JPH0250084B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0250084B2 JPH0250084B2 JP58124582A JP12458283A JPH0250084B2 JP H0250084 B2 JPH0250084 B2 JP H0250084B2 JP 58124582 A JP58124582 A JP 58124582A JP 12458283 A JP12458283 A JP 12458283A JP H0250084 B2 JPH0250084 B2 JP H0250084B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indapamide
- thiachroman
- hydroxypropoxy
- butylamino
- tert
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は２つの活性物質、インダパミド
（indapamida）および８−（３−tert.−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−チアクロマ
ンの組合せを含有するβ−依存活動亢進状態の治
療用医薬組成物に関する。 インダパミド、あるいはＮ−（３−スルフアモ
イル−４−クロロベンズアミド）−２−メチルイ
ンドリン、あるいはまた４−クロロ−Ｎ−（２−
メチル−１−インドリニル）−３−スルフアモイ
ルベンズアミドは、特に動脈高血圧の治療に使用
できる利尿剤として、フランス特許69.06023号
（第2003311号として刊行）の実施例１に記載され
ている。 ８−（３−tert.−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−チアクロマン（またはその酸付
加塩）は、フランス特許第71.11445号（第
2092004号として刊行）の例２に記載されており、
心臓脈管性質、特にβ−遮断性質を示す。 しかしながら、２つの上記化合物は、組合せに
おけるとき、それらの同時の治療使用を可能とす
る予想外の相剰性質を有するとが今や見出され
た。 従つて、本発明は、インダパミドおよび８−
（３−tert.−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）−チアクロマン、またはその医薬的に受
容しうる付加塩の１つの組合せ、そしてまた治療
的に相容性の賦形薬または担体を含有する医薬組
成物に関し、それら２つの化合物の各々はラセミ
形または光学異性体の形におけるものであること
が可能である。 便宜上、８−（３−tert.−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）−チアクロマンを、以後
“THPT”として示す。 薬理学的研究 本発明に従い研究された化合物を、膜アデニレ
ートサイクラーゼの機能的阻害につき、単独およ
び組合せにおいて試験した。 ハトの赤血球は、サザーランド
（SUTHERLAND）等〔アデニル、サイクラー
ゼ1.デストリビユーシヨン、プレパレーシヨン、
アンド、プロパーテイズ（Adenyl cyclase 1.
Distribution，preparation and properties）、
ザ、ジヤーナル、オブ、ザ、バイオロジカル、ケ
ミストリー（J.Biol.Chem.）、（1962）237：1220
〜1227）〕の研究から、それらのかなりのアデニ
レートサイクラーゼ活性が知られている。実験
は、サレス（SALESSE R.）およびガルニエ
（GARNIER J.）の方法〔“エフエクツ、オブ、
ドラグズ、オン、ピジオン、エリスロサイト、メ
ンブラン、アンド、アシンメトリツク、コントロ
ール、オブ、アデニレート、サイクラーゼ、バ
イ、ザ、リピツド、バイレイヤー”（“Effects of
drugs on pigeon erythrocyte membrane and
asymmetric control of adenylate cyclase by
the lipid bilayer”）、ビオキミカ、エ、ビオフイ
ジカ、アクタ（Biochem.Biophys.Acta）、
（1979）、554：102〜103）〕に従いシユトラサー
（Strasser）ハトの血液から製造した赤血球のゴ
ースト〔開放細胞（open cell）〕に対して行つ
た。 得られた懸濁液を、低張バツフアー中、試験生
成物の１容量で、所望の最終濃度において、20分
間インキユベートした。アデニレートサイクラー
ゼ活性は、バーンバウマー（BIRNBAUMER
L.）等〔J.Biol.Chem.（1969）244：3468〜3476〕、
およびラマチヤンドラン（RAMACHANDRAN
J.）；リー（LEE V.）〔バイオケミカル、アンド、
バイオフイジカル、リサーチ、コミユニケーシヨ
