JPH05384B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知抗生物質チエナマイシン(1) の全合成用の中間体に関する。

Ｌ−アスパラギン酸から出発し、下記の中間体
，， を経由して立体選択的に合成を進行させる。式
中、Ｘは通常の脱離基であり、Ｒは水素、通常の
容易に除去される保護基又は塩陽イオンである。
全合成の詳細は以下に記すとおりである。

本発明の方法は、以下の反応図式により都合良
くまとめることができる。

上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン
酸１は良く知られている方法によつてエステル化
される。典型的には、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム等の溶媒中の１を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、H_cl，HB_r等の存在下ベンジルアルコール、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
エステル化剤により０から110℃の温度で１ない
し24時間処理して所望する反応を逐行し、カルボ
キシル官能基を保護する。得られた２をエーテ
ル、THF，DME等の溶媒中トリメチルクロロシ
ラン等で、次いでE_tM_gB_r，M_eM_gＩ，φM_gB_r，
ｔ−B_uM_gcl等で−40から50℃の温度に於て１な
いし72時間処理し、アゼチジノン３を得る。３を
N_aBH₄等の還元剤で、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の溶媒中−10から40℃の温度
で１ないし６時間還元すると４が得られる。（こ
こでの目的のために記号E_s，M_e，φ，_iP_r及び_t−
B_uはそれぞれエチル、メチル、フエニル、イソ
プロピル、３級ブチルを表す。） ４を塩化メチレン、CH_cl3等の溶媒中、メタン
スルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等に
よりE_t3Ｎ，_iP_r2NE_t等の塩基の存在下処理し、次
いで化学量論的にアセトン中の５倍過剰量のヨウ
化ナトリウムで処理すると４ａを経由して５が得
られる。

５→６の変換によつて保護基R¹を結合させる。
この保護基は例えばｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル等のトリオルガ
ノシリル基、又は例えば３，４−ジメトキシベン
ジル等であることができる。シリル基による保護
が好ましく、典型的には、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の溶媒中５をｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニル
クロロシラン、トリフエニルクロロシラン等のシ
リル化剤により−20℃から25℃の温度で、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは
イミダゾール等の塩基の存在下0.5ないし24時間
処理することによつてR¹を結合させる。

６→７の変換は６をテトラヒドロラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル等の溶媒中総括的
に次式 で表されるカルバニオンで処理することによつて
行われる。式中Ｍは、例えばリチウム、カリウ
ム、銅、マグネシウム等の金属カチオンであり、
R²，R³及びR⁴は例えばメチル、エチル、ベンジ
ル、メトキシベンジル、トリチル及びフエニルの
ようなアルキル、アリール又はアルアルキルの中
から選ばれ、温度は−100°から０℃の間であり、
時間は0.5から４時間の間である。典型的にはカ
ルバニオン試薬は、基質６を添加する直前にトリ
オルガノチオメタンをｎ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド（LDA）等の強塩基で処理
することによつて調整する。

アルキル化７→８は、７をテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキ
サメチルホスホラミド等の溶媒中、−100°から−
20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラジド、リチウム、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、水素化カ
リウム等の強塩基で処理し、次いで当量ないし10
倍過剰量のアセトアルデヒドを添加することによ
つて行う。この反応は異性体の混合物を与え、こ
れから所望するトランス−Ｒ型はクロマトグラフ
イー又は結晶化によつて都合良く分離することが
できる。

８→９の変換は、８をメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、水などの溶媒中、０から
80℃の温度に於て塩化水銀、テトラフルオロホウ
酸銀３硝酸タリウム等のルイス酸で処理すること
によつて行う。R⁵の価は反応に用いたアルコー
ルが何であるかによつて決まる。

９→１０の変換により水酸基の保護基R²を結
合させる。最も好ましい保護基R²はｔ−ブチル
ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、
トリフエニルシリル等のトリオルガノシリル基で
ある。典型的にはシリル化は、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、９を相当するトリオルガノシリルクロリ
ドで−20から80℃の温度に於て0.5ないし24時間
処理することにより行う。

１０→１１の還元はトルエン、塩化メチレン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒
中で１０をジイソブチルアルミニウムヒドリド、
ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムヒドリド等の還元剤で−100°から40℃の温
度に於て１ないし10時間処理することによつて行
う。

１１→１２の付加はテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中１１
を−100°から０℃の温度に於て15分間ないし２時
間、L_iCH₂CO₂R⁶（R⁶はベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル等であ
り、この試薬は典型的には適当なR⁶アセテート
をLDA、リチウムヘキサメチルジシラジド、リ
チウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド
等の強塩基で処理して反応液中に発生させてその
まま使う）の存在下に処理することにより行う。

もし所望するならば、最初に導入した基R⁶を
カルボキシル保護基R⁷によつて置換し、カルボ
キシル保護基をより容易に除去し得る保護基に変
えることも可能である。この変換１２→１３→１
４は水素添加又は加水分解によつて選択的に１２
を脱保護化して１３をつくることによつて行う。
典型的には、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中、１ない
し４気圧の水素化圧のもとで、パラジウム付チヤ
コール、P_d（OH）₂等の触媒の存在下0.1ないし10
時間１２を処理することによつて反応を行う。中
間１３（ＭはＨ，Na，Ｋ又は例えばE_t3NH等の
アンモニウムであれば良い）を単離する必要はな
い。中間体１４はジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒
中、R⁷を結合させることのできると思われる選
ばれた試薬（例えばアルアルキルハライド）を用
い、0°から50℃の温度に於て0.5ないし18時間処
理することにより水素添加反応混合物から得られ
る。R⁷の典型的なものは、例えばｐ−ニトロベ
ンジルまたはｏ−ニトロベンジルのようなアルア
ルキル基である。

