JPH02501072A - 乾せん症処置用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 乾せん症は最も広く蔓延している慢性疾病の一つである。成人の白人人工の約２ ％がこの病気に被患しており、最も重篤な症状は２０才代から５０才代の年令群 の患者により示されている。

乾せん症は表皮交代速度が極めて加速されている特徴を有する。基底層における 細胞分裂時点から、この細胞が角質層から脱落すゑ−までの正常な期間は２８日 間であるのに対し、乾せん症では、これが約４日間で生じる。

乾せん症の発病の原因およびメカニズムは不明であり、このために、この病気に 対する完全で有効な処置方法はいまだに存在していない。非常に旧く、天然ター ルにもとづくものから、さらに近代のステロイド、スポラレンなどを使用するも のまで、多大の試みがなされている。

タールは施用が厄介であり、制限された効果を有しているに過ぎない。この治療 は、多くの場合に、天然（太陽）または人工（ランプ）の紫外１ｍ（ＬＪＶ）照 射線の使用により補助されている。使用されている他の化合物にはステロイド類 、アザリピン（ａｚａｒｉｂｉｎｅ　）　、メトトレキセート、ブソラレン（　 ｐｓｏｒａｌｅｎ）およびレチン酸誘導体がある。これらは全て、むしろ高い毒 性を有し、これらを長期間使用すると有害な副作用が生じることがある。

この病気の治療に対する可能性として、の細胞代謝に対する研究が試みられてい る。明白なように、乾せん症細胞における代謝は正常のものに比較して格別に活 性である。

数年前に、新しい処置方法が提供された。この方法はフマール酸をその単純なモ ノ−またはジエステルの形で、あるいはその金属塩の形で使用することにもとづ いており、これは皮膚の乾せん症タンパク質においては、フマレートのレベル低 下をもたらす、ジカルボン酸サイクルにおける不均衡が存在するという理論にも とづいている。

この理論は、グリシンのようないくつかのアミノ酸が正常な皮膚におけるその含 有量に比較して、乾せん症皮膚には低い量で存在するという事実によって確認さ れているように見做される。これらのアミノ酸はまた、ジカルボン酸サイクルか らも誘導されるので、それらの低量での存在は上記理論をさらに確証するもので ある。

多くの特許出願が乾せん症の処置に対するフマール酸エステルおよび塩の使用に 関連している。ＧＰ　２５３０３７２　（１３．１．７７）にはフマール酸、モ ノエチルおよびモノメチル　フマレート、ジメチル　フマレートのようなフマー ル酸エステルおよびこのモノエステルのマグネシウム、カルシウム、アニン、鉄 などのようないくつかの塩の使用が記載されている。これらはいずれも、酒石酸 、クエン酸、糖および不活性充填剤のような他の成分と混合することができる。

これらの組成物の一部分は内用製剤であり、また一部分は外用（局所）製剤であ る。関連出願−（あるＧＰ　２８４０４９８（１０゜４．８０）およびＧＰ　２ ９０１４５２（１７，７，８０）には、上記のフマレート　エステルおよび塩の 混合物にグリシン、１−メチオニンおよび１−システィンを添加することが開示 されている。最近のヨーロッパ特許０１８８７４１９　Ａ２（３０，７，８６） は炭素原子１〜８個を有するアルコールのフマレート　エステル、高級アルコー ル（０６〜Ｃ２４）のエステル、モノエステルの金属塩、およびジオール、グリ セロールおよびその他のヒドロキシル含有化合物のエステルを使用することを特 許請求している。もう一つの特許、ＧＰ　ＤＥ３２３２８８３　Ａｌには種々の カフェイン−８−エーテルによるフマール酸の塩の製造が開示されている。これ らの塩は結晶であり、前記のフマール酸エステルの金属塩と組合せて、およびま た、システィンおよびメチオニンのようなアミノ酸、およびビタミンＣを任意に 添加して、錠剤、カプセルなどの製剤に使用することができる。