ン（Biochem.Biophys.Res.Commun.）（1970）
41：358〜366〕に従い決定した。 試薬の濃度は〔a- 32〕Ｐ ATP 1μCiを有する
ATP2mM、テオフイリン4mM、ホスホクレア
チン10mM、クレアチンキナーゼ0.5ｇ／ｌ、
Mgcl27.5mM、トロメタミンHCl〔“TRIS”HCl〕
10mM、PH＝7.4であつた。 総容量は75マイクロリツトルであり、そして１
管当りの細胞数は約108であつた。 サイクリツクAMP（cAMP）の生成は、
GTP0.1mMの存在におけるイソプロテレノール
0.05mによるかまたはフツ化ナトリウム10mMに
よるかのいずれかで刺激した。化合物は必要な最
終度まで添加した。 反応は、37℃で15分後に、0.5N塩酸300マイク
ロリツトルを添加することにより、そして混合物
を沸騰水浴上に３分間置くことにより停止させ
た。ついて管を水浴から取り除き、そして内容を
1.65Nイミダゾール300マイクロリツトルにより
中和した。 遠心分離（10分間、4000ｇ）の後、上澄液500
マイクロリツトルを中性の活性化アルミナカラム
に注入し、そしてイミダゾール2.6ml（10mM、
PH＝7.5）で溶出した。それらカラムはcAMP収
率95％を有した。 検体の放射活性を、シンチレーシヨンカウンタ
ー“パツカード、トリカルブ”（“Packard
Tricarb”）で溶出液に７−アミノ−１，３−ナ
フタレンジスルホン酸の１％水溶液10mlを添加し
た後、セレンコフ効果（Cerenkov effect）を使
用して測定した（カウンテイング収率65％）。 対数尺度に従い、インビトロで、ラツトの腸間
膜動脈に対し、ノルアドレナリンにより誘導され
る血管収縮の半分の阻害が観察できる濃度以上の
３濃度および以下の３濃度を決定した。 結果を、３回の試験の平均として、１分当りそ
して膜リン脂質１mg当りで誘導されるサイクリツ
クAMPのピコモルで示す。 この試験に付して、インダパミドおよび
THPTは、イソプロテレノールまたはフツ化ナ
トリウムにより刺激されるアデニレートサイクラ
ーゼの活性化を阻害することを知ることができ：
誘導される。cAMPの量は減少する。観察される
cAMPの生成に対する効果の性質は、使用する化
合物の、濃度に依存する。25％（AC25）および
50％（AC50）阻害を導く各化合物の活性濃度を
図表的に決定し、ついでそれら濃度におけるそれ
らの混合物のそれを決定した：インダパミド（分
子量＝365.89）： AC25＝９×10-5mole／： AC50＝３×10-4mole／ THPT HC（分子量＝331.90）： AC25＝1.2×10-5mole／ AC50＝７×10-5mole／ 次表は、それら濃度における２つの化合物の４
種の混合物の各々で得られたパーセント阻害を示
す。
（indapamida）および８−（３−tert.−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−チアクロマ
ンの組合せを含有するβ−依存活動亢進状態の治
療用医薬組成物に関する。 インダパミド、あるいはＮ−（３−スルフアモ
イル−４−クロロベンズアミド）−２−メチルイ
ンドリン、あるいはまた４−クロロ−Ｎ−（２−
メチル−１−インドリニル）−３−スルフアモイ
ルベンズアミドは、特に動脈高血圧の治療に使用
できる利尿剤として、フランス特許69.06023号
（第2003311号として刊行）の実施例１に記載され
ている。 ８−（３−tert.−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−チアクロマン（またはその酸付
加塩）は、フランス特許第71.11445号（第
2092004号として刊行）の例２に記載されており、
心臓脈管性質、特にβ−遮断性質を示す。 しかしながら、２つの上記化合物は、組合せに
おけるとき、それらの同時の治療使用を可能とす
る予想外の相剰性質を有するとが今や見出され
た。 従つて、本発明は、インダパミドおよび８−
（３−tert.−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）−チアクロマン、またはその医薬的に受
容しうる付加塩の１つの組合せ、そしてまた治療
的に相容性の賦形薬または担体を含有する医薬組
成物に関し、それら２つの化合物の各々はラセミ
形または光学異性体の形におけるものであること
が可能である。 便宜上、８−（３−tert.−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）−チアクロマンを、以後
“THPT”として示す。 薬理学的研究 本発明に従い研究された化合物を、膜アデニレ
ートサイクラーゼの機能的阻害につき、単独およ
び組合せにおいて試験した。 ハトの赤血球は、サザーランド
（SUTHERLAND）等〔アデニル、サイクラー
ゼ1.デストリビユーシヨン、プレパレーシヨン、
アンド、プロパーテイズ（Adenyl cyclase 1.