酸化１４→１５は、塩化メチレン、アセトニト
リル等の溶媒中、１４をジピリジンクロミウム
オキシド、３，５−ジメチルピラゾールクロミウ
ムＭオキシド、ピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、無水トリフルオロ酢
酸−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド等の酸化系を用い−78℃から25℃の
温度に於て５分間ないし８時間処理することによ
り行う。

保護基R¹及びR²の除去（１５→１６）は、メ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の存在
下０ないし100℃の温度に於て、２ないし18時間
１５を酸性で水性加水分解することによつて行
う。

ジアゾ化合物１７は、CH₃CN，CH_2cl2，THE
等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン（C₂
H₅）₂NH等の塩基の存在下に１６をｐ−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニ
ルアジド、メタンスルホニルアジド等のアジドで
１ないし50時間０〜25℃で処理することにより１
６から調整される。

環化（１７→１８）がベンゼン、トルエン、
THF等の溶媒中、50〜110℃の温度に於て１〜５
時間、ビス（アセチルアセトナート）C_u（）
〔C_u（acac）₂〕、C_uSO₄，C_u粉、R_h（OA_c）又はP_d
（OA_c）₂等の触媒の存在下に１７を処理すること
によつて行う。別法として、この環化はベンゼ
ン、C_Cl4ジエチルエーテル等の溶媒中、０〜25℃
の温度に於て0.5ないし２時間パイレツクスフイ
ルター（波長300nm以上）を通して１７を照射す
ることによつても行うことができる。〔”OA_c”
はアセテートのことである〕 脱離基Ｘの結合（１８→１９）はケトエステル
１８を無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニ
トロフエニルスルホン酸、無水２，４，６−トリ
イソプロピルフエニルスルホン酸、無水メタンス
ルホン酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブ
ロモフエニルスルホニルクロリド等のアシル化剤
R⁰Ｘでアシル化することによつて行う。ここで
Ｘはトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフエ
ニルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シ、ｐ−ブロモフエニルスルホニルオキシ等の相
当する脱離基及び常法によつて結合させることが
でき、更に当業界で良く知られている他の脱離基
である。典型的には、脱離基Ｘを結合させるため
の上述のアシル化は、塩化メチレン、アセトニト
リル又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノ−ピリジン等の塩基の存在下、
−20ないし40℃の温度に於て0.5ないし５時間行
う。中間体１９の脱離基Ｘはハロゲンであつても
良い。ハロゲン脱離基はφ₃P_Cl2，φPB_r2，（φO）₃
PB_r2、オキザ（リルクロリド等のハロゲン化剤
を用いて、CH_2Cl2，CH₃CN，THF等の溶媒中、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、又は４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下１８を処理することによつて結合させる。
〔φはフエニルである〕 反応１９〜２０は、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ
当量ないし過剰のメルカプタン試薬HSCH₂
NHR⁸（式中、R⁸は、水素又はｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル等の容易に除去し得るＮ−保護基であ
る）の存在下、そして炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の塩基の存在下、−40ないし25℃の
温度に於て１ないし72時間１９を処理することに
よつて行う。メルカプタン試薬HSCH₂CH₂
NHR⁸は典型的には所望する酸クロリドの存在
下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩
基の存在下水性ジエチルエーテル、水性ジオキサ
ン、水性アセトン等の溶媒中０から25℃の温度に
於て、0.5ないし４時間アミノエチルメルカプタ
ンを処理することによつて調整される。最終脱保
護段階２０→１は加水分解又は水素添加等の常法
に従つて行う。典型的には、ジオキサン−水−エ
タノール、テトラヒドロフラン−水性リン酸水素
２カリウム−イソプロパノール等の溶媒中２０を
１ないし４気圧の水素圧のもとで、パラジウム付
チヤコール、水酸化パラジウム等の水素添加触媒
の存在下０ないし50℃の温度に於て0.5ないし４
時間処理して１を供給する。

ヒドロキシエチル側鎖を導入するための上述の
アルドール反応７→８に於て、反応式は直接に異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓ及び
シス−Ｒ）を与えるように進行し、この混合物か
ら所望するトランス−Ｒ異性体をクロマトグラフ
イーにより、或は結晶化により分離することがで
きる。次式の反応により、間接的なアルドール反
応は立体選択的に所望するトランス−Ｒ異性体を
与える： 式中すべての記号は前に定義した通りである。

上述の反応図式に関していえば、段階Ａは既に
上で説明してある。直接のアセチル化、段階Ｂは
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又
はジメトキシエタン等の溶媒中、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジド等の塩基２当量以上を用いて７を−100°か
ら20℃の温度に於てＮ−アセチルイミダゾール等
のアシル化剤と共に処理することによつて行う。
７と塩基の混合物をアジル化剤に添加するのが好
ましい。

酸化段階Ｃはジピリジンクロミウムオキシ
ド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシ
ド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロメー
ト、無水酢酸−ジメチルスルホキシド等の酸化剤
を用い、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒
中、−78°から25℃の温度に於て５分間ないし５時
間行う。

