JPS6344156B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明はベンゾ〔ij〕キノリジン−２−カルボ
ン酸誘導体及びその製造法に関する。 特公昭51−6156号公報によれば、一般式 〔式中Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、低級アルカンアミド、トリフ
ルオロアセチルアミド又はＮ，Ｎ−低級ジアルキ
ルアミノ、Ｒはメチル、エチル又はトリフルオロ
メチル、ｎは０から２の整数を示し、ｎが２の時
にはＹは近接環位置に結合したメチレンジオキシ
又はエチレンジオキシ、ｍは０から２の整数であ
るが、Ｒがトリフルオロメチル基である時にはｍ
は１である。〕で表わされる化合物が公知化合物
であること及び該化合物がグラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し広範囲の活性を有していることは既
に公知の事実である。 本発明者らは上記一般式(1)で表わされる化合物
について更に研究を重ねた結果、上記一般式(1)に
属する化合物のうち上記公報には具体的に全く記
載されていない一般式 〔式中R¹は塩素原子を示し、R²は弗素原子を示
す。〕で表わされるベンゾ〔ij〕キノリジン−２
−カルボン酸誘導体及びその塩が、上記公報に具
体的に開示されている化合物に比し、極めて顕著
な抗菌活性を有していることを見い出した。 即ち一般式(2)で表わされるベンゾ〔ij〕キノリ
ジン−２−カルボン酸及びその塩は、上記公報に
具体的に開示されている化合物と比較すると、グ
ラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して顕著な抗菌
活性を発揮する。特に一般式(2)で表わされる化合
物及びその塩は、上記公報に具体的に開示されて
いる化合物が抗菌活性を有さないかまたは弱い抗
菌活性しか示さなかつたストレプトコツカス、シ
ユードモナス、エンテロバクター、プロテウス等
に対して極めて顕著な抗菌活性を発揮する。また
一般式(2)で表わされる化合物及びその塩は感染症
の原因の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球
菌等にも優れた抗菌活性を示し、また近年その感
染症が問題となつているセラチア、クレブシーラ
に対しても優れた抗菌活性を示し、臨床上有用な
化合物である。また一般式(2)の化合物及びその塩
の経口毒性投与量は該化合物の有効な経口投与量
よりも格段に少ない。更に該化合物はペニシリ
ン、セフアロスポリン、アンピシリン、ストレプ
トマイシン、エリスロマイシン、カナマイシン、
ナリジクス酸等従来繁用されている抗生物質の耐
性菌に対しても抗菌活性を有する。更に一般式(2)
の化合物及びその塩は下記反応行程式−１に示す
ようにして抗菌剤として有用な一般式(3)で表わさ
れる化合物及びその塩に誘導することができる。
それ故一般式(2)の化合物及びその塩は一般式(3)の
化合物及びその塩を合成するための中間体として
有用である。 反応行程式−１ 〔式中R³は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルカノイル基を示す。R¹及R²は前記に同じ。〕 斯かる一般式(3)の化合物及びその塩は広くグラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗菌活
性を発揮する。該化合物は従来の抗菌剤が抗菌活
性を有さないかまたは弱い抗菌活性しか示さなか
つたストレプトコツカス、シユードモナス、エン
テロバクター、プロテウス等に対して特に強い抗
菌活性を発揮する。また該化合物は感染症の原因
の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球菌等に
も強い活性を示し、また近年その感染症が問題と
なつているセラチア、クレブシーラに対しても充
分な活性を示し、臨床上有用な化合物である。こ
のように一般式(3)で表わされる化合物及びその塩
は、抗菌スペクトルに於て及び強い抗菌活性を示
す点に於て大きな特徴を有するものである。さら
に従来の抗菌活性を有する化合物の場合には血清
との結合によりその抗菌活性が低下するのに対し
て、一般式(3)の化合物及びその塩の場合には驚く
べきことに抗菌活性の低下が全く見られずむしろ
活性が増強される傾向を示す。このことは一般式
(3)の化合物及びその塩を人体に投与した場合、血
中に於て強い抗菌作用を発揮することを意味す
る。また一般式(3)の化合物及びその塩の経口毒性
投与量は該化合物の有効な経口投与量よりも格段
に少ない。更に該化合物はペニシリン、セフアロ
スポリン、アンピシリン、ストレプトマイシン、
エリスロマイシン、カナマイシン、ナリジクス酸
等従来繁用されている抗生物質の耐性菌に対して
も抗菌活性を有するのである。本発明は斯かる従
来何人も予測し得なかつた驚くべき知見に基づき
完成されたものである。 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−２に示す方法により製造される。また本
発明の化合物は特公昭51−6156号公報に記載され
ている方法に従い製造することもできる。 反応行程式−２ 〔式中R⁴及びR⁵は低級アルキル基を示す。また