Distribution，preparation and properties）、
ザ、ジヤーナル、オブ、ザ、バイオロジカル、ケ
ミストリー（J.Biol.Chem.）、（1962）237：1220
〜1227）〕の研究から、それらのかなりのアデニ
レートサイクラーゼ活性が知られている。実験
は、サレス（SALESSE R.）およびガルニエ
（GARNIER J.）の方法〔“エフエクツ、オブ、
ドラグズ、オン、ピジオン、エリスロサイト、メ
ンブラン、アンド、アシンメトリツク、コントロ
ール、オブ、アデニレート、サイクラーゼ、バ
イ、ザ、リピツド、バイレイヤー”（“Effects of
drugs on pigeon erythrocyte membrane and
asymmetric control of adenylate cyclase by
the lipid bilayer”）、ビオキミカ、エ、ビオフイ
ジカ、アクタ（Biochem.Biophys.Acta）、
（1979）、554：102〜103）〕に従いシユトラサー
（Strasser）ハトの血液から製造した赤血球のゴ
ースト〔開放細胞（open cell）〕に対して行つ
た。 得られた懸濁液を、低張バツフアー中、試験生
成物の１容量で、所望の最終濃度において、20分
間インキユベートした。アデニレートサイクラー
ゼ活性は、バーンバウマー（BIRNBAUMER
L.）等〔J.Biol.Chem.（1969）244：3468〜3476〕、
およびラマチヤンドラン（RAMACHANDRAN
J.）；リー（LEE V.）〔バイオケミカル、アンド、
バイオフイジカル、リサーチ、コミユニケーシヨ
ン（Biochem.Biophys.Res.Commun.）（1970）
41：358〜366〕に従い決定した。 試薬の濃度は〔a- 32〕Ｐ ATP 1μCiを有する
ATP2mM、テオフイリン4mM、ホスホクレア
チン10mM、クレアチンキナーゼ0.5ｇ／ｌ、
Mgcl27.5mM、トロメタミンHCl〔“TRIS”HCl〕
10mM、PH＝7.4であつた。 総容量は75マイクロリツトルであり、そして１
管当りの細胞数は約108であつた。 サイクリツクAMP（cAMP）の生成は、
GTP0.1mMの存在におけるイソプロテレノール
0.05mによるかまたはフツ化ナトリウム10mMに
よるかのいずれかで刺激した。化合物は必要な最
終度まで添加した。 反応は、37℃で15分後に、0.5N塩酸300マイク
ロリツトルを添加することにより、そして混合物
を沸騰水浴上に３分間置くことにより停止させ
た。ついて管を水浴から取り除き、そして内容を
1.65Nイミダゾール300マイクロリツトルにより
中和した。 遠心分離（10分間、4000ｇ）の後、上澄液500
マイクロリツトルを中性の活性化アルミナカラム
に注入し、そしてイミダゾール2.6ml（10mM、
PH＝7.5）で溶出した。それらカラムはcAMP収
率95％を有した。 検体の放射活性を、シンチレーシヨンカウンタ
ー“パツカード、トリカルブ”（“Packard
Tricarb”）で溶出液に７−アミノ−１，３−ナ
フタレンジスルホン酸の１％水溶液10mlを添加し
た後、セレンコフ効果（Cerenkov effect）を使
用して測定した（カウンテイング収率65％）。 対数尺度に従い、インビトロで、ラツトの腸間
膜動脈に対し、ノルアドレナリンにより誘導され
る血管収縮の半分の阻害が観察できる濃度以上の
３濃度および以下の３濃度を決定した。 結果を、３回の試験の平均として、１分当りそ
して膜リン脂質１mg当りで誘導されるサイクリツ
クAMPのピコモルで示す。 この試験に付して、インダパミドおよび
THPTは、イソプロテレノールまたはフツ化ナ
トリウムにより刺激されるアデニレートサイクラ
ーゼの活性化を阻害することを知ることができ：
誘導される。cAMPの量は減少する。観察される
cAMPの生成に対する効果の性質は、使用する化
合物の、濃度に依存する。25％（AC25）および
50％（AC50）阻害を導く各化合物の活性濃度を
図表的に決定し、ついでそれら濃度におけるそれ
らの混合物のそれを決定した：インダパミド（分
子量＝365.89）： AC25＝９×10-5mole／： AC50＝３×10-4mole／ THPT HC（分子量＝331.90）： AC25＝1.2×10-5mole／ AC50＝７×10-5mole／ 次表は、それら濃度における２つの化合物の４
種の混合物の各々で得られたパーセント阻害を示
す。
【表】
２つの化合物の混合物で得られた阻害は、各化
合物別々で得られた阻害より明らかに優れている
ことを知ることができる。たとえば、インダパミ
ド９×10-5mole／およびTHPT1.2×
10-5mole／の濃度における混合物で45％阻害
が得られ、それはインダパミド2.5×10-4mole／
、あるいはTHPT5×10-5mole／によつての
み達成され、即ち別々に取るとき化合物の各々の
必要量は約３から４倍までである。従つて25％阻
害に相当する２つの効果は、それらの総括的効果
に掛け算され、そして酵素の活性の45％阻害を生
じる。 論 考 THPTはβ−遮断剤として知られているので、
細胞外β−受容器と組合わされたアデニルサイク
ラーゼに対するその阻害活性は予測できる。反対