還元段階Ｄは、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、リチウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、ナトリウムボロ
ヒドリド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウ
ムヒドリド等の還元剤とケトンを−20から25℃の
温度で接触させることによつて行う。この反応は
ヨウ化カリウム、臭化マグネシウム等の添加複合
塩の存在下都合良く行うことが可能である。

チエナマイシン全合成の上述した反応図式の記
述に於て、正確な反応パラメーターを選択する
際、かなりの許容範囲があることが理解されなけ
ればならない。この許容範囲及びその広さの指示
は、同等の溶媒系、温度範囲、保護基の列挙、使
用する試薬の同一性の範囲によつて一般的に示さ
れる。更に、一定の順序の異なる段階からなる合
成図式の表示は、その性質に於て必然的なもので
あるよりは便宜的に記述したものであるというこ
とが理解されるべきである。従つて、機械的に分
割された図式は合成の統一した図式を表すもので
あり、実際の施行に於ては、あるいくつかの段階
は併合したり、同時に行つたり或は、物質的に合
成の進行を変えることなく反応順序を変えること
が可能であるということが認められるであろう。

以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙して
いる。この詳細な説明の目的は全合成を更に詳し
く図示するものであり、何らの制約をおしつける
ものではないことが理解されなければならない。

実施例 １ 本発明の中間体の製造段階14（Ｓ）−４−ヨード
メチルアゼチジン−２−オンの製造 ベンジル（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−カルボ
キシレート 1000mlの分液ロートにベンジル（Ｓ）−アスパ
ラギン酸−ｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6g，
0.1モル）、氷冷したジエチルエーテル（300ml）、
氷冷水（100ml）及び氷冷した飽和炭酸カリウム
水溶液（50ml）を加える。この混合物を激しく攪
拌し、２層を分離する。水層をさらにジエチルエ
ーテル（２×100ml）で抽出する。エーテル溶液
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮することにより、ジベンジ
ル_S−アスパラギン酸（31.4g，0.1モル）を無色の
液体として得る。

無水ジエチルエーテル中、このジベンジル_S−
アスパアラギン酸を窒素気流下、氷浴中で冷却す
る。この溶液を攪拌しながらトリメチルクロロシ
ラン（12.7ml，0.1モル）を加えると白色の沈殿
が得られる。次に、この混合物にトリエチルアミ
ン（14.0ml、0.1モル）を加える。氷浴を除去し、
混合物を室温（22〜25℃）、２時間攪拌する。こ
の混合物を焼結ガラスロート、マグネチツクスタ
ーラー及び窒素−真空導入口を付けた1.0リツト
ルの三つの口丸底フラスコに直接、過する。こ
の操作は窒素のブランケツト中で行ない、大気中
の湿気を除くように注意する。次に焼結ガラスロ
ートを共栓に換え、エーテルを攪拌しながら、除
去することにより、ベンジル（Ｓ）−Ｎ−トリメ
チルシリル−アスパルテート（35.5g、0.092モ
ル）を油状物質として得る。

次に無水ジエチルエーテル（250ml）を、シリ
ル誘導体を含むフラスコに加え、マグネチツクス
ターラーをメカニカルスターラーと換える。得ら
れた溶液を、窒素気流下、氷浴で冷却しながら、
攪拌する。次に、エチルマグネシウムブロマイド
のエーテル溶液（2.94M溶液を34ml、0.1モル）
を40分間にわたつて、滴下することにより、クリ
ーム色をした、さらさらの沈殿が得られる。次に
氷浴を除去し、混合物を室温で攪拌する。1.5時
間後に粘性のあるガム状物質が生成する。この混
合物を室温で１晩放置する。次にこの混合物を冷
却したメタノール浴で冷却し、塩化アンモニウム
で飽和した２規定塩酸（100ml）を攪拌しながら
ゆつくり加える。得られた混合物を酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）で希釈し、２層を分離す
る。水層はさらに酢酸エチル（３×100ml）で抽
出する。有機層を集め、水（200ml）、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）水（100ml）及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
別する。溶媒を減圧することにより細かい粒状の
沈殿が混ざつた赤褐色の油状物質（25.3g）が得
られる。この物質を温クロロホルム（75ml）に溶
解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、結晶の
たねを植え、容器の壁をこすり、氷浴で冷却す
る。得られた沈殿を集め石油エーテルで洗浄し、
真空下、乾燥することにより、ベンジル−（Ｓ）
−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート
（3.85g）を、白色の固体として得る。次に母液、
及び洗浄液を合わせ、石油エーテルで希釈して全
量を500mlとし、結晶の種を植え、冷蔵庫中に数
日間放置する。得られた沈殿を集め、石油エーテ
ルで洗浄し、真空下、乾燥することによりさらに
生成物（0.82g）淡黄色の結晶として得られる。
試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶する
ことにより、生成物が小さな白色の板状晶として
得られる：融点141〜143°；〔ａ〕_D＝−43.4°
（c3.275，CH_Cl3）；IR（CH_Cl3）3425，1778，1746
cm^-1；¹HNMR（CD_Cl3）δ3.00（ddd，１，Ｊ＝1.9，
3.2及び14.6H_z，Ｈ−3a），δ3.35（ddd，１，Ｊ＝
1.5，5.4及び14.6H_z，Ｈ−3b），δ4.20（dd，１，Ｊ
＝3.2及び5.4H_z，Ｈ−４）、δ5.22（ｓ，２，OCH₂
Ph），δ6，48（ｍ，１，NH），δ7.38（₈，５，フエ
ニル）； マススペクトルｍ／ｅ 205（Ｍ ⁺）、163，91，
70，43。