R¹及びR²は前記に同じ。〕 上記反応行程式−２に於て、一般式(4)で表わさ
れる化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族化合
物のニトロ化反応条件下に、例えば無溶媒もしく
は適当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわ
れる。不活性溶媒としては例えば酢酸、無水酢
酸、濃硫酸等を、またニトロ化剤としては例えば
発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、発煙硫酸、リン
酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カリウム、硝酸ナ
トリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を夫々
挙げることができる。上記ニトロ化剤の使用量
は、原料化合物に対し等モル以上、通常過剰量と
すればよく、反応は有利には０〜15℃下に１〜４
時間で実施される。 上記により得られる一般式(5)で表わされる化合
物のニトロ基の還元反応は、例えば適当な不活性
溶媒中、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と酸
（例えば塩酸、硫酸等）、又は鉄、硫酸第一鉄、亜
鉛もしくは錫とアルカリ金属水酸化物、硫化物、
亜硫酸塩等との混合物等を還元剤として用いるか
或いはパラジウム炭素等の接触還元触媒を用いて
接触還元することにより行なわれる。ここで不活
性溶媒としては例えば水、酢酸、メタノール、エ
タノール、ジオキサン等を挙げることができる。
上記還元反応の条件としては用いられる還元剤に
よつて適宜選択すればよく、例えば塩化第一錫と
塩酸とを還元剤として用いる場合有利には70〜
100℃下に0.5〜１時間程度反応を行なうのがよ
く、また接触還元反応による場合有利には室温下
に0.5〜数時間程度反応を行なうのがよい。還元
剤の使用量としては原料化合物に対して少なくと
も等モル量、通常は等モル〜２倍モル量用いられ
る。 上記で得られる一般式(6)の化合物のアミノ基の
ハロゲン置換反応はジアゾ化反応を経由するサン
ドマイヤー反応を適用することにより行ない得
る。一般式(6)の化合物のジアゾ化は例えば水、塩
酸、硫酸等の溶媒中ジアゾ化剤として例えば亜硝
酸ソーダ又は亜硝酸カリウムと塩酸又は硫酸とを
用い、−30℃〜室温下0.5〜２時間程度で有利に行
なわれる。斯くして生成する一般式(6)のジアゾニ
ウム塩は通常単離もしくは単離することなく、こ
れに塩化第一銅、テトラフルオロボロンヒドリド
等のハロゲン化剤を０〜50℃下0.5〜２時間程度
反応させることにより一般式(7)で表わされる化合
物が収得される。上記ジアゾ化剤及びハロゲン化
剤の使用量としては原料化合物に対しそれぞれ等
モル量以上、通常は等モル〜２倍モル量である。 上記で得られる一般式(7)の化合物のピリジン環
の還元は、酸性条件下適当な不活性溶媒中にて一
般式(7)の化合物を接触還元することにより行なわ
れる。ここで用いられる酸としてはキノリンと塩
を形成し得る酸を広く使用でき、例えば酢酸、塩
酸、硫酸等を挙げることができる。また不活性溶
媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、酢
酸、水等を挙げることができる。接触還元触媒と
しては例えば白金−炭素、パラジウム−炭素、ラ
ジウム−炭素、ルデニウム−炭素等を挙げること
ができる。上記還元反応は有利には室温〜50℃下
１〜10時間程度で行なわれる。斯くして一般式(8)
で表わされる化合物が収得される。 また一般式(8)の化合物は一般式(6)の化合物のピ
リジン環を還元して一般式(9)の化合物を生成せし
め、次いでこの一般式(9)の化合物のアミノ基をハ
ロゲン置換することによつても製造される。一般
式(6)の化合物のピリジン環の還元は上記一般式(7)
の化合物のピリジン環の還元と同様にして行ない
得る。また一般式(9)の化合物のアミノ基のハロゲ
ン置換は上記一般式(6)の化合物のアミノ基のハロ
ゲン置換と同様にして行ない得る。 さらに一般式(9)の化合物は一般式(5)の化合物を
還元することによつても製造される。一般式(5)の
化合物の還元は上記一般式(7)の化合物のピリジン
環の還元と同様にして行ない得る。 一般式(8)の化合物と一般式(10)の化合物との反応
は無溶媒又はメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行な
われる。化合物(8)に対する化合物(10)の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応で
は好ましくは等モル量、溶媒下の反応では好まし
くは1.1〜1.5倍モル量とするのがよい。反応温度
は通常室温〜150℃程度、好ましくは100〜130℃
であり、反応は通常0.5〜６時間で完了し、容易
に一般式(11)で表わされる化合物を収得できる。 かくして得られる化合物(11)の環化反応は従来公
知の各種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を例示でき
る。例えば加熱による環化法を採用する場合、高
沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類例えばテト
