルキ
ル基、Ｉ／１個までの炭素原子を含有するアリール基、
１８個までの炭素原子を含有するアラルキル基又は次式 ％式％ （ここてＲ３は８個まての炭素原子を含有するアルキル
基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表
わす） の基を表わす〕 の化合物並びにそれらの有機又は無機酸又は塩基との塩
にある。

Ｙかアルキル基、アルケニル又はアルキニル基を表わす
ときは、それは好ましくはエチル、プロピル、イソプロ
ピル若しくはブチル基、又はビニル、アリル、エチニル
若しくはプロピニル基のようなものである。

Ｙが１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を
表わすときは、それは好ましくは１個以上のふっ素又は
塩素原子て置換されたアルキル基、例えば−ＣＩｌＦ２
、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｏ、７、−ＣＩ、Ｃρなどの基
である。

Ｘ、、ｘ′、Ｘ３、Ｒ，Ｒ，又はＲ７かアルキル基を表
わすときは、それは好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イ、ソブロビル又はブチル基である。

ｘ、ｘ’又はＸＩがアルケニル基を表わすときは、それ
は好ましくはビニル又はアリルＪ、（である。

ｘ、ｘ’又はＸ、か°ｒアルキニル基表わすときは、そ
れは好ましくはエチニル又はプロピニル基である。

ｘ、ｘ’、Ｘ５．１く、Ｒ２又ハＲ、かアリールノ、（
を表わすときは、それは好ましくはフェニル基である。

ｘ、ｘ’、Ｘｌ、Ｒ又はＲ１がアラルキル基を表わすと
きは、それは好ましくはベンジル基である。

Ｒ７は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はフ
ェニル基を表わす。

置換基の定義のうちで、脂肪酸が問題であるときは、そ
れは、好ましくは６〜２４個の炭素原子、さらに好まし
くは１２〜２２個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和
脂肪酸である。例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、
ラウリン酸、カプリル酸、ミリスチン酸、α又はγ−リ
ルン酸、リルイン酸、アラキドン酸、ドコサペンタエン
酸又はアダマンタンカルボン酸があげられる。

置換基の定義においてアミンが問題のときは、それは、
好ましくは、ベンジルアミン（置換されていてよい）、
メチルアミン、ジメチルアミン又は他の第二若しくは第
三アミンである。

置換基の定義において、アミノ酸が問題であるときは、
Ａ１２ａ、　ＶａＱ、　１ｖａＱ、　Ｌｅｕ、　ｌｌ２
ｅ、　ＡＳＩ）％＾ｓｎ。

Ｇ１２Ｌ１％　　ＧＱｎｓ　　５ｅｒ−、Ｔｈ、ｒ−、
ＣｙＳｓ　　ＭｅＬｓ　　Ｌｙｓｓ　　Ａｒｇｓ　　Ｐ
ｈｃ。

Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ、　Ｈｉｓ、　Ｐｒｏ、ＮｖａＪＮＱ
ｅ、　ｌ１ｙｐ及びＯｒｎ　（これらの酸はＤ又はＬ形
である）並びにＳａｒ及びＧＱｙよりなる群から選ばれ
るアミノ酸であって、これらの酸の全てはＮ−アシル化
又はＮ−アルキル化されていてよい。

慣例により、α−アミノカルボン酸の記号がＤ又はＬ−
配置にあるこれらの酸を表わしていることが認められて
いる（例えば、用語ｋＱａはＤ−形又はＬ−形のアラニ
ンを意味する）。

無機又は有機酸との付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸
、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸
、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタン
及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベ
ンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールス
ルホン酸、及びアリールカルボン酸で形成された塩であ
ってよい。

１５一 本発明の誘導体の塩は、有機又は無機塩基で形成されて
もよい。無機塩基のうちでは、水酸化アルカリ及びアル
カリ土金属ミ例えば水酸化ナトリウム、カリウム又はリ
チウム、水酸化マグネシウム又はアンモニウムがあげら
れる。有機塩基のうちでは、置換又は非置換アルキルア
ミン、例えばトリエチルアミン、メチルアミン、プロピ
ルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタノールアミン又はトリ
ス（ヒトワキシメチル）メチルアミンがあげられる。ま
た、塩基性アミノ酸、例えばリジン又はアルギニンがあ
げられる。さらに、他の塩基、例えばグルコサミン又は
プロカインなどもあげられる。

本発明の好ましい化合物のうちでも、特に、点線がエキ
ソニ重結合を表わす式（１）の化合物、Ｘ′が水素原子
を表わすもの、ｘ、ｘ’及びＸ、が水素原子を表わすも
の、Ｘ′が水素原子又はメチル基を表わすもの、Ｘがメ
チル又はベンジル基を表わすもの、ＸＩが水素原子を表
わすもの、Ｒ及びＲ，がそれぞれ水素原子を表わすもの
並びにこれらの有機又は無機酸又は塩基との付加塩があ
げられる。

本発明の好ましい化合物ゐうちでも、Ｙがアセチレン基
を表わす化合物、Ｙがエチレン基を表わすもの又はＹが
エチル基を表わすものがあげられる。

また、本発明の全く特定の主題は、その製造を後記の実
験の部に示す化合物、例えば例４．７及びｌＯの化合物
にある。

本発明の主題である誘導体は、非常に有益な薬理学的性
質を持っている。特に、それらは有益な抗菌性を付与さ
れている。

これらの性質は実験の部でさらに例示する。

これらの性質は、本発明の化合物並びにそれらの塩を薬
剤とし７て使用することを正当化させる。

したがって、本発明の主題は、式（１）の誘導体並びに
それらの製薬上許容できる付加塩を薬剤として使用する
ことを正当化させる。

本発明に従う薬剤は、例えば、細菌、酵母菌、菌類（カ
ンジダ・アルビカンスなど）などに対する抗生物療法、
抗ウイルス療法及び抗かん化学療法においてそれ自体で
又は併用して、さらには標準抗生物療法又はワクチン接
種に対する補助剤として使用される。

最後に、本発明の主題は、前記した誘導体の少なくとも
１種又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との
付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
組成物にある。

薬剤としての式（１）の誘導体並びにそれらの製薬上許
容できる酸又は塩基との付加塩は、消化器経路で又は非
経口的に投与するための製薬組成物中に配合することが
できる。

これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であってよく
、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形で
提供できる。それらは通常の方法により製造される。活
性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラフ１−−ス、てん
扮、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質２．＜
ラフイン誘導体、グリコール、各種の湿ボｊ、分散若し
くは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。