に、たとえばインダパミドのような降圧利尿剤が
同様な活性を有することそしてなかんずくそれら
２つの化合物の活性が組合されることは予想され
えないことであり：事実、それらの化合物の用
量／活性曲線、そして特にそれらのAC25および
AC50は掛け合せ相剰において作用することを示
す。 cAMPは、細胞機能の開始の引金となる第２の
細胞内伝達者である。アデニルサイクラーゼを阻
害することにより、すべての細胞活動亢進の状
態、たとえば甲状腺の活動亢進において存在する
もの、高血圧、過敏性等は低下する。その結果、
本発明に従い相剰において作用する２つの化合物
の組合せは、高血圧において、特に腎不全と一緒
での重篶な動脈高血圧の場合において、あるいは
甲状腺の活動亢進のような障害において遭遇する
ようなβ−依存活動亢進状態の治療に特に処方さ
れる。 本発明に従う医薬組成物は、好ましくは経口経
路により投与され、そして錠剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤等の形におけるものでありうる。
それらは、特にインダパミド0.8から３mgまで、
およびTHPTまたはその医薬的に受容しうる付
加塩の１つ３から12mgまで、そしてまた経口形に
通常の賦形薬たは担体を含有しえ、そしてそれら
は１日１または２回投与しうる。 例 90mg錠剤 インダパミド 1.25mg ８−（３−tert.−ブチルアミノ−２− ヒドロキシプロポキシ）−チアクロマ ン塩酸塩 5.00mg ステアリン酸 0.90mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 3.00mg 微結晶セルロース 33.38mg ラクトース 35.75mg リン酸水素カルシウム 10.00mg コロイド状シリカ 0.27mg ステアリン酸マグネシウム 0.45mg この錠剤は被覆しうる。
合物別々で得られた阻害より明らかに優れている
ことを知ることができる。たとえば、インダパミ
ド９×10-5mole／およびTHPT1.2×
10-5mole／の濃度における混合物で45％阻害
が得られ、それはインダパミド2.5×10-4mole／
、あるいはTHPT5×10-5mole／によつての
み達成され、即ち別々に取るとき化合物の各々の
必要量は約３から４倍までである。従つて25％阻
害に相当する２つの効果は、それらの総括的効果
に掛け算され、そして酵素の活性の45％阻害を生
じる。 論 考 THPTはβ−遮断剤として知られているので、
細胞外β−受容器と組合わされたアデニルサイク
ラーゼに対するその阻害活性は予測できる。反対
に、たとえばインダパミドのような降圧利尿剤が
同様な活性を有することそしてなかんずくそれら
２つの化合物の活性が組合されることは予想され
えないことであり：事実、それらの化合物の用
量／活性曲線、そして特にそれらのAC25および
AC50は掛け合せ相剰において作用することを示
す。 cAMPは、細胞機能の開始の引金となる第２の
細胞内伝達者である。アデニルサイクラーゼを阻
害することにより、すべての細胞活動亢進の状
態、たとえば甲状腺の活動亢進において存在する
もの、高血圧、過敏性等は低下する。その結果、
本発明に従い相剰において作用する２つの化合物
の組合せは、高血圧において、特に腎不全と一緒
での重篶な動脈高血圧の場合において、あるいは
甲状腺の活動亢進のような障害において遭遇する
ようなβ−依存活動亢進状態の治療に特に処方さ
れる。 本発明に従う医薬組成物は、好ましくは経口経
路により投与され、そして錠剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤等の形におけるものでありうる。
それらは、特にインダパミド0.8から３mgまで、
およびTHPTまたはその医薬的に受容しうる付
加塩の１つ３から12mgまで、そしてまた経口形に
通常の賦形薬たは担体を含有しえ、そしてそれら
は１日１または２回投与しうる。 例 90mg錠剤 インダパミド 1.25mg ８−（３−tert.−ブチルアミノ−２− ヒドロキシプロポキシ）−チアクロマ ン塩酸塩 5.00mg ステアリン酸 0.90mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 3.00mg 微結晶セルロース 33.38mg ラクトース 35.75mg リン酸水素カルシウム 10.00mg コロイド状シリカ 0.27mg ステアリン酸マグネシウム 0.45mg この錠剤は被覆しうる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 以下の２種の化合物の各々がラセミ形または
光学異性体の形におけるものであることが可能で
あるインダパミドおよび８−（３−tert.−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−チアクロ
マン、またはその医薬的に受容しうる酸付加塩の
組合せ、そしてまた治療的に相容性の賦形薬また
は担体を含有するβ−依存活動亢進状態の治療用
医薬組成物。 ２ インタパミド0.8から３mgまで、および８−
（３−tert.−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）チアクロマンまたはその酸付加塩の１種