ラリン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコ
ール、ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常
100〜250℃、好ましくは150〜200℃の加熱条件を
採用できる。又酸性物質を用いる酸化法を採用す
る場合これを化合物(11)に対して等モル量〜大過剰
量好ましくは10〜20倍量用い、通常100〜150℃で
0.5〜６時間程度反応させればよい。斯くして一
般式(12)の化合物が生成する。 上記環化反応により得られる化合物(12)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性
化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等の慣用の解媒の存在下
に行なわれる。該反応は一般には水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反
応温度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃
である。斯くして一般式(2)の化合物が容易に取得
される。 また一般式(2)で表わされる化合物は、之を医薬
的に許容される塩基性化合物で処理してカルボン
酸塩とすることができ、本発明では斯かる塩をも
包含する。用いられる塩基性化合物としては例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機の塩基性化合物及びモルホリン、ピ
ペラジン、ピリジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、アニリ
ン等の有機の塩基性化合物を例示できる。 斯くして得られる一般式(2)の化合物及びその塩
は、上記した反応行程の終了後に慣用の分離手段
により容易に単離精製できる。分離手段としては
例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、再結晶法等
を例示できる。 一般式(2)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
して使常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤と共に通常の方法で制剤組成物の形
態とされる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合に
は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応
じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投
与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また軟
膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を１日当り10mg／５ｇ／body程度含有する製
剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよい。 ＜抗菌作用＞ 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対
する抗菌作用を調べるため、寒天希釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMOTHERAPY、22、1126〜1128（1974）
参照〕。得られる結果を第１表に示す。尚各種菌
は１×10⁸菌数／ml（O.D.660ｍμ、0.07〜0.16）
及び１×10⁶菌数／ml（100倍希釈）に調製した。 （供試菌） No.１ Esherichia coli NIHJ JC−２
（IFO12734） No.２ Klebsiella pneumoniae No.３ Proteus rettgeri NIH96 No.４ Pseudomonas aeruginosa Ｅ−２ No.５ Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 No.６ Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 No.７ Salmonella tyypphi Ｏ−901
（NCTC8393） No.８ Shigella sonnei EW33 No.９ Serratia marcescens IFO12648 No.10 Staphyrococcus aureus FDA 209 Ｐ No.11 Streptococcus pyogenes IID Ｓ−23 （供試化合物） 化合物Ａ ９−フルオロ−８−クロル−５−メチ
ル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−1H，5H
−ベンゾ〔ij〕キノリジン−２−カルボン酸
（本発明化合物） 化合物Ｂ ９−フルオロ−５−メチル−６，７−
ジヒドロ−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ〔ij〕
キノリジン−２−カルボン酸（フルメキン）
（特公昭51−6156号公報の実施例２に記載の化
