JPH02502182A

JPH02502182A - プラチナ錯体、その製法およびそれを含有する薬剤

Info

Publication number: JPH02502182A
Application number: JP63502413A
Authority: JP
Inventors: ケップラー、ベルンハルト・カー; ブルーム、ヘルムート
Original assignee: アスタ・メディカ・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1987-02-19
Filing date: 1988-02-15
Publication date: 1990-07-19
Also published as: DE3889327D1; EP0345294B1; WO1988006149A1; EP0345294A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】プラチナ錯体、その製法およびそれを含有する薬剤本発明は、プラチナ錯体、その製法およびそれを含有する薬剤に関する。本発明のプラチナ錯体の構造には、本質的に、Ｎ含有リガンドおよびホスホン酸基の両方が存在する。

ホスホン酸は、工業的のみならず、医学的な目的のためにも用いられる［ザ・ロール・オブ・ホスホン酸基・イン・リビング・システムズ（Ｔｈｅ　　Ｒｏｌｅ　　ｏｆ　　Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ　ｉｎ　　Ｌｉｖｉｎｇ　　Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＡＣプレス社（ＣＡ　ＣＰ　ｒｅｓｓ、　　Ｉ　ｎｃ、）、ポカ・ジートン、フロリダ（Ｂｏｃａ　　Ｒａｔｏｎ、　ＦｌｏｒｉｄａＸｌ　９８２）；エム・ディ・フランシス（Ｍ、　Ｄ、　Ｆｒａｎｃｉｓ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・エジュケーション（Ｊ　、　Ｃｈｅｗ、　Ｅｄｕｃ）５５　（１２）、７６０〜７６６（１９７８）参照コ。

ホスホン酸のあるものは、静脈内投与すると骨および腫瘍組織内に蓄積することが知られている。すなわち、例えば骨のベジェブト病は、ｌ−ヒドロキシエタン −１，１−ジホスホン酸二ナトリウム塩で治療される［ザ・メルク・インデックス（Ｔｈｅ　　Ｍｅｒｃｋ　　Ｉｎｄｅｘ）、メルク社（Ｍｅｒｃｋ　　＆　　Ｃｏ、、　　Ｉ　ｎｃ、）、ラーウェイ、ニューシャーシー（Ｒａｈｗａｙ、　Ｎ、　Ｊ、）、米国（１９８３）３８１２参照コ。国際一般名シスプラチンとして知られている化合物であるシス−ジアミンジクロロプラチナ（ＩＩ）は、とりわけ畢丸腫瘍、卵巣腫瘍または小細胞気管支癌の治療に用いられる。

式Ｉ：［（Ｒ’ＮＨり　　ｐｔ　］　　ｙ　　ｘ　　　　　　　　　　　　　　（１）ｎ　　　　　　　ｑｍｐ［式中、ａ）Ｒ’は水素、Ｃｒ　−Ｃａアルキル、ＣＩ−Ｃ，アルケニル、Ｃ４−Ｃ，シクロアルキルまたはＣ，−Ｃ，シクロアルキル−Ｃｓ　　Ｃ４アルキルを表し、各々、ＣｌＣ４アルキル、ｃｌ−０４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アミノ−Ｃ，−Ｃ。

アルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシル、Ｃｌ−０４アルコキシカルボニル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、フェニルまたはフェノキシによって一置換または複数置換されていることがあり、置換基Ｃ４−Ｃ＊シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル−Ｃ、−Ｃ，アルキル、フェニルおよびフェノキシは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ３−０４アルキルまたはＣ，−Ｃ。