また、本発明の主題は、前記の式（１）の化合物を製造
する方法であって、次の一般式（ＴＩ）＋、　　　ＯＳ
　Ｏ２ａ　ｌ　ｋ （ここて、ａｌｋは１個以］二のハロケン原子て置換さ
れていてもよい１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
ハを表わし、［１、ｎｌ及び点線は前記と同じ意味を有
し、Ｙ′はＹか又はＹの先駆体のいずれかを表わし、Ｘ
　Ｊ７、Ｒ′及び■り′、は水素を除いたＸｌ、Ｒ及び
Ｒ１ど同し意味を有する）の化合物にアミ／官能基の先
駆体を提供できる薬剤又は次式 （ここで、Ｘ″は」二で記載め意味を有し、Ｘ″は水素
以外のＸについて示した意味を有する）を作用させて、
要すれば適当な処理の後、式（１）の化合物を得、所望
によりこの化合物に下記の操作 アミン官能基の脱保護、 アミン官能基の官能化、 エステル官能基の加水分解、 Ｙ′の処理によるＹの取得、 置換基Ｙが不飽和のときのその完全な又は選択的な還元
、 塩形成 の仝部又は一部を任意の順序で行うことを特徴上する式
（１）の化合物及びその塩の製造方法にある。

−に記の方法の好ましい具体例において、ａｌｋはメチ
ル、エチル若しくはｎ−プロピル拮又はＣＦ３基である
。

アミノ官能基の先駆体を提供できる薬剤は窒化すトリウ
ム、フタル酸イミドカリウム又はヒドロキシルアミンで
ある。

アミンは、当業者に周知の方法、例えばフタルイミドの
場合には加水分解により得られる。

この場合のフタルイミドの加水分解剤は無機塩基、次い
て酸加水分解又はヒドラジンであってよい。

アミン官能益の脱保護は、好ましくは塩酸のような希無
機酸又はトリフルオル酢酸のような有機酸の作用によっ
て行われる。

エステル官能基の加水分解は、好ましくは、か性ソータ
又はカリのような無機塩基を使用するけん化、場合によ
っては酸性樹脂による処理によって行われる。

けん化は反応媒体に酸又は塩基を添加することによって
行われる。

また、本発明の特別の主題は、前記のような式（ＩＩ）
の化合物に窒化すトリウムを作用させて次式（ＩＩＩ） の化合物を得、この化合物にＮ３基の゛還元剤を作用さ
せて次式（ＩＶ） の化合物を得、この化合物に先に記載したような操作の
全部又は一部を行うことを特徴とする方法にある。

この方法の好ましい具体例においては、式（Ｉ［Ｉ）の
化合物と反応させる還元剤は、トリフェニルホスフィン
、次いで酸加水解であり、またこの操作は、例えば、キ
ノリンを触媒毒として加えたパラジウム担持活性炭の存
在下での接触水添であってもよい。

本発明のさらに特別の主題は、次式（ＩＩＡ）・　　　
　　　　（ＩＩ　Ａ　） の化合物に窒化ナトリウムを作用させて次式（［） ％式％） の化合物を得、この化合物にＮ３基の還元剤を作用させ
て次式（ＩＶＡ） （ＩＶＡ） の化合物を得るか、成るいは式（ＩＩＡ）の化合物に次
式 （ここで、Ｘ′及びＸ“は上で記載の意味を有する）の
アミンを作用させて次式（■Ｂ） （ＩＶＢ） の化合物を得、次いで式（ＩＶＡ）又は（■Ｂ）の化合
−２５＝ 物にエステル官能基及びトリメチルシリル基の選択的解
裂剤を作用させて次式（ｉＡ） の化合物を得、要すればこの化合物にアミン保護基の解
裂剤を作用させて次式（ＩＢ） の化合物を得るか、成るいは式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ
）の化合物にトリメチルシリル基の解裂剤を作用させて
次式（ＩＣ） の化合物を得、次いで所望ならば式（ＩＡ）、（＋Ｂ）
又は（ＩＣ）の化合物に部分的還元剤を作用させてＹか
エチニル剤を表わす対応する式（ＩＤ）の化合物を得る
か、成るいは三重結合の完全還元剤を作用させてＹかエ
チル基を表わす対応する式（ＩＥ）の化合物を得、次い
て要すればこのようにして得られた式（１）の化合物に
請求項１３の終りに記載した操作の全部又は一部を行う
ことを特徴とする方法にある。

上記の方法の好ましい具体例においては、トリメチルシ
リル基の解裂剤はふっ化カリウム又はふっ化テトラブチ
ルアンモニウム−Ｃある。

Ｒ及び（又は）Ｒ８がアミンの残基を表わす式（１）の
化合物は式（ＩＡ）の化合物の酸官能基のアミド化によ
って得ることができ、このアミド化はノック口へキ／ル
力ルポジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルポニルンイミダゾール
又は硫寅の酸のビスアルキルアミド（例えばＮ、Ｎ’−
スルフィニルビス（／メチルアミン））のような縮合剤
の存在下で、成るいはクロルぎ酸イソブチルによる混合
無水物の形成によって行われる。

式（ｎ）のある種の出発物質は、１９８８年１１月２日
出願のヨーロッパ特許出願第８８　４０２７４１．８号
に記載されているか、この製造は後記する。

式（ＩＴ）及び（ＨΔ）の化合物は、例えば実験の部で
後記する方法によって、例えば下記の反応式に従って、
製造することができる。

Ｙ′かアルキニル１−リメチルシ＋／ル基を表わす式（
ＩＩ）の化合物は新規であり、それ自体本発明の主題を
なす。

化合物Ａは知られていて、例えば米国特許第４０８８６
６７号又はカザラ氏他によりｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　１９７８、ｐ、１５８１〜に記載
の方法により製造することができる。

また、式（ｌｌｆ’Ｊ）及び（Ｊｌ）Ａ）の化合物も新
規であって、それ自体本発明の主題をなす。

〔実施例〕 下記の実施例は本発明を例示するものであって、それを
何ら制限しない。

例廻−゛６−アミノー２−エチニル−２−〔（メトキン
カルボニル）アミノ：１−４−メチレンヘプタンニ酸 工双嘆、６−アジド−２−［：（メトキンカルボニル）
アミン〕−４−メチレン　２−Ｃ２−（１−リメチルソ
リル）エチニル〕へブタンニ酸７−ニチルー　１−メチ
ル 後記の製造例１に示したように製造された３３２７の６
−（メタンスルホニルオキシ）−２−（（メトキンカル
ボニル）アミノ〕　−４−メチレン−２−［：２−（＋
−リメチルシリル）エチニル〕へブタンニ酸７−ニチル
ー１−メチルと３Ｑｃｃのンメチルホルムアミドを含有
する溶液に０．４９８ＬＩＩの窒化ナトリウムを添加す
る。反応媒体を１６時間かきまぜ続ける。これを７濾過
し、水で希釈し、エーテルて抽出し、抽出物を乾燥し、
蒸発乾固する。

３．７ｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグラフ
ィーし、／クロへ牛サンー酢酸エチル（６／ｌ　）　ｆ
ｒＬ合物て溶離することによって精製する。

２、２８　ｙの所期化合物を得た。Ｒｒ＝０．３５゜工
１廿：６−アミン−２−〔（メトキンカルボニル）アミ
ノ）−４，−メチレン−２−Ｃ２−（１−リメチルンリ
ル）エチニル〕へプタンニ酸７−ニチルーｌ−メチル 上記工程て得た５１９１１１ｇの化合物を（３ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解する。３４１１１１ｙのトリフ
Ｊニルホスフィンを加え、全体を周囲温度で１６時間か
きまぜる。０．６５　ｃｃの水を加え、３０時間がきま
ぜる。得られた生成物をエーテルで希釈し、ＩＮ塩酸溶
液で抽出し、水性相をエーテルで洗浄する。重炭酸ナト
リウムを加え、エーテルで抽出し、次いで水洗し、乾燥
し、乾固させる。４３３ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ
＝０．４（溶離剤＝酢酸エチル）。