合物） 化合物Ｃ ８−クロロ−６，７−ジヒドロ−５，
９−ジメチル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−２−カルボン酸（特公昭51
−6156号公報の実施例６に記載の化合物） 化合物Ｄ ８−クロロ−６，７−ジヒドロ−５−
メチル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ〔ij〕
キノリジン−２−カルボン酸（特公昭51−6156
号公報の実施例63に記載の化合物） 化合物Ｅ ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒド
ロ−オキソ−1H，5H−ベンゾ〔ij〕キノリジ
ン−２−カルボン酸（本発明化合物から誘導さ
れる参考例９の化合物） 化合物Ｆ １−エチル−１，４−ジヒドロ−７−
メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリデン−
３−カルボン酸（ナリジクス酸）（対照化合物）

【表】 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ６−クロルキナルジン11ｇを濃硫酸15mlに溶解
し、氷冷する。次に硝酸カリウム7.1ｇを濃硫酸
20mlに溶解した溶液を滴下する。このとき反応温
度を10℃以下に保つ。滴下後１時間同温度にて撹
拌後、氷200ｇ中に投入する。次いで10％苛性ソ
ーダにて内温20℃を越えないよう注意しながらア
ルカリ性とすると淡黄色の沈殿が析出する。沈殿
物を取し水洗後エタノールにて再結晶して５−
ニトロ−６−クロルキナルジン12.3ｇを得る。 淡黄色稜状晶、mpi23〜124℃ 参考例 ２ 塩化第一錫25ｇを濃塩酸50mlに溶解し、５−ニ
トロ−６−クロルキナルジン6.7ｇを加え水浴上
80〜90℃にて30分間反応する。反応液を氷冷し30
％苛性ソーダにてアルカリ性（PH10）とし、クロ
ロホルム500ml及びセライトを用いて過、抽出
する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮しベンゼン−ヘキサンにて再結晶し、５
−アミノ−６−クロルキナルジン4.5ｇを得る。 無色板状晶、mp196〜197℃ 参考例 ３ ５−アミノ−６−クロルキナルジン４ｇを濃塩
酸40mlに溶解し氷冷する。次に氷令下亜硝酸ソー
ダ2.1ｇを水５mlに溶解した溶液を滴下する。同
温度にて１時間反応後塩化第１銅７ｇを濃塩酸15
mlに溶解した溶液に加え水浴上50℃にて１時間反
応させる。この時激しい窒素ガスの発生が見られ
る。次いで冷却し、30％苛性ソーダにてアルカリ
性とし、クロロホルム300mlとセライトを用いて
過、抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後濃縮し、イソプロパノール−水
にて再結晶し、５，６−ジクロルキナルジン3.5
ｇを得る。 白色針状晶、mp84〜85℃ 参考例 ４ 参考例３と同様にして淡黄色油状物の６−フル
オロ−５−クロル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナルジンを得る。 NMRスペクトル δ^CDCl3 _ppn＝1.88（ｄ、3H、Ｊ＝６Hz） 1.72（ｍ、2H） 2.68（ｍ、3H） 3.19（ｍ、1H） 3.43（ｓ、1H） 6.37（ｍ、2H） 参考例 ５ ５，６−ジクロルキナルジン5.5ｇを酢酸50ml
に溶解し、0.1ｇの５％白金炭素を加えパール法
を用い４Kg／cm²の水素圧にて接触還元する。理論
量の水素を吸収した後過し液を減圧濃縮す
る。残渣に20％苛性ソーダ溶液と水50mlにてアル
カリ性とした後クロロホルム100mlで抽出する。
抽出液に無水炭酸カリウムを加え乾燥後濃縮して
油状物の５，６−ジクロル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナルジン4.4ｇを得る。 NMRスペクトル δ^CDCl3 _ppn＝1.23（ｄ、3H、Ｊ＝６Hz） 1.7（ｍ、2H） 2.72（ｍ、2H） 3.28（ｍ、1H） 3.75（ｍ、1H） 6.62（ｑ、2H、Ｊ＝９Hz） 参考例 ６ 参考例５と同様にして油状物の６−フルオロ−
５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ルジンを得る。 NMRスペクトル及びマススペクトルより得ら
れる化合物が上記化合物であることを確認する。 参考例 ７ ６−フルオロ−５−アセチルアミノキナルジン
８ｇに５％白金炭素0.2ｇを加え酢酸80mlに溶解
し、パール法で水素圧４Kg／cm²にて接触還元す
る。理輪量の水素を吸収した後過し、液を減
圧濃縮して油状物の６−フルオロ−５−アセチル
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジ
ン８ｇを得る。 NMRスペクトル及びマススペクトルより得ら
れる化合物が上記化合物であることを確認する。 参考例 ８ ６−フルオロ−５−アセチルアミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロキナルジン８ｇに濃塩酸35
ml及び水20mlを加え溶解する。１時間還流した後
氷冷下亜硝酸ソーダ５ｇを水10mlに溶解した溶液
