JPH0247476B2 - - Google Patents
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- JPH0247476B2 JPH0247476B2 JP56116321A JP11632181A JPH0247476B2 JP H0247476 B2 JPH0247476 B2 JP H0247476B2 JP 56116321 A JP56116321 A JP 56116321A JP 11632181 A JP11632181 A JP 11632181A JP H0247476 B2 JPH0247476 B2 JP H0247476B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
この発明はプリン塩基によつて置換された１，
４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールナイトレ
ート、すなわち、次の一般式aを有するアデニ
ル−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロヘ
キシトールナイトレート これらの化合物の基本構造は、エピ化によつて
互いに変換される１，４；３，６−ジアンヒドロ
ヘキシトールの立体異性体、すなわち１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（イソイ
ジド、（）式）、 （ここで２位及び５位の水酸基はそれぞれエキソ
形の立体配置をとつている。）又は１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（イソソル
ビド、（）式） （これはエキソ方向及びエンド方向に突き出た水
酸基を有しており従つて、２位及び５位の位置に
種々の置換基が存在する場合には、２つの立体異
性体が存在する。）のうちいずれか一つから成つ
ている。 最後に、いくつかの中間生成物の基本構造は
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトー
ル（イソマンニド、（）式）から成つており、
これは２つのエンド方向に突き出た水酸基を有す
る。 グルシトールの誘導体を対比とすると、イジト
ールとマンニトールについては２位と５位の置換
基の立体配置による相違はあり得ないことがわか
る。これは分子を180度回転すれば２位の炭素が
５位の炭素になるからであり、従つて、これらの
誘導体については２位及び５位の置換基の立体配
置に言及することは不必要なことである。しかし
ながら、個々の化合物の構造を一般式とよりよく
対比させるために、ここではイソイジド誘導体を
５−プリニルイソイジドとよぶ。なぜならこれ
は、イソソルビド誘導体の５位のアシル置換によ
つて得られるからである。従つてまた、出発物質
として用いられるイソマンニドアシル誘導体をこ
こでは２−アシルイソマンニドとよぶ。なぜなら
２−プリニルイソソルビド誘導体がこれからつく
られるからである。 １，４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールの
立体異性の短い要約がジエイ・ミルズの「炭水化
物の化学における進歩」（“Advances in
Carbohydrate Chem.”10、１−53（1955））に記
載されている。 さらに、この発明は最初に述べた、プリン塩基
によつて置換された１，４；３，６−ジアンヒド
ロヘキシトールモノナイトレートの製造方法、及
びこの発明の化合物を含む薬剤にも関する。 １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール（１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソル
ビトールともいう）の硝酸塩は例えば米国特許
3886186に記載されており、これには２−及び５
−モノナイトレートだけではなく、イソソルビド
の２，５−ジナイトレートも記載されている。こ
れらの硝酸塩、特に二硝酸塩はすでに医薬として
市販されている。これらは、血行力学的な薬理学
的物質であり、血管を拡張し、抗狭心症効果を有
し、従つて特に冠状動脈不全や狭心症の治療に用
いられている。 イソソルビド、イソマンニド及びイソイジドの
二硝酸塩及び一硝酸塩の動態薬理学はボガエルト
とロツセルによつて記載されている。（Naunyn
−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.、275、
339、（1972））。 しかしながら、これらの硝酸塩は不愉快な副作
用、特に頭痛を引き起こす。さらに、一硝酸塩は
例えばイソソルビドジナイトレート（ISDN）に
比べて再吸収されにくい。さらにまた、イソソル
ビド、イソマンニド及びイソイジドの二硝酸塩は
爆発生であるので、特殊な防災規準に基づいて製
造し取扱わなければならない。 従つて、これらと同じ薬効スペクトルを有し、
かつ上述の欠点を有さない新たな薬剤が必要であ
り、これらの薬剤の活性物質として使用する新た
な１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールモ
ノナイトレートを提供することが必要である。 従つて、この発明の基礎を形成する課題は、上
述の必要性を満足させ、この発明の物質を利用可
能にすることによつてこの問題を解決することに
ある。 従つて、この発明の対象は次の物質である。 １ 一般式cで示される５−（９−アデニル）−
５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｌ−イジトール−５−ナイトレート（＝２−
（９−アデニル）−２−デソキシ−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−５−ナイ
トレート）及びこの物質の生理学的に許容でき
る酸付加塩。 ただし、R1及びR2は互いに独立で (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状又は分枝状アル
キル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω
−フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位
がハロゲンで置換されていてもよい。）ある
いは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数
１ないし７の脂肪族モノカルボン酸（メチル
基で置換されていてもよい）のアシル残基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素
原子と共に、非芳香族の環式第二級アミン
（さらに異原子を含んでいてもよい）、を表わ
す。 ２ 一般式dで示される２−（９−アデニル）−
２−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｄ−グルシトール−５−ナイトレート及びこ
の物質の生理学的に許容できる酸付加塩。 ここで、R1及びR2は１で述べたのと同じ意
味を有する。 ３ 一般式eで示される、５−（９−アデニル）
−５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グルシトール−２−ナイトレート及び
この物質の生理学的に許容できる酸付加塩。 この発明の化合物は、冠状動脈の血流増加、鎮
痙及び血圧降下効果を有する。これらは冠状動脈
