JPH0243753B2 - - Google Patents

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JPH0243753B2
JPH0243753B2 JP56020749A JP2074981A JPH0243753B2 JP H0243753 B2 JPH0243753 B2 JP H0243753B2 JP 56020749 A JP56020749 A JP 56020749A JP 2074981 A JP2074981 A JP 2074981A JP H0243753 B2 JPH0243753 B2 JP H0243753B2
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piperazinyl
dihydro
oxo
fluoro
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Hitoshi Ichihashi
Terukazu Tanaka
Takeshi Imazato
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸・３／２水和物およびその製法に関する。 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（以下この化合
物をAT−2266と記す。）は次の構造式で示され
る化合物である。 AT−2266の合成法並びにAT−2266が優れた
抗菌活性を示し化学療法剤として有用であること
は、本出願人の出願に係る日本特許出願公開特許
昭55−31042（公開日、昭55.3.5）、ヨーロツパ特
許出願公開特許No.9425（公開日、昭55.4.2 Bulleti
No.80／７）等の明細書に記載されており公知で
ある。上記ヨーロツパ公開特許明細書には、AT
−2266等の化合物が水合物の形で存在しうると一
般的に記載されているが、AT−2266についての
具体的な水和物形およびその性質等については全
く触れられていない。 本発明者等はAT−2266の物理的、化学的性質
について種々の角度から鋭意研究を重ねた結果、
AT−2266は無水物形としてのみならず３水和物
として存在しうることが判明した。即ち、AT−
2266の無水物形（以下AT−2266無水物または単
に無水物と記す。）はこれを室温で水と接触せし
めると容易にAT−2266・３水和物（以下単に３
水和物と記すこともある。）に変換し、逆に３水
和物はこれを乾燥するとAT−2266無水物に変換
することが判明した。しかもその無水物および３
水和物が共に光に対し不安定であることも判明し
た。従つてこれらの原末およびこれらの原末を含
有する医薬用の錠剤等の製剤を製造するに際して
は、遮光下において結晶水の吸脱着に十分注意し
て行なわなければならないばかりか、これらの製
品の保存、取扱いにも光、熱、湿度に対して注意
を払わなければならず、製薬並びに製剤的見地か
ら大きな欠点となることが明らかとなつた。 しかるに本発明者等は更なる研究の結果、全く
意外にもAT−2266をその３／２水和物として製
出せしめることにより、これが無水物および３水
和物に比べ非常に安定であることが今や分つた。 本発明に係るAT−2266・３／２水和物（以下
単に３／２水和物と記すこともある。）は無水物
および３水和とはＸ線回折、IRスペクトル、熱
分析等の測定の結果から、全く異なる化合物であ
ることも分つた。 AT−2266・３／２水和物は後で詳記する通
り、無水物および３水和物に比べ熱、湿度、光等
に対して非常に安定であり、溶解速度、腸管から
の生体内への移行率の点においても無水物に比べ
相当勝つており、本発明の化合物は製薬および製
剤上極めて価値ある化合物である。 (1) 本発明の化合物、AT−2266・３／２水和物
は次の様にして製造される。 即ち、AT−2266をその３／２水和物を形成し
うるに足る水の存在下、60℃以上に加熱すること
によりAT−2266・３／２水和物を製造すること
ができる。 更に具体的には次の様にして製造することがで
きる。 AT−2266無水物またはその３水和物を相対
湿度30％以上の条件下60℃以上に加熱すること
によりAT−2266・３／２水和物に変換せしめ
ることができる。相対湿度が高い程AT−
2266・３／２水和物に速やかに変換する。加熱
時間は湿度、加熱温度等により異なるが、通常
30分〜48時間で変換を完了せしめることができ
る。特にオートクレーブ等を用い加圧下加湿、
加熱すれば、短時間でAT−2266・３／２水和
物に変換せしめることができる。得られた化合
物は付着水を除去すべく、これを80℃以下で乾
燥し、最終製品とされる。 AT−2266無水物または３水和物を60℃以上
に保持した水または含水媒体に懸濁せしめ、原
料を十分水と接触せしめることによりAT−