上記の製剤の乾せん症の治療における使用には重大な問題がある。短鎖状フマレ ート　エステルは一般に、摂取すると、不快なアシド−シス作用をしばしば生じ させる刺激性物質である。その半エステルの金属塩は胃の中で、遊離の酸および 各金属塩酸塩に急速に変換される。

同じことがカフェイン−エーテル塩でも生じる。このエステルは室温で液体であ り、これらを錠剤にするには、大量の不活性担体に吸着させるか、または混合し なければならない。

さらにまた、これらの化合物は強い特徴のある臭気を有し、それらの毒物学は徹 底的には研究されていない。

マウスにおいてなされた研究では、モノエチル　フマレートおよびジメチル　フ マレートの経口ＬＤ５ｏは１００■／に５以上であることが示された。腹腔内投 与されたモノエチル　フマレートの毒性はさらに高い［Ｗ、　ＲａａｂによるＨ 　＆　Ｇ　Ｎｒ、１０　（１９８４年）］。これらの７マレート　エステル化合 物は皮膚に対する高い刺激性を有し、接触しんま疹を生じることがある（　ｔａ ｈｔｙ等によるＣｏｎｔａｃｔ　Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ　３　、１３９〜１４０ 頁　（１９８５年）］。

要約すると、フマール酸のモノおよびジエステルは数千人の患者により実験され ているように、乾せん症の処置に有効であることが証明されている［たとえば、 ５ｃｈａｆｅｒ　Ｇ、によるＦｕｍａｒｓａｕｒｅｔｈｅｒａｐｉｅ　ｄｅｒ　 Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ。

Ａｒｚｔｌｉｃｈｅ　Ｐｒａｘｉｓ　３０．６１．１７５７〜５８頁（１９７８ 年）：および５ｅｌｅｃｔａ　１５．１２６０〜６１頁＜１９８４年）参照］。

これらのエステル化合物は消化器系および皮膚を刺激し、それらの毒物学は明確 に確立されていない：これらの化合物はまた、錠剤としての製剤化が困難である 。

最近の研究により、乾せん症皮膚におけるグリシンおよびセリンの含有量が正常 な皮膚に比較して約２５％低いことが示された［　Ｔｈａｌｅｒ等によるＪ、　 ＩｎＶｅＳｔ。

Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　７５．１５６〜１５８頁（１９８０年）：および５ｔｅｉ ｎｅｒｔ等によるＢｉｏｃｈｅ−ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄＡｂ ｎｏｒｍａｌ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、１．　 Ａ。

ＢｅｒｅｉｎＳｔｅｉｎおよびＨ，５ｅｉｊｉｌｌ集、Ｔｏｋｙｏ　Ｕｎｉｖｅ ｒｓｉｔｙ出版、３９１〜４０６頁（１９８０）］。この欠乏はフマレート不均 衡に、あるいはその他の未知の原因に関連することができる。このような製剤に グリシンなどを添加しても、治療効果に寄与させることはできない。これはこの 水溶性物質が一般代謝プロセスに迅速に組込まれるからであり、従って、よくて もその価値は添加食品と同程度である。

本　の１単な説 我々はグリシン、セリンなどのようなアミノ酸をフマール酸に、アミド基などの ような化学結合を介して結合させると、乾せん症の処置に高い効果を有する結合 体が得られることを見い出した。この結合化合物は大部分が安定な結晶固体であ る。これらの化合物は錠剤、軟膏または類似の調剤形態に容易に製剤形成するこ とができる。

アミド結合は゛エステル基に比較して加水分解に対してさらに安定であることが 知られている［たとえば、ｊ。

ＨａｒａｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ３ 版、３３９頁、Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１ ９８５年）参照］。

従って、ツマ−ルーアミド　アミノ酸はさらにゆっくりした速度でフマレートと Ｍｆｌｉアミノ酸に変換される。これらは、アミドが親水性化合物および親油性 化合物の両方と良好な可溶性を有することが知られていることから、消化器系を 通して容易に吸収される。

従って、本発明は最も広い態様において、フマール酸残基および一種または二種 以上のアミノ酸を人間に供給するための組成物および方法に関する。本発明の組 成物は乾せん症状を軽減することが見い出された。さらにまた、本発明の組成物 は経口投与された場合に、消化および食欲を刺激する効果を有し、そしてまた、 経口または局所投与された場合に、皮膚の交代作用を減少させることが見い出さ れた。