元素分析：C₁₁H₁₁NO₃に対する 計算値：C64.34，H5.40，N6.83 実験値：C64.10，H5.70，N6.77 ４−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−
２−オン ０℃に於て、300mlの無水メタノールに懸濁し
たベンジル４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４
−カルボキシレート（20.0g，97.5ミリモル）に
水素化ホウ素ナトリウム（3.69g，97.5ミリモル）
を一度に加える。この混合物を、30℃以下になる
ように周期的に冷却しながら、ゆつくり加温す
る。２時間、攪拌した後、氷酢酸（23.4g，390ミ
リモル）を加え反応混合物を真空下濃縮する。残
渣を500mlのクロロホルムに溶解し過する。
液を真空下濃縮し、残渣を250gのシリカゲル
（４：１、クロロホルム：メタノール）によりク
ロマトを行なうことにより４（Ｓ）−ヒドロキシ
メチルアゼチジン−２−オンを白色の固体として
得る： 融点51〜53℃；〔ａ〕_D＝68.0° （c2.676，CH_Cl3）；IR（CH_Cl3）3410，1765cm^-1，¹
Ｈ−NMR（CD_Cl3）δ7.07（1H，br.S，ＮＨ），
δ4.05（1H，br.S，ＯＨ），δ3.77（2H，ｍ，H4，
Ｈ−5a又はｂ），δ3.58（1H，dd，Ｊ＝11，６，Ｈ
−5a又は5b），δ2.97（1H，ddd，Ｊ＝14.5，4.8，
1.3，H3b），δ2.7（1H，br.d，Ｊ＝14.5，H3a）；
マススペクトルｍ／e101（M⁺），83。

４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチルア
ゼチジン−２−オン ０℃に於て、無水塩化メチレン（15ml）中の４
−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン（10.1g，100ミリモル）とトリエチルアミ
ン（10.1g，100ミリモル）の溶液に、メタンスル
ホニルクロリド（11.46g，100ミリモル）を注射
器で滴下する。（アルコールを溶解させる為に、
加熱することが必要であるが、その他の試薬を加
える前までに溶液は０℃に下げる。）このように
して得られた溶液を０℃、１時間攪拌し、この間
に、大量の沈殿が生成する。１時間後、反応混合
物を過し、液は真空下濃縮する。２つの残渣
を合わせ、これに500mlのクロロホルムを加える。
得られた混合物を過することにより殆んど純粋
な４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチル
アゼジン−２−オンを白色の固体として得る。
液は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が含まれて
いるが、これを真空下濃縮を行ない、200gのシ
リカゲル（４：１、クロロホルム：メタノール）
でクロマトを行なうことによりさらにメシル化物
が得られる。ここで得られた物質と前に得られた
物質を合わせ、クロロホルムから再結晶すると
15.57g（87％）の４−_(S)−４−メタンスルホニル
オキシメチルアゼチジン−２−オンを無色針状結
晶として得る：融点109.5〜110.5℃〔ａ〕_D25.8
（c1.025，H₂Ｏ）；NMR（D₂Ｏ）δ4.62（1^H，dd，
Ｊ＝11.2，３，０，Ｈ−5a又はｂ），δ4.43（1^H，
dd，Ｊ＝11.2，６，Ｈ−5a又はｂ），δ4.12（1^H，
ｍ，_H４）， δ3.26（3H，ｓ，−Ｏ ‐ Ｓ ‐ ０CH₃）， δ3.19（1^H，dd，Ｊ＝15，4.5，^H3a）；マススペクト
ルｍ／e179M⁺），136； ｂ），S2.88（1H，dd，Ｊ＝15，2.5，H3 元素分析： 計算値：C33.51，H5.06，N7.82，S17.89 実験値：C33.54，H5.08，N7.72，S17.93 ４（Ｓ）−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−オ
ン 130mlのアセトン中の４（Ｓ）−メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン２−オン（11.8g，65.9ミ
リモル）とヨウ化ナトリウム（19.8g，132ミリモ
ル）粉末の混合物を６時間加熱還流する。得られ
た混合物を真空下濃縮し、200mlのクロロホルム
を加え、過する。液を50mlの水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機層を
過し、真空下濃縮し、250gのシリカゲル（酢酸
エチル）でクロマトすることにより、11.94g（86
％）の４（Ｓ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン
−２−オンを白色の固体として得る。この物質を
エーテル−石油エーテルから再結晶すること白色
の結晶が得られる：融点91〜92℃；〔ａ〕_D＝23.7°
（c1.354，CH_Cl3）；IR（CH_Cl3）3450，1765cm^-1．¹
HNMR（CH_Cl3）δ6.13（br.s，Ｈ−Ｈ），δ3.94（ｍ，
1H，Ｈ−Ｃ），δ3.36（ｍ，2^H，^Hｄ及びｅ），δ3.16
（ddd，1^H，Ｊ＝14.9，5.4，2.3，^Hａ），δ2.72（ddd
，
1^H，Ｊ＝14.9，2.1，２，Hb）、マススペクトル
ｍ／e211（M⁺），168，142，127，84。