2266・３／２水和物を製造することができる。
加熱時間は温度により異なるが通常10分〜５時
間でよい。変換速度を早めるために撹拌下加熱
するのがよい。得られた結晶は媒体から分離
し、これを上記の場合と同様に乾燥し、最終製
品とされる。 AT−2266無水物または３水和物をアルカリ
または酸性水溶液に溶解せしめ、この溶液を60
℃以上に加熱しながら酸またはアルカリで中和
し、AT−2266・３／２水和物として析出せし
めることにより製造することができる。中和後
も少々加熱するのがよい。得られた化合物は媒
体から分離し、これを80℃以下で乾燥して最終
製品とされる。また、予め製造したAT−2266
の塩（ナトリウム塩、塩酸塩、酢酸塩、メタン
スルホン酸塩等）を原料とし、これを水に加
え、ついで60℃以上に保持しながら、上記の場
合と同様に酸またはアルカリで中和処理し、
AT−2266・３／２水和物に変換せしめること
によつても製造することができる。 上記方法で用いられる原料は塩の場合を除き当
然のことながら無水物と３水和物の混合物または
付着水を含んだものでもよい。 AT−2266・３／２水和物は上記の様にして製
造されるのであるが、理論的には図１に示した水
に対する溶解度曲線からその生成過程が理解され
るであろう。即ち、AT−2266・３／２水和物の
水に対する溶解度は60℃以上においては３水和物
のそれより低いが60℃以下においては３／２水和
物の溶解度の方が３水和物のそれより高い。従つ
て初め如何なる結晶を溶解しても60℃より高い温
度で結晶を析出させる場合には３／２水和物が析
出する。逆に60℃以下では如何なる結晶形で溶解
しても、３水和物が析出し、３／２水和物が得ら
れない。 (2) AT−2266・３／２水和物の物性について、
AT−2266無水物および３水和物と対比しなが
ら以下に説明する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 各原末の熱分析（図４，５，６）の測定の結果
によれば無水物は224℃において唯一の吸熱ピー
ク（熔解分解）を示すのみである。３水和物は47
〜50℃における低温側ピークと無水物と同じ温度
に高温側ピークの合計２つのピークを示す。その
低温側ピークは結晶水の放出に伴う熱変化に対応
し、そして３分子の水に対応する重量変化（−
14.4％）を起す。３／２水和物は90〜95℃におけ
る低温側ピークと無水物と同じ温度に高温側ピー
クの合計２つのピークを示す。その低温側ピーク
は結晶水の放出に伴う熱変化に対応し、そして
1.5分子の水に対応する重量変化（−7.8％）を起
す。 粉末Ｘ線回折（表１，２，３）の測定結果によ
れば、３／２水和物の特徴的ピークは2θ＝7.9゜，
25.6゜であり、無水物のそれは2θ＝11.1゜，14.7゜，
24.4゜であり、３水和物のそれは2θ＝10.1である。
それぞれの化合物は互に全く異なる結晶格子を構
成していることが分る。 以上の各データから本発明のAT−2266・３／
２水和物はAT−2266の単なる含水物でもなけれ
ばその３水和物とも明らかに異なる化合物である
ことが分る。更に熱分析等の測定の結果から、
３／２水和物は無水物から３水和物に結晶移転す
る際または逆の場合に中間的に形成される水和物
でないことも分る。 (3) 本発明のAT−2266・３／２水和物の安定性
について説明する。 光に対する安定性 各原末に螢光灯を照射したときの着色度〔色差
△Ｅ（Ｌ，ａ，ｂ）〕を経時的に測定した。その結
果を下表に示す。
【表】 実施例７および参考例１で調製した錠剤を用
い、上じ同様の条件で実験を行ない着色度（色差
△Ｅ（Ｌ，ａ，ｂ）〕を測定した。その結果を下表
に示す。
【表】 上の実験から、３／２水和物が無水物および３
水和物に比べ耐光性において極めて優れているこ
とが分る。 熱に対する安定性 乾燥機中に各原末（１ｇ：実際の重量）を入
れ、50℃に保存し経時的に重量変化を測定した。
その結果を下表に示す。表中の数値は重量減少率
（％）を示す。
【表】 上の実験から３水和物が短時間で結晶水３分子
に対応する重量変化を起すのに対し、３／２水和
物は重量変化がなく、無水物と同様熱に対し安定
であることが分る。 湿度に対する安定性 30℃での飽和電解質溶液〔90.5％（R.H）：
KNO3，75.2％（R.H）：NaCl，59.4％（R.H）：
NH4NO3，46.7％（R.H）：Ca（NO3）2，0.0％
（R.H）：シリカゲル〕で調整した種々の相対湿度
条件下に各原末（500mg：実際の重量）を保存し、
経時的にその重量変化（％）を測定した。その結
果を３／２水和物については表７，無水物につい
ては表８，３水和物については表９に示した。
【表】
【表】
【表】 上表に示す通り３／２水和物は低湿度から高湿
度範囲において殆んど吸脱湿が行なわれない。一
方無水物は高湿度において顕著な吸湿が行なわ
れ、３水和物は低湿度において脱湿が行なわれ