本　の詳細な説明 本発明の化合物は次式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を包含 する： 【式中、ＲおよびＲ２は同一または異なり、それぞれ、（２）（ｉ）　アミノ酸 の残基、ただしＲおよびＲ２は両方ともにグリシンの残基ではない、 （ｉｉ）　アミノ酸のエステル、 （ｉｉｉ）アミノ酸の塩、または （ｉｖ）　二つまたは三つ以上のアミノ酸のペプチド、あるいは （ハ）　低級アルキルアミン（このアルキル基は１０個までの炭素原子を有する ）、アルカリールアミンまたはアリールアミンよりなる群から選ばれるアミン化 合物の残塁、あるいは （ＣｅＯＨＩ、ただしＲおよびＲ２のうちの一つだけがＯＨであることができる ］。

本発明により、アミノ酸がグリシン、セリン、プロリン、バリン、ヒスチジン、 メチオニン、スレオニン、Ｏイシン、イソロイシン、システィン、シスチン、メ チオニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリ プトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジンおよびアルギ ニン、ならびにエステル、塩などのようなそれらの誘導体の一種または二種以上 から選ばれるフマレート　アミド−アミノ酸化合物が提供される。従って、たと えばエチル　グリシネートの、またはナトリウム　グリシネートのツマ−ルアミ ドを製剤に使用することができる。換言すれば、当該化合物の溶解性およびその 他の特性をさらに変えるために、アミノ酸のカルボン酸基の使用が可能になる。

さらにまた、フマール酸は２個のカルボキシル基を有するので、グリシン、セリ ン、ツマ−ルアミドなどの混合アミドの製造および使用が可能である。

本発明の化合物のアミノ酸エステルは好ましくは、アルキル基中に１〜４個の炭 素原子を有する低級アルキルエステルである。ＲまたはＲ２がアルキルアミンで ある場合に、このアルキル基は広くは、２４個までの、またはさらに狭くは、１ ０個までの炭素原子を有することができる。合成長鎖状アミンを使用することに より、局所用途に特に重要なツマ−ルアミドを得ることができる。

適当な化合物はｎ−オクチルアミン、２−エチル−ヘキシルアミン、ドデシルア ミン、オクタデシルアミンなどの、単純な形のおよび混合ジアミドの形のアミド あるいは前記のアミノ酸および置換アミノ酸との組合せの形のアミドである。分 子中に長鎖状アミンを導入すると、生成する化合物はさらに親油性になり、従っ て、経皮浸透速度が増大される。

本発明の組成物は前記の活性化合物およびＲ１およびＲ２が２４個までの炭素原 子を有するアルキルアミンおよびグリシンである化合物を、当業者に既知の医薬 的に許容される担体とともに含有することができる。担体は既時放出性または持 続放出性の担体を包含することができ、当技術で知られている種々の投与形態に することができる。

本発明の方法は、広義には、指示状況に応じて、本発明の組成物を経口または局 所投与することにより、フマール酸の残基および（または）アミノ酸を患者に供 給する方法を包含する。本発明の組成物は乾せんの症状の軽減に使用することが できる。これらの組成物はまた、食欲を刺激するために、および太陽の日焼は作 用を減じるために使用することができる。

本発明による物質は皮膚に対して非刺激性であり、ジグリシル　ツマ−ルアミド による初期の毒物学的研究において、ＬＤ５ｏが１０９／１１５（ラットにおけ る経口投与）であることが見い出された。ジグリシル　ツマ−ルアミドのジエチ ル　エステルは５ｇ／八３へ上のしＤ５ｏを示した。本発明のアミド結合体は温 和であり、かつ非刺激性である。胃に対する刺激を減少させる目的で、いくつか のアスピリン錠剤にグリシンが使用されている。アミドの加水分解によって胃内 で生成されるグリシンの全量がこの場合に、有利な様相で実際に作用する。