段階 ２ （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−ヨウドメチル−アゼチジン−２−オンの製造 （４Ｓ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２−
オン（10g，47.4ミリモル）とトリエチルアミン
（5.04g，49.8ミリモル）の無水ジメチルホルムア
ミド（100ml）溶液を氷冷、攪拌しこれにｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン（7.51g.49.8ミリモル）
を一度に加える。大量の白色の沈殿がすぐに析出
する。反応混合物を０〜5°で１時間攪拌し、次
に、室温まで暖める。真空下、大部分の溶媒を除
くことにより、残渣が得られ、これを、ジエチル
エーテル（250ml）と水の間で分配する。エーテ
ル層を2.5規定塩酸（50ml）、水（３×50ml）及び
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過後、真空下濃縮することにより、（４Ｓ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウド
メチル−アゼチジン−２−オン（15.1g）を白色
の固体として得る。石油エーテル−エーテルによ
る再結晶により無色板状結晶が得られる。融点71
〜72°；NMR（CD_Cl3）δ3.8（ｍ，１），δ2.6〜3.6
（AB型のｄが重なつている，４），δ1.0（ｓ，９），
S0.3（ｓ，６），δ0.25（ｓ，６）。

段階 ３ （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エーチル）
アゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのTHF（150ml）
に溶解したトリ（メチルチオ）メタン（7.47g，
48.5ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.5^Mヘキ
サン溶液19.4ml，48.5ミリモル）を注射器でゆつ
くり加える。次に得られた溶液を−78℃で30分攪
拌し、続いて50mlのTHF中の（４Ｓ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウドメチルア
ゼチジン−２−オン（15.0g，46.15ミリモル）を
加える。この溶液を−78℃30分攪拌し、次に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了させ
る。反応混合物を室温迄、暖め、次に、これを
250mlのエーテルに注ぎ、水（２×150ml）、飽和
食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。真空下、溶媒を除去することにより
油状物質が得られ、これを石油エーテルから再結
晶することにより、13.3g（82％）の（４Ｓ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２，２，
２，−トリ（メチルチオ）エチル）アゼチジン−
２−オンを無色柱状結晶として得る：融点61〜62
℃；IR（CH_Cl3）2918，2850，1730cm^-1；NMR
（CD_Cl3）δ4.0（ｍ，１），δ3.55（dd，１，Ｊ＝5.5
，
16），δ2.83（dd，１，Ｊ＝3.16），δ2.5（AB_q2），
δ2.15（ｓ，９），δ0.98（ｓ，９），δ0.25（ｓ，６
）。

段階 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−アゼチジ
ン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのテトラヒドロ
フラン（THF）（180ml）に溶解したジイソプロ
ピルアミン（3.74g，37.0ミリモル）にｎ−ブチ
ルリチウム（2.5Nヘキサン溶液を14.8ml，37.0ミ
リモル）を注射器により加える。この溶液を−78
℃で15分攪拌し、続いて35ml中のTHF中の（4S）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（12.34g，35.16ミリモル）を加える。
この溶液を−78℃で10分間攪拌した後、アセトア
ルデヒド（4.62g，105ミリモル）を加える。この
溶液をさらに−78℃で５分間攪拌した後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えることにより、反応
を終了せしめ、次に、溶液を室温まで暖める。こ
の混合物を250mlのエーテル中に注ぎ、水（２×
100ml及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空下で溶媒を除去することによ
り油状物質が得られ、これをシリカゲルカラム
（１：１、エーテル：石油エーテル）でクロマト
を行なうことにより（3S，4R）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）
エチル〕−アゼチジン−２−オン（7.0g，0.54％
をR_f＝0.2で得る。生成物は石油エーテルから再
結晶され得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗
反応混合物を直接石油エーテルから結晶化するこ
とにより得られる。

段階 ５ （3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オン
の製造 A.−78℃に於て蒸留したばかりのTHF（25ml）
に溶解したジイソプロピルアミン（591mg，5.84
ミリモルノにｎ−ブチルリチウム（2.4^M溶液を
2.43ml、5.84ミリモル）を注射器で加える。この
溶液を−78℃で15分間攪拌した後、テトラヒドロ
フラン（５ml）中の（４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−４−〔２，２，２−トリ（メチル
チオ）エチル〕アゼチジン−２−オン（1.00g，
2.85ミリモル〕を加える。この溶液を−78℃、15
分間攪拌した後、−78℃で、25mlのTHF中のＮ−
アセチルイミダゾール（642mg，5.84ミリモル）
をテフロン管を通して加える。得られた黄色の反
応混合物を−78℃、10分間、攪拌し、続いて、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止さ
せる。この混合物をエーテル（200ml）で希釈し、
2.5規定塩酸（50ml）、水（50ml）及び飽和食塩水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空下で溶媒を除去し、得られた黄色の油状物質
をシリカゲル（石油エーテル中30％エーテル）で
クロマトを行なうことにより（３Ｓ，４Ｒ）−１
−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−３−（１−オ
キソエチル）−４−〔２，２，２−トリ（メチルチ
オ）エチル〕アゼチジン−２−オンを得る：
NMR（CD_Cl3）δ4.42（ｍ，１），δ4.32（ｄ，１），
δ2.35（ｍ，２），δ2.32（ｓ，３），δ2.2（ｓ，９
），
δ0.98（ｓ，９），δ0.3（2s，６）。