疾患の治療、狭心症発作の治療と予防、心筋梗塞
の後処置及び心臓機能不全の治療に適している。
この新規化合物は良い治療範囲を有する。その経
口吸収は特に良く、効果が長く続く。さらに、こ
れらは末梢の血行及び脳の血行をも改善する。 この発明の化合物は爆発性ではないので、取扱
い及び製造が例えば既知のISDNに比べて安全で
ある。 天然に存在する糖アルコールから容易に得るこ
とができる光学的に純粋な１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシトールを出発物質として用いてい
るので、この発明の化合物の１，４；３，６−ジ
アンヒドロヘキシトール基本構造は、光学的に活
性な形態で存在する４つの不斉炭素原子を有す
る。 この発明の化合物は、置換されていない１，
４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールの複数の
エピマーからつくることができる。従つて、この
発明の化合物は、Ｌ−イソイジド、Ｄ−イソソル
ビド又はＤ−イソマンニドからつくることがで
き、Ｄ−イソソルビドを出発化合物とする場合に
は２つの合成経路が可能である。 この発明による第一の合成経路は、低温下、好
ましくは−20℃ないし＋10℃の温度下で、アジユ
バンド塩基の存在する適当な非水性溶媒、好まし
くはピリジン又はクロロホルム／トリエチルアミ
ン中で、それぞれの最終産物に対応する１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシトールを、スルホン
酸クロリド、好ましくはメタンスルホン酸クロリ
ド又はトルエンスルホン酸クロリドによつて、対
応するモノ−Ｏ−アシル−１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシトールに転化し、このアシル誘導
体を、望むプリン誘導体、好ましくはアデニン、
６−Ｎ−置換−アデニン、６−メチル−メルカプ
トプリン、又は６−クロロプリン、のアルカリ金
属塩、通常ナトリウム塩又はカリウム塩と、二極
性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラメチル尿素、
エチレングリコールのジエーテル、好ましくはジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中
で、昇温下、好ましくは80ないし130℃の温度下
で、不活性なガスふん囲気（N2又はAr）中で反
応させることから成る。 この第一段階で起こるアデニル基、６−Ｎ−置
換−アデニル基、６−クロロプリニル基、又は６
−メチルメルカプトプリニル基によるメシレート
基又はトシレート基との交換は典型的な二分子的
求核置換反応（SN２反応）であり、これは常に
中心炭素原子の立体配置の逆転を伴う。この立体
配置の逆転または専門家の間で「反転」又は「ワ
ルデン反転」としても知られており、この反転の
故に、アシル基が５−エンド位に存在する１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−
５−アシル誘導体がアデニル基、６−Ｎ−置換−
アデニル基、６−クロロプリニル基、又は６−メ
チルメルカプトプリニル基によつてその５位が置
換されて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イ
ジトール誘導体となる場合には、アシル基に代わ
つて分子に結合する置換基はもはやエンド位では
なく、必ずエキソ位に結合するものである。全く
同様に、イジトールアシレートからは常に５−エ
ンド位が置換されたグルシトール誘導体が生成さ
れ、マンニトールアシレートからは２−エンド位
が置換されたグルシトール誘導体が生成されると
いう事実も、SN２反応に伴なわれたワルデン反
転に基づく。 従つて、全く同様にして、アシル基がエキソ位
についている１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ
−グルシトール−２−アシレートからは、プリン
基がエンド位に結合した、対応する２−プリニル
−１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニト
ール誘導体が得られる。しかしながら、この反
応、すなわち、かさの大きなプリン基によつて２
−エキソ位のアシル基が置換される反応は、立体
障害のため、この発明に用いられる条件下では起
こらないことがわかつた。 上述した第一の合成経路の第一段階で得られる
化合物は、プリン環の６位に、アデニンの場合に
は非置換アミノ基を、メチルメルカプトプリンの
場合にはCH3S−基を、クロロプリンの場合には
塩素を結合している。この発明の化合物の製造に
おいて貴重な中間体である６−メチルメルカプト
プリン誘導体又は６−クロロプリン誘導体を出発
物質としてつくられる６−Ｎ−置換−アデニル誘
導体は、メチルメルカプトプリン誘導体又はクロ
ロプリン誘導体を、直鎖状若しくは分枝状アルキ
ル基の炭素数が１ないし７である第一級若しくは
第二級アルキルアミン、アルキル基の炭素数が１
ないし７であるω−フエニルアルキルアミン、又
はこのω−フエニルアルキルアミンのフエニル環
のパラ位がハロゲンで置換されたもの、従つて例
えばｐ−クロロベンジルアミン、ｐ−クロロフエ
ニルエチルアミン、ｐ−クロロフエニルプロピル
アミン、と反応させることによつてつくられる。
６位を複素環式第二級アミンによつて置換された
プリン誘導体は、対応するメチルメルカプトプリ
ン誘導体又はクロロプリン誘導体を、非芳香族の
環式第二級アミン（さらに異原子を含んでいるも
のを含む）、例えばピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルフオリン、又はこれらのあらゆる
置換誘導体と反応させることによつて得られる。
同様に、非置換アデニル誘導体は、６−メチルメ
ルカプトプリン誘導体又は６−クロロプリン誘導
体をアンモニアと反応させることによつて得られ
る。 メチルメルカプトプリン誘導体又はクロロプリ
ン誘導体と、アンモニア又は望む第一級若しくは
第二級アミン、通常ｐ−クロロ−ω−フエニルア
ルキルアミン若しくは環式非芳香族第二級アミン
（通常さらに異原子を含む）との反応は、昇温昇
圧下、好ましくは100℃ないし170℃の温度下で、
２ないし50気圧、特に好ましくは２ないし20気圧
の圧力下で、不活性なガス（N2又はAr）の雰囲
気中で、アンモニア又は対応するアミンを過剰
に、好ましくはモル数で２ないし10倍用いて、通
常溶媒、例えばメタノール、エタノール、ブタノ
ールの存在下で行なわれる。 プリニル−１，４；３，６−ジアンヒドロヘキ
シトール誘導体の６−クロロ基又は６−メチルメ
ルカプト基を置換する代わりに、第一段階におい
て、ヘキシトールアシレートは、すでに６−Ｎ位
を置換させたアデニン誘導体のアルカリ金属塩と
反応することができる。この場合に必要な置換ア
デニンは、６−メチルメルカプトプリン又は６−
クロロプリンを対応するアミンと共に加熱するこ
とによつて得られる。 上述の第一の合成経路にそつてつくられる５−
（９−アデニル）−、及び５−（６−Ｎ−置換−９
−アデニル）−イソヘキシド誘導体は、１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシトール環の２位又は
５位にフリーの水酸基を有する。このフリーの水
酸基を、既知の方法で硝酸、硝化酸、又は硝酸と
氷酢酸／無水酢酸との混合物によつてエステル化