工程Ｃ：６−アミノー２−エチニル−２−〔（メトキシ
カルボニル）アミンクー４−メチレンへプタンニ酸 上記工程におけるようにして製造された１、２３９の化
合物を１２ｃｃのエタノールに溶解する。この混合物を
＋４°Ｃに冷却し、５ｃｃの２Ｎか性ソーダ溶液を添加
する。得られた溶液を周囲温度に上昇させ、３８時間撹
拌を続け、「ダウエックス□５０ＷＸ８ｊ樹脂を添加す
る。混合物を濾過し、水洗し、希水酸化アンモニウム溶
液で溶離し、蒸発乾固させる。７０９Ｍｇの生成物を得
、これをシリカでクロマトグラフィーし、エタノール−
水酸化アンモニウム混合物（８−２）で溶離する。

６００ｍ９の所期化合物を得た。Ｒｔ　＝　、０．２゜
製造例１：６−（メタンスルホニルオキシ）−２−〔（
メトキシカルボニル）アミノコ−４−メチレン−２−［
２−（トリメチルシリル）エチニル〕へブタンニ酸７−
ニチルー１−メチル 工程Ａ： １８３．４ｇのジイソプロピルアミンを５５７０ＣＣの
テトラヒドロフランに溶解、してなる溶液を一６０℃に
冷却する。１１３５ｃｃの１５％ブチルリチウムヘキサ
ン溶液を一５０°Ｃ〜−６０°Ｃで導入する。温度を０
℃に上昇させ、１５分間撹拌し、次いで一６６℃〜−６
５℃に冷却し、１４７ｇの２−〔（メトキシカルボニル
）アミノ］　−１−（トリメチルシリル）−３−ブチン
酸メチル（ｒ　ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、ｅ
ｒｓ）　Ｎｏ、　１８．　ｐ、　１５８１　（１９７８
）において同一の炭酸メチルについて示されたように製
造）をｌ１００ＣＧのテトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を５０分間で加える。撹拌を一６５℃〜−７０°
Ｃで４５分間行い、この温度で５５８．６ｃｃのへキサ
メチルホスホトリアミドを加える。この温度で１５分間
撹拌し、８１．６ｇの臭化メタリルを１１００ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液を加える。−６７
°Ｃ〜−７０℃で２時間撹拌し、テトラヒドロフランで
１０倍に希釈した１８６ＧＧの酢酸を加える。混合物の
温度を＋２０℃に上昇させ、次いでそれを濾過し、テト
ラヒドロフランで洗浄し、減圧下で蒸留乾燥させる。乾
燥抽出物を塩化メチレンで溶解し、水洗し、有機相を乾
燥し、塩化メチレンで洗浄し、乾固させる。５８７．５
　ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィ
ーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（７−３）で
溶離する。所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．４゜ 工程Ｂ：６−ヒドロキシ−２−〔（メトキシカルボニル
）アミンクー４−メチレン−１−（２−（トリメチルシ
リル）エチニル〕へブタンニ酸７−ニチルーｌ−メチル ９．７２ｇの塩化第二鉄をシリポライドの存在下に５Ｑ
ｃｃの塩化メチレンに懸濁させる。この混合物をＯ′Ｃ
に冷却し、３．１ｇのグリオキシル酸エチルを４Ｑｃｃ
の塩化メチレンに溶解してなる溶液を３０分間で導入す
る。次いで周囲温度で３０分間撹拌し、溶液を一６０°
Ｃに冷却し、上記工程で製造した４、、　５　ｇの化合
物を４　’Ｑ　ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液
を３５分間で導入する。反応媒体を−、６０℃で２時間
撹拌する。これを過剰の重炭酸す°トリウム溶液に注ぎ
（媒体は塩基性のままである）、次い″ｃ１濾過し、す
すぎ、水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。６．４ｇの生
成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、シク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（５−５）で溶離するこ
とによって精製する。３．６４ｇの所期化合物を得た。

Ｒｒ＝０．３７゜ 工程Ｃ：６−（メタンスルボニルオキシ）−２−〔（メ
トキシカルボニル）アミノコ−４−メチレン−２−〔２
−（トリメチルシリル）エチニル〕へプタンニ酸７−ニ
チルー１−メチル 上記工程におけるように製造された８、４３ｇの化合物
を７０ｃｃのピリジンに溶解してなる溶液を０℃に冷却
する。１．７　ｃｃの塩化メシルを導入する。

この混合物を周囲温度で５時間かきまぜる。周囲温度で
減圧下にピリジンを蒸発させる。得られた残留物をエー
テルで溶解し、エーテル溶液をＩＮ塩酸溶液により酸性
ｐＨが得“られるまで洗浄し、次いで塩水により中性と
なるまで洗浄する。有機相を乾燥し、３０”Ｃ以下の温
度で蒸発乾固させる。

１１ｇの所望生成物を得、これをシクロへ牛サンー酢酸
エチル混合物（６−４）を溶離剤としてシリカでクロマ
トグラフィーする。８．２８ｇの所期化合物を得た。Ｒ
ｒ−０，３５゜ 例２：２，６−ジアミツー２−エチニル−４−メチレン
へブタンニ酸 例１の工程Ｂで得た２４６ｍｇの化合物と５ｃｃの５Ｎ
か性ソーダ溶液からなる混合物を１２０°Ｃで５時間加
熱する。この混合物を水冷し、濃塩酸により５　ｆ−１
６とし、蒸発乾固する。生成物をイオン交換樹脂（ダウ
エックス　５０ＷＸ８）中を通す。

溶離を水、次いで２Ｎ水酸化アンモニウム溶液で行い、
生成物を含有する画分を乾燥する。凍結乾燥後、８５ｘ
ｙの所望化合物を得た。Ｒｔ＝Ｏ１２４（溶離剤゛ブタ
ノールー酢酸エチルー水（４−２−２））。

県：６−アミノー２−エチニル−２−〔（メトキシカル
ボニル）アミノ］　’−／ｌ　−メチレンへブタンニ酸
　　　　　　　　　　　　　″ 工程Ａ：６−アミノー２−エチニル−２−〔（メトキシ
カルボニル）アミノクー４−メチレンへブタンニ酸７−
ニチルー１−メチル 例１の工程Ｂで得られた３３８ｘｙの化合物を４ｃｃの
ジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に９９肩９の
ふっ化カリウドを添加する。この混合物を周囲温度で工
６時間かきまぜ、次いでエーテルで希釈し、水洗し、乾
燥し、蒸発乾燥する。

３２０ｘ９の生成物を得、これをシリカ”Ｃクロマｉ・
グラフィーし、シクロへ牛サンー酢酸エチル混合物（７
−３）で溶離し、次いで酢酸エチル−Ｃ溶離する。１８
２１１１９の所望化合物を得た。Ｒｒ＝０．３゜工程Ｂ
：６−アミノー２−エチニル−２−〔（メトキシカルボ
ニル）アミノクー４−メチレンへプタンニ酸７−エチル
＝１−メチル 」二記工程で製造した４　９４　ｔａｇの化合物を５Ｑ
ｃｃのエタノールに溶解し、９９μＱのキノリンと２５
０ｍｇの５％パラジウム担持硫酸バリウムを添加する。

