JPS6238357B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、下記一般式（）で示される新規
な７−アシルアミノ−３−置換セフアロスポラン
酸誘導体またはその塩およびその製造法に関す
る。 （式中、R²は低級アルコキシメチルまたは低級ア
ルキルチオメチル、R³はカルボキシまたは保護
されたカルボキシ、X¹はハロゲンをそれぞれ意
味する） この発明の目的化合物（）の塩は、塩基との
塩を包含しうる慣用の塩であり、具体的には、無
機塩基との塩、たとえば、アルカリ金属塩（例、
ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類
金属塩（例カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえ
ば、有機アミン塩（例、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど）などが挙げられる。 この発明の目的化合物（）およびその塩は、
下記反応式により示される方法によつて製造する
ことができる。

【表】 次にこの発明の明細書で使用される定義につい
て説明する。 この明細書において「低級」とは、特に指定の
ない限り、炭素数１〜６の基を意味するものであ
る。 適当な「低級アルコキシメチル」基としては、
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ペンチルオキシメ
チル、ヘキシルオキシメチルなどの直鎖状または
分岐鎖状の低級アルコキシ置換メチル基が挙げら
れ、好ましいのはC₁〜C₃アルコキシ置換メチル
である。 適当な「低級アルキルチオメチル」基として
は、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロ
ピルチオメチル、イソブチルチオメチル、ペンチ
ルチオメチル、ヘキシルチオメチルなどの直鎖状
または分岐鎖状の低級アルキルチオ置換メチル基
が挙げられ、好ましいのはC₁〜C₃アルキルチオ
置換メチルである。 適当な「保護されたカルボキシ基」には、ペニ
シリンおよびセフアロスポリン系化合物の３位も
しくは４位に慣用されているエステル化されたカ
ルボキシ基がある。 「エステル化されたカルボキシ基」における適
当な「エステル部分」としては、低級アルキルエ
ステル（例、メチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第３級ブチル
エステル、ペンチルエステル、第３級ペンチルエ
ステル、ヘキシルエステルなど）、低級アルケニ
ルエステル（例、ビニルエステル、アリルエステ
ルなど）、低級アルキニルエステル（例、エチニ
ルエステル、プロピニルエステルなど）、低級ア
ルコキシ（低級）アルキルエステル（例、メトキ
シメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステルな
ど）、低級アルキルチオ（低級）アルキルエステ
ル（例、メチルチオメチルエステル、エチルチオ
メチルエステル、エチルチオエチルエステル、イ
ソプロピルチオメチルエステルなど）、アミノお
よびカルボキシ置換低級アルキルエステル（例、
２−アミノ−２−カルボキシエチルエステル、３
−アミノ−３−カルボキシプロピルエステルな
ど）、保護されたアミノと保護されたカルボキシ
とで置換された低級アルキルエステル、たとえ
ば、低級アルコキシカルボニルアミノおよびモノ
（もしくはジもしくはトリ）フエニル（低級）ア
ルコキシカルボニル置換低級アルキルエステル
（例、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２
−ベンズヒドリルオキシカルボニルエチルエステ
ル、３−第３級ブトキシカルボニルアミノ−３−
ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピルエステ
ルなど）、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル（例、２−ヨードエチ
ルエステル、２・２・２−トリクロロエチルエス
テルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）ア
ルキルエステル（例、アセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、１−アセトキシプロピルエステルなど）、低
級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル
（例、メシルメチルエステル、２−メシルエチル
エステルなど）、１または２以上の適当な置換基
を有していてもよいモノ（もしくはジもしくはト
リ）フエニル（低級）アルキルエステル（例、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フエネチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエス
テル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３・４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３・５−ジ−第３級ブチルベンジル
エステルなど）、１または２以上の適当な置換基
を有していてもよいアリールエステル（例、フエ
ニルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフ
エニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステル、サリチルエステルな
ど）、複素環エステル（例、フタリジルエステ
ル）などが挙げられる。 適当な「ハロゲン」には、クロロ、ブロモ、ヨ
ードなどが含まれる。 化合物（）またはその塩は、化合物（−
ａ）もしくはアミノ基における反応性誘導体また
はこれらの塩に、化合物（）もしくはカルボキ
シ基における反応性誘導体またはこれらの塩を作
用させることにより製造できる。 化合物（−ａ）の適当な塩としては、化合物
（）に対して例示した塩基との塩がそのまま挙
げられ、さらに酸との塩、たとえば無機酸付加塩
（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩
など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩
（例、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
など）；酸性アミノ酸との塩（例、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。 化合物（−ａ）のアミノ基における反応性誘
導体の適当な例としては、たとえば、化合物
（）とシリル化合物〔例、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトア
ミドなど〕との反応により形成されたシリル誘導
体；イソシアネート；イソチオシアネート；アミ
ノ基とカルボニル化合物〔たとえば、アルデヒド
化合物（例、アセトアルデヒド、イソペントアル
デヒド、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒ
ド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベン
ズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ
−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフトア
ルデヒド、フルフラール、チオフエンカルボアル
デヒドなど）またはケトン化合物（例、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルな
ど）〕との反応により形成されるシツフ塩基また
はそのエナミン型互変異性体などの慣用のものが
挙げられる。 化合物（）の適当な塩としては、上述したよ
うな塩基との塩が挙げられる。 化合物（）の適当な反応性誘導体には、たと
えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステルなどが含まれ、好ましい例としては、酸塩
化物および酸臭化物；置換りん酸（例、ジアルキ
ルりん酸、フエニルりん酸、ギフエニルりん酸、
ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸など）、ジ
アルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭
酸アルキル（例、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸
プロピルなど）、脂肪族カルボン酸（例、ピバル
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸
（例、安息香酸など）などの酸との混合酸無水
物；対称酸無水物；イミノ基を含む複数環化合物
（例、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラ
ゾール）との活性酸アミド；活性エステル（例、
ｐ−ニトロフエニルエステル、２・４−ジニトロ
フエニルエスル、トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロロフエニルエステル、メシルフエエニ
ルエステル、フエニルアゾフエニルエステル、フ
エニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピリジルエステル、ピペリ
ジニルエステル、８−キノリルチオエステル、ま
たはＮ・Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールなどの
Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル）などが挙げ
られる。 この反応は、有機または無機塩基〔たとえばア
ルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウムな
ど）、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリ
ウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（例、水
素化カルシウムなど）、アルカリ金属水酸化物
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、
アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、
アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級
ブトキシなど）、トリアルキルアミン（例、トリ
エチルアミンなど）、ピリジン化合物（例、ピリ
ジン、ルチジン、ピコリンなど）、キノリンな
ど〕の存在下で行なうことができる。 この反応に遊離酸またはその塩の形態で化合物
（）を使用する場合には、反応を縮合剤の存在
下に行なうのが好ましい。縮合剤としては、カル
ボジイミド化合物〔例、Ｎ・N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ・N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等〕、ケテンイミ
ン化合物〔例、Ｎ・N′−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミンなど〕、オレフイン系
またはアセチレン系エーテル化合物（例、エトキ
シアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテル
など）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導
体のスルホン酸エステル〔例、１−（４−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾールなど〕、トリアルキルホスフ
アイトもしくはトリフエニルホスフインと四塩化
炭素、ジスルフイドもしくはジアゼンジカルボキ
シレート（例、ジアゼンジカルボン酸ジエチルな
ど）との混合物、りん化合物（例、ポリりん酸エ
チル、ポリりん酸イソプロピル、塩化ホスホリ
ル、三塩化りんなど）、塩化チオニル、塩化オキ
サリル、Ｎ−エチルベンズイソオキサゾリウム
塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソオキサゾリウ
ム−３−スルホネート、いわゆるビルスマイアー
試薬と呼ばれる試薬（ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルホルムアミドなどのアミド化合物と塩化
チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲンなどのハロ
ゲン化合物との反応によつて形成される）が挙げ
られる。 この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒または溶媒混合物中
で一般に実施される。 これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合し
て使用してもよい。 反応温度は特に制限されないが、一般に反応は
冷却下ないし加温下に実施される。 この発明の目的化合物（）およびその塩は新
規であり、例えば、抗菌作用を有する下記一般式
（）で示される新規な７−アシルアミノ−３−
置換セフアロスポラン酸化合物およびその医薬と
して許容される塩を合成する中間体として有用で
ある。 （式中、R²およびR³は前と同じ意味） 次にこの発明を実施例により説明する。 実施例 １ ジケテン（1.3ml）の塩化メチレン（10ml）溶