することによつて一般式laないしleで示される対
応するモノ硝酸塩を得ることができる。 従つて、９−アデニル−又は６−Ｎ−モノ置換
−９−アデニルイソヘキシド−ナイトレートの場
合には、これらを、炭素数２ないし７の脂肪族モ
ノカルボン酸（通常メチル基で置換されている）
の酸塩化物又は酸無水物、例えばピバロイルクロ
リド、酢酸クロリド、無水酢酸等と反応させるこ
とによつて、シヨツテン−バウママン反応又はア
インホルン変形反応により対応するアシル誘導体
をつくることができる。 イソヘキシドを、スルホン酸クロリド、好まし
くはメタンスルホン酸クロリド又はトルエンスル
ホン酸クロリドと反応させて、対応するモノアシ
ル−１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシトール
に転化する、この発明の化合物を製造するため
の、この発明の上述した第一の合成経路には次の
ような欠点がある。すなわち、アシル化によつて
生成されるものは５−Ｏ−アシル誘導体又は２−
Ｏ−アシル誘導体だけではなく、２，５−ジアシ
ル誘導体も生成されるということである。従つ
て、イソイジド及びイソマンニド誘導体の場合に
は、モノアシル化合物をジアシル化合物から分離
しなければならず、磁一方ジアシレートの他に二
つの異なるモノアシレート誘導体の立体異性体が
存在するイソソルビドの場合には、所望のアシレ
ートを三種のアシレートの混合物から分離しなけ
ればならない。このアシレート混合物の分離は、
分別結晶、分別抽出、又は他の既知の方法によつ
て行なうことができる。 しかしながら、５−プリニルイソイジドに至る
第二の合成経路を用いれば、この手間と時間のか
かるアシレート混合物の分離をなくすことができ
る。第二の合成経路とは次のようなものである。
すなわち、先ず１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシトールを過剰のスルホン酸クロリド、
好ましくはメタンスルホン酸クロリド又はトルエ
ンスルホン酸クロリドと、ピリジン又はクロロホ
ルム／トリエチレンアミン中で反応させることに
よつて対応する１，２；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシトール−２，５−ジアシレートを得
る。次にこのジアシレートを、第一の合成経路の
ところで記載したのと同じ条件下で、６−Ｎ−置
換−アデニン又はテオフイリンのアルカリ金属塩
と反応させる。この反応では、２−エキソ位の置
換における上述の立体障害の故に、５位の炭素原
子の立体配置の反転が起こる場合には５−エンド
−アシレート基のみが、対応するプリン基によつ
て置換されるのである。従つて、この反応によつ
て５−（９−アデニル）−、または５−（６−Ｎ−
置換−アデニル）−５−デソキシ−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−２−アシレ
ートが得られ、これを加水分解することによつ
て、それぞれ対応するアデニル−、置換アデニル
−、又はテオフイリニル−イソイジド誘導体と
し、さらに第一の合成経路の場合と同様な既知の
方法でこれを硝酸、硝化酸、又は硝酸と氷酢酸／
無水酢酸との混合物と反応させてエステル化し、
必要な場合にはさらに第一の合成経路の場合と同
様に６−Ｎ位をアシル化する。 イソソルビドジアシレートの２−エキソ−アシ
レート基の求核置換における立体障害の程度は温
度依存性である。従つて、この発明によると、対
応するジアシレートから可能な限り量論的な量の
プリニル−イソイジドモノアシレートを得るため
に、反応を好ましくは80ないし100℃の温度下で
行なう。なぜなら、100℃を超える温度下では、
わずかではあるといえども、２−エキソ−アシル
基が、用いられるプリン誘導体によつてアタツク
されるからである。この場合、溶媒としてはジメ
チルスルホキシド又はジメチルホルムアミドを用
いることが好ましい。 この発明の化合物を生理学的に許容できる塩に
変えるためには、カルボン酸及びスルホン酸、例
えばマロン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸、及びｐ−トルエンスルホン
酸のような有機酸並びにハロゲン化水素酸やリン
酸のような無機酸及び鉱酸を用いることができ
る。遊離の塩基は、強塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムで処理することによつて
酸付加塩から再び遊離させることができる。 さらに、通常の担体や添加物質に加えてこの発
明の化合物又はその生理学的に許容できる塩を少
なくとも一種類含む薬剤組成物もまたこの発明の
対象である。これらの組成物はヒトの医療及び獣
医療に用いることができる。従来からの担体物質
としては、例えば、水、植物油、ポリエチレング
リコール、グリセロールエステル、ゼラチン、ラ
クトースや殿粉のような炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルカムパウダー、ワセリン等が
挙げられる。従来からの添加物質としては、例え
ば保存料、安定剤、潤滑剤、吸湿剤、乳化剤、生
理学的に許容できる塩、緩衝物質、着色剤、香料
などが挙げられる。どの担体や添加物質を用いる
かは、その化合物の投与経路が経口的か、非経口
的か、局部的かによつて左右される。 この発明の化合物はまた、他の活性物質、例え
ばビタミン又は市販の心臓循環剤、特にβ−レセ
プターブロツカーとの混合物として用いることが
できる。 薬剤組成物の例 それぞれ５mgの活性物質を含むそれぞれ100mg
の錠剤をつくるために次のものを用いる。 ５ｇの塩酸５−（９−アデニル）−５−デソキ
シ−１，４；３，６−ジアンドロ−Ｌ−イジト
ール半水塩 54ｇの微結晶セルロース 20ｇのラクトース 20ｇのトウモロコシ殿粉 0.5ｇのコロイド性ケイ酸 0.6ｇのステアリン酸マグネシウム ないしの物質を10分間乾燥かくはんし、こ
の混合物を次に及びに加え、さらに10分間か
くはんし、このようにして得られた粉末を錠剤製
造機でプレスしてそれぞれ100mgの錠剤をつくる。 次の実施例で述べるこの発明の化合物及び中間
生成物は、それぞれ薬剤組成物をつくるために特
に適したものである。 実施例中の略号は次の意味を有する。 m.p.＝融点 ｄ＝密度 〔α〕25 D＝25℃におけるナトリウムＤ線の旋光度 旋光度を記載した次に、カツコ書きでその濃度
及び用いた溶媒を例えば（c1；水）のように示し
た。この場合は濃度１ｇ／100mlの水溶液を示し
ている。 実施例 １ ５−（９−アデニル）−５−デソキシ−１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−２−
ナイトレート： (a) １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
トール−２−メタンスルホネート、５−メタン
スルホネート： 24のピリジンに溶けた4.82Kg（33モル）の
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ールに、除湿した環境下で、−15℃に冷却し、
かくはんしながら一滴ずつ数時間に渡つて3.1
（40モル）のメタンスルホン酸クロリドを加
え、さらに冷却せずに15分間かくはんした。次
に減圧下でピリジンを蒸発させ、その油状の残
渣に15の水を加え煮沸し、放冷した。これを
吸引ろ過し、結晶沈殿を４の水で洗い、乾燥
させると2.22Kg（7.43モル）の１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−２，５−
ジメタンスルホネートが得られた。水冷、かく
はんしながらろ液を約1.5Kgの水酸化ナトリウ
ムで中和し、真空下で70℃で水分を蒸発させて
乾燥させた。この乾燥残渣を計30のクロロホ
ルムで連続的に加熱抽出し、抽出物を保温ろう
とでろ過した。この抽出物を20℃で15時間放置
し、吸引ろ過によつて結晶沈殿を回収し、２
のクロロホルムで２回洗い、乾燥させると2.3
Kg（10.26モル）の１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシトール−５−メタンスルホネ
ートが得られた。この２つのろ液をまとめて１
つにし、減圧下で蒸発させて残渣を22の温エ
タノールに溶かした。これを20℃で15時間放置
し、吸引ろ過で結晶沈殿を回収し、これを３
のエタノールで２回洗い、乾燥させると0.65Kg
（2.90モル）の１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｄ−グルシトール−２−メタンスルホネート
が得られた。ろ液を蒸発させると、モノメタン
スルホネートの２つの異性体混合物（これは必
要に応じ、クロロホルムとエタノールからの抽
出を交互に繰り返すことによつて、又はピリジ
ン中でメタンスルホン酸クロリドでエステル化
することによつて、さらに分離することができ
る）を完全に１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシトール−２，５−ジメタンスルホネ
ートに転化した。再結晶後、それぞれのメタン
スルホネートを分析すると正確な元素分析値が
得られた。融点と旋光度を第１表に示す。
４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールナイトレ
ート、すなわち、次の一般式aを有するアデニ
ル−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロヘ
キシトールナイトレート これらの化合物の基本構造は、エピ化によつて
互いに変換される１，４；３，６−ジアンヒドロ
ヘキシトールの立体異性体、すなわち１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（イソイ
ジド、（）式）、 （ここで２位及び５位の水酸基はそれぞれエキソ
形の立体配置をとつている。）又は１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（イソソル
ビド、（）式） （これはエキソ方向及びエンド方向に突き出た水
酸基を有しており従つて、２位及び５位の位置に
種々の置換基が存在する場合には、２つの立体異
性体が存在する。）のうちいずれか一つから成つ
ている。 最後に、いくつかの中間生成物の基本構造は
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトー
ル（イソマンニド、（）式）から成つており、
これは２つのエンド方向に突き出た水酸基を有す
る。 グルシトールの誘導体を対比とすると、イジト
ールとマンニトールについては２位と５位の置換
基の立体配置による相違はあり得ないことがわか
る。これは分子を180度回転すれば２位の炭素が
５位の炭素になるからであり、従つて、これらの
誘導体については２位及び５位の置換基の立体配
置に言及することは不必要なことである。しかし
ながら、個々の化合物の構造を一般式とよりよく
対比させるために、ここではイソイジド誘導体を
５−プリニルイソイジドとよぶ。なぜならこれ
は、イソソルビド誘導体の５位のアシル置換によ
つて得られるからである。従つてまた、出発物質
として用いられるイソマンニドアシル誘導体をこ
こでは２−アシルイソマンニドとよぶ。なぜなら
２−プリニルイソソルビド誘導体がこれからつく
られるからである。 １，４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールの
立体異性の短い要約がジエイ・ミルズの「炭水化
物の化学における進歩」（“Advances in
Carbohydrate Chem.”10、１−53（1955））に記
載されている。 さらに、この発明は最初に述べた、プリン塩基
によつて置換された１，４；３，６−ジアンヒド
ロヘキシトールモノナイトレートの製造方法、及
びこの発明の化合物を含む薬剤にも関する。 １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール（１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソル
ビトールともいう）の硝酸塩は例えば米国特許
3886186に記載されており、これには２−及び５
−モノナイトレートだけではなく、イソソルビド
の２，５−ジナイトレートも記載されている。こ
れらの硝酸塩、特に二硝酸塩はすでに医薬として
市販されている。これらは、血行力学的な薬理学
的物質であり、血管を拡張し、抗狭心症効果を有
し、従つて特に冠状動脈不全や狭心症の治療に用
いられている。 イソソルビド、イソマンニド及びイソイジドの
二硝酸塩及び一硝酸塩の動態薬理学はボガエルト
とロツセルによつて記載されている。（Naunyn
−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.、275、
339、（1972））。 しかしながら、これらの硝酸塩は不愉快な副作
用、特に頭痛を引き起こす。さらに、一硝酸塩は
例えばイソソルビドジナイトレート（ISDN）に
比べて再吸収されにくい。さらにまた、イソソル
ビド、イソマンニド及びイソイジドの二硝酸塩は
爆発生であるので、特殊な防災規準に基づいて製
造し取扱わなければならない。 従つて、これらと同じ薬効スペクトルを有し、
かつ上述の欠点を有さない新たな薬剤が必要であ
り、これらの薬剤の活性物質として使用する新た
な１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールモ
ノナイトレートを提供することが必要である。 従つて、この発明の基礎を形成する課題は、上
述の必要性を満足させ、この発明の物質を利用可
能にすることによつてこの問題を解決することに
ある。 従つて、この発明の対象は次の物質である。 １ 一般式cで示される５−（９−アデニル）−
５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｌ−イジトール−５−ナイトレート（＝２−
（９−アデニル）−２−デソキシ−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−５−ナイ
トレート）及びこの物質の生理学的に許容でき
る酸付加塩。 ただし、R1及びR2は互いに独立で (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状又は分枝状アル
キル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω
−フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位
がハロゲンで置換されていてもよい。）ある
いは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数
１ないし７の脂肪族モノカルボン酸（メチル
基で置換されていてもよい）のアシル残基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素