３４　ｃｃの水素が吸収されるまで水素を行い（Ｐ＝１
２００ｘｍｌ（ｇ）　、次いで濾過し、エタノールで洗
い、蒸発乾固する。５６０　ｘｇの生成物を得、これを
シワ力でクロマトグラフィーシ、酢酸エチルで溶離する
ことにより精製する。４３３ｇｇの所望化合物を得た。

Ｒｒ＝０．３゜ 工程等づ６−アミノ−２−エチニル−２−［：（メトキ
シカルボニル）アミン）−４−メチレンヘブタンニ酸 上記工程で製造した４００ｘ９の化合物を２．５ｃｃの
エタノールに溶解する。この溶液を水冷し、２、５　ｃ
ｃの２Ｎか性ソーダを導入する。周囲温度で２４時間撹
拌する。ｉｃｃのか性ソーダ液を加え、周囲温度で３時
間撹拌する。この溶液を水で希釈し、「ダウエックス　
５０Ｘ８Ｊ樹脂をこのｐ■が得られるまで加える。濾過
し、次いで水で洗い、ＩＮ水酸化アンモニウム溶液、次
いで４０％水酸化アンモニウム溶液により溶離し、蒸発
乾燥する。

５２０８肩９の所望化合物を得た。Ｒｒ−０，２５（溶
離剤：　ｃｔｏｎ−Ｎ＋＋、ｏｎ　（８−２）　）。

（ＦＩ４：２．６−ジアミ／−２−エチニル−イーメチ
レンへプタンニ酸 例３の工程Ｃで得た２２０π９の化合物を２．５　ｃｃ
の水と２．５ｃｃのか性ソーダ液に溶解する。この溶液
を１００°Ｃで５時間加熱する。次いで周囲温度に戻し
、氷を加え、「ダウエックス　５０ＷＸ８１樹脂で酸性
化する。濾過し、次いで水洗し、希水酸化アンモニウム
溶液で洗浄し、蒸発乾固する。

１９０　ｍｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィーし、エタノール−水酸化アンモニウｌ＼混合物
（８−２）で溶離する。７６１１ｇの所望化合物を得た
。Ｒｔ−０，５゜ ＰＪ　５−二６−ア、ミノ−２−エチル−２−〔（メト
キシカルボニル）アミン〕−４−メチレンヘプタン二酸
１−メチル 工程Ａ：６−アミノー２−エチル−２−Ｃ（メトキシカ
ルボニル）アミノ’］−４−メチレンヘブタンニ酸７−
ニチルーｌ−メチル 例３の工程Ａで得た１、　１７９の化合物を１００ＣＣ
のエタノールに溶解する。１．１　ｙの５％パラジウム
担持硫酸バリウムとＯ，’ｌ　ｃｃのキノリンを加える
。水素化を飽和が達せられるまで行い、次いで濾過し、
エタノールですすぎ、蒸発乾固する。

１．３２ｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィーし、酢酸エチルで溶離することによって精製する
。１，１９の所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．３５゜ 工程Ｂ：６−アミノー２−エチル−２−〔（メトキシカ
ルボニル）アミノコ−４−メチにンヘプタンニ酸ｌ−メ
チル 工程Ａで得た２００＋９の化合物を２ＣＧのエタノール
に溶解する。０．５５　ｃｃのＩＮか性ソーダ液を周囲
温度で滴下する。混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌
し続け、次いで水で希釈し、「ダウエックス　５０Ｗｘ
８」樹脂でｐＨ３まで酸性化する。

濾過を行い、次いで水でそそぎ、樹脂を十分の−に希釈
した水酸化アンモニウムで洗浄することによってアミ／
両分を抽出する。蒸発乾固させた後、残留物を水で溶解
し、濾過し、凍結乾燥する。

１３１３１１？の１生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフィーシ、塩化メ、チレ゛ンーメタノール混合物
（８−２）で、溶離することにより精製する。Ｒ（−０
，２５゜得られた生成物を樹脂中を通すことにより精製
する。この方法で所望化合物を得た。収率４４％。

匠ｌ：６−アミノー２−エチル−２−〔（メトキシカル
ボニル）アミノ）−４−メチレンへブタン二数 例５の工程Ａで得た２　２５　ｍｇの化合物を２．２５
ＣＣのエタ／−ルに柳解してなる溶液に２．２５　ｃｃ
の２Ｎか性ソーダ溶液を０℃で導入す・る。得られた溶
液を周囲温度に戻し、１６時間かきまぜ続ける。

水で希釈し、［ダウエックス　５０ＷＸ８Ｊ樹脂を加え
る。３０分間撹拌した後、濾過し、ろ液を水洗する。十
分の−に希釈した水酸化アンモニウムで溶離を行い、次
いで蒸発乾固する。１８０１ｇの生成物を得、これをシ
リカでクロマトグラフィーシ、エタノール−水酸化アン
モニウム混合物（８−２）で溶離する。このようにして
所望化合物を得た。Ｒｆ、＝　０．６゜ 蝕ヱ：２，６−ジアミツー′２−エチル−４−メチレン
ヘプタンニ酸 例５の工程Ａで得た３００１１ｇの化合物を３ｃｃのエ
タノールに溶解する。このようにして得られた溶液に３
ｃｃのか性ソーダ溶液を加える。これを９０℃で１３時
間保持する。氷を加え、「ダウエックス　５０ＷＸ８Ｊ
樹脂を加えてｐＨ２まで酸性化し、次いで濾過し、水洗
する。希水酸化アンモニウム溶液で溶離を行い、次いで
蒸発乾固する。

２３０１９の生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィーし、エタノール−水゛酸化アンモニウム混合物（
８−２）で溶離する。１２５１９の所望化合物を得た。

Ｒｒ＝０．３（溶離剤：ブタノ−ルー酢酸−水（４−２
−２）”）。

ｌ：　２．６−ジアミツー２−（ジフルオルメチル）−
４−メチレンへプタンニ酸 工程Ａ：６−アシドー２−ジフルオルメチル−２−ホル
ミルアミノ−４−メチレンへプタンニ酸ジエチル ００．７００ｇの２二（ジフルオルメチル）−２−（ホ
ルミルアミノ）−４−″メチレン−６、−、（（メタン
スルホニル）オキシ〕へブタン二酸ジエチルを１５ＧＧ
のジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液Ｃ÷０．１
３１　ｙの窒化ナトリウムを加える。得られた溶液を周
囲温度で１６時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを３
５℃で減圧下に蒸発させる。

残留物を塩化メチレンで溶解し、１０％酸性炭酸す）　
ＩＪウム水溶液で、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固する。６５Ｆ）！９の所望化合物を得た。

