JPH0375551B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はカルボキシル官能基を有する鉄−
５，10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−
（置換アミド）フエニル〕ポルフイリン錯体に関
する。 ヘモグロビンやミオグロビン中に存在する鉄
（）ポルフイリン錯体は酸素分子を可逆的に吸
脱着する。このような天然のポルフイリン鉄
（）錯体と類似の酸素吸脱着機能を持つ錯体の
合成の研究は従来多く報告されている。その例と
しては、J.P.Collman，Accounts of Chemical
Reseach，10，265（1977）；F.Basolo，B.M.
HoffmanおよびJ.A.Ibers，ibid，８，384（1975）
などである。特に、室温条件下で安定な酸素錯体
が生成できると報告されているポルフイリン鉄
（）錯体として鉄（）−５，10，15，20−テト
ラ〔α，α，α，α−ｏ−（ピバラミド）フエニ
ル〕ポルフイリン錯体（J.P.Collman他、
Journal of the American Chemical Society
97，1427（1975）参照）がある。しかしこの錯体
は少量でも水が共存すると、直ちに酸化されるた
め酸素錯体を生成できない。このため水溶液中で
も安定な酸素錯体の形成を可能とし、しかも可逆
的に酸素を吸脱着できるポルフイリン鉄（）錯
体系を本発明者らは既に特願昭56−89312号（特
開昭57−206613号）および特願昭56−107461号
（特開昭58−10514号）に出願している。しかしこ
れら錯体系に用いられた鉄（）−５，10，15，
20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（ピバラミド）
フエニル〕ポルフイリン錯体は全く水溶性がな
く、酸素運搬体の医用目的を考えた場合には、生
体内で速やかに水溶性となる化合物がより望まし
い。 したがつてこの発明の目的は生体内で必要な酸
素運搬体としての機能を遂行した後、速やかに、
体内酵素等で分解、水溶化されうる物質の中間体
としての鉄（）ポルフイリン錯体を提供するこ
とである。 この発明によれば、上記の目的は一般式 （ここで、ｎは０ないし10の整数、Ｒは水素、
ベンジル基またはC₁〜C₅アルキル基）で示され
る５，10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ
−（置換アミド）フエニル〕ポルフイリン鉄（）
または鉄（）錯体（但し、鉄（）錯体の場合
には対イオン（例えば、塩素、臭素等のハロゲン
イオン）を有する）を提供することによつて達成
される。 本発明の錯体を合成するにはまず、J.P.
Collman他、Journal of the American
Chemical Society，97，1427（1975）に従つて得
た式 で示される５，10，15，20−テトラ〔α，α，
α，α−ｏ−アミノフエニル〕ポルフイリン（以
下H₂TamPPと略称する。）とω−アルコキシカ
ルボニルアルキル酸クロリドとを無水テトラヒド
ロフラン中、ピリジンの存在下に縮合反応させ、
５，10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−
（置換アミド）フエニル〕ポルフイリンを得る。
これを、無水テトラヒドロフラン中、少量のピリ
ジンの存在下に臭化鉄（）と還流下に熱するこ
とによつて鉄を導入して、所望の鉄（）−５，
10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（置
換アミド）フエニル〕ポルフイリン錯体を合成で
きる。この場合、この錯体は対イオンとして臭素
イオンを持つ。 上記反応に用いるω−アルコキシカルボニルア
ルキル酸クロリドは式 （ここで、Ｒおよびｎは既述のとおり。ただ
し、Ｒは水素以外の基）で示される相応するカル
ボン酸誘導体を塩化チオニルまたはシユウ酸クロ
リド、あるいはトリフエニルホスフイン／四塩化
炭素などの試薬と反応させることによつて容易に
得られる。なお、式(3)で示されるカルボン酸誘導
体およびその酸クロリドは次の方法によつて合成
できる。 (1) ｎ＝０ J.Bu¨chi他、Helvetica Chemica Aeta，35
75〜82（1952）の方法に従いジメチルマロン酸を
出発原料として、例えば、下記の反応に従つて合
成できる。 (2) ｎ＝１ ２，２−ジメチルコハク酸を出発原料として用
い、例えば、下記の反応に従い合成できる。 (3) ｎ＝２ Yu−Neng Kuo他Journal of the American
Chemical Society93 6321〜6323（1971）の方法
に従つて、アクリル酸メチルを出発原料とし、例
