JPH0249315B2

JPH0249315B2 - Sosuiseichikankiojusuruhorufuirinoyobisonosakutai

Info

Publication number: JPH0249315B2
Application number: JP56127717A
Authority: JP
Inventors: Etsuo Hasegawa; Hidetoshi Tsuchida
Original assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Current assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority date: 1981-08-17
Filing date: 1981-08-17
Publication date: 1990-10-29
Anticipated expiration: 2001-08-17
Also published as: JPS5829787A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は疎水性置換基を有するポルフイリン
およびその錯体に関する。ヘモグロビンやミオグロビンの鉄（）ポルフ
イリン錯体は酸素分子を可逆的に吸脱着する。こ
のような天然のポルフイリン鉄（）錯体と類似
の酸素吸脱着機能を持つ錯体を合成するために、
従来、多くの研究が発表されている。その例とし
ては、J.P.Collman、Accounts of Chemical
Research 10 265（1977）；F.Basolo、B.M.
HoffmanおよびJ.A.Ibers、ibid.、８ 384（1975）
などである。特に、室温条件下で安定な酸素錯体
が生成できると報告されているポルフイリン鉄
（）錯体として鉄（）−５，10，15，20−テト
ラ〔α，α，α，α−（Ｏ−ピバラジドフエニ
ル）〕ポルフイリン錯体（J.P.Collman他Journal
of American Chemical Society 97 1427
（1975）参照）がある。しかし、この錯体は少量
でも水が共存すると、直ぐに酸化されるため、酸
素錯体を生成できなくなるのである。このため室
温で、水が共存していても酸素錯体を与える鉄
（）ポルフイリン錯体の開発が継続して推進さ
れている。本出願人は水中、室温という生理的条件下にお
いて前述の鉄（）−５，10，15，20−テトラ
〔α，α，α，α−（Ｏ−ピバラミドフエニル）〕
ポルフイリン（以下、Fe（）Tpiv PP）錯体が
安定な酸素錯体を与え、酸素キヤリヤーとして働
くようにするために、該錯体を例えばABA型ブ
ロツク共重合体の疎水性ブロツクＢ部に埋め込ん
だり、あるいはリン脂質の疎水性二重層膜中に包
装させると水またはT⁺ ₃による酸化が禁止され所
要の機能を発揮させることができることを見い出
し、既に出願している（特開昭55−38812号およ
び特開昭57−206613号）。本発明者らは、上記の考えを発展させ、Tpiv
PPのピバロイル基を、他のより疎水性の高い置
換基に代えることによつて該ポルフイリンの疎水
的性質を増大させれば、より有効な酸素運搬体を
得供できるであろうと考え、本発明を完成するに
至つた。この発明の化合物は一般式（ここで、Ｒは炭素数17ないし25のアルキル基、
ベンジル基、またはシクロヘキシル基）で示され
る疎水性置換基を有するポルフイリン（メソ−テ
トラ〔α，α，α，α−（Ｏ−置換アミドフエニ
ル）〕ポルフイリンおよびこれに中心鉄が配位し
た錯体、すなわち、式で示される鉄錯体、並びに該中心鉄が２価の状態
にありかつ塩基性軸配位子が１つまたは２つ配置