本発明を次例により説明するが、これらの例は本発明を制限するものではない。

倒 全ての墨は重量部で示す。

例１ニージグリシル　ツマ−ルアミド（ＧＦＡ）グリシン１６５部を、水７２０ 部に溶解した水酸化ナトリウム１８０部に加えた。溶液を冷却させ、ここに撹拌 しながらフマリル　クロライド１６８部を加えた。反応の完了後に、生成物を酸 性にし、次いで水で洗浄し、濾過し、次いで乾燥させ、淡黄褐色の油質粉末の形 態でアミド酸を得た。

融点−２６０〜２７０℃（分解）。

Ｎ（計田値）１２．１７％：　実測値：１２．３０％。

この物質はＮＭＲによりさらに確認した。

例２：−ラ　リル　フマールアミ゛　ＦＡフマリル　クロライド５３．２部、ラ ウリル（ドデシル）アミン４３．３部および水溶液の形の水酸化ナトリウム３７ ８Ｂを使用した。方法は例１に記載の方法と同様に行なった。生成物は軟いワッ クス状である。

Ｎ（計禅値）−６，２０％、実測値：６．１８％。

例３ニーセリン　ツマ−ルアミド（ＳＦＡ）この化合物はセリン８部、フマリル 　クロライド６．２および水溶液として水酸化ナトリウム６．６５を使用して同 様に生成した。生成物はワックス状で淡黄色である。Ｎ（計田値）−９，６％； 実測１［：９．４％。

グリシン４．５部、ドデシルアミン１１．１部、フマリル　クロライド１９．３ 部および水溶液として水酸化ナトリウム８部を例１のとおりに反応させた。オフ ホワイト色のワックス状生成物が得られた。

Ｎ（計算値）８．２％；実測値ニア、９％。

例５ニージグリシル　ツマ−ルアミドのエチレン　エステル（ＥＧＦＡ） グリシン　エーテル　エステル塩酸塩１３．９部、フマリル　クロライド７．６ ５部および水酸化ナトリウム水溶液８．８部を前記のとおりに反応させた。ｌＪ ｉ製後に得られる生成物はオフホワイト色の粉末である。

Ｎ（計算値）９．７；実測値：１０．１゜調剤形 例６：−カプセル剤 例１のとおりにして製造された純粋なＧＦＡをゼラチン　カプセルに入れ（それ ぞれ１００■）、これらを乾せんを息っている患者に、初めに１８３カプセル、 次いで１日８カプセルまで必要に応じて与えた。正確な量は各患者に応じる。こ の治療を数週間行なった後に、病巣は消失しはじめた。静１作用は見られなかっ た。

Ｎ７二二里１ 同一物質を１％ポリビニルビＯリドンおよび０．２％ステアリン酸マグネシウム で顆粒にし、次いで錠剤に圧縮成形した。これらは硬く、砕けにくかった。

例８ニーゲル ＧＦＡ４０部、プロピレン　グリコール３０、イソプロピル　ミリステート４、 セチル　アルコール６およびエタノール２２をよく混合した。生成するゲルは３ ０、０ＯＯｃｐｓ　（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）の粘度を有した。チューブに詰め 、乾せん症患者の局所処置に使用した。僅かに２週間の処置の後に、デスカメ− ジョン（ｄｅｓｃａｌａｔｉｏｎ）が見られ、回復しはじめた。

同一物質を局限型角化症の患者の処置に使用し、良好な結果を得た。１日２回の 施用で、約１週間後に、皮膚はなめらかになり、ａ屑は無くなった。

例９ニーゲル 例２のとおりにして製造したＬＦＡ３８．４部をセリル　アルコール１２．１、 イソプロピル　ミリステート１１．４、プロピレン　グリコール１１．６、エタ ノール２０．１およびシリカ１．４と混合した。生成するゲルをチューブに詰め 、乾せん症病巣の局所処置に使用した。

■ユ」じ二：乞主 ゲルは例９に記載のとおりにｉｌ製したが、例４の生成物（ＧＬＦＡ）を使用し た。

１１ニーシヤンプー 例４の生成物（ＧＬＦＡ）は表面活性物性を有し、中程度の発泡体である。水で １０％濃度に稀釈して、身体部分の乾せん病巣の軽減に、鱗屑洗浄剤として使用 した。