Ｊ＝０．６５（溶離剤＝　ＣｌＣｌ２ｔ　　Ａｃ０Ｅｔ
　（８２））。

工程Ｂ：６−アミノー２−ジフルオルメチル−２−ホル
ミルアミノ−４−メチレンへプタンニ酸ジエチル 上記工程で製造した３５０１１ｇの化合物と２０ｃｃの
テトラヒドロフランを含む溶液に３１０ｍｙのトリフェ
ニルホスフィンを添加する。得られた溶液を周囲温度に
戻し、１６時間撹拌し続ける。０．５ｃｃの水を加え、
反応混合物を２４時間撹拌し続ける。

テ］・ラヒドロフランを蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ンで溶解する。２Ｎ璃酸溶液で抽出を行い、次いて酸性
炭酸すｌ−１）ラム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸発乾燥する。２５０ｍ
ｇの所望化合物を得た。Ｒｆ＝０、　ｌ　５゜ 工程Ｃ：　２．６−ジアミツー２−（ジフルオルメチル
）−４−メチレンへプタン二酸 ａ）脱ホルミル 」二記工程で製造した１　４．０　ｍｇの化合物を５ｃ
ｃのエタノールとＱ、５ｃｃの１．２Ｎ塩酸中に含む溶
液を１時間還流させる。これを酸性炭酸ナトリウムで中
和し、蒸発乾固し、残留物を水で溶解する。酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。］
００ｘｙの所望化合物を得た。

１））史々進 二ｌ二程ａ）で得た化合物を３ｃｃのエタノールで溶解
し、１．５　ｃｃのＩＮか性ソータ液を加える。反応混
合物を周囲温度で１６時間かきまぜ続け、次いて塩酸溶
液により約５のｐｌ＋まで中和する。ノ々発乾固させた
後、残留物を水で溶解する。生成物をイオン交換樹脂（
ダウエ・ノクス　５　Ｑ　Ｗ　Ｘ、　８　）上番こ置く
。溶離を水で、次いて０．７Ｎ水酸化アンモニウム溶液
により行う。所望化合物を含有する両分を一緒にした後
、乾固させる。このようにして８０屑９の所望化合物を
得、これを凍結乾燥する。Ｒｆ＝０．２５　（ＢｕＯＨ
−ＡｃＯＩｌ−１ｔ、Ｏ（４２２）　）。

Ｗ造例２　：　２−（シフルオルメチル）−２−ホルミ
ルアミノ−４−メチレン−６−Ｃ（メチルスルホニル）
オキシ〕へプタン二酸ンエチル工程Ａ　：　　（２−メ
チル−２−プロペニル）フロ、＜１ンニ酸（１）（１，
１−ジメチルエチル）−（３）エチル ３３ｙのマロン酸エチルｔ　−フｆ−ルを４００ＧＧの
アセトニトリルに溶解し、２９了の炭酸カリウム、０．
５ｇのクラウンエーテル（＋８　６）及び３００９の３
−クロル−２−メチル−１−プロペンをかきまぜながら
加え、全体を６５°Ｃ−Ｃ１６時間かきまぜる。不溶部
分をか別し、？Ｊｊ液を蒸発乾固する。残留物をノリ力
でクロマトグラフィーし、ンクロヘキ→ノンー酢酸エチ
ル混合物（９５−５）で溶離し、１８ｇの純化合物と２
２９の混合物を単離した。これをノリ力でクロマトグラ
フィーし、ンクロヘキザンー酢酸エチル混合物（、９７
，５＝２．５）で溶離し、さらに１１ｇの化合物を単離
した。

Ｒｆ＝ｏ、３５（シクロヘキサンー酢酸エチル（９５−
５））。

工程Ｂ　（ジフルオルメチル）（２−メチル−２−プロ
ペニル）ブロバン二酸（１，）　（１、１−ジメチルエ
チル）−（３）エチル ２．８ｇの水素化すトリウムを１ｏｏｃｃのテトラヒド
ロフランに懸濁させ、工程Ａで得た１１．１ｇの化合物
を＋ｏｏｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を滴下し、全体を４２°Ｃで１時間かきまぜる。４５°
Ｃてかきまぜながら、フレオン２２を１５分間吹き込み
、そしてフレオン２２雰囲気中で／Ｉ５°Ｃで１時間、
周囲温度で１時間撹拌し続ける。反応媒体を塩水で加水
分解し、塩化メチレンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し
、乾燥し、濃縮乾固する。１３９の所期化合物を１１．
）た。

Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン−酢酸エチル（９５−５
））。

工程Ｃ：　（ジフルオルメチル）（２−メチル−２−プ
ロペニル）プロパン二酸モノメチル上で得た１３ｉｒの
化合物を１ｏｏｃｃの塩化メチレンに溶解し、７０ＧＧ
のトリフルオル酢酸を加え、周囲温度で１時間３０分撹
拌する。減圧に濃縮乾固した後、残留物を塩化メチレン
で溶解し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。

水性相を塩化メチレンで洗浄し、濃塩酸で中和する。塩
化メチレンで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、
濃縮乾固し、５６３ｇの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝　０．５　　（ＣＨｔＣ（２，ＭｅＯＩＩ−八ｃ
ｏｉｌ　　（９−０，５−０，５））。

工’、ｆＭＤ：２　　（ジフルオルメチル）−２−（ホ
ルミルアミノ）　−４，−メチル−４−ペンテン酸エチ
ル 上で得られた１０．５ｙの化合物を６Ｑｃｃの虚１化チ
オニル中でかきまぜ、３時間加熱還流する。蒸発乾固さ
せた後、残留物をトルエンで溶解し、減圧下に乾燥し、
ｌｏ、５ｇの酸クロリドを得た。このものを５Ｑｃｃの
アセトンに溶解し、０℃に冷却Ｌ、３．３５ｇの窒化ナ
トリウムを２０ｃｃの水に溶解してなる溶液を滴下し、
次いで０℃で１時間かきまぜる。アセトンを蒸発させ、
エーテルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸
発乾固し、１０ｇの窒化物を得た。このものを１０．０
ＣＧのぎ酸に溶解し、１時間３０分加熱還流する。それ
を周囲温度に戻し、４０ｃｃの無水酢酸を滴下し、周囲
温度で３時間かきまぜる。４Ｑｃｃの氷冷水をゆっくり
と添加し、次いで蒸発させる。残留物を水−塩化メチレ
ン混合物で溶解してとり、塩化メチレンで抽出し、抽出
物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄
し、乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマト
グラフィーし、シクロへ牛サンー酢酸エチル混合物（８
５−１５）で溶離し、５ｇの所期化合物を単離した。

工程Ｇ：２−（フルオルメチル’）−１−（ホルミルア
ミノ）−６−ヒドロキシ−４−メチレンへブタン二酸ジ
エチル ９．６５ｇの塩化第二鉄を・５Ｑｃｃの塩化メチレンに
懸濁させ、３．０３ｇのグリオキシル酸エチルを５０ｃ
ｃの塩化メチレンに溶解したものを滴下し、周囲温度で
３０分間かきまぜる。混合物を一６０℃に冷却し、工程
りで得た３、５ｇの化合物を５０ｃｃの塩化メチレンに
溶解したものを滴下する。−３０℃で１時間、次いで一
２０℃で１時間かきまぜる。反応混合物を水冷水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出′し、抽出物を塩水で、次いで
１０％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固させる。その残留物をシリカでクロマ
トグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（
６−４）で溶離し、０．５９０ｇの化合物Ｂ（４−メチ
ルヘプテン・・・・・・）及び１．７ｇの化合物Ｃ（４
−メチレンへブタン・・・・・・）、ソしてＩｇの混合
物を得た。