アルコキシで一置換または複数置換されていることがあり、Ｙは式■：（ＨＯ）！Ｐ（０）−Ｒ’　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）［式中、Ｒ″は、水素および窒素含有基を除いてＲ′と同意義であり、（ＨＯ）、Ｐ（Ｏ）−基が更にＲ３に結合していることもある。］で示される基を表し、Ｘは１価アニオンを表し、ｎは１または２を表し、Ｒ１が中心金属ｐｔに配位し得る窒素基を有する場合のみｌであり、ｍは１または２を表し、Ｒ１が中心金属Ｐｔに配位し得る（Ｈｏ）、ｐ（ｏ）− 基を有する場合のみ１であり、ｐはＯまたは２を表し、ｐｔが酸化状態■である場合のみ２であり、およびｑはｌを表し、ｂ）　Ｙは前記式■　［式中、Ｒ１はＣＩ　　０４アルキルアミノ−ホスホノ− メチル、３−アミノ−１−ホスホノ−１−ヒドロキシ−１−プロピル、アミノ− ｐ−ヒドロキシメチル−ホスホノ−メチル、イミノビス（メチレンホスホノ）またはＮ、Ｎ−ビス（メチレンホスホノ）−アミノ基を表す。］で示される基を表し、Ｒ′、Ｘ％ｎおよびｐは前記と同意義であり、ｑはｌを表し、およびｌはｌを表し、ｃ）Ｙはビス−（ジヒドロキシホスホニルメチル）−アミノ酢酸であり、Ｒ′、Ｘｓｎおよびｐは前記と同意義であり、ｑはｌを表し、および膓は１を表し、ｄ）ｑは２、腸は１を表し、およびＹは前記と同意義であるが、ホスホノ基を少なくとも２（ｌｉ！を有する基であり、およびＲ′、Ｘ、ｎおよびＰは前記と同意義であり、またはｅ）Ｉｔはｏ％ｑはｌを表し、Ｙは前記と同意義であるが、ホスホノ基を少なくとも２個有する基であり、およびＸおよびｐは前記と同意義である。］で示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩は、優れた治療効果を有し、癌、とりわけ骨腫瘍、骨肉腫および骨転移、肝腫瘍および細網内皮系腫瘍（ＲＥＳ）の治療に好適であることがわかった。

前記定義のアルキル、アルケニルおよびアルコキシ基は、直鎖または分枝状であってよく、直鎖基が好ましい。好ましいハロゲン原子は塩素原子である。

反応混合物のＰＨによって、ホスホン酸は、中性リガンドとして、または１価または２価の負に荷電したリガンドとして反応生成物中に存在する。前者の場合、錯体の電荷は、酸のアニオン、例えばクロリドによってつり合わされる。負に荷電したリガンドが存在する場合は、その電荷は、塩基のカチオン、好ましくはアルカリ金属、とりわけナトリウムでつり合わされる。

更に、本発明のプラチナ錯体は、リガンドがシス位に配置していることが好ましい。

更に、本発明のプラチナ錯体は、２個のホスホン酸基を有することが好ましく、ホスホン酸基はビシナル（ｖｉｃｉｎａｌ）位およびジェミナル（ｇｅ＋＋＋１ｎａｌ）位に配置していることが好ましい。特に好ましい化合物は２個のジェミナルホスホン酸基を有する。

更に、式■°：［（Ｒ”ＮＨ＊）　、Ｐｔ　］　Ｙ’　・Ｘ’　、（Ｉ’）ｑｍｐ［式中、ａ）Ｒ”は水素、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、シクロへキシル−ｃ、 −ｃｍアルキルを表し、各々、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノ、塩素、アミノメチル、カルボニル％Ｃ１〜Ｃ，アルコキシカルボニル、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシによって一置換または複数置換されていることがあり、置換基シクロヘキシル、シクロへキシル−ＣＩ　　Ｃ！アルキル、フェニルおよびフェノキシは、ヒドロキシル、塩素、メチルまたはメトキシで一置換または複数置換されていることがあり、Ｙｏは式■°：（ＨＯ）ｙＰ（０）−Ｒ”。

［式中、Ｒ″′は、水素および窒素含有基を除いてＲ１゛と同意義であり、（Ｈｏ）ｔｐ（ｏ）−基が更にＲ１’に結合していることもある。］で示される基を表し、Ｘｏは塩素、ヒドロキシルおよび薬学的に許容し得るカルボン酸の１価アニオンを表し、ｎｏは１または２を表し、Ｒ′”が中心金属Ｐｔに配位し得る窒素基を宵する場合のみ１であり、膳°は１または２を表し、Ｒ１゛が中心金属Ｐｔに配位し得る（Ｈｏ）ｔｐ（ｏ）−基を存する場合のみ１であり、ｐｏは０または２を表し、Ｐｔが酸化状態■ である場合のみ２であり、およびｑｏはＯを表し、またはｂ）Ｒ”は前記と同意義であり、Ｙｏ、Ｘｏ、ｎｏ、勤゛、ｐｏおよびｑｏは、それぞれ請求項１のｂ％ｃＳｄおよびｅに記載のＸ１Ｙｓ　ｎ　ｓ　自、Ｐおよびｑと同意義である。コで示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩が好ましい。