原子と共に、非芳香族の環式第二級アミン
（さらに異原子を含んでいてもよい）、を表わ
す。 ２ 一般式dで示される２−（９−アデニル）−
２−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｄ−グルシトール−５−ナイトレート及びこ
の物質の生理学的に許容できる酸付加塩。 ここで、R1及びR2は１で述べたのと同じ意
味を有する。 ３ 一般式eで示される、５−（９−アデニル）
−５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グルシトール−２−ナイトレート及び
この物質の生理学的に許容できる酸付加塩。 この発明の化合物は、冠状動脈の血流増加、鎮
痙及び血圧降下効果を有する。これらは冠状動脈
疾患の治療、狭心症発作の治療と予防、心筋梗塞
の後処置及び心臓機能不全の治療に適している。
この新規化合物は良い治療範囲を有する。その経
口吸収は特に良く、効果が長く続く。さらに、こ
れらは末梢の血行及び脳の血行をも改善する。 この発明の化合物は爆発性ではないので、取扱
い及び製造が例えば既知のISDNに比べて安全で
ある。 天然に存在する糖アルコールから容易に得るこ
とができる光学的に純粋な１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシトールを出発物質として用いてい
るので、この発明の化合物の１，４；３，６−ジ
アンヒドロヘキシトール基本構造は、光学的に活
性な形態で存在する４つの不斉炭素原子を有す
る。 この発明の化合物は、置換されていない１，
４；３，６−ジアンヒドロヘキシトールの複数の
エピマーからつくることができる。従つて、この
発明の化合物は、Ｌ−イソイジド、Ｄ−イソソル
ビド又はＤ−イソマンニドからつくることがで
き、Ｄ−イソソルビドを出発化合物とする場合に
は２つの合成経路が可能である。 この発明による第一の合成経路は、低温下、好
ましくは−20℃ないし＋10℃の温度下で、アジユ
バンド塩基の存在する適当な非水性溶媒、好まし
くはピリジン又はクロロホルム／トリエチルアミ
ン中で、それぞれの最終産物に対応する１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシトールを、スルホン
酸クロリド、好ましくはメタンスルホン酸クロリ
ド又はトルエンスルホン酸クロリドによつて、対
応するモノ−Ｏ−アシル−１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシトールに転化し、このアシル誘導
体を、望むプリン誘導体、好ましくはアデニン、
６−Ｎ−置換−アデニン、６−メチル−メルカプ
トプリン、又は６−クロロプリン、のアルカリ金
属塩、通常ナトリウム塩又はカリウム塩と、二極
性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラメチル尿素、
エチレングリコールのジエーテル、好ましくはジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中
で、昇温下、好ましくは80ないし130℃の温度下
で、不活性なガスふん囲気（N2又はAr）中で反
応させることから成る。 この第一段階で起こるアデニル基、６−Ｎ−置
換−アデニル基、６−クロロプリニル基、又は６
−メチルメルカプトプリニル基によるメシレート
基又はトシレート基との交換は典型的な二分子的
求核置換反応（SN２反応）であり、これは常に
中心炭素原子の立体配置の逆転を伴う。この立体
配置の逆転または専門家の間で「反転」又は「ワ
ルデン反転」としても知られており、この反転の
故に、アシル基が５−エンド位に存在する１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−
５−アシル誘導体がアデニル基、６−Ｎ−置換−
アデニル基、６−クロロプリニル基、又は６−メ
チルメルカプトプリニル基によつてその５位が置
換されて１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イ
ジトール誘導体となる場合には、アシル基に代わ
つて分子に結合する置換基はもはやエンド位では
なく、必ずエキソ位に結合するものである。全く
同様に、イジトールアシレートからは常に５−エ
ンド位が置換されたグルシトール誘導体が生成さ
れ、マンニトールアシレートからは２−エンド位
が置換されたグルシトール誘導体が生成されると
いう事実も、SN２反応に伴なわれたワルデン反
転に基づく。 従つて、全く同様にして、アシル基がエキソ位
についている１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ
−グルシトール−２−アシレートからは、プリン
基がエンド位に結合した、対応する２−プリニル
−１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニト
ール誘導体が得られる。しかしながら、この反
応、すなわち、かさの大きなプリン基によつて２
−エキソ位のアシル基が置換される反応は、立体
障害のため、この発明に用いられる条件下では起
こらないことがわかつた。 上述した第一の合成経路の第一段階で得られる
化合物は、プリン環の６位に、アデニンの場合に
は非置換アミノ基を、メチルメルカプトプリンの
場合にはCH3S−基を、クロロプリンの場合には
塩素を結合している。この発明の化合物の製造に
おいて貴重な中間体である６−メチルメルカプト
プリン誘導体又は６−クロロプリン誘導体を出発
物質としてつくられる６−Ｎ−置換−アデニル誘
導体は、メチルメルカプトプリン誘導体又はクロ
ロプリン誘導体を、直鎖状若しくは分枝状アルキ
ル基の炭素数が１ないし７である第一級若しくは
第二級アルキルアミン、アルキル基の炭素数が１
ないし７であるω−フエニルアルキルアミン、又
はこのω−フエニルアルキルアミンのフエニル環
のパラ位がハロゲンで置換されたもの、従つて例
えばｐ−クロロベンジルアミン、ｐ−クロロフエ
ニルエチルアミン、ｐ−クロロフエニルプロピル
アミン、と反応させることによつてつくられる。
６位を複素環式第二級アミンによつて置換された
プリン誘導体は、対応するメチルメルカプトプリ
ン誘導体又はクロロプリン誘導体を、非芳香族の
環式第二級アミン（さらに異原子を含んでいるも
のを含む）、例えばピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルフオリン、又はこれらのあらゆる
置換誘導体と反応させることによつて得られる。
同様に、非置換アデニル誘導体は、６−メチルメ
ルカプトプリン誘導体又は６−クロロプリン誘導
体をアンモニアと反応させることによつて得られ
る。 メチルメルカプトプリン誘導体又はクロロプリ
ン誘導体と、アンモニア又は望む第一級若しくは
第二級アミン、通常ｐ−クロロ−ω−フエニルア
ルキルアミン若しくは環式非芳香族第二級アミン
（通常さらに異原子を含む）との反応は、昇温昇
圧下、好ましくは100℃ないし170℃の温度下で、
２ないし50気圧、特に好ましくは２ないし20気圧
の圧力下で、不活性なガス（N2又はAr）の雰囲
気中で、アンモニア又は対応するアミンを過剰
に、好ましくはモル数で２ないし10倍用いて、通
常溶媒、例えばメタノール、エタノール、ブタノ
ールの存在下で行なわれる。 プリニル−１，４；３，６−ジアンヒドロヘキ
シトール誘導体の６−クロロ基又は６−メチルメ
ルカプト基を置換する代わりに、第一段階におい