化合物Ｂ：Ｒ１＝Ｑ、３２（シクロヘキサン−酢酸エチ
ル（１１）） 化合物Ｃ：　　Ｒｒ＝０．３５　（） 工程Ｆ：２−（ジフルオルメチル）−２−（ホルミルア
ミノ）−４−メチレン−６−［（メチルスルホニル）オ
キシ〕へブタン二酸ジエチル上で得た１、６５９の化合
物Ｃを２０ＧＧのピリジンに溶解し、０℃に冷却し、０
．７２５ｇの塩化メタンスルホニルを添加する。０℃で
３０分間、周囲温度で５時間かきまぜる。反応混合物を
水冷６Ｎ塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相
を６Ｎ塩酸で、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液で
、最後に塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。その残
留物をシリカでクロマトグラフィーシ、塩化メチレン−
酢酸エチル混合物（９−１）で溶離し、１．５５９の所
期化合物を単離した。

Ｒｆ＝０．４５（Ｃ■ｔＣＩ２．Ａｃ０Ｅｔ　（８２）
　）。

ｆ＋９：２−エチニル−１［（メトキシカルボニル）ア
ミン）−”４−メチレン−〔（フェニルメチル）アミノ
〕へプタン二酸 工程Ａ：２−［：（メトキシカルボニル）アミノコ−４
−メチレン−６−（（フェニルメチル）アミノ）−２−
［２−（トリメチルシリル）エチニル〕へブタ、ン二酸
７−ニチルー１−メチル製造例３で製造した１、　６　
ｇの化合物を４０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶
液を、３８７　Ｑのトリエチルアミン及び３９３ｍｇの
ベンジルアミンを８０ｃｃの塩化メチレンに溶解してな
る溶液に添加する。この混合物を周囲温度でかきまぜ、
ＩＮ塩酸溶液、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固する。１．５４ｇの粗製の所望化合物
を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レン−酢酸エチル混合物（９５−５）で溶離する。１．
２９の所望化合物を得た。　　□Ｒｔ＝　０．２８　（
ＣＨｔＣＩ２ｔ　　Ａｃ０Ｅｔ　（９１）　）。

工程Ｂ：２−エチニル−２−〔（メトキシカルボニル）
アミノ）−４−メチレン−６−［（フェニルメチル）ア
ミノ〕へブタン二酸７−ニチルーＩ−メチル 工程Ａにおけるように製造した１、２３ｇの化合物を３
０ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に０
．２３ｇのぶつ化カリウムを添加する。

この混合物を周囲温度で１６時間かきまぜ、次いで２０
０　ＧＧのエチルエーテルで希釈する。洗浄し、乾燥し
、蒸発乾固を行う。１．０２９の所望化合物を得た。

Ｒｆ・＝０．６（ンクロへキサノー酢酸エチル（７−３
））。

振我玉、２−＝エチニル−２−［（メトキンカルボニル
）アミ／］−４−メチレン−６−［（フェニルメチル）
アミノ〕へプタンノコ −に記工程で製造した１４０ｍ９の化合物と１５ｃｃの
エタノールからなる溶液に０．５ｃｃの２Ｎか性ソータ
溶液を添加する。この混合物を周囲温度で３日間かきま
ぜ、「タウエックス　５０ＷＸ８Ｊ樹脂で中和し、次い
で濾過する。７戸液を水洗し、次いて１００ｃｃの０．
５Ｎ水酸化アンモニウム溶？Ｉｌで溶離する。蒸発乾固
させた後、残留物を水で溶解し、〆ｊｉ過し、凍結乾燥
する。ｌ０６ａｙの所望化合物を得た。

Ｒｒ＝０．２５（ｌシｔｏｌｌ−ＮＩ１４０１＋　（９
−１）’）。

動肯−剖３　：　２−　Ｃ（メトキンカルボニル）アミ
ノコ−４−メチレン−６−［：（＋−リフルオルメチル
スルホニル）オキシ’１−２−［２−（ｌ−リメチル／
リル）エチニル〕へプタンノコ７−ニチルー１−メチル ５９４　ｍ９のピリジンと６ｃｃの塩化メチレンからな
る溶液に１．０１５ｙのトリフルオルメタンスルホン酸
無水物をＯｏＣて添加する。得られた溶液を０°Ｃて１
０分間かきまぜ、］二程Ｂて製造した１２７の化合物を
、３０ｃｃの塩化メチレンに溶解し−Ｃなる溶液中に注
ぐ。０℃で１５分間かきまぜ、ＩＮ塩酸で、次いで重炭
酸すトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、３０°Ｃて
蒸発乾固する。１６９の所望化合物を得た。

Ｒｒ＝０．４５（ンクロヘキサンー酢酸エチル（７−３
））。

ｆｆ１ｊ　１０　：　２−アミノ−２エチニル−４−メ
チレン−６−（（フェニルメチル）アミノコヘプタノ二
酸 例９で製Ｊ％した４００ｍｇの化合物と３５ＧＧの６Ｎ
か性ソーダ液とからなる溶液を９０°Ｃて２時間３０分
加熱する。この溶液を１２Ｎ塩酸で約５のｐｈ＋が得ら
れるまで中和する。部分的に濃縮した後、「ダウエック
ス　５０ＷＸ８」樹脂上に置く。

水洗し、０．５Ｎ水酸化アンモニウム溶液で溶離した後
、化合物を含有する両分を一緒にする。蒸発乾固した後
、３２０ｍｙの生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィーし、塩化メチレン−メタノール−酢酸混合物（
５−’４−１）で溶離する。

１５０ｍ９の生成物を得、これを再びシリカでクロマト
グラフィーシ、ＣＩｔ　２　ＣＱ、　２−　Ｍ　ｅＯ１
＋−１１２０混合物（５−５−２）、次いでＣＨｐＣｆ
２ｔ−Ｍｅｏｌｌ−Ｎｌｌ、Ｏ１ｌ重合物（５−５−１
）で溶離することによって精製する。このようにして、
所望の純化合物を得、これを凍結乾燥する。