５％の稀釈により、浴用シャンプーとして使用した。

補正書の翻訳文提出書　（特許法組８４条の７組組平成１年５月２日

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれ、アミノ酸の残基、これ らのアミノ酸のエステルまたはこれらのアミノ酸の塩あるいはアミン化合物（ア ルキルアミン、アルカリールアミンまたはアリールアミン；アルキルアミンの場 合には、少なくとも４個の炭素原子を有する）の残基であり、Ｒ１またはＲ２、 あるいはその両方は２個のアミノ酸のペプチドを表わすことができ、そしてＲ１ またはＲ２のうちのどちらかは−ＯＨを表わすことができる］で示される化合物 。
2. ２．上記アミノ酸がグリシン、セリン、プロリン、バリン、ヒスチジン、メチオ ニン、スレオニン、ロイシン、イソロイシン、システイン、シスチン、メチオニ ン、フエニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトフ アン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンおよびアルギニンから選はれる、 請求項１に記載の化合物。
3. ３．上記アミノ酸残基Ｒ１またはＲ２がアミド結合によりフマール酸残基に結合 している、請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．置換基Ｒ１またはＲ２、あるいはその両方がそれぞれ、グリシン、セリンの 残基、あるいはグリシンまたはセリンの残基を含有するペプチド、あるいはこれ らの両方を表わす、請求項１〜３のいづれかに記載の化合物。
5. ５．上記アミノ酸エステルが低級アルキルエステルである、請求項１〜４のいづ れかに記載の化合物。
6. ６．ジ−グリシン−フマールアミド、グリシン−セリン−フマールアミド、ジ− セリン−フマールアミド、ジ−（グリシン−セリン）−フマールアミド、ジ−（ セリン−グリシン）−フマールアミド、グリシン−ラウリルーフマールアミド； これらのいずれかのアルキルエステルおよびこれらのいずれかの塩から選ばれる 化合物。
7. ７．前記の実質的に記載され、例のいずれかに関連するフマール酸誘導体。
8. ８．乾せん症およびその他の皮膚障害の症状を軽減する医薬組成物であつて、活 性成分として、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の有効量を含有する医薬 組成物。
9. ９．経口投与用の、請求項８に記載の組成物。
10. １０．局所施用用の、請求項８に記載の組成物。
11. １１．上記活性成分がモノグリシルフマールアミド、ジグリシルフマールアミド 、モノ−セリンフマールアミド、ジセリンフマールアミド、フマール酸のアルキ ルアミンによるまたはアリールアミンによるモノ−およびジアミド、これらのい ずれかのエステルあるいはこれらのいずれかの塩形成性化合物の塩から選はれる 、請求項８〜１０のいずれかに記載の組成物。
12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれ、（ａ）（ｉ）アミノ酸 の残基、ただしＲ１およびＲ２は両方ともにグリシンの残基ではない、 （ｉｉ）アミノ酸のエステル （ｉｉｉ）アミノ酸の塩、または （ｉｖ）二つまたは三つ以上のアミノ酸のペプチド、あるいは （ｂ）低級アルキルアミン（このアルキル基は１０個までの炭素原子を有する） 、アルカリールアミンまたはアリールアミンよりなる群から選ばれるアミノ化合 物の残基、あるいは （ｃ）ＯＨ基、ただしＲ１およびＲ２のうちの一つだけがＯＨであることができ る、 を表わす］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
13. １３．アミノ酸がグリシン、セリン、プロリン、バリン、ヒスチジン、メチオニ ン、スレオニン、ロイシン、イソロイシン、システイン、シスチン、メチオニン 、フェニルアラニン、チロシン、フロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトフア ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンおよびアルギニンから選ばれる、請 求項１２に記載の化合物。
14. １４．Ｒ１またはＲ２がアミド結合によりフマール酸残基に結合しているアミノ 酸残基である、請求項１２および１３に記載の化合物。