て、ヘキシトールアシレートは、すでに６−Ｎ位
を置換させたアデニン誘導体のアルカリ金属塩と
反応することができる。この場合に必要な置換ア
デニンは、６−メチルメルカプトプリン又は６−
クロロプリンを対応するアミンと共に加熱するこ
とによつて得られる。 上述の第一の合成経路にそつてつくられる５−
（９−アデニル）−、及び５−（６−Ｎ−置換−９
−アデニル）−イソヘキシド誘導体は、１，４；
３，６−ジアンヒドロヘキシトール環の２位又は
５位にフリーの水酸基を有する。このフリーの水
酸基を、既知の方法で硝酸、硝化酸、又は硝酸と
氷酢酸／無水酢酸との混合物によつてエステル化
することによつて一般式laないしleで示される対
応するモノ硝酸塩を得ることができる。 従つて、９−アデニル−又は６−Ｎ−モノ置換
−９−アデニルイソヘキシド−ナイトレートの場
合には、これらを、炭素数２ないし７の脂肪族モ
ノカルボン酸（通常メチル基で置換されている）
の酸塩化物又は酸無水物、例えばピバロイルクロ
リド、酢酸クロリド、無水酢酸等と反応させるこ
とによつて、シヨツテン−バウママン反応又はア
インホルン変形反応により対応するアシル誘導体
をつくることができる。 イソヘキシドを、スルホン酸クロリド、好まし
くはメタンスルホン酸クロリド又はトルエンスル
ホン酸クロリドと反応させて、対応するモノアシ
ル−１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシトール
に転化する、この発明の化合物を製造するため
の、この発明の上述した第一の合成経路には次の
ような欠点がある。すなわち、アシル化によつて
生成されるものは５−Ｏ−アシル誘導体又は２−
Ｏ−アシル誘導体だけではなく、２，５−ジアシ
ル誘導体も生成されるということである。従つ
て、イソイジド及びイソマンニド誘導体の場合に
は、モノアシル化合物をジアシル化合物から分離
しなければならず、磁一方ジアシレートの他に二
つの異なるモノアシレート誘導体の立体異性体が
存在するイソソルビドの場合には、所望のアシレ
ートを三種のアシレートの混合物から分離しなけ
ればならない。このアシレート混合物の分離は、
分別結晶、分別抽出、又は他の既知の方法によつ
て行なうことができる。 しかしながら、５−プリニルイソイジドに至る
第二の合成経路を用いれば、この手間と時間のか
かるアシレート混合物の分離をなくすことができ
る。第二の合成経路とは次のようなものである。
すなわち、先ず１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシトールを過剰のスルホン酸クロリド、
好ましくはメタンスルホン酸クロリド又はトルエ
ンスルホン酸クロリドと、ピリジン又はクロロホ
ルム／トリエチレンアミン中で反応させることに
よつて対応する１，２；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシトール−２，５−ジアシレートを得
る。次にこのジアシレートを、第一の合成経路の
ところで記載したのと同じ条件下で、６−Ｎ−置
換−アデニン又はテオフイリンのアルカリ金属塩
と反応させる。この反応では、２−エキソ位の置
換における上述の立体障害の故に、５位の炭素原
子の立体配置の反転が起こる場合には５−エンド
−アシレート基のみが、対応するプリン基によつ
て置換されるのである。従つて、この反応によつ
て５−（９−アデニル）−、または５−（６−Ｎ−
置換−アデニル）−５−デソキシ−１，４；３，
６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−２−アシレ
ートが得られ、これを加水分解することによつ
て、それぞれ対応するアデニル−、置換アデニル
−、又はテオフイリニル−イソイジド誘導体と
し、さらに第一の合成経路の場合と同様な既知の
方法でこれを硝酸、硝化酸、又は硝酸と氷酢酸／
無水酢酸との混合物と反応させてエステル化し、
必要な場合にはさらに第一の合成経路の場合と同
様に６−Ｎ位をアシル化する。 イソソルビドジアシレートの２−エキソ−アシ
レート基の求核置換における立体障害の程度は温
度依存性である。従つて、この発明によると、対
応するジアシレートから可能な限り量論的な量の
プリニル−イソイジドモノアシレートを得るため
に、反応を好ましくは80ないし100℃の温度下で
行なう。なぜなら、100℃を超える温度下では、
わずかではあるといえども、２−エキソ−アシル
基が、用いられるプリン誘導体によつてアタツク
されるからである。この場合、溶媒としてはジメ
チルスルホキシド又はジメチルホルムアミドを用
いることが好ましい。 この発明の化合物を生理学的に許容できる塩に
変えるためには、カルボン酸及びスルホン酸、例
えばマロン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸、及びｐ−トルエンスルホン
酸のような有機酸並びにハロゲン化水素酸やリン
酸のような無機酸及び鉱酸を用いることができ
る。遊離の塩基は、強塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムで処理することによつて
酸付加塩から再び遊離させることができる。 さらに、通常の担体や添加物質に加えてこの発
明の化合物又はその生理学的に許容できる塩を少
なくとも一種類含む薬剤組成物もまたこの発明の
対象である。これらの組成物はヒトの医療及び獣
医療に用いることができる。従来からの担体物質
としては、例えば、水、植物油、ポリエチレング
リコール、グリセロールエステル、ゼラチン、ラ
クトースや殿粉のような炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルカムパウダー、ワセリン等が
挙げられる。従来からの添加物質としては、例え
ば保存料、安定剤、潤滑剤、吸湿剤、乳化剤、生
理学的に許容できる塩、緩衝物質、着色剤、香料
などが挙げられる。どの担体や添加物質を用いる
かは、その化合物の投与経路が経口的か、非経口
的か、局部的かによつて左右される。 この発明の化合物はまた、他の活性物質、例え
ばビタミン又は市販の心臓循環剤、特にβ−レセ
プターブロツカーとの混合物として用いることが
できる。 薬剤組成物の例 それぞれ５mgの活性物質を含むそれぞれ100mg
の錠剤をつくるために次のものを用いる。 ５ｇの塩酸５−（９−アデニル）−５−デソキ
シ−１，４；３，６−ジアンドロ−Ｌ−イジト
ール半水塩 54ｇの微結晶セルロース 20ｇのラクトース 20ｇのトウモロコシ殿粉 0.5ｇのコロイド性ケイ酸 0.6ｇのステアリン酸マグネシウム ないしの物質を10分間乾燥かくはんし、こ
の混合物を次に及びに加え、さらに10分間か
くはんし、このようにして得られた粉末を錠剤製
造機でプレスしてそれぞれ100mgの錠剤をつくる。 次の実施例で述べるこの発明の化合物及び中間
生成物は、それぞれ薬剤組成物をつくるために特
に適したものである。 実施例中の略号は次の意味を有する。 m.p.＝融点 ｄ＝密度 〔α〕25 D＝25℃におけるナトリウムＤ線の旋光度 旋光度を記載した次に、カツコ書きでその濃度
及び用いた溶媒を例えば（c1；水）のように示し
た。この場合は濃度１ｇ／100mlの水溶液を示し
ている。 実施例 １ ５−（９−アデニル）−５−デソキシ−１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−２−
ナイトレート： (a) １，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシ
トール−２−メタンスルホネート、５−メタン
スルホネート： 24のピリジンに溶けた4.82Kg（33モル）の
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ールに、除湿した環境下で、−15℃に冷却し、
かくはんしながら一滴ずつ数時間に渡つて3.1
（40モル）のメタンスルホン酸クロリドを加
え、さらに冷却せずに15分間かくはんした。次
に減圧下でピリジンを蒸発させ、その油状の残
渣に15の水を加え煮沸し、放冷した。これを
吸引ろ過し、結晶沈殿を４の水で洗い、乾燥
させると2.22Kg（7.43モル）の１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−２，５−
ジメタンスルホネートが得られた。水冷、かく
はんしながらろ液を約1.5Kgの水酸化ナトリウ
ムで中和し、真空下で70℃で水分を蒸発させて
乾燥させた。この乾燥残渣を計30のクロロホ
ルムで連続的に加熱抽出し、抽出物を保温ろう
とでろ過した。この抽出物を20℃で15時間放置
し、吸引ろ過によつて結晶沈殿を回収し、２
のクロロホルムで２回洗い、乾燥させると2.3
Kg（10.26モル）の１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｄ−グルシトール−５−メタンスルホネ
ートが得られた。この２つのろ液をまとめて１
つにし、減圧下で蒸発させて残渣を22の温エ
タノールに溶かした。これを20℃で15時間放置
し、吸引ろ過で結晶沈殿を回収し、これを３
のエタノールで２回洗い、乾燥させると0.65Kg
（2.90モル）の１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｄ−グルシトール−２−メタンスルホネート
が得られた。ろ液を蒸発させると、モノメタン
スルホネートの２つの異性体混合物（これは必
要に応じ、クロロホルムとエタノールからの抽
出を交互に繰り返すことによつて、又はピリジ
ン中でメタンスルホン酸クロリドでエステル化
することによつて、さらに分離することができ
る）を完全に１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｄ−グルシトール−２，５−ジメタンスルホネ
ートに転化した。再結晶後、それぞれのメタン
スルホネートを分析すると正確な元素分析値が
得られた。融点と旋光度を第１表に示す。
【表】
ネート ルム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
されるアデニルデソキシ−１，４；３，６−ジ
アンヒドロヘキシトールナイトレート化合物及
びこれらの生理学的に許容できる酸付加塩。 ２ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
される５−（９−アデニル）−５−デソキシ−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトー
ル−２−ナイトレート及びその生理学的に許容
できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物及びその酸付加塩。 ３ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
される２−（９−アデニル）−２−デソキシ−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール−５−ナイトレート及びその生理学的に許
容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物及びその酸付加塩。 ４ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
される５−（９−アデニル）−５−デソキシ−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール−２−ナイトレート及びその生理学的に許
容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物及びその酸付加塩。 ５ ５−（９−アデニル）−５−デソキシ−１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−２
−ナイトレートである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ６ ５−（６−メチルアミノプリン−９−イル）−
５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ５−（６−ジメチルアミノプリン−９−イル）
−５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ５−（６−エチルアミノプリン−９−イル）−
５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ５−（６−ピロリジノプリン−９−イル）−５
−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ
−イジトール−２−ナイトレートである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １０ ５−（６−ピペリジノプリン−９−イル）−
５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ５−（６−モルホリノプリン−９−イル）−
５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ−
Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ５−〔６−（４−メチルピペラジノ）−プリ
ン−９−イル〕−５−デソキシ−１，４；３，６
−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−２−ナイトレ
ートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ５−〔９（６−Ｎ−ピバロイル）−アデニル〕
−５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ５−〔９−（６−Ｎ−アセチル）−アデニル〕
−５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒドロ
−Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ５−（６−ベンジルアミノプリン−９−イ
ル）−５−デソキシ−１，４；３，６−ジアンヒ
ドロ−Ｌ−イジトール−２−ナイトレートである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ５−〔６−（３−フエニルプロピル）−アミ
ノプリン−９−イル〕−５−デソキシ−１，４；
３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−２−ナ
イトレートである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １７ ２−（９−アデニル）−２−デソキシ−１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−