Ｒｆ＝０．３５（溶離剤−Ｂ　ｅ　０１’ｌ−Ａ　ｃ　
ＯＩＩ−Ｉｆ　、Ｏ（イー２−２））。

例し−１−土゛２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）＝
２−エチニル−４−メチレンへプタンノコ１１ｆ；ｉｉ
Ｇ　：　２　　　Ｃ（メトキシカルボニル）アミン〕−
６−（ジメチルアミノ）−４−メチレン−２−Ｃ（２−
１−リメチルンワル）エチニル〕へブタン二酸７−ニチ
ルー１−メチル 製造例３におけるように製造した］、４４ｙの２−〔（
メトキンカルボニル）アミノコ−４−メチレン−６−［
：（１−リフルオルメチルスルホニル）オキシ）ｌ−２
−［２−（＋−リメチルシリル）エチニル〕へプタンノ
コ７−ニチルー　１−メチルを４Ｑｃｃのテ１−ラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を０°Ｃに冷却する。ジエ
チルアミンを５分間吹き込み、次いでＯｏＣで３０分間
かきまぜる。溶媒を蒸発させ、その残留物を塩化メチレ
ンで溶解し、１０％重炭酸すｌ・リウム水溶液で洗浄し
、濃縮乾固し、１．２９の粗生成物を回収し、これをシ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤−塩化メチレン−酢
酸エチル　６−／ｌ　）することによって精製する。

４４０ｍｇの所期化合物を得た。

Ｒｒ＝０．３３（塩化メチレン−酢酸エチル　６−４）
。

工程Ｂ、２〜アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２−エ
チニル−４−メチレンへプタンノコ工程Ａで得た４００
ｍｙの化合物を１．５ｃｃのジメチルホルムアミドに溶
解してなる溶液に１１０８ＪＩのふり化カリウムを添加
し、この混合物を周囲温度で１６時間かきまぜる。゛濃
縮乾固した後、残留物を塩化メチレンに溶解し、塩水で
洗浄し、溶媒を乾燥し、蒸発乾固する。３３０１ｇの２
−エチニル中間体を得た。この生成物の３００Ｒｇを１
０ｃｃのエタノールに溶解し、１．７ｃｃの２Ｎか性ソ
ーダ液を加え、周囲温度で１６時間かきまぜる。溶媒を
蒸発させ、残留物を４ｃｃの６Ｎか性ソーダ液で溶解し
、９０℃で４時間かきまぜる。「ダウエックス」樹脂で
１時間処理して中和し、γ濾過し、ろ液を水洗し、次い
で０．５Ｎ水酸化アンモニウム溶液で洗浄する。２７０
ｍ９の粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：エタノ−ルー水酸化アンモニウム　９
−１．８−２、次いで７−３）。再び「ダウエックス」
樹脂で処理し、次いで０．５Ｎ水酸化アンモニウム溶液
で溶離し、残留物を１Ｑｃｃの水で溶解し、凍結乾燥す
る。１３５１１ｇの所期化合物を得た。

Ｒｒ＝０．２５（エタノール−水酸化アンモニウム８−
．２　）　　。

例１２：２−エチニル−１−［：（メトキシカルボニル
）アミノコ−４−メチルンー６−（メチルアミノ）へブ
タンノコ 工程Ａ：１−（（メトキシカルボニル）アミノ〕−６−
（メチルアミノ）−４−メチレン−２−Ｃ，２−ＣＩ−
リメチルシリル）エチニル〕へブタン二酸７−ニチルー
１−メチル 製造３で製造した０、　９６　ｇの２−〔（メトキシカ
ルボニル）アミン〕−４−メチレン−６−〔（トリフル
オルメチルスルホニル）オキシ〕−２−，（２−（トリ
メチルシリル）エチニル〕へプタンノコ７−ニチルー１
−メチルを２５ＣＧのテトラヒドロフランに溶解してな
る溶液に１．　’４　ｃｃ０５メチルアミンエタノール
溶液（８，０６Ｍ／１２）を添加し、全体を周囲温度で
１５分間かきまぜる。溶媒を蒸留させ、残留物を塩化メ
チレンで溶解し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥し濃縮乾固する。７７Ｃ）＋ｙの生成物を得、
これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤−塩化
メチレンー酢酸エチル　６−４）。５３０ｍｇの所期化
合物を集めた。

Ｒｆ＝０．１５（塩化メチレン−酢酸エチル　６−４）
。

工程Ｂ：２−エチニル−２−［（メトキシカルボニル）
アミノ）−６−（メチルアミン）−４−メチレンへブタ
ンノコ７−ニチルー１−メチル工程Ａにおけるように製
造した８５０１１ｇの化合　”物を３０ｃｃのジメチル
ホルムアミドに溶解したものと２６０１９のぶつ化カリ
ウムを使用して例９の工程Ｂにおけるように実施する。

６２０　ｍｇの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン−酢酸エチル５−５）。

工程ｃ：２−エチニル−２−［（メトキシカルボニル）
アミノコ−４−メチレン−６−（メチルアミノ）へプタ
ンノコ 工程Ｂで得た２　００　ｍｇの化合物を１５ｃｃのエタ
ノールに溶解してなる溶液とＱ、９　ｃｃの２Ｎか性ソ
ーダ溶液を出発時に使用して例９の工程Ｃにおけるよう
に実施する。１５６ｍｇの所期化合物を得た。

Ｒｆ＝０．３（エタノール−水酸化アンモニウム　８−
２）。

例１３：２−アミノ−６−（メチルアミノ）−２−エチ
ニル−４−メチレンヘブタンノコ　□□　　例１２にお
けるようにして得た３　２０　ｍｇの化合竺を３５ｃｃ
の６Ｎか性ソーダ溶液に溶解してなる、溶□液を９０℃
で３時間加熱する。この溶液を１２′　〜塩酸により３
のｐｌが得られるまで洗浄し、次いで「ダウエックス　
５０ＷＸ８Ｊ樹脂で処理し、水で洗い、０．５　Ｎ水酸
化アンモニウム溶液で溶離し、次いで生成物を含む両分
を一緒にする。

２２０　ｘｇの生成物を集め、これをシリカで精製する
（溶離剤−エタノールー水酸化アンモニウム９５−５．
９Ｏ−１ｏ、次いで８５−１５）。さらに、［アンバー
ライト１５Ｊ樹脂で処理し、水洗し、０．５Ｎ水酸化ア
ンモニウムで溶離し、凍結乾燥した後、５３ｘｇの所期
の純化合物を得た。

Ｒｒ＝０．２（エタノール−水酸化アンモニウム８５−
１５）。

例１４ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例２の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・５０ｘｇ賦形剤・・・・・・１錠２５０　Ｍ’ｊ
＆するに要する量（賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷ
ん、タルク、ステアリン酸マグネシウム） 例１５ 下記の処方に相当するカプセルを調製した。

例３の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・］０Ｏｉｙカプセル用の標準的賦形剤 鼾胛−電所ヌ 抗菌活性（インビーす一−−−矢 １％の寒天を添加した「デービス・ミンジオリ」培地中
で被検化合物の抗菌活性を希釈法により決定する。対照
側菌株により１１１！ρ当り５×１０−５個の閑を播種
した後、ペトリ皿に４８°Ｃでゲロースを注ぎ入れる。

接種物はデービス・ミンジオリ培地中で２４時間予備培
養したものから得た。ゲロースを硬化させた後、被検化
合物の水溶液をパンチで培地内に作った凹み（９ｍｌ）
に入れる。３７°Ｃで２／１時間インキュベーションし
た後、観察された抑止面積（ｒｕｍて表わした直径）を
測定する。得られた結果を以下に示す。