３から12mgまでを含有することを特徴とする、特
許請求の範囲第１項に従う医薬組成物。 ３ インダパミド1.25mgおよび８−（３−tert.−
ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−チ
アクロマン塩酸塩５mgを含有することを特徴とす
る、特許請求の範囲第２項に従う経口経路による
投与を意図する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8212058 | 1982-07-09 | ||
| FR8212058A FR2529785A1 (fr) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Composition pharmaceutique a base d'indapamide et de 8-(3-tertbutylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5927813A JPS5927813A (ja) | 1984-02-14 |
| JPH0250084B2 true JPH0250084B2 (ja) | 1990-11-01 |
Family
ID=9275835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58124582A Granted JPS5927813A (ja) | 1982-07-09 | 1983-07-08 | 医薬組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5927813A (ja) |
| AU (1) | AU557601B2 (ja) |
| BE (1) | BE897251A (ja) |
| CA (1) | CA1197191A (ja) |
| CH (1) | CH655007A5 (ja) |
| DE (1) | DE3324785C2 (ja) |
| FR (1) | FR2529785A1 (ja) |
| GB (1) | GB2123293B (ja) |
| IE (1) | IE55364B1 (ja) |
| IT (1) | IT1173729B (ja) |
| LU (1) | LU84902A1 (ja) |
| NL (1) | NL8302435A (ja) |
| NZ (1) | NZ204849A (ja) |
| OA (1) | OA07489A (ja) |
| SE (1) | SE8303886L (ja) |
| ZA (1) | ZA834978B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196125B (en) * | 1985-02-05 | 1988-10-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical comprising 3-(aminopropoxy)-indole derivatives combined with diuretic |
| PL193976B1 (pl) * | 2002-07-01 | 2007-04-30 | Pliva Krakow | Tabletka o przedłużonym działaniu zawierająca indapamid i sposób wytwarzania tabletki o przedłużonym działaniu zawierającej indapamid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1203691A (en) * | 1968-03-06 | 1970-09-03 | Science Union & Cie | New disubstituted n-amino indoline derivatives and process for preparing them |
| GB1308191A (en) * | 1970-04-06 | 1973-02-21 | Science Union & Cie | Thiochroman derivatives and a process for preparing them |
| DE2227423A1 (de) * | 1971-06-15 | 1972-12-21 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | Neue pharmazeutische Präparate |
-
1982
- 1982-07-09 FR FR8212058A patent/FR2529785A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-06 LU LU84902A patent/LU84902A1/fr unknown
- 1983-07-07 IT IT48641/83A patent/IT1173729B/it active
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