した錯体すなわち式（ここで、Ｌは塩基性軸配位子、ｘおよびｙは０
または１であつてｘ＋ｙは１または２）で示され
る錯体である。式(A)で示されるポルフイリンを製造するために
は、既知の方法（前記のJ.P.Collman他の
Journal of the American Chemical Society記
載の方法）によつて５，10，15，20−テトラ
〔α，α，α，α−（Ｏ−アミノフエニル）〕ポル
フイリンに所定の酸塩化物（Ｒ−COCl）（ここ
で、Ｒは上記定義の通り）を４倍モル以上の割合
で反応させる。反応温度は普通０℃ないし室温で
ある。こうして得た式(A)のポルフイリンに常法により
中心鉄を導入することによつて式(B)で示される鉄
錯体すなわち５，10，15，20−メソ−テトラ
〔α，α，α，α−（Ｏ−置換アミドフエニル）〕
ポルフイナート鉄が得られる。式(C)で示される錯体を得るためには式(B)で示さ
れる鉄錯体の中心鉄を適当な還元剤により軸配位
子Ｌの存在下で常法により還元する。この塩基性
軸配位子Ｌとしては式（ここで、R_aは当該イミダゾールの配位を阻害
しない基好ましくは水素、メチル基、エチル基お
よびプロピル基（異性体を含む）、R_b〜R_dは水素
または任意の置換基例えばアルキル基、トリチル
基、カルボン酸エステル基）で示されるイミダゾ
ール、または式（ここで、R_eおよびR_iはR_aと同様の基、R_f〜R_h
はR_b〜R_dとの同様の基）で示されるピリジンが
ある。式(C)で示される錯体は酸素と接すると、これを
軸配位子Ｌの一つと代つて配位させ、酸素錯体を
生成する。これは脱気下に酸素を脱着する。この
酸素吸脱着は可逆的に繰り返しおこなうことやで
き、酸素吸脱着剤、酸素運搬体として作用する。実施例１ (A) 既知の方法により、メソ−テトラ（Ｏ−アミ
ノフエニル）ポルフイリン（４異性体の混合
物）を合成し、シリカゲルカラム（アセトン／
エーテル＝１／１容量）を用いてα，α，α，
α−異性体を流出・単離した。 (B) メソ−テトラ〔α，α，α，α−（Ｏ−アミ
ノフエニル）〕ポルフイリン約0.3grを含むアセ
トンエーテル（１／１）溶液約300mlを氷冷撹
拌した。これに乾燥ピリジン２ml、次いで塩化
ステアロイル2.5mlを加え、氷冷下で１時間撹
拌後、室温下で２時間撹拌した。蒸発させて得
た残渣をCHCl₃200mlに溶解し、希アンモニア
水で洗浄後、水洗し、ゼライトで処理し、水洗
した。これをNa₂SO₄で脱水処理した後、ろ過
し、ろ液を浴温30℃以下で蒸発乾固した。これ
をシリカゲルカラムにて分画精製し、ベンゼ
ン／エーテル（７／３）（容量／容量）流出の
目的部を集め、これを蒸発乾固した。再度、シ
リカゲルカラムによる精製をおこなつた。収量
約0.56gr（収率約90％）。これを、更に、シリカ
ゲルカラムで精製した（BioBeads SX−８，
ベンゼン）。電場脱着マススペクトル測定：Ｍ
＋１（1403）（C₉₂H₁₂₂N₈O₄の分子量1402）。元
素分析値（重量％）：C78.66（78.7）、H8.52
（8.7）、N7.60（8.0）但し、括弧内の値は
C₉₂H₁₂₂N₈O₄に対する計算値を示す。13C−核
磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl₃、TMS基準）
δ（ppm）：170.5(1)、147.0(2)、138.0(3)、134.8
(4)、131.6(5)、129.8(6)、122.8(7)、121.1(8)、
115.0(9)、37.0(10)、31.8(11)、29.4、29.2及び28.9
（12、13、14）、25.0（15）、22.6（16）、14.0（17）
但し、括弧内の数値は下記の炭素を示す。実施例２実施例１で合成したメソ−テトラ〔α，α，