えば、下記の反応に従い合成できる。 (4) ｎ＝３〜10 P.L.Creger，Journal of the American
Chemical Society89 2500（1967）に記載されて
いる２，２−ジメチルブタン酸の合成法を応用
し、出発原料として式 Br−（CH₂−）_oCOOR （ここで、Ｒは既述のとおり（ただし、水素を
除く）、ｎは３〜10）で示されるω−臭化アルキ
ルカルボン酸を用い、例えばｎ＝10の場合には11
−ブロモウンデカン酸を原料とし、下記の反応に
従い合成できる。 なお、式(1)においてＲが水素の場合は、以上の
ようにして得たFe（）−５，10，15，20−テト
ラ〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニ
ル〕ポルフイリン錯体におけるエステル基（−
COOR）を水酸化ナトリウム等のアルカリやトリ
フルオロ酢酸等の酸で加水分解することによつて
得られる。 以上述べたこの発明の錯体は、その中心鉄を３
価から２価へ還元し、適当な塩基性配位子を軸位
へ配位させることによつて適当な有機溶媒例えば
ベンゼン中室温で酸素化し、可逆的な酸素の吸脱
着ができ酸素運搬体として使用できる。またこの
錯体をリポソーム中に包接すると、水系媒質（例
えば水、生理食塩水、リン酸緩衝水等）中室温と
いう生理的条件下で酸素の吸脱着が可能となる。 式(1)で示される鉄−５，10，15，20−テトラ
〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕
ポルフイリン錯体の置換アミド部分に含まれるカ
ルボン酸エステル基は良く知られている様に生体
内でエステラーゼ、リパーゼ等の酸素により容易
に分解され水溶性となることが明らかである。い
ずれもカルボン酸塩に加水分解すれば水に可溶と
なることを確認しており、生体へ応用する場合著
しく有利である。 なお、用いる塩基性配位子としては式 ｛ここで、R¹は水素またはC₁〜C₃アルキル基、
R²，R³およびR⁴はそれぞれ水素、アルキル基ま
たは疎水性置換基（例えばトリチル基、フエニル
基、フエニルアルキル基、アルコキシカルボニル
アルキル基）｝で示されるイミダゾール配位子が
好ましい。この場合R¹が水素の場合、２つの軸
位に当該イミダゾールが２個配位し、一方R¹が
C₁〜C₃アルキル基の場合、一方の軸位に当該イ
ミダゾールが１個だけ配位する。 なお、鉄（）−５，10，15，20−テトラ〔α，
α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕ポル
フイリン錯体を相応する鉄（）錯体に還元する
ためには、当該鉄（）ポルフイリン錯体および
過剰量の式(2)のイミダゾールを適当な有機溶媒例
えばベンゼンに溶解し、触媒として10％パラジウ
ム／炭素を少量加え、水素ガス雰囲気下数十分間
撹拌したのち、水素ガス下、フイルターで触媒を
別する。こうして、中心鉄が還元されしかもイ
ミダゾールが配位した鉄（）ポルフイリン−イ
ミダゾール錯体のベンゼン溶液が得られる。これ
に酸素ガスを通気すると安定な酸素錯体を形成
し、適当な脱酸素操作（窒素ガスを吹き込むかま
たは凍結脱気する。）を行なうことで、繰り返し
て酸素を吸着、脱着できる。 さらに、該鉄（）−５，10，15，20−テトラ
〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕
ポルフイリン−イミダゾール錯体は、これをリン
脂質リポソームに包接させると、水中室温で安定
な酸素錯体を形成する。このようなリポソームを
得るためには鉄（）ポルフイリン錯体および過
剰量の式(2)のイミダゾールと、これらを可溶化し
得るに充分な量のリン脂質とを適当な溶媒に溶か
し、上記の水素ガスによる還元操作ののち得られ
た溶液から溶媒を留去し、次いで不活性ガス雰囲
気下で水系媒質（例えば水、リン酸緩衝水溶液、
生理食塩水）を加え振とうして、鉄（）ポルフ
イリン−置換イミダゾール錯体を包含する乳濁状
リポソームを得る。これをさらに不活性ガス雰囲
気下、超音波処理すると鉄（）ポルフイリン錯
体を包含する透明なリポソーム水溶液が得られ
る。この水溶液に空気または酸素を吹き込めば酸
素錯体を形成し、可逆的な吸脱着の繰り返しも可
能である。なお本発明の鉄（）−テトラ〔α，
α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエニル〕ポル
フイリン錯体を包含するリポソームは特願昭56−
89312号に記載した亜ニチオン酸ナトリウムによ
る還元方法または特願昭56−107462号に記載した
酵素システムを用いた還元方法を用いても調整で
きる。 以上述べたこの発明の鉄−５，10，15，20−テ
トラ〔α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フエ