B.−78℃に於て、無水塩化メチレン（２ml）
中のジメチルスルホキシド（2.53ミリモル）に無
水トリフルオロ酢酸（400mg，1.905ミリモル）を
注射器で加える。この混合物を−78℃で30分攪拌
し、続いて、無水塩化メチレン（１ml）中の
（３，RS，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（RS）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼ
チジン−２−オン（500mg，1.27ミリモル）を加
える。得られた溶液を30分攪拌し、続いてトリエ
チルアミン（360mg、３，56ミリモル）を加える。
次に冷却浴を除く。40分後、反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、水及び飽和食塩水で希釈し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空下で溶媒を除去
することにより油状物質が得られ、これを上述と
同様に精製する。収量432mg（86％）。

段階 ６ （３Ｓ，４Ｓ）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オンの製造 室温に於て、蒸留したばかりのエチルエーテル
（８ml）中のヨウ化カリウム（126mg，10.758ミリ
モル）と（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg，0.758ミリモル）の混合物中
にＫ−セレクトライド（0.5M溶液を3.64ml，1.82
ミリモル）を注射器で加える。この溶液を室温、
2.5時間攪拌し、次に酢酸（218mg，3.64ミリモ
ル）を加えて反応を終了する。得られた混合物を
酢酸エチル（25ml）で希釈し、セライトで過す
る。真空下、溶媒を除去し、得られた油状物質を
シリカゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマ
トを行なうことにより、252mgの（３Ｓ，４Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ
（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンを
得る：NMR（Ｒ−異性体、CD_Cl3＋D₂Ｏ）δ4.15
（dq，１）δ3.95（ddd，Ｊ＝9.5，23），δ3.26（dd，
1^H，^J＝8.23），δ2.37（ｍ，２），δ2.16（ｓ，９）
，
δ1.37（ｄ，３，Ｊ＝6.6），δ1.0（ｓ，９），δ0.26
（ｓ，６）。

段階 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カルボ
メトキシメチル−アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、250mlの無水メタノールに溶解し
た（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼチジ
ン−２−オン（6.0g，15.2ミリモル）に塩化第二
水銀（12.37g，45.6ミリモル）を一度に加える。
得られた混合物（白色沈殿）を０℃３分、攪拌し
た後、炭酸水素ナトリウム（8.99g，107ミリモ
ル）を加え反応を停止させる。この混合物を過
し、固体残渣をメタノールで洗浄する。過と洗
浄液を合わせ、真空下濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配を
行なう。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウ
ム、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空下除去することにより
油状物質が得られ、これを、シリカゲルカラム
（３：２、シクロヘキサン：酢酸エチル）でクロ
マトを行なうと（3^R，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２
−オンが得られる。

段階 ８ （3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル−アゼ
チジン−２−オンの製造 ０℃に於て、15mlの無水ジメチルホルムアミド
に溶解した（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエル〕−４
−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88g，6.25ミリモル）にｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン（940mg，6.25ミリモル）を一度に加
える。15分０℃に放置した後、冷却浴を除去し、
反応混合物を室温で24時間、攪拌する。次にエー
テル（100ml）を加え、この混合物を過後、2.5
規定塩酸（20ml）、水（３×20ml）及び飽和食塩
水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲ
ル７：３、石油エーテル：エーテル）でクロマト
を行なうことにより、（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボ
メトキシメチルアゼチジン−２−オンを得る：
NMR（CD_Cl3）δ4.1（ｍ，２），δ3.68（ｓ，３），
δ3.03（dd，１，Ｊ＝4.3，2.7），δ2.8（AB_q，２），
δ1.17（ｄ，３，Ｊ＝6.6），δ0.98（ｓ，９），δ0.8
9
（ｓ，９），δ0.23（ｓ，６），δ0.1（ｓ，６）。

段階 ９ （3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチ
ジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのトルエン（25
ml）に溶解した（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボメトキ
シメチル−アゼチジン−２−オン（936mg，2.26
ミリモル）に水素化ジイソブチルアルミニウム
（0.91Mヘキサン溶液を3.72ml、3.38ミリモル）
を、注射器でゆつくり加える。得られた溶液を−
78℃、３時間攪拌し、次に25規定塩酸（５ml）を
加えて、反応を終了させる。得られた混合物を２
分間、攪拌した後100mlのエーテル、及び酒石酸
で飽和した1.25N塩酸が入つた分液ロート中に注
ぐ。有機層を分離し、水層をエーテル（２×50
ml）で抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下、除去することにより白色の固体が得ら
れ、これをエーテル−石油エーテルから再結晶す
ることにより、（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−（２−オキソエ
チル）−アゼチジン−２−オンを得る：融点115〜
116℃；NMR（CD_Cl3）δ4.1（ｍ，１），δ4.03（ｍ，
１），δ2.7〜3.2（ｍ，３）、δ1.23（ｄ，３，Ｊ＝
6.4），δ1.08（ｓ，９），δ0.9（ｓ，９），δ0.25（
ｓ，
６），δ0.1（ｓ，６），δ9.83（ｔ，1^H，Ｊ＝1.4）。