α，α−（Ｏ−ステアロイルアミドフエニル）〕ポ
ルフイン0.33grを乾燥テトラヒドロフラン25mlに
溶解し、N₂置換を行つた。これに、２，６−ル
チジン0.1ml、次いで臭化第一鉄（FeBr₂）0.3gr
を加え、加熱下に還流させた。２時間後、さらに
FeBr₂を0.1gr添加し、２時間加熱後、蒸発乾固
し、残固体を、クロロホルムを流出溶媒として、
塩基性アルミナカラムで精製をおこない、流出液
に0.2mlの濃HBrを加え振盪後、水洗した。クロ
ロホルム層をNa₂SO₄で脱水処理した後、蒸発乾
固し、一旦減圧乾燥した。これをゲルカラム精製
した（BioBeads SX−８、ベンゼン）。薄層クロ
マトグラフイー（メルクシリカゲルプレート、ベ
ンゼン／エーテル＝１／１）：Rf＝0.89（モノスポ
ツト）。電場脱着マススペクトル測定：Ｍ＋１＝
1457（C₉₂H₁₂₀N₈O₄Fe₁の分子量1456）。元素分析
値（重量％）：C71.50（71.9）、H7.61（7.8）、N7.03
（7.3）但し、括弧内の値は、C₉₂H₁₂₀N₈C₄FeBrに
対する計算値を示す。赤外吸収スペクトル
（KBrデイスク、cm^-1）：2930、2860（Vas、Vs
（CH₂））、1680（アミドＩ吸収帯）、1580（V_C=C（フ
エニル核）、760（δCH₂（面外）（Ｏ−置換フエニル
核）。実施例３実施例２で合成した鉄−メソ−テトラ〔α，
α，α，α−（Ｏ−ステアロイルアミドフエニ
ル）〕ポルフイン・Br ３×10^-6モルおよび１，
２−ジメチルイミダゾール（以下、１，２−
DMeImと記す）1.5×10^-7モルをトルエン７mlに
溶解し、N₂ガスで置換した後、過剰のNaS₂O₄を
含む水５mlを加えて充分振盪し、静置した。ベン
ゼン層を分離、脱酸素処理したモレキユラーシー
ゴス４Åで脱水し、所望のFe（）ポルフイリン
錯体（式(C)に相当）の乾燥ベンセン（但し、
10^-4Mの水を混入）溶液を調製した。この可視吸
収スペクトルを第１図の曲線ａで示す。これは
λmax560nm、535nm（肩）を持つ５配位型デオ
キシ錯体すなわち、Fe（）−メソ−テトラ〔α，
α，α，α−（Ｏ−ステアロイルアミドフエニ
ル）〕ポルフイン−モノ（１，２−ジメチルイミ
ダゾール）錯体である。これに酸素ガスを接触さ
せたところ、スペクトル変化が直ちに観測され、
λmax549nm（酸素錯体）を得た（曲線ｂ）。可視
吸収スペクトルの経時変化から、25℃におけるこ
の酸素錯体の安定性は20分以上であつた。また、
−10℃におけるこの酸素錯体の安定性は１時間以
上であつた。実施例４実施例３において、トルエンの代りにベンゼン
を用い更に、ポリ（スチレン）0.1grを添加した
以外は、同様にしてFe（）デオキシ錯体溶液を
調製した。これを凍結乾燥処理してベンゼンを除
去し錯体の分散したポリスチレン粒子を得た。こ
れに、窒素ガス飽和水10mlを添加し、固体粒子分
散水を調製した。これは第２図の曲線ｃに示す様
に、N₂下においては、５配位型デオキシ体（Fe
（）−メソ−テトラ〔α，α，α，α−（Ｏ−ス
テアロイルアミドフエニル）〕ポルフイン−モノ
−（１，２−ジメチルイミダゾール）錯体）に相
当するスペクトル（λmax560nm、532nm（肩））
を得た。この固体分散水にO₂ガスを導入した所、
直ちに酸素化錯体のスペクトル（λmax550nm）
に変化した（曲線ｄ）。これに、COガスを導入し
た所、直ちにFe（）CO錯体に相当するスペク
トル（λmax530nm）を与えた（曲線ｅ）。25℃、
水中における酸素錯体の安定性は、10時間以上で
あつた。実施例５実施例１(B)において、塩化ステアロイルの代り
に塩化シクロヘキサンカルボン酸を用いた以外
は、同様の手法に従い、５，10，15，20−テトラ
（α，α，α，α−（Ｏ−シクロヘキサノイルアミ
ドフエニル））ポルフイリンを合成した。元素分
析値（重量％）：C77.13（77.6、H6.71（6.6）、
N10.22（10.1）但し、括弧内の値は、C₇₂H₇₄N₈O₄
に対する計算値を示す。電場脱着マススペクト
ル：Ｍ＋１＝1115（分子量1114）。実施例６実施例５において合成した５，10，15，20−テ
トラ（α，α，α，α−（Ｏ−シクロヘキサノイ
ルアミドフエニル））ポルフインに、実施例２に
従い中心鉄を導入した。元素分析値（重量％）：
C68.87（69.2）、H5.71（5.8）、N8.82（8.9）、但し、
括弧内の値は、C₇₂H₇₄N₈O₄FeBrに対する計算値
を示す。実施例７実施例１(B)において、塩化ステアロイルの代り
に、塩化フエニル酢酸を用いた以外は同様の手法
に従い５，10，15，20−テトラ（α，α，α，α
−（Ｏ−フエニルアセチルアミドフエニル））ポル
フイリンを合成した後、実施例２に従い中心鉄を
導入した。電場脱着マススペクトル：Ｍ＋１＝
1200（C₇₆H₅₆N₈O₄Feの分子量1200）。元素分析値
（重量％）：C70.92（71.3、H4.65（4.4）、N8.41
（8.8）。但し、括弧内の数値は、
C₇₂H₅₆N₈O₄FeBrに対する計算値を示す。実施例８実施例１(B)において、塩化ステアロイルの代り
に塩化セロトイル（

【式】）5.0gr を用いた以外は、同様の反応を行い、精製した。
元素分析値（重量％）：C81.53（81.21、H10.61
（10.7）、N5.02（5.1）、括弧内の値は、
C₁₄₈H₂₃₄N₈O₄の計算値を示す。これに、実施例
２に従い、中心鉄を導入した。元素分析値（重量
％）：C76.18（76.6）、H10.37（10.1）、N4.81（4.8）
、
但し括弧内の値は、C₁₄₈H₂₃₂N₈O₄FeBrの計算値
を示す。実施例９ (A) 実施例１(B)において、塩化ステアロイルの代
りに、塩化アラキドイルを用いた以外は、全く
同様の方法に従いメソ−テトラ（α，α，α，
α−ｏ−アラキドイルアミドフエニル）ポルフ
インを合成した。元素分析値（重量％）：
C79.43（79.22）、H8.66（8.84）、N7.01（7.39）（た
だし、括弧内の値は、C₁₀₀H₁₃₈N₈O₄に対する
計算値を示す。） (B) 実施例２において、メソ−テトラ（α，α，
α，α−ｏ−ステアロイルアミドフエニル）ポ
ルフイリンの代わりに、上記(B)で合成したポル
フイリンを用いた以外は、全く同様の方法によ
り鉄−メソ−テトラ（α，α，α，α−ｏ−ア
ラキドイルアミドフエニル）ポルフイリン・
Brを合成した。元素分析値（重量％）：C72.30
（72.79）、H8.53（8.31）、N6.50（6.79）、（ただ
し、括弧内の値は、C₁₀₀H₁₃₆N₈O₄FeBrに対す
る計算値を示す）実施例 10 実施例６、７、８、９において合成した鉄ポル
フイリン錯体を用い、実施例３および実施例４と
同様にして酸素錯体の安定性を評価した。結果を
以下の表１に示す。

【表】

【表】【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はこの発明のポルフイリン
鉄錯体の酸素化前後における可視吸収スペクトル
を示すグラフ。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ここで、Ｒは炭素原子数17ないし25のアルキル
基、ベンジル基、またはシクロヘキシル基）で示
される疎水性置換基を有するポルフイリン、また
はその鉄イオン配位錯体、または該鉄イオンが２
価の状態にあつてかつそれに塩基性軸配位子が配
位した錯体。２塩基性軸配位子がイミダゾール誘導体または
ピリジン誘導体である特許請求の範囲第１項記載
の錯体。