更に、式■°：［（Ｒ”ＮＨ＊）、ＰＬ］　、ｙ”　、ｘ−、（１”）ｎｑｍ、ｐ［式中、ａ）Ｒ””は水素、エチル、シクロヘキシル、シクロへキシルメチルを表し、各々、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、アミンまたはアミノメチルによって一置換されていることがあり、Ｙｏは式■”：（ＨＯ）ｙＰ（０）Ｒ’″ ［式中、Ｒ”″は、塩素、ヒドロキシル、カルボキシルおよびシクロヘキシルによって一置換または複数置換されていることがあり、およびｏｉｏ）ｔｐ（ｏ） −基で更に置換されているＣ、−Ｃ，アルキルを表す。］で示される基を表し、Ｘ”は塩素、ヒドロキシルおよび薬学的に許容し得るカルボン酸の１価アニオンを表し、ｎｏは１または２を表し、Ｒ１”が中心金属Ｐｔに配位し得る窒素基を有する場合のみｌであり、鳳゛は１または２を表し、Ｒ１゛が中心金属ｐｔに配位し得る（Ｈｏ）ｔｐ（ｏ）−基を有する場合のみｌであり、ｐ”はＯまたは２を表し、Ｐｔが酸化状態■ である場合のみ２であり、およびｑ”は０を表し、またはｂ）Ｒ”は前記と同意義であり、Ｙｏ、Ｘ”、ｎ”、ｍ”、ｐ”およびｑｌは、それぞれ請求項１のｂ％ｃＳｄおよびｅに記載のｘｌＹｓ　ｎ　ｓ　ｌ　ｓ　Ｐおよびｑと同意義である。］で示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩が好ましい。

更に特に好ましいのは、式１．Ｉ’およびＩ”［式中、ＹＳＹ’およびＹ“は式 ■〜■：Ｒ’−Ｃ（Ｒつ（ｐＯｓＨｔ）ｔ　　　　　　　　　　（■）［式中、Ｒ４は、Ｃ＋　−Ｃ＊アルキル、ヒドロキシル置換されていることもあるＣ　ｓ　−Ｃｓシクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロゲン、Ｒ’Ｒ”Ｎ−（ＣＨｔ）ｒ−にこで、Ｒ８およびＲ＠は、同一または異なって、水素および／またはＣ，−Ｃ，アルキル、ｒは２〜４を表す。〕または−〇Ｈ（ＣＯＯＨ）−ＣＨｔ−ＣＯＯＨを表し、およびＲ８は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジーＣｓ　−Ｃ，アルキルアミノまたはＣＩ　Ｃｓアルキルを表す。］、ＦＬ＠−Ｃ（ＣＯＯＨＸＲ’ＸＰ　ＯｓＨｔ）　　　　　（Ｖ）［式中、Ｒ＠は水素、−ＣＨ＊　−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＊　−ＣＨｔ　−ＣＯＯＨを表し、Ｒ’は水素、−ＣＨ＊　−ＣＨｔ　 −ＣＯＯＨまたは−ＣＨｔ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨｔ−ＣＯＯＨを表す。］［Ｒ４およびＲ１１は炭素数４〜６のアザシクロアルカン環を形成していることもあり、要すればＮ原子上にＣ，−ａＳアルキル置換基が存在する。コまたはＲ”−Ｎ（ＣＨｔ−Ｐ　ＯｓＨ＊）ｔ　　　　　　　　　（ＶＩ）［式中、Ｒ” は、　ＣＨ＊　−Ｐ　Ｏｓ　Ｈｔ、−ＣＨ，−ＣＯＯＨｔ＃４ｔ−ＣＨｔ）ｓ　　Ｎ（ＣＨ，ＰＯ＊Ｈ１）ＩＣＯＯＨ（ここで、εは２〜６を表す。〕を表す。

］で示されるホスホン酸を表し、ｎ、ｎ’、ｎ”、ｑ１ｑ’、ｑｏ、ｍ。

鵬°、■°、ｘ、　ｘ’、ｘ”、ｐ、ｐ’、ｐ”、Ｒ′、Ｒ１’およびＲ′″は前記と同意義である。］で示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩である。

更に、ホスホン酸リガンドが１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸またはジクロロメタンジホスホン酸である前記式で示されるプラチナ錯体が好ましい。