段階 10 （3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−２
−オンの製造 −78℃に於て、９mlの蒸留したばかりのTHF
に溶解したジイソプロピルアミン（1.81ミリモ
ル）にｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を注
射器で加える。この溶液を−78℃、15分間攪拌す
る。次にベンジルアセテート（1.81ミリモル）を
注射器で滴下し、得られた溶液を−78℃20分間攪
拌する。次にこの溶液に、３mlのTHFに溶解し
た（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチ
ジン−２−オン（1.64ミリモル）を注射器でゆつ
くり加える。反応混合物を−78℃でさらに15分攪
拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
反応を終了させる。次に酢酸エチル（50ml）を加
え、有機層を分離し、水（２×10ml）、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下除去することにより得られた白色固体
を、短かいシリカゲルカラム（石油エーテル中40
％エーテル）でクロマトを行なうことにより、
（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチジン−２
−オンを得る： NMR（CD_Cl3）δ7.32（ｓ，５），δ5.1（ｓ，２），
δ4.0（ｍ，３），δ2.4〜3.8（ｍ，４），δ2.0（ｍ，
２），δ1.25（重さなり合つたｄ，３），δ0.95（ｓ，
９），δ0.9（ｓ，９），δ0.3（ｓ，６），δ0.18（ｓ
，
６）。

段階 11 （3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕ア
ゼチジン−２−オンの製造 20mlの４：１、THF−H₂Ｏ中の、（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシプロピル）−アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（1.00ミリ
モル）及び10％Pd／Ｃの混合物をパーシエーカ
ー（Parr shaker）中、30分、40psiで水素添加
を行なう。この混合物をセライトで過を行な
い、触媒を10mlの水で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、２ml迄濃縮し、凍結乾燥する。得られた
ふんわりした白色の固体を５mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、臭化ｐ−ニトロベンジル（216
mg，1.00ミリモル）を一度に加える。得られた溶
液を室温、３時間攪拌し、次にエーテル（50ml）
で希釈し、水（３×10ml）及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下
除去し、得られた残渣をシリカゲルでクロマトす
ることにより、（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニ
トロベンジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキ
シプロピル〕アゼチジン−２−オンを得る：
NMR（CD_Cl3）δ7.85（2d−芳香族、４），δ5.26
（ｓ，２），δ4.2（ｍ，３），δ2.5〜3.6（ｍ，４）
，
δ2.0（ｍ，２），δ1.4（２つの重さなり合つたｄ，
３），δ1.0（2s，18），δ0.25（2s，12）。

段階 12 （3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オンの製造 30mlの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジ
ン（20ミリモル）に無水３酸化クロム（10ミリモ
ル）を加える。15分室温で攪拌後、反応混合物を
無水塩化メチレン（８ml）に溶解した。（3^S，4^R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕、アゼチジ
ン−２−オンに、一度に加える。得られた混合物
を室温５分間攪拌する。塩化メチレン層を黒いタ
ール状の残渣から傾斜法で分離し、残渣は塩化メ
チレンで洗浄する。次にこれらの塩化メチレン層
を真空下濃縮する。得られた残渣をエーテルで抽
出し、このエーテル抽出物を別する。得られた
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
2.5NH_Cl3，５％N_a，HCO₃及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下濃縮する
ことにより、（3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンを得る：NMR
（CD_Cl3）δ7.85（2d−芳香族、４），δ5.27（ｓ，２
），
δ4.05（ｍ，２），δ3.6（ｓ，２），δ2.4〜3.2（dd
が
AB_qと重なり合つている、３），δ1.2（ｄ，３，Ｊ
＝6.6），δ0.9（2s，18），δ0.22（ｓ，６），δ0.05
（ｓ，
６）。

段階 13 （3^S，4^R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキシプロピル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 （3^S，4^R）−１−（ｔ−ブチルメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を160mlの９：１
（Ｖ／Ｖ）メタノール−水に溶解し、０℃に冷却
する。この溶液に濃塩酸（2.75ml）を加え、０℃
15分間攪拌し、次に室温まで暖める。この溶液を
室温2.5時間攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
濃縮することにより、（3^S，4^R）−３−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニトロベ
ンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを得る： 段階 14 （3^S，4^R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕アゼチ
ジン−２−オンの製造 ０℃に於て、無水アセトニトリル中の（3^S，
4^R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
（253mg，0.72ミリモル）及びｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド（196mg，0.84ミリモル）
にトリエチルアミン（263mg，2.6ミリモル）を注
射器で加える。添加を終了した時、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温、１時間攪拌する。次に混
合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、過する。
液を真空下濃縮し、残渣を短かいシリカゲルカ
ラム（酢酸エチル）でクロマトを行なうことによ
り、（3^S，4^R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンを収量222mg（（3^S，4^R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オ
ンから81％の収率）で白色の固体として得る：融
点（分解）163℃；IR（CH_Cl3，cm^-1）3410，
2132，1756，1718，1650，1350，1280，1120；
NMR（CD_Cl3）δ7.9（2d−芳香族，４），δ5.4（ｓ，
２），δ6，２（br，ｓ，１），δ4.1（ｍ，２），δ2.
6
〜3.6（ｍ，４），δ1.32（ｄ，３，Ｊ＝6.2）。

実施例 ２ 本発明の中間体の使用（チエナマイシンの製
造） 段階 １ ．5^R，6^S）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カルボキシ
レートの製造 無水ベンゼン（３ml）中（3^S，4^R）−３−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３
−ジアゾプロピル〕−アゼチジン−２−オン
（56.4mg，0.15ミリモル）及びロジウム（）ア
セテート（0.1mg）の懸濁液を窒素ガスを通しな
がら10分間、脱酸素を行なう。次に、この混合物
を78℃、１時間、加熱する。加熱中に固体である
出発物質は徐々に溶液となる。次にこの混合物冷
却し、過することにより触媒を除き、液を真
空下濃縮することにより、（5^R，6^S）−ｐ−ニトロ
ベンジル６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（51mg，98
％）を無色、油状物質として得、これは、室温
（22℃）でゆつくり結晶化する。