液に臭素（1.24ｇ）の塩化メチレン（10ml）溶液
を−30℃で撹拌下に滴下し、撹拌を−20℃で30分
間続けて、４−ブロモアセトアセチルブロマイド
の溶液を調整した。この溶液を、−30〜−20℃の
撹拌下に７−アミノ−３−メチルチオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（4.44ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド
（5.46ｇ）との塩化メチレン（100ml）溶液に５分
間かけて滴下し、撹拌を−10℃で30分間続けた。
水を加えた後、得られた混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH7.5に調整した後、有機層を分取
し、これを水と塩化ナトリウム水溶液とで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し
て、７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−
メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（6.0ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1770、1710、1625cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.77（3H、ｓ）、3.6
（6H、ｍ）、4.33（2H、ｓ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz）、5.73（1H、dd、Ｊ＝４Hz、８Hz）、
6.86（1H、ｓ）、7.3（10H、ｍ）、9.1（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ 実施例１と同様にして、７−（４−ブロモアセ
トアセトアミド）−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1770、1740、1650cm
^-1 参考例 １ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−メ
チルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（6.0ｇ）のテトラヒドロフラン
（30ml）溶液に、25℃で撹拌しながらテトラヒド
ロフラン（30ml）と水（24ml）にチオ尿素（0.85
ｇ）と炭酸水素ナトリウム（0.94ｇ）をとかした
溶液を滴下し、撹拌を28〜30℃で１時間続けた。
反応混合物を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）
との混合物に投じ、有機層を分取し、これを塩化
ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させて、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（4.0ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1773、1715、1653cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.85（3H、ｓ）、3.3
−3.8（6H、ｍ）、5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）
5.80（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.32（1H、
ｓ）、7.00（1H、ｓ）、7.43（10H、ｓ）、8.95
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ 塩化メチレン（10ml）中の７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（3.3ｇ）、トリフルオロ酢酸
（10ml）およびアニソール（10ml）の混合物を10
℃で１時間撹拌した。反応混合物にベンゼン（50
ml）を加えた後、混合物中のトリフルオロ酢酸を
減圧下に共沸蒸留により除去した。残留する水層
を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）との混合物
中に投じた後、炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調
整した。水溶液を分取した後、これから有機溶媒
を減圧蒸発により完全に除去し、10％塩酸でPH
3.0に調整した。析出した固体を取し、乾燥し
て、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−メチルチオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（0.95ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1763、1654cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：2.01（3H、ｓ）、
3.48（2H、ｓ）、3.65（4H、ブロードｓ）、5.17
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.67（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、８Hz）6.38（1H、ｓ）、9.00（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R²は低級アルコキシメチルまたは低級ア
   ルキルチオメチル、R³はカルボキシまたは保護
   されたカルボキシ、X¹はハロゲンをそれぞれ意
   味する） で示される、７−アシルアミノ−３−置換セフア
   ロスポラン酸誘導体またはその塩。 ２ 一般式 （式中、R²は低級アルコキシメチルまたは低級ア
   ルキルチオメチル、R³はカルボキシまたは保護
   されたカルボキシをそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体またはこれらの塩に、一般式 X¹−CH₂CO−CH₂ −COOH （式中、X¹はハロゲンを意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
   ける反応性誘導体またはこれらの塩を作用させ、
   一般式 （式中、R²、R³およびX¹はそれぞれ前と同じ意
   味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とする、７−アシルアミノ−３−置換セフアロス
   ポラン酸誘導体またはその塩の製造法。