15. １５．置換基Ｒ１またはＲ２、あるいはその両方がそれぞれ、グリシン、セリン の残基あるいはグリシンまたはセリン、あるいはその両方の残基を含有するペプ チドを表わし、ただしＲ１およびＲ２は両方ともにグリシンの残基ではない、請 求項１２〜１４に記載の化合物。
16. １６．アミノ酸エステルがアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有する低級アル キルエステルである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
17. １７．グリシン−セリン−フマールアミド、ジ−セリン−フマールアミド、ジ− （グリシン−セリン）−フマールアミド、ジ−（セリン−グリシン）−フマール アミド、グリシン−ラウリルーフマールアミド、これらのフマールアミドの低級 アルキルエステルおよびその医薬的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる化 合物。
18. １８．ジグリシルフマールアミドのジエチルエステル。
19. １９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれ、（ａ）（ｉ）アミノ酸 の残基、 （ｉｉ）アミノ酸のエステル、 （ｉｉｉ）アミノ酸の塩、または （ｉｖ）一つまたは二つ以上のアミノ酸のペプチド、あるいは （ｂ）アルキルアミン、アルカリールアミンまたはアリールアミンよりなる群か ら選ばれるアミノ化合物の残基、あるいは （ｃ）ＯＨ基、ただしＲ１およびＲ２のうちの一つだけがＯＨであることができ る、 を表わす］ で示される活性化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容され る担体を含有する医薬組成物。
20. ２０．経口投与用の、請求項１９に記載の組成物。
21. ２１．局所施用用の、請求項１９に記載の組成物。
22. ２２．活性成分がモノグリシルフマールアミド、ジグリシルフマールアミド、モ ノ−セリンフマールアミド、ジ−セリンフマールアミド、フマール酸のアルキル アミンまたはアリールアミン、モノ−およびジアミド、上記化合物のいずれかの エステル、あるいはその医薬的に許容物される塩よりなる群から選ばれる、請求 項１９〜２１のいずれかに記載の組成物。
23. ２３．消化または食欲を刺激するための医薬組成物であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれ（ａ）（ｉ）アミノ酸の 残基、 （ｉｉ）アミノ酸のエステル、 （ｉｉｉ）アミノ酸の塩、または （ｉｖ）二つまたは三つ以上のアミノ酸のペプチド、あるいは （ｂ）アルキルアミン、アルカリールアミンまたはアリールアミンよりなる群か ら選ばれるアミノ化合物の残基、あるいは （ｃ）ＯＨ基、ただしＲ１およびＲ２のうちの一つだけがＯＨであることができ る、 を表わす］ で示される活性化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容され る担体を含有する医薬組成物。
24. （２４）太陽にさらされることによる日焼け作用を減少させるための医薬組成物 であつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれ、（ａ）（ｉ）アミノ酸 の残基、 （ｉｉ）アミノ酸のエステル、 （ｉｉｉ）アミノ酸の塩、または （ｉｖ）二つまたは三つ以上のアミノ酸のペプチド、あるいは （ｂ）アルキルアミン、アルカリールアミンまたはアリールアミンよりなる群か ら選ばれるアミノ化合物の残基、あるいは （ｃ）ＯＨ基、ただしＲ１およびＲ２のうちの一つだけがＯＨであることができ る、 を表わす］ またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する医薬 組成物。
25. ２５．フマール酸の残基および（または）一種あるいは二種以上のアミノ酸を人 間に供給する方法であつて、請求項１９に記載の組成物を投与する手段を包含す る方法。
26. ２６．乾せん症を処置する方法であつて、請求項１９に記載の組成物の有効量を 患者に投与する手段を包含する方法。
27. ２７．上記組成物を経口投与または局所施用する、請求項２６に記載の方法。
28. ２８．消化または食欲を刺激する方法であつて、請求項２３に記載の組成物の有 効量を患者に経口投与することよりなる方法。
29. ２９．太陽にさらされることによる日焼け作用を減少させる方法であつて、請求 項２４に記載の組成物の有効量を患者に投与することよりなる方法。