物理的性質： NMR：（300MH₂，CD_Cl3）δ8.26，δ7.54（芳香族
水素、４），δ5.29（AB，２），δ4.77（ｓ，１），
δ4.32（dq，１，Ｊ＝6.6，７），δ4.16（ddd，１，
Ｊ＝7.，7.5，2.2），δ3.21（dd，１，Ｊ＝７，2.2）
，
δ2.94（dd，１，Ｊ＝19.5，７），δ2.50（dd，１，
Ｊ＝19.5，7.5）δ2.2（br，ｓ，１），δ1.37（ｄ，
３，Ｊ＝6.6）。IR：（CH_Cl3，cm^-1）1770，1758，
1610，1522，1353。融点110〜111℃ 段階 ２ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中600mlのジエチルエーテル（Et₂Ｏ）75ml
のH₂Ｏを攪拌し、これに3.2gのシステアミン塩
酸塩（MW＝114；28.1ミリモル）を加える。こ
れに、75mlH₂Ｏ中の7.14gN_aHCO₃（MW＝84；
85ミリモル）溶液を加える。氷溶を除き、室温に
於て、270mlE_t2Ｏに溶解した6.75gのｐ−ニトロ
ベンジルクロロホルメート（MW＝21631.3ミリ
モル）を１時間に渡つて滴下する。その後10分、
経過すると２層が分離する。エーテル層を150ml
の0.25NH_Cl。続いて200mlの飽和食塩水で抽出す
る。次にこれらの水層を100mlのE_t2Ｏで十分に洗
浄する。得られたE_t2Ｏ層を合わせ、無水MgSO₄
で乾燥し、過後、窒素気流下で濃縮する。結晶
性の残渣を少量のエーテルに懸濁し、過を行な
い得られる淡黄色の結晶を高真空で乾燥すること
により4.7gのｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノエタンチオールを得る（収率65％）。

NMR（CD_Cl3）：8.18（ｄ，Ｊ＝8H_z，ニトロに対
し、オルトの芳香族水素）、5.27（−NH−）、5.20
（ｓ，−ＣＨ ₂−NH−），2.67（ｍ，−ＣＨ ₂−SH），
1.35（ｔ，Ｊ＝8.5H_z，−ＳＨ；IR（CH_Cl3溶液）：
1725cm^-1（カルボニル）。MS；分子イオンピーク
256，209（Ｍ−47），120（Ｍ−136），136（⁺CH₂〓
PNO₂） 段階 ３ （5^R，6^S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチ
ルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−アザ−ビシクロ〔３，２，０〕−ヘプタ−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレートの製造 （5^R，6^S）−ｐ−ニトロベンジル−６−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレート（51mg，0.147ミリモル）をアセト
ニトリル（３ml）に溶解し、この溶液を０℃に冷
却する。ジイソプロピルエチルアミン（22mg，
0.17ミリモル）を注射器により加え、得られた溶
液を０℃、１分攪拌し、続いて無水アセトニトリ
ル中の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、
0.156ミリモル、再結したてのもの）を加える。
得られた単離できる中間体、 （5^R，6^S）ｐ−ニトロベンジル−３−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ−６〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トを含む溶液を０℃、１時間攪拌し、−25℃に冷
却する。ジイソプロピルアミン（80.5mg，0.624
ミリモル）を注射器で加え、そのすぐ後に１mlの
無水アセトニトリルに溶解したＮ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン（40mg，
0.156ミリモル）を加える。この反応混合物を、
次に70時間、冷蔵庫中に放置する。この混合物を
25mlの酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下
除去することにより黄色油状物質が得られ、これ
をシリカゲルの薄層クロマトグラフイー（酢酸エ
チル、R_f＝0.4）で精製することにより、（5^R，6^S）
ｐ−ニトロベンジル−３〔２−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノエチルチオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレートを黄色固体として得る：融
点167〜169℃；IR（又はジヨール）1773及び1690
cm^-1；NMR（CD_Cl3）S7.54〜8.26（重なりあつた
AB_q，４），δ5.40（AB_q，２），δ5.22（ｓ，２），
δ4.27（ｍ，２），δ3.47（ｍ）δ3.23（dd，１），δ
3.14
（dd，１），δ3.40（dd，１），δ3.04（ｍ，２），
δ1.37（ｄ，３）。

段階 ４ チエナマイシンの製造 テトラヒドロフラン（２ml）、0.1^Mリン酸２カ
リ溶液（1.4ml）及び２−プロパノール（0.2ml）
の混合液中のＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルチエナマイシンｐ−ニトロベンジルエステ
ル（10mg，0.017ミリモル）及び10％Pd／Ｃ−ボ
ルホフアー型（Bolhofer type）の混合物をパー
シエーカー（Parr shaker）中、40paiで30分、
水素添加を行なう。次にこの混合物を過し、触
媒を水（３×３ml）で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、
次に３mlに濃縮し、凍結乾燥する。得られた白色
の粉末は天然のチエナマイシンと全ての点で同一
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 で示される化合物（式中、Ｒは保護基）。 ２ 次式 で示される化合物（式中、Ｒは保護基）を塩基の
   存在下にアジドで処理することを特徴とする、 次式 で示される化合物（式中、Ｒは保護基）の製造方
   法。