５−ナイトレートである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １８ ５−｛６−〔３−（４−クロロフエニル）−プ
ロピルアミノ〕−プリン−９−イル｝−５−デソキ
シ−１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジト
ール−２−ナイトレートである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １９ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香環式第二級アミン（さらに異
原子を含むものを含む）を形成する）で表わさ
れるアデニルデソキシ−１，４；３，６−ジア
ンヒドロヘキシトールナイトレート化合物及び
これらの生理学的に許容できる酸付加塩の製造
方法であつて (A) Ｌ−イソイジド、Ｄ−イソソルビド、又は
Ｄ−イソマンニドをスルホン酸クロリドで対
応するモノ−Ｏ−アシル−１，４；３，６−
ジアンヒドロヘキシトールに転化し、 (B) これを、アデニン、６−Ｎ−置換−アデニ
ン、６−メチルメルカプトプリン、及び６−
クロロプリンから成る群より選ばれるものの
アルカリ金属塩と反応させて、置換位の立体
配置が反転した、対応するモノプリニル−
１，４；３，６−ジアンヒドロヘキシトール
を得、 (C) 該モノプリニル−１，４；３，６−ジアン
ヒドロヘキシトールのアデニン残基の６−メ
チルメルカプト基又は６−塩素原子を、炭素
数１ないし７の直鎖状又は分枝状アルキル基
を有する第一級又は第二級アルキルアミン、
アルキル基の炭素数が１ないし７のω−フエ
ニルアルキルアミン（フエニル環のパラ位が
ハロゲンで置換されたものを含む）、及び非
芳香族環式第二級アミン（さらに異原子を含
むものを含む）から成る群より選ばれるもの
と反応させ、 (D) 得られたアデニルデソキシ−１，４；３，
６−ジアンヒドロヘキシトールのフリーの水
酸基を既知の方法により、硝酸、硝化酸、又
は硝酸と氷酢酸無水酢酸混合物でエステル化
することによつて対応するモノナイトレート
を得、 (E) 場合によつてはアデニン残基の６−アミノ
基又はモノ置換６−アミノ基を既知の方法で
炭素数２ないし７の脂肪族モノカルボン酸と
反応させて６−アミノアシル基を与えること
から成る、前記化合物の製造方法。 ２０ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
される２−（９−アルデニル）−２−デソキシ−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール−５−ナイトレート及びその生理学的に許
容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物及びその酸付加塩の製造方法であ
つて、（９−アデニル）−５−デソキシ−１，
４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール−
２−アシレートを得、 これの２−アシレート基を酸又は塩基によつ
て加水分解し、 得られた５−（９−アデニル）−５−デソキシ
−１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジト
ールにさらに特許請求の範囲第１９項記載の(D)
及び(E)の処理を行う、 前記化合物の製造方法。 ２１ Ｄ−イソソルビド−５−アシレート又はＤ
−イソマンニド−２−アシレートと、アデニン、
６−Ｎ−置換−アデニン、６−メチルメルカプト
プリン、又は６−クロロプリンのアルカリ金属塩
との反応を二極性の非プロトン性溶媒中で、80℃
ないし130℃の温度下で、不活性なガス雰囲気中
で行なう特許請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２２ 二極性の非プロトン性溶媒は、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチ
ル尿素、ジアルキルグリコール及びジグリコール
エーテルから成る群より選ばれる特許請求の範囲
第２１項記載の方法。 ２３ プリン残基の６−メチルカプト基又は６−
塩素原子と、アンモニア又は第一級若しくは第二
級アミンとの反応を100ないし170℃の温度下で、
２ないし20気圧の不活性なガス雰囲気中で行なう
特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２４ 前記反応は溶媒中で行なう特許請求の範囲
第２３項記載の方法。 ２５ 溶媒は低級アルコールである特許請求の範
囲第２４項記載の方法。 ２６ Ｄ−イソソルビド−ジアシレートと、アデ
ニン、又は６−Ｎ−置換−アデニンのアルカリ金
属塩との反応を二極性の非プロトン性溶媒中で、
80ないし110℃の温度下で、不活性なガス雰囲気
中で行なう特許請求の範囲第２３項に記載の方
法。 ２７ 二極性の非プロトン性溶媒はジメチルホル
ムアミド又はジメチルスルホキシドである特許請
求の範囲第２６項記載の方法。 ２８ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
されるアデニルデソキシ−１，４；３，６−ジ
アンヒドロヘキシトールナイトレート化合物又
はこれらの生理学的に許容できる酸付加塩、並
びに担体及び添加物質を含む冠状動脈疾患治療
薬。 ２９ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
される５−（９−アデニル）−５−デソキシ−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトー
ル−２−ナイトレート又はその生理学的に許容
できる酸付加塩、並びに担体及び添加物質を含
む第２８項記載の冠状動脈疾患治療薬。 ３０ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
される２−（９−アデニル）−２−デソキシ−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール−５−ナイトレート又はその生理学的に許
容できる酸付加塩、並びに担体及び添加物質を
含む第２８項記載の冠状動脈疾患治療薬。 ３１ 一般式 （ただし、R1及びR2は互いに独立で、 (a) 水素原子、 (b) 炭素数１ないし７の直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル基、又は (c) アルキル基の炭素数が１ないし７であるω−
フエニルアルキル基（フエニル環のパラ位がハ
ロゲンで置換されたものを含む）、あるいは (d) R1が(a)ないし(c)の基であり、R2は炭素数１
ないし７の脂肪族モノカルボン酸のアシル基、
あるいは (e) R1及びR2は、これらが結合している窒素原
子と共に、非芳香族環式第二級アミン（さらに
異原子を含むものを含む）を形成する）で表わ
される５−（９−アデニル）−５−デソキシ−
１，４；３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト
ール−２−ナイトレート又はその生理学的に許
容できる酸付加塩、並びに担体及び添加物質を
含む第２８項記載の冠状動脈疾患治療薬。
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5764700A JPS5764700A (en) | 1982-04-19 |
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