る。吸脱湿平衡状態において各原末の熱分析およ
び粉末Ｘ線回折の測定を行なつた結果、無水物と
３水和物は互いに結晶転移を行なうが、３／２水
和物については結晶転移が認められなかつた。従
つて３／２水和物が湿度に対しても極めて安定な
結晶であるが、無水物，３水和物は不安定な結晶
であることが分る。 (4) 溶解速度 各原末の溶解速度を測定した。その結果を下表
に示す。 実験方法：各原末100mg（無水物として換算）
を溶媒１に加え、37±２℃に保ち、パドル法
（50rpm）により撹拌し、一定時間毎に１mlをと
り、0.1N HCl ９mlを加え、266nmの吸光度を測
定し、Ｅ１％ １cm＝13×103を用いて溶解率を計算し
た。 PH1.2溶液：日局崩壊試験第１液 PH５溶液：日局崩壊試験第１液と日局崩壊試験
第２液でもつてPH５に調整した液
【表】
【表】
【表】 実施例７および参考例１で調製した錠剤を用い
上記実験方法に準じ溶解速度を測定した。その結
果を下表に示す。
【表】 溶液

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸・３／２水和
    物。 ２ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸をその３／２
    水和物を形成しうるに足る水の存在下、60℃以上
    で加熱することを特徴とする１−エチル−６−フ
    ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
    （１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３
    −カルボン酸・３／２水和物の製法。 ３ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸の無水物形お
    よび／またはその３水和物を相対湿度30％以上の
    条件下、60℃以上で加熱することにより１−エチ
    ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリ
    ジン−３−カルボン酸・３／２水和物に変換せし
    めることを特徴とする第２項記載の方法。 ４ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸の無水物形お
    よび／またはその水和物を１−エチル−６−フル
    オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
    −ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−
    カルボン酸・３／２水和物に変換せしめる際に加
    圧下行なうことを特徴とする第３項記載の方法。 ５ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸の無水物形お
    よび／またはその３水和物を水または含水媒体に
    懸濁せしめ、これを60℃以上で加熱することによ
    り１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
    −４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８
    −ナフチリジン−３−カルボン酸・３／２水和物
    に変換せしめることを特徴とする第２項記載の方
    法。 ６ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸の無水物形お
    よび／またはその３水和物をアルカリまたは酸性
    水溶液に溶解せしめ、これを60℃以上に保持しな
    がら酸またはアルカリで中和することにより１−
    エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフ
    チリジン−３−カルボン酸・３／２水和物に変換
    せしめることを特徴とする第２項記載の方法。 ７ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩を水に加
    え、これを60℃以上に保持しながらアルカリまた
    は酸で中和することにより１−エチル−６−フル
    オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
    −ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−
    カルボン酸・３／２水和物に変換せしめることを
    特徴とする第２項記載の方法。
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