本発明のプラチナ錯体中に存在するホスホン酸は既知であり、既知の方法で得られる。このことは、アミンＲ’ＮＨ，にも当てはまる。

弐Ｙ、　Ｙ’およびＹ”で示される適当なホスホン酸（その塩を含む）の例を以下に示す（化合物の略慣用名を括弧内に示す）ニジクロロメタンジホスホン酸　［ＣＩ、−ＭＤＰＩ、２−ホスホノブタン−１，２，４−）リカルボン酸　（Ｐ　Ｂ　Ｔ　Ｃ）、２−ホスホノプロパン−１，２，３−）リカルボン酸　（ＰＰＳ）、ｌ−ホスホノプロパン−１，２，３−トリカルボン酸　［ＰＰＴ］、プロパン−２，２−ジホスホン酸　（ＦＤＰ）、１．１−ジホスホンプロパン−２，３−ジカルボン酸　（ＤＰＤ）、゛ｌ−ヒドロキシエタンー１．１−ジホスホン酸　［ＥＨＤＰ、またはＨＥＤＰコ、メチレンジホスホン酸　［ＭＤＰコ、ヒドロキシメチレンジホスホン酸　［ＨＭＤＰコ、ヒドロキシシクロへキシルメチレンジホスホン酸　［ＨＣＭＤＰコ、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン− １，１−ジホスホン酸　［ＡＤＰコ、アミノトリス（メチレンホスホン酸）［ＡＴＭＰ］、ビス（ジヒドロキシホスホニルメチル）アミノ酢酸　［ＢＰＭＡＡ］、イミノビス（メチレンホスホン酸）［ＩＢＭ］、α−アミノ（４−ヒドロキシベンジリデン）ジホスホン酸　［ＢＤＰ３］、 α−ヒドロキシ（４−ヒドロキシベンジリデン）ジホスホン酸　［ＢＤＰ４］、メチルアミノメタンジホスホン酸　［ＭＡＤ］、アミノエタンジホスホン酸　［ＡＥＤＰ］、ホスホノ酢酸　［ＰＡＡコ、３−ホスホノペンタン−１，３，５−トリカルボン酸　［ＰＰＴＣ］、エチレンジアミンテトラメチレンリン酸　［Ｅ　Ｄ　Ｍ　Ｐ　］、アアザシフへブタンジホスホン酸　［ＡＨＰコ。

これらのホスホン酸のアニオンは、以下略称に付けたＨによって示し、その下付の負の指数によって失ったプロトンの数を表す。すなわち、例えばＡ　Ｐ　Ｄ　Ｈ−＊は、ＡＰＤの２価の負に荷電したアニオンを意味する。

次に示すアミンは、アミンリガンドＲ’　Ｎ　Ｈｔの適当な例である：プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、１．２−ジアミノプロパン、アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、オルニチン、アスパラギン酸、フェニルアラニンまたはチロシン、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シクロへキシルナミン、１．１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンなど。

好ましいアミンＲ’　Ｎ　Ｈｔは、アンモニア、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレンジアミン、１．２−ジアミノプロパン、１．２ −ジアミノシクロヘキサンおよび１．１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンである。

１価のアニオンＸの適当な例は、ヒドロキシルおよびクロリドの他、プロミド、ヨーダイト、フルオライド、ナイトレート、硫酸水素アニオン、第一リン酸アニオン、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、酪酸、マレイン酸、ラウリン酸、マロン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、ステアリン酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、シクロブタンジカルボン酸またはベンゼンジーおよびトリカルボン酸（例えばｌ、２゜４−ベンゼントリカルボン酸）のアニオンであり、Ａは各場合前記ホスホン酸の基であり、「Ｎ（アミノホスホン酸）」はＮ部分を含む前記ホスホン酸の１種を示す。

本発明のプラチナ錯体は、弐■、■゛または■”：［（Ｒ’ＮＨｔ）　ｐｔ　］　Ｘｓ　　　　　　　　　　　（Ｉ［Ｉ）ｑ［（Ｒ”ＮＨｔ）　、ｐｔ　］　、ｘ’ｔ　　　　　　　　　（ＩＩ［’）ｑ［（Ｒ’　ＮＨＩ）　　、Ｐｔ　　コ　、Ｘ″、　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ［”）ｑ［式中、Ｒ１％Ｒ１’、Ｒ１’、ｘ、ｘ’、Ｘ゛、ｎ、ｎ’、ｎ”、ｑＳｑ’およびｑ”は前記と同意義である。コで示される化合物を、弐■、■°もしくは■°：（ＨＯ）ｔＰ（０）−Ｒ”　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（ＨＯ）、Ｐ（０）−Ｒ”　　　　　　　　　　　　（ＩＩ’）もしくは（Ｈ０）ｔＰ　（０）−Ｒ”　　　　　　　　　　　　（ＩＩ　”）［式中、Ｒ４，Ｒ１’およびＲ１″は前記と同意義である。］で示されるホスホン酸、またはビス（ジヒドロキシホスホニルメチル）−アミノ酢酸または式■〜■：Ｒ’−Ｃ（Ｒ’ＸＰＯｓＨｔ）ｚ　　　　　　　　　　（Ｉｖ）［式中、Ｒ４はＣＩ　Ｃｓアルキル、ヒドