JPS5933287A - 対面型ポルフイリン金属錯体を包接したリン脂質リポソ−ムおよび酸素吸脱着剤 - Google Patents
対面型ポルフイリン金属錯体を包接したリン脂質リポソ−ムおよび酸素吸脱着剤Info
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- JPS5933287A JPS5933287A JP14369882A JP14369882A JPS5933287A JP S5933287 A JPS5933287 A JP S5933287A JP 14369882 A JP14369882 A JP 14369882A JP 14369882 A JP14369882 A JP 14369882A JP S5933287 A JPS5933287 A JP S5933287A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はいわゆるポリフィリン金属錯体を包接したリ
ン脂質リポソームおよび該リポソームからなる酸素吸脱
着剤に関する。
ン脂質リポソームおよび該リポソームからなる酸素吸脱
着剤に関する。
ヘモグロビンやミオグロビンの鉄（■）ポルフィリン錯
体は酸素分子全可逆的に吸脱着する。このような天然の
、ドルフィリン鉄（ＩＩ） １４体と類似の１波層吸脱
着機能を持つ錯体を合成するために、従来、多くの研究
が発表されている。その例としては、Ｊ、 Ｐ、 Ｃｏ
ｌｌｍａｎ ＊ Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｒ＋
）ｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ １０２６５ （１９７
７） ： Ｆ、 Ｂａａｏｌｏ 、 Ｂ、Ｍ、 Ｉ（ｏ
ｆｆｍａｎおよびＪ、Ａ、 Ｉｂｅｒａ 、 １ｂｉｄ
、 、 ８３８４ （１９７５）：土田英唆、「錯体化
学からみた生体系とそのモデル」（学会出版センター）
（１９７８） などである。
体は酸素分子全可逆的に吸脱着する。このような天然の
、ドルフィリン鉄（ＩＩ） １４体と類似の１波層吸脱
着機能を持つ錯体を合成するために、従来、多くの研究
が発表されている。その例としては、Ｊ、 Ｐ、 Ｃｏ
ｌｌｍａｎ ＊ Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｒ＋
）ｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ １０２６５ （１９７
７） ： Ｆ、 Ｂａａｏｌｏ 、 Ｂ、Ｍ、 Ｉ（ｏ
ｆｆｍａｎおよびＪ、Ａ、 Ｉｂｅｒａ 、 １ｂｉｄ
、 、 ８３８４ （１９７５）：土田英唆、「錯体化
学からみた生体系とそのモデル」（学会出版センター）
（１９７８） などである。
しかし、これら錯体は少量でも水が共存すると、直ぐに
酸化されるため、）１１．累錯本を生成できなくなる。
酸化されるため、）１１．累錯本を生成できなくなる。
このため室温で、水が共存していても酸木購体を与える
袂（１］）ポルフィリン錯体の開発が継続して推進され
ているのである。
袂（１］）ポルフィリン錯体の開発が継続して推進され
ているのである。
ところで、酸素運着体の医用、実用目的を考えた場合に
は、ポルフィリン錯体の生体内での安全代謝が不可欠で
ある。生体内での代謝可能な鉄０１）−ポルフィリン老
体の購造としては、ポルフィリン１裂のメソ酸に＋＜ｔ
ｔを有することが必要と言われている（ Ｋ、 Ｍ、
Ｓｍ１ｔｈ編、Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓａｎｄ Ｍｅｔａ
ｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｌｎｓ ＋ Ｅｌｓｅｖｌｅｒ
Ｐｕｂ、 １９７５など）。この条件を満たし、かつ有
機溶媒中ではあるが、老−条件下で酸性錯体が生成でき
ると報告されている峡（ｌりポルフィリンで４体として
は、コフェイシャル（対面塑）ノポルフィリン（Ｃ，Ｋ
ＣＣ１１ａｎ他、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、 １９８１ 、１０３゜５２３６−５２３８参照）
がある、しかしながら、この対面型ノ、ｔｆルフィリン
も水系中では安定な錯体を形成しない。
は、ポルフィリン錯体の生体内での安全代謝が不可欠で
ある。生体内での代謝可能な鉄０１）−ポルフィリン老
体の購造としては、ポルフィリン１裂のメソ酸に＋＜ｔ
ｔを有することが必要と言われている（ Ｋ、 Ｍ、
Ｓｍ１ｔｈ編、Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓａｎｄ Ｍｅｔａ
ｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｌｎｓ ＋ Ｅｌｓｅｖｌｅｒ
Ｐｕｂ、 １９７５など）。この条件を満たし、かつ有
機溶媒中ではあるが、老−条件下で酸性錯体が生成でき
ると報告されている峡（ｌりポルフィリンで４体として
は、コフェイシャル（対面塑）ノポルフィリン（Ｃ，Ｋ
ＣＣ１１ａｎ他、 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、 １９８１ 、１０３゜５２３６−５２３８参照）
がある、しかしながら、この対面型ノ、ｔｆルフィリン
も水系中では安定な錯体を形成しない。
したがって、この発明の目的は水温下の水相あるいは水
系媒質中で安定な酸素、錯体を形成するとともに、酸素
分圧差によって酸素を可逆的に吸脱着できる代謝可能な
ポルフィリン鉄（Ｉｆ）錯体系を提供することにある。
系媒質中で安定な酸素、錯体を形成するとともに、酸素
分圧差によって酸素を可逆的に吸脱着できる代謝可能な
ポルフィリン鉄（Ｉｆ）錯体系を提供することにある。
この発明によれば、上記の目的は、式
Ｒ２
（ここで、ＭはＩｆ！または亜鉛、Ｒは水素または置換
基、Ｒ１は水素または置換基、Ｒ２は疎水性置換基、Ｒ
５およびＲ４はそれぞれ水素または置換基）で示される
、軸配位子を有する対面型ジ４ｅルフィリン金属錯体を
包接したりン脂質リポソームに包接させることによって
達成される。
基、Ｒ１は水素または置換基、Ｒ２は疎水性置換基、Ｒ
５およびＲ４はそれぞれ水素または置換基）で示される
、軸配位子を有する対面型ジ４ｅルフィリン金属錯体を
包接したりン脂質リポソームに包接させることによって
達成される。
本発明者らは式（１）で示される対面債ノポルフィリン
金属錯体を工夫された疎水場に置くことによって水が共
存した系でも安爺な酸素錯体を形成させ得ると考えた。
金属錯体を工夫された疎水場に置くことによって水が共
存した系でも安爺な酸素錯体を形成させ得ると考えた。
水に難溶性の２１セルフイリンを配位子とした鉄錯体を
水中において疎水場に置く方法として、各種の合成界面
活性剤などのミセル形成剤を用いることも考えられる。
水中において疎水場に置く方法として、各種の合成界面
活性剤などのミセル形成剤を用いることも考えられる。
しかし、酸素運１般体の医用目的を考えた場合には、市
販の合成界面活性剤の毒性が問題となるので、本発明者
らは毒性のほとんどないリン脂質ｅ［用してり７βソー
ムをつくり、これに式（１）の錯体を包接させる研究を
おこない、本発明を完成するに至った。
販の合成界面活性剤の毒性が問題となるので、本発明者
らは毒性のほとんどないリン脂質ｅ［用してり７βソー
ムをつくり、これに式（１）の錯体を包接させる研究を
おこない、本発明を完成するに至った。
リン脂質としては大豆ホス７アチノルコリン、牛肝臓ホ
スファチノルコリン、牛脳ホスファチジルコリン、牛心
筋ホスファチゾルコリンまたは卵黄ホスファチノルコリ
ン、あるいはホスファチシン酸、ケファリン、ホスファ
チノルエタノールアミン、スフィンゴミエリンなど天然
のものが使用できるが、合成のもの例えば、ソバルミト
イルホスファチソルコリンであっテモよい。
スファチノルコリン、牛脳ホスファチジルコリン、牛心
筋ホスファチゾルコリンまたは卵黄ホスファチノルコリ
ン、あるいはホスファチシン酸、ケファリン、ホスファ
チノルエタノールアミン、スフィンゴミエリンなど天然
のものが使用できるが、合成のもの例えば、ソバルミト
イルホスファチソルコリンであっテモよい。
この兇明で使用する式（１）で表わされる対面型ノ、パ
ルフィリン金ＰＡ錯体において、峡（１０デルフイリン
（Ｉルフィリンノアミノ体）と鉛面するポルフィリンソ
ヵルｓｐキシル体の中心金属Ｍとしては胴および亜鉛が
適している。その池の金属、たとえばコバルトや鉄では
対面する鉄（ＩＩ）ポルフィリンに結合した酸素と反応
を起こし、可逆的な酸素吸脱着が実現しない、３屑また
は唾鉛を中心金属Ｍとするものは可逆的な酸素吸脱着が
可能となる。Ｍがｆｆｉ鉛の場合は、酸素老体の寿命は
比較的短かいものの、代謝、導性に問題はなく、−万Ｍ
が桐の場合は、酸素運搬能が賓しくすぐれている。Ｒは
錯体の性能上水素その他任意の置換であってよいが、合
成上エチル、ペンチルなどのアルキル基が都合がよい。
ルフィリン金ＰＡ錯体において、峡（１０デルフイリン
（Ｉルフィリンノアミノ体）と鉛面するポルフィリンソ
ヵルｓｐキシル体の中心金属Ｍとしては胴および亜鉛が
適している。その池の金属、たとえばコバルトや鉄では
対面する鉄（ＩＩ）ポルフィリンに結合した酸素と反応
を起こし、可逆的な酸素吸脱着が実現しない、３屑また
は唾鉛を中心金属Ｍとするものは可逆的な酸素吸脱着が
可能となる。Ｍがｆｆｉ鉛の場合は、酸素老体の寿命は
比較的短かいものの、代謝、導性に問題はなく、−万Ｍ
が桐の場合は、酸素運搬能が賓しくすぐれている。Ｒは
錯体の性能上水素その他任意の置換であってよいが、合
成上エチル、ペンチルなどのアルキル基が都合がよい。
対面型ゾポルフィリン金属錯体は単独では酸素を配位に
よシ吸脱着する作用はほとんどなく、この目的を達成す
るためには軸位に１厘基性配位子（ｉ−１個配位させる
必要がある。この発明では、この軸配位子として前記式
（１）に示すように、式２ で示される１ｄ換イミダ／−ルを用いている。ここで、
Ｒｉは当該イミダゾールのＦｅ（■）ポルフィリン借体
への配位を咀害しない基であり、水素またはメチル基、
エチル基およびグロビル基（ｎ−！ロビル基およびイソ
ノロビル塙を含む）等の置換基である。Ｒ２は疎水性基
である。このような味水性基の例を挙げると、Ｃ５〜Ｃ
３０アルキル基゛ま−たはトリチル基もしくは置換トリ
チル基あるいはカルｉｔン酸アルキルエステル基１ （−ＣＨ２ＣＯ−（ＣＨ２’）ｎ−ＣＨ５、ｎ ＝ １
〜３０ ）である。
よシ吸脱着する作用はほとんどなく、この目的を達成す
るためには軸位に１厘基性配位子（ｉ−１個配位させる
必要がある。この発明では、この軸配位子として前記式
（１）に示すように、式２ で示される１ｄ換イミダ／−ルを用いている。ここで、
Ｒｉは当該イミダゾールのＦｅ（■）ポルフィリン借体
への配位を咀害しない基であり、水素またはメチル基、
エチル基およびグロビル基（ｎ−！ロビル基およびイソ
ノロビル塙を含む）等の置換基である。Ｒ２は疎水性基
である。このような味水性基の例を挙げると、Ｃ５〜Ｃ
３０アルキル基゛ま−たはトリチル基もしくは置換トリ
チル基あるいはカルｉｔン酸アルキルエステル基１ （−ＣＨ２ＣＯ−（ＣＨ２’）ｎ−ＣＨ５、ｎ ＝ １
〜３０ ）である。
軸配位子としての置換イミダゾールはＲ２として；すに
水性基金持つことがリポソームへの包接の谷易さから重
要である。・練水性基の練水性が増す（例えばアルキル
基にあっては炭素数が増す）程、当該錯体のリポソーム
への包接は良好となり、かつ生成ｒる酸素１体は水によ
り酸化を受は雉〈なって安定比する。Ｒ５およびＲ４は
水素捻たは任意の置換基（例えば、アルキル基）である
。
水性基金持つことがリポソームへの包接の谷易さから重
要である。・練水性基の練水性が増す（例えばアルキル
基にあっては炭素数が増す）程、当該錯体のリポソーム
への包接は良好となり、かつ生成ｒる酸素１体は水によ
り酸化を受は雉〈なって安定比する。Ｒ５およびＲ４は
水素捻たは任意の置換基（例えば、アルキル基）である
。
なお、対面型ノ、」？ルフィリン金属錯体はレリえば次
の経過？経て合成することができる。
の経過？経て合成することができる。
架
匡
〜丑 ワ 式ｉ’ｌ）の４ ｔ＊ ｋ ＩＪシン質リポソームに包
接させるには、不活性体囲気（例えば、窒素がス）中で
、対面我ノボルフィリン金属錯体および過剰敬の置換イ
ミダゾールを適当な溶媒例えばジクロロメタンに溶解し
、亜ニチオン１浚ナトリウム等の１は元剤で対面をジポ
ルフィリン金属錯体の中心鉄企二画に１シ元する。つい
で、対面個ノポルフィリン金属錯体に対して過刺盪（例
えば２００倍モル以上）のリン骨質を加え、溶媒を留去
する。これらの操作はＣＯガスを吹き込んでおこなうと
よい。ＣＯガスはＪａ後に加熱脱気によって浦単に除去
できる。次に、こノＬを不活性ガス雰囲気下で水系媒質
（例えば、水、リン酸緩衝水、生理氏塩水）に０口え、
・１召斤波処理することによって式（１）の錯体と包曙
したリポソームが得られる。
〜丑 ワ 式ｉ’ｌ）の４ ｔ＊ ｋ ＩＪシン質リポソームに包
接させるには、不活性体囲気（例えば、窒素がス）中で
、対面我ノボルフィリン金属錯体および過剰敬の置換イ
ミダゾールを適当な溶媒例えばジクロロメタンに溶解し
、亜ニチオン１浚ナトリウム等の１は元剤で対面をジポ
ルフィリン金属錯体の中心鉄企二画に１シ元する。つい
で、対面個ノポルフィリン金属錯体に対して過刺盪（例
えば２００倍モル以上）のリン骨質を加え、溶媒を留去
する。これらの操作はＣＯガスを吹き込んでおこなうと
よい。ＣＯガスはＪａ後に加熱脱気によって浦単に除去
できる。次に、こノＬを不活性ガス雰囲気下で水系媒質
（例えば、水、リン酸緩衝水、生理氏塩水）に０口え、
・１召斤波処理することによって式（１）の錯体と包曙
したリポソームが得られる。
こうして得たこの発明に係るす」？ソームは、その中に
包接された式（１）の錯体の可逆的酸素吸脱着機能を安
定に発揮させ、該式（１）の錯体は室温下、水の共存下
でも安定な酸素錯体全形成する。また、リン盾′ｉＩと
用いて因るので生（本１商分性でお乙。したがって、こ
の発明のりＪノームは生体適用ＩＪＴＦＩ８な酸索吸悦
着剤の１寺徴企待つこととなる。
包接された式（１）の錯体の可逆的酸素吸脱着機能を安
定に発揮させ、該式（１）の錯体は室温下、水の共存下
でも安定な酸素錯体全形成する。また、リン盾′ｉＩと
用いて因るので生（本１商分性でお乙。したがって、こ
の発明のりＪノームは生体適用ＩＪＴＦＩ８な酸索吸悦
着剤の１寺徴企待つこととなる。
以下、この発明の合成例、実施例を示す。
合成例１
メンポルフィリン−ｎツメチルエステル（この合成は、
Ｊ、Ｐ、Ｃｏｌ１ｍａｎ他、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈａｍ、Ｓｏ
ｃ 。
Ｊ、Ｐ、Ｃｏｌ１ｍａｎ他、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈａｍ、Ｓｏ
ｃ 。
１９８０．１０２．６０２７−６０３６に従った）２０
ノを蒸留ビリシン４！に加熱溶解後、無水ヒドラジン４
００−を加え、窒素上暗所で３６時間沸点還流した。こ
の溶液を冷蔵庫に一夜静置し、析出結晶を沖集、ピリジ
ン英がなくなる°までメ４ツ タノールで洗浄した後、室温真空乾燥して、赤褐色微細
晶を得た。
ノを蒸留ビリシン４！に加熱溶解後、無水ヒドラジン４
００−を加え、窒素上暗所で３６時間沸点還流した。こ
の溶液を冷蔵庫に一夜静置し、析出結晶を沖集、ピリジ
ン英がなくなる°までメ４ツ タノールで洗浄した後、室温真空乾燥して、赤褐色微細
晶を得た。
収Ｉｉｌ ７１−、収率８５％、赤外スペクトルニジ
１６５０（朋−１ ｃ＝Ｑ 上記（Ａ）で得たポルフィリンジヒドラジド体１７ｙ−
を酢酸９１に浴解し、３ＮｉＭ酸９００ ｍｌを加え、
飽オｌ亜硝酸す） ＩＪウム水浴液３００ｄを水冷下で
滴下して１０分間攪拌しに後、飽、１Ｌ）酢酸ナトリウ
ム水浴液４００ ｍｌを加え、アジド化物をジクロロメ
タンで抽出した。油層を氷水で洗浄し、次いで、氷冷し
た飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ノーダ
で乾燥後、室温で減圧乾固した。このアジド化物を脱水
蒸留したトルエン１０７に醪解し、窒素上暗所で２時間
沸点還流した。こ７Ｌに３Ｎ塩酸１０！を加え、激しく
攪拌しながら窒素上暗所でさらに３時間沸点還流した。
１６５０（朋−１ ｃ＝Ｑ 上記（Ａ）で得たポルフィリンジヒドラジド体１７ｙ−
を酢酸９１に浴解し、３ＮｉＭ酸９００ ｍｌを加え、
飽オｌ亜硝酸す） ＩＪウム水浴液３００ｄを水冷下で
滴下して１０分間攪拌しに後、飽、１Ｌ）酢酸ナトリウ
ム水浴液４００ ｍｌを加え、アジド化物をジクロロメ
タンで抽出した。油層を氷水で洗浄し、次いで、氷冷し
た飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ノーダ
で乾燥後、室温で減圧乾固した。このアジド化物を脱水
蒸留したトルエン１０７に醪解し、窒素上暗所で２時間
沸点還流した。こ７Ｌに３Ｎ塩酸１０！を加え、激しく
攪拌しながら窒素上暗所でさらに３時間沸点還流した。
室温丑で放冷後、緑色の水層を分離し、トルエンで洗浄
して、減圧乾固した。このアミン塩酸塩をメタノールに
溶解し、アンモニア水を加えて溶液を塩基性とした後、
ジアミノ化物をジクロロメタンで抽出した。このジクロ
ロメタン溶液を炭酸カリウムで乾燥、ａ 縮４ｋ 、ク
ロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９５：５
：０．５を展開浴媒としてシリカダルカラム精製を行な
った。第２流分を集めて、アンモニアを含むクロロホル
ム−メタノール溶媒で再結晶を行ない、戸集後水洗し、
２日間室温で真空乾燥して褐色微細晶を得た。
して、減圧乾固した。このアミン塩酸塩をメタノールに
溶解し、アンモニア水を加えて溶液を塩基性とした後、
ジアミノ化物をジクロロメタンで抽出した。このジクロ
ロメタン溶液を炭酸カリウムで乾燥、ａ 縮４ｋ 、ク
ロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９５：５
：０．５を展開浴媒としてシリカダルカラム精製を行な
った。第２流分を集めて、アンモニアを含むクロロホル
ム−メタノール溶媒で再結晶を行ない、戸集後水洗し、
２日間室温で真空乾燥して褐色微細晶を得た。
収Ｆ１に１０ノ。収率６４％。薄層クロマトグラフィー
： Ｒ（＝ ０．１ （ＣＨＣｔ！ＡＡｅＯＨ＝９６
／４ ） 、 福。
： Ｒ（＝ ０．１ （ＣＨＣｔ！ＡＡｅＯＨ＝９６
／４ ） 、 福。
４０３ ｎｍ （ＣＨＣＬ３中） 、 ＮＭＲ（ＣＤＣ
，ｆ！、５）−３，７３（２Ｈ、ＮｒＩ）、１．８７
（６Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、３．６５（１２）Ｉ、 ＣＩ
（５）、４．１０ （４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、５、２５
（４Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２）、ＩＯ，１２ｐｐｍ（４Ｈ。
，ｆ！、５）−３，７３（２Ｈ、ＮｒＩ）、１．８７
（６Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、３．６５（１２）Ｉ、 ＣＩ
（５）、４．１０ （４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、５、２５
（４Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２）、ＩＯ，１２ｐｐｍ（４Ｈ。
メソ）Ｉ ）
メソポルフィリン−■ジメーｔルエステル２０ｙ−をジ
メチルホルムアミド５！に加熱溶解し、塩化第２銅２０
ノを加え、１００℃で５分間攪拌後、減圧乾固した。こ
れをジクロロメタンに溶解し、水洗（ｆ−３回行庁っだ
。ジクロロメタン溶液を９縮して、メタノール金加え再
結晶、戸果し、メタノールで洗浄後、５０℃で一夜Ｊｉ
ｃ窒乾燥して赤紫色微細晶を得た。
メチルホルムアミド５！に加熱溶解し、塩化第２銅２０
ノを加え、１００℃で５分間攪拌後、減圧乾固した。こ
れをジクロロメタンに溶解し、水洗（ｆ−３回行庁っだ
。ジクロロメタン溶液を９縮して、メタノール金加え再
結晶、戸果し、メタノールで洗浄後、５０℃で一夜Ｊｉ
ｃ窒乾燥して赤紫色微細晶を得た。
これをピリジン２５Ｉ／に溶解し、２Ｎ水酸化カリウム
水浴Ｈ１，ｅとイングロビルアルコール８！を加え、激
しく攪拌しながら２０時間沸点還流した。これを減圧乾
固して溶媒を除去し、水５！に溶解後、塩酸を加えて沈
殿を戸果し、十分水洗したのち５０℃で一昼夜真空乾燥
した。
水浴Ｈ１，ｅとイングロビルアルコール８！を加え、激
しく攪拌しながら２０時間沸点還流した。これを減圧乾
固して溶媒を除去し、水５！に溶解後、塩酸を加えて沈
殿を戸果し、十分水洗したのち５０℃で一昼夜真空乾燥
した。
得られた加水分解生成物を脱水蒸留したピリジン１０）
に溶解し、ノ（ラニトロフェニルトリフルオロアセテー
） １００ ／−を加え、窒素上暗所室温で２日間攪拌
した。これにｎ−ヘキサン２０！を加え、冷凍庫に数時
間静置し、析出結晶ｔＦ集、ピリジン臭がなくなるまで
ヘキサンで洗浄後、室温で一夜真空乾燥して、赤紫色微
細晶を得た。
に溶解し、ノ（ラニトロフェニルトリフルオロアセテー
） １００ ／−を加え、窒素上暗所室温で２日間攪拌
した。これにｎ−ヘキサン２０！を加え、冷凍庫に数時
間静置し、析出結晶ｔＦ集、ピリジン臭がなくなるまで
ヘキサンで洗浄後、室温で一夜真空乾燥して、赤紫色微
細晶を得た。
収量１２ノ。収率４０俤。質址スペクトルＭ・８４３゜
λｍＪＬＸ ４００ ｎｍ （ＣｌＩＣｌ３中）。薄層
クロマトグラフィー ： Ｒ４＝ ０．９ （ＣＨＣ１
３／ＭｅＯＨ＝９６／４） ’（Ｄ＋ 対面型ポ
ルフィリンの合成 上記（Ｃ）で得た銅ポルフイリンジ（ｐ−１）’フェニ
ルエステ＃ ） １．７ ｉ１’ （２ｍｍｏｔ）を脱
水蒸留したピリジン１０！に加熱溶解し、これに上記（
Ｂｌで得たポルフイリンソアミノ体１．０）（２ｎ’１
ｍＯりを２）の脱水蒸留ピリジンに溶解したものを一挙
に加え、窒素下暗所７０℃で８時間攪拌反応させた。反
応終了後、減圧乾固してピリジンを除去し、ジクロロメ
タンに溶解、０．５Ｍの水酸化す） ＩＪウム水溶液３
００−を加え、激しく攪拌後油層を水洗し、炭酸カリウ
ムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を濃縮後、クロ
ロホルム：メタノール＝９６：４を展開ｍ ｓとしてシ
リカゲルカラム精製を行ない未反応物を除去した。目的
分画を濃縮後、クロロホルム−トルエンを溶媒として再
結晶し、戸果した結晶をトルエンで洗浄後、室温で一夜
真空乾燥して、濃紫色微細晶を得た。
λｍＪＬＸ ４００ ｎｍ （ＣｌＩＣｌ３中）。薄層
クロマトグラフィー ： Ｒ４＝ ０．９ （ＣＨＣ１
３／ＭｅＯＨ＝９６／４） ’（Ｄ＋ 対面型ポ
ルフィリンの合成 上記（Ｃ）で得た銅ポルフイリンジ（ｐ−１）’フェニ
ルエステ＃ ） １．７ ｉ１’ （２ｍｍｏｔ）を脱
水蒸留したピリジン１０！に加熱溶解し、これに上記（
Ｂｌで得たポルフイリンソアミノ体１．０）（２ｎ’１
ｍＯりを２）の脱水蒸留ピリジンに溶解したものを一挙
に加え、窒素下暗所７０℃で８時間攪拌反応させた。反
応終了後、減圧乾固してピリジンを除去し、ジクロロメ
タンに溶解、０．５Ｍの水酸化す） ＩＪウム水溶液３
００−を加え、激しく攪拌後油層を水洗し、炭酸カリウ
ムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を濃縮後、クロ
ロホルム：メタノール＝９６：４を展開ｍ ｓとしてシ
リカゲルカラム精製を行ない未反応物を除去した。目的
分画を濃縮後、クロロホルム−トルエンを溶媒として再
結晶し、戸果した結晶をトルエンで洗浄後、室温で一夜
真空乾燥して、濃紫色微細晶を得た。
収量１．１３ｆ？。収率５４俤。薄層クロマトグラフ
（−： Ｒｆ＝ ０．３ （ＣＨＣｌ、５ＡｅＯ１１＝
９６／４ ）。
（−： Ｒｆ＝ ０．３ （ＣＨＣｌ、５ＡｅＯ１１＝
９６／４ ）。
λ、ｎ、ｘ３８３ ｎｍ （ＣＨＣＬ３中）。質■スペ
クトルＭｔ１０４５゜ 上記の）で得た対面型ポルフィリン１．０ｙ−を蒸留ジ
メチルホルムアミドに加熱溶解後、窒素下塩化第１鉄１
０Ｊ？を加え、８０℃暗所で６時間攪拌した。可視スペ
クトルで鉄導入完了を確認後、減圧乾固し、ジクロロメ
タンに溶解、水洗を十分性なった後、濃縮して石油エー
テルを加え再結晶した。析出結晶を戸集後、室温で真空
乾燥して黒紫色微卸１晶を得た。
クトルＭｔ１０４５゜ 上記の）で得た対面型ポルフィリン１．０ｙ−を蒸留ジ
メチルホルムアミドに加熱溶解後、窒素下塩化第１鉄１
０Ｊ？を加え、８０℃暗所で６時間攪拌した。可視スペ
クトルで鉄導入完了を確認後、減圧乾固し、ジクロロメ
タンに溶解、水洗を十分性なった後、濃縮して石油エー
テルを加え再結晶した。析出結晶を戸集後、室温で真空
乾燥して黒紫色微卸１晶を得た。
収Ｍｋ ０．９ Ｊ？。収率８６俤。λｍａｘ ３８２
ｎｍ（ｃｒ４ｃｔ５中）。質−量スペクトルＭ・１０
９９゜合成例２ 合成例１と同様にして対面型鉄（ＩＩ） ＋４？ルフィ
リン錯体（式（１）のＭ＝銅、Ｒ−ヘギシル）を合成し
た。
ｎｍ（ｃｒ４ｃｔ５中）。質−量スペクトルＭ・１０
９９゜合成例２ 合成例１と同様にして対面型鉄（ＩＩ） ＋４？ルフィ
リン錯体（式（１）のＭ＝銅、Ｒ−ヘギシル）を合成し
た。
λｍａｘ ３８５ ｎｍ （ＣｌＩＣｌ３中）。質Ｍｌ
スペクトル１１２１１ 合成例３ ポルフィリンジ（Ｐ−ニトロフェニルエステル体）の合
成の際、塩化！ＪＩｉ鉛を用いる以外は、合成例１と同
様にして対面型鉄（ＩＴＪ 、ｌｒルフィリン錯体（式
（りのＭ−亜鉛、Ｒ＝エチル）を合成した。
スペクトル１１２１１ 合成例３ ポルフィリンジ（Ｐ−ニトロフェニルエステル体）の合
成の際、塩化！ＪＩｉ鉛を用いる以外は、合成例１と同
様にして対面型鉄（ＩＴＪ 、ｌｒルフィリン錯体（式
（りのＭ−亜鉛、Ｒ＝エチル）を合成した。
Ａｐｌ、ｚ ３８４ ｎｍ （ＣＨＣｌ３中）。質量ス
ペクトルＭ−１１０１ 実施例１ 窒素ず囲気下において、合成例１で得た錯体０、６ ｗ
および１−ｎ−ラウリルイミダゾール７■をジクロロメ
タ１５ゴに溶解し、これに過剰の亜ニチオン酸ナトリウ
ムを溶解した水溶液５ｄを加え、振盪、静置後、ジクロ
ロメタン層を採取した。卵黄ホスファチジルコリン８０
１９をジクロロメタン２−に溶解し、窒素がスを飽和さ
せたのち、先のジクロロメタン溶液に加えた。
ペクトルＭ−１１０１ 実施例１ 窒素ず囲気下において、合成例１で得た錯体０、６ ｗ
および１−ｎ−ラウリルイミダゾール７■をジクロロメ
タ１５ゴに溶解し、これに過剰の亜ニチオン酸ナトリウ
ムを溶解した水溶液５ｄを加え、振盪、静置後、ジクロ
ロメタン層を採取した。卵黄ホスファチジルコリン８０
１９をジクロロメタン２−に溶解し、窒素がスを飽和さ
せたのち、先のジクロロメタン溶液に加えた。
ジクロロメタンを減圧留去した後、リン酸緩衝水（Ｐ１
１７．ｏ）１０−を加え、窒素雰囲気下において超音波
攪拌（２０ｋＨｚ 、 １００Ｗ）ｉｌ ０分間行い、
合成例１錯体−モノ（１−ｎ−ラウリルイミダゾール）
錯体のリポソーム分散水溶液を得た。窒素下における浴
液の可視吸収スペクトルの極大吸収波長は、３９１ ｎ
ｍ＋５３３ｎｍ（７１）、５７０ｎｍであり、デオキシ
型に相当した。酸素吹き込みにより、極大吸収波長は、
３９２ｎｍ、５３６ｎｍ、５７３ｎｍとなったｏｆな、
この酸素錯体の半寿命は３０分であった。
１７．ｏ）１０−を加え、窒素雰囲気下において超音波
攪拌（２０ｋＨｚ 、 １００Ｗ）ｉｌ ０分間行い、
合成例１錯体−モノ（１−ｎ−ラウリルイミダゾール）
錯体のリポソーム分散水溶液を得た。窒素下における浴
液の可視吸収スペクトルの極大吸収波長は、３９１ ｎ
ｍ＋５３３ｎｍ（７１）、５７０ｎｍであり、デオキシ
型に相当した。酸素吹き込みにより、極大吸収波長は、
３９２ｎｍ、５３６ｎｍ、５７３ｎｍとなったｏｆな、
この酸素錯体の半寿命は３０分であった。
なお、醜″素錯体の水溶液ｔＣ−酸化炭素ガスを吹き込
むと、−酸化炭素錯体のス被りトルが３９６゜５３０
、５７３ ｎｍに移行し、合成例１ｖ錯体は劣化を受け
ていないことを確認した。この実施例における酸素吸脱
着剤の調製過程における還元操作前Ｑ可視吸収スペクト
ル（ｒ−線ａ ％ １ｊ！Ｉ’ｌｌ製後のそれを線ｂ１
酸素錯体のそれを線Ｃおよび一酸化炭素錯体のそれを線
ｄとして第１図に示す。
むと、−酸化炭素錯体のス被りトルが３９６゜５３０
、５７３ ｎｍに移行し、合成例１ｖ錯体は劣化を受け
ていないことを確認した。この実施例における酸素吸脱
着剤の調製過程における還元操作前Ｑ可視吸収スペクト
ル（ｒ−線ａ ％ １ｊ！Ｉ’ｌｌ製後のそれを線ｂ１
酸素錯体のそれを線Ｃおよび一酸化炭素錯体のそれを線
ｄとして第１図に示す。
実施例２
実施例１において、■−ｎ−ラウリルイミダゾールの代
わりに１−ｎ−ステアリルイミダゾール゛８ツを用いた
以外は全く同じ条件、手法を用いて合成例１錯体−モノ
（１−ｎ−ステアリルイミダゾール）錯体のＩＪ 、＋
？ソーム分散水溶液を得た。酸素吹き込みにより、極大
吸収波長：３９２ 、５３７ 、５７４ ｎｍを有する
酸素錯体を生成した。この酸素錯体の半寿命は２５分で
あった０ 実施例３ 実施例１において、卵黄ホスファチジルコリンの代すに
ソバルミトイルフオスファチジルコリン０．１ ｆＩＰ
’に用いた以外は全く同じ条件、手法を用いて合成例１
錯体−モノ（１−ｎ−ラウリルイミダゾール）錯体のリ
ポソーム分散水溶液を得た。酸素吹込みにより生成した
酸素錯体の半寿命は４５分であった。
わりに１−ｎ−ステアリルイミダゾール゛８ツを用いた
以外は全く同じ条件、手法を用いて合成例１錯体−モノ
（１−ｎ−ステアリルイミダゾール）錯体のＩＪ 、＋
？ソーム分散水溶液を得た。酸素吹き込みにより、極大
吸収波長：３９２ 、５３７ 、５７４ ｎｍを有する
酸素錯体を生成した。この酸素錯体の半寿命は２５分で
あった０ 実施例３ 実施例１において、卵黄ホスファチジルコリンの代すに
ソバルミトイルフオスファチジルコリン０．１ ｆＩＰ
’に用いた以外は全く同じ条件、手法を用いて合成例１
錯体−モノ（１−ｎ−ラウリルイミダゾール）錯体のリ
ポソーム分散水溶液を得た。酸素吹込みにより生成した
酸素錯体の半寿命は４５分であった。
実施例４
実施例１において、合成例１の錯体の代わりに合成例３
の錯体０．６ｗｋｙを用いた以外は全く同じ条件、手法
を用いて合成例３錯体−モノ（１−ｎ−ラウリルイミダ
ゾール）錯体のリポソーム分散水溶液を得た。酸素吹き
込みにより、極大吸収波長３９５ 、５３６ 、５７３
ｎｍを有する酸素錯体を生成し、その半寿命は２０分
であった。
の錯体０．６ｗｋｙを用いた以外は全く同じ条件、手法
を用いて合成例３錯体−モノ（１−ｎ−ラウリルイミダ
ゾール）錯体のリポソーム分散水溶液を得た。酸素吹き
込みにより、極大吸収波長３９５ 、５３６ 、５７３
ｎｍを有する酸素錯体を生成し、その半寿命は２０分
であった。
第１図は実施例１における酸素吸脱着剤の調唆
吸 華中還元前、調早後、酸素錯体、−酸化炭素錯体のスペ
クトル図。
吸 華中還元前、調早後、酸素錯体、−酸化炭素錯体のスペ
クトル図。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （ここで、Ｍは桐またはｌｌＥ鉛、Ｒは水素または置換
基、Ｒ１は水素または１〃換基、Ｒ２は疎水性置換基、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素または置換基）で示され
る対面り１ゾポルフィリン金属錯体を包接したことを特
徴とするリン脂質り、ｒ？ソーム。 （２）Ｒがエチル基−またはペンチル基である特許請求
の範囲第１項記載のリン脂質リポソーム。 （３） Ｒ２がＣ５〜Ｃ３Ｇアルキル基、トリチル基も
しくは置換トリチル基またはカルがン酸アルキルエステ
ル基である特許請求の範囲第１項または第２項記載のリ
ン脂質リポソーム。 （４）式 Ｒ２ （ここで、Ｍは銅または亜鉛、Ｒは水瀬または１ｄ換基
、Ｒ１は水素または置換基、Ｒ２は疎水性置換基、Ｒ３
およびＲ４はそれぞれ水素または置換基）で示される対
面型ポルフィリン金属錯体を包接したことを特徴とする
リン脂質リポソームからなる酸素吸脱着剤。 （５）Ｒがエチル基またはペンチル基である特許請求の
範囲第４項記載の酸素吸脱着剤。 （６） Ｒ２がＣ５〜Ｃ５ｏアルキル基、トリチル基
もしくは置換トリチル基またはカル４−ン酸アルキルエ
ステル基である特許請求の範囲第４項または第５項記載
の酸素吸脱着剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14369882A JPS5933287A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 対面型ポルフイリン金属錯体を包接したリン脂質リポソ−ムおよび酸素吸脱着剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14369882A JPS5933287A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 対面型ポルフイリン金属錯体を包接したリン脂質リポソ−ムおよび酸素吸脱着剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933287A true JPS5933287A (ja) | 1984-02-23 |
| JPS635010B2 JPS635010B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=15344879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14369882A Granted JPS5933287A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 対面型ポルフイリン金属錯体を包接したリン脂質リポソ−ムおよび酸素吸脱着剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5933287A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005508921A (ja) * | 2001-10-03 | 2005-04-07 | セレイター テクノロジーズ インコーポレーティッド | 金属イオンをローディングするリポソーム |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0379894A (ja) * | 1989-08-21 | 1991-04-04 | Kubota Corp | 長スパン用水管橋構造 |
-
1982
- 1982-08-19 JP JP14369882A patent/JPS5933287A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005508921A (ja) * | 2001-10-03 | 2005-04-07 | セレイター テクノロジーズ インコーポレーティッド | 金属イオンをローディングするリポソーム |
| US7744921B2 (en) | 2001-10-03 | 2010-06-29 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Liposome loading with metal ions |
| JP4822666B2 (ja) * | 2001-10-03 | 2011-11-24 | セレーター ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 金属イオンをローディングするリポソーム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS635010B2 (ja) | 1988-02-01 |
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