を反応温度が５℃を越えないように注意しながら
滴下する。滴下後同温度で１時間撹拌後、塩化第
一銅10ｇを濃塩酸12mlに溶解した溶液に注入す
る。80℃にて１時間反応後氷冷し、28％アンモニ
ア水にてアルカリ性とし、クロロホルム300mlと
セライトを用い抽出する。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル：
ワコウC200、和光純薬(株)製〕にて単離精製し、
６−フルオロ−５−クロル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナルジン3.2ｇを得る。淡橙色油状
物 NMRスペクトル及びマススペクトルより得ら
れる化合物が上記化合物であることを確認する。 NMRスペクトル δ^CCl4 _ppn＝1.88（ｄ、3H、Ｊ＝６Hz） 1.72（ｍ、2H） 2.68（ｍ、3H） 3.19（ｍ、1H） 3.43（ｓ、1H） 6.37（ｍ、2H） 参考例 ９ ９−フルオロ−８−クロル−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−２−カルボン酸1.8ｇ及びＮ−
メチルピペラジン3.6mlにリン酸ヘキサメチルト
リアミド15mlを加え、150〜160℃にて４時間加熱
撹拌する。反応後溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸
エチル10mlで洗浄する。得られる結晶に水100ml
を加え、更に酢酸を添加してPH４とする。不溶物
を過し、液を活性炭処理したのち減圧濃縮す
る。残渣に水20mlを加え、10％苛性ソーダにてPH
９とし、クロロホルム80mlにて抽出する。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル：ワコ
ウ−C200、和光純薬(株)製、溶出液クロロホル
ム：メタノール＝９：１〕にて単離し、８−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−９−フルオロ−
５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−
1H，5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−２−カルボ
ン酸0.8ｇを得る。 mp276〜278℃、白色稜状晶 実施例 １ ６−フルオロ−５−クロル−１，２，３，４−
テトラヒドロキナルジン1.5ｇにジエチルエトキ
シメチレンマロネート1.8ｇを加えて160℃にて30
分間加熱する。次に五酸化リン７ｇから調製した
ポリリン酸を加え、140〜150℃にて１時間加熱反
応する。反応後氷中100ｇに注入し、10N−苛性
ソーダ溶液にてPH６〜７とする。析出物を取し
た後濃塩酸30ml中に加えて１時間加熱還流する。
加熱後水50mlを加え析出する結晶を取し水洗後
乾燥する。エタノールにて再結晶し９−フルオロ
−８−クロル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−
１−オキソ−1H，5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン
−２−カルボン酸1.2ｇを得る。 mp297〜298℃、白色稜状晶 製剤例 １ ９−フルオロ−８−クロル−５−メチル−６，７
−ジヒドロ−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ〔ij〕
キノリジン−２−カルボン酸 100ｇ アビセル〔商標名、旭化成(株)製〕 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５〔商標名 信越化学工業(株)製、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース〕 10ｇ マクロゴール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 本発明化合物、アビセル、コンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−
５、マクロゴール−6000、ヒマシ油及びメタノー
ルからなるフイルムコーテイング剤で被覆を行な
い上記組成のフイルムコーテイング錠を製造す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は塩素原子を示し、R²は弗素原子を示
   す。〕 で表わされるベンゾ〔ij〕キノリジン−２−カル
   ボン酸誘導体及びその塩。 ２ 一般式 〔式中R¹は塩素原子を示し、R²は弗素原子を示
   す。〕 で表わされる化合物と一般式 （式中R⁴及びR⁵は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させ、次いで生成す
   る一般式 〔式中R¹、R²及びR⁴は前記に同じ。〕 で表わされる化合物を環化し、更に生成する一般
   式 〔式中R¹、R²及びR⁴は前記に同じ。〕 で表わされる化合物を加水分解して一般式 〔式中R¹及びR²は前記に同じ。〕 で表わされるベンゾ〔ij〕キノリジン−２−カル
   ボン酸を得ることを特徴とするベンゾ〔ij〕キノ
   リジン−２−カルボン酸誘導体及びその塩の製造
   法。