Ｃｏ１１０７８１７．５１８ Ｓａｌｍｏｎｅｌ　ｌａ ｔｙｌ）ｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＭＺＩＩ　　３１　　　　
３４　　　　１９ＥｎｔｅｒｏｂａｃＬｅｒ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、点線は場合によりエンド又はエキソの二重結
   合を表わし、 Ｙは、２〜１８個の炭素原子を含有するアルキル、アル
   ケニル若しくはアルキニル基、又は１個以上のハロゲン
   原子で置換された１〜１８個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わし、 Ｘ、Ｘ′及びＸ＿１は同一又は異なっていてよく、水素
   原子、８個までの炭素原子を含有するアルキル、アルケ
   ニル若しくはアルキニル基、１４個までの炭素原子を含
   有するアリール基、１８個までの炭素原子を含有するア
   ラルキル基、又は脂肪酸及び（若しくは）α−及び（若
   しくは）ω−アミノ酸から誘導されるアシル基を表わし
   、 （ｉ）ｎ及び（又は）ｎ＿１は数１を表わしかつＲ及び
   （又は）Ｒ＿１はアミン又はα−若しくはω−アミノ酸
   の残基を表わすか、或るいは （ｉｉ）ｎ及び（又は）ｎ＿１は数２を表わしかつＲ及
   びＲ＿１は水素原子、８個までの炭素原子を含有するア
   ルキル基、１４個までの炭素原子を含有するアリール基
   、１８個までの炭素原子を含有するアラルキル基又は次
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は８個までの炭素原子を含有するアルキ
   ル基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を
   表わす） の基を表わす〕 の化合物並びにそれらの有機又は無機酸又は塩基との塩
   。 ２）点線がエキソ二重結合を表わす請求項１記載の式（
   I ）の化合物並びにそれらの有機又は無機酸又は塩基
   との塩。 ３）Ｘ′が水素原子を表わす請求項１又は２記載の式（
   I ）の化合物並びにそれらの有機又は無機酸又は塩基
   との塩。 ４）Ｘ、Ｘ′及びＸ＿１がそれぞれハロゲン原子を表わ
   す請求項１〜３のいずれかに記載の式（ I ）の化合物
   並びにそれらの有機又は無機酸又は塩基との塩。 ５）Ｘ′が水素原子又はメチル基を表わし、Ｘはメチル
   又はベンジル基を表わし、Ｘ＿１は水素原子を表わす請
   求項１又は２記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの
   有機又は無機酸又は塩基との塩。 ６）Ｒ及びＲ＿１がそれぞれ水素原子を表わす請求項１
   〜５のいずれかに記載の式（ I ）の化合物並びにそれ
   らの有機又は無機酸又は塩基との塩。 ７）Ｙがアセチレン基を表わす請求項１〜６のいずれか
   に記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの有機又は無
   機酸又は塩基との塩。 ８）Ｙがエチレン基を表わす請求項１〜６のいずれかに
   記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの有機又は無機
   酸又は塩基との付加塩。 ９）Ｙがエチル基を表わす請求項１〜６のいずれかに記
   載の式（ I ）の化合物並びにそれらの有機又は無機酸
   又は塩基との塩。 １０）化合物名が下記の通りの請求項１記載の式（ I
   ）の化合物。 ２，６−ジアミノ−２−エテニル−４−メチレンヘプタ
   ン二酸、 ２，６−ジアミノ−２−エチル−４−メチレンヘプタン
   二酸、 ２−アミノ−２−エチニル−４−メチレン−６−（フェ
   ニルメチル）アミノヘプタン二酸。 １１）請求項１〜９のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物並びにそれらの製薬上許容できる有機又は無機酸又
   は塩基との塩よりなる薬剤。 １２）請求項１０記載の式（ I ）の化合物並びにそれ
   らの製薬上許容できる有機又は無機酸又は塩基との塩よ
   りなる薬剤。 １３）請求項１〜１０のいずれかに記載の式（ I ）の
   化合物及びその塩を製造する方法であって、次の一般式
   （II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ａｌｋは１個以上のハロゲン原子で置換され
   ていてもよい１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
   を表わし、ｎ、ｎ＿１及び点線は前記と同じ意味を有し
   、Ｙ′はＹか又はＹの先駆体のいずれかを表わし、Ｘ′
   ＿１、Ｒ′及びＲ′＿１は水素を除いたＸ＿１、Ｒ及び
   Ｒ＿１と同じ意味を有する）の化合物にアミノ官能基の
   先駆体を提供できる薬剤又は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘ′は請求項１に記載の意味を有し、Ｘ″は
   水素以外のＸについて示した意味を有する）を作用させ
   て、要すれば適当な処理の後、式（ I ）の化合物を得
   、所望によりこの化合物に下記の操作 アミン官能基の脱保護、 アミン官能基の官能化、 エステル官能基の加水分解、 Ｙ′の処理によるＹの取得、 置換基Ｙが不飽和のときのその完全な又は選択的な還元
   、 塩形成 の全部又は一部を任意の順序で行うことを特徴とする式
   （ I ）の化合物及びその塩の製造方法。 １４）アミノ官能基の先駆体を提供できる薬剤が窒化ナ
   トリウム、フタルイミドカリウム又はヒドロキシルアミ
   ンであることを特徴とする請求項１３記載の方法。 １５）請求項１３記載の式（II）の化合物に窒化ナトリ
   ウムを作用させて次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を得、この化合物にＮ＿３基の還元剤を作用さ
   せて次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得、この化合物に請求項１３の終りに記載し
   た操作の全部又は一部を行うことを特徴とする請求項１
   ３記載の方法。 １６）次式（IIＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） の化合物に窒化ナトリウムを作用させて次式（IIIＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIIＡ） の化合物を得、この化合物にＮ＿３基の還元剤を作用さ
   せて次式（IVＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＡ） の化合物を得るか、或るいは式（IIＡ）の化合物に次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘ′及びＸ″は請求項１３記載の意味を有す
   る） のアミンを作用させて次式（IVＢ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＢ） の化合物を得、次いで式（IVＡ）又は（IVＢ）の化合物
   にエステル官能基及びトリメチルシリル基の選択的解裂
   剤を作用させて次式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） の化合物を得、要すればこの化合物にアミン保護基の解
   裂剤を作用させて次式（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） の化合物を得るか、或るいは式（IVＡ）又は（IVＢ）の
   化合物にトリメチルシリル基の解裂剤を作用させて次式
   （ I Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） の化合物を得、次いで所望ならば式（ I Ａ）、（ I Ｂ
   ）又は（ I Ｃ）の化合物に部分的還元剤を作用させて
   Ｙがエテニル基を表わす対応する式（ I Ｄ）の化合物
   を得るか、或るいは三重結合の完全還元剤を作用させて
   Ｙがエチル基を表わす対応する式（ I Ｅ）の化合物を
   得、次いで要すればこのようにして得られた式（ I ）
   の化合物に請求項１３の終りに記載した操作の全部又は
   一部を行うことを特徴とする請求項１３記載の方法。 １７）新規化合物としての、Ｙ′が８個までの炭素原子
   を含有するトリメチルシリルアルキニル基である請求項
   １３記載の式（II）の化合物。 １８）新規化合物としての請求項１５及び１６記載の式
   （III）及び（IIIＡ）の化合物。