ニル〕ポルフイリン錯体はこのような生体適用可
能な酸素吸着剤を提供するための中間体として有
用である。 以下、この発明の実施例を記す。 実施例 １ メチル２，２−ジメチルマロン酸クロリドは文
献（J.Bu¨chi，G.Ene´zian，H.Eichenberger and
R.Lieberherr，Helvetica Chemica Acta，35，
75〜82（1952））に準じて合成した。沸点58〜61
℃／13mmHg。 H₂TamPP0.50ｇとピリジン２mlの無水テトラ
ヒドロフラン（50ml）溶液に、メチル２，２−ジ
メチルマロン酸クロリド1.5ｇ（9.12倍モル当量）
を10分間で滴下し室温で４時間反応させた。これ
に４％炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えた
後、クロロホルム200mlで抽出した。この抽出物
を４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×200ml）
と振りまぜ、洗滌後、分液しクロロホルム溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥、過し、溶媒を減圧
乾固した。得られた油状残分をシリカゲル50ｇ、
溶媒としてクロロホルムを用いてカラムクロマト
グラフ法により精製した。第１溶出分画を集め、
減圧濃縮した。これをクロロホルム−エーテル混
合溶媒系から再結晶させ、結晶を集し、エーテ
ルで洗滌した後、真空乾燥した。こうして、５，
10，15，20−テトラ〔α，α，α，α−ｏ−（２，
２−ジメチル−２−メトキシカルボニルアセトア
ミド）フエニル〕ポルフイリンが紫色針状結晶と
して、収量0.74ｇ、収率84％で得られた。 FDMSスペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺:1187 （分子式C₆₈H₆₆N₈O₁₂＝1186） IRスペクトル（KBr）ν3380，1750，1695，
1590，1525，1450，1160，1140，970，810，
765cm^-1 可視スペクトル（CHCl₃）λmax418，512，544，
586，645nm PMRスペクトル（CDCl₃）δ（ppm）−2.54（2H，
ｓ），0.61（24H，ｓ），2.04（12H，ｓ），7.4〜
8.7（16H，ｍ），8.80（8H，ｓ）。 CMRスペクトル（CDCl₃） 番 号δ（ppm） 番 号δ（ppm） α 147.0 ７ 173.08 β 131.39 ８ 50.14 ｍ 114.89 ９ 169.32 １ 131.39 10 51.43 ２ 138.09 11 22.72 ３ 121.53 ４ 129.81 ５ 123.35 ６ 134.92 元素分析値（％） C₆₈H₆₆N₈O₁₂に対して Ｃ：68.74（68.79）；Ｈ：5.75（5.60）；Ｎ：9.17
（9.44）。 ただし（ ）内は計算値である。 鉄導入は５，10，15，20−テトラ〔α，α，
α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２−メトキシ
カルボニルアセトアミド）フエニル〕ポルフイリ
ン0.38ｇとピリジン0.5mlの無水テトラヒドロフ
ラン（40ml）溶液に２時間窒素ガスを吹き込んだ
後、臭化第１鉄・２水和物1.2ｇ（大過剰）を加
え、４時間還流反応することによつて行なつた。
反応生成物をクロロホルム200mlで抽出し、水
（２×100ml）で洗い、分液してクロロホルム溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固して黒
色固体を得た。溶媒クロロホルムを用い、アルミ
ナカラムクロマトグラフイーを行ない、最初に溶
出される部分を集め、48％臭化水素水３mlと振と
う後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し過減圧乾固
した。クロロホルム−エーテル−石油エーテル混
合溶媒から再結晶させ、結晶を集し、真空乾燥
して、目的のブロモ｛５，10，15，20−テトラ
〔α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２−
メトキシカルボニルアセトアミド）フエニル〕ポ
ルフイリナト｝鉄（）（以下Fe（TacePP_OCH3）
Brと略称する。）を収量0.22ｇ、収率52％で得た。 FDMSスペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、ｎは０ないし10の整数、Ｒは水素、
   ベンジル基またはC₁〜C₅アルキル基）で示され
   る５，10，15，20−テトラ［α，α，α，α−ｏ
   −（置換アミド）フエニル］ポルフイリン鉄（）
   または鉄（）錯体（但し、鉄（）錯体の場合
   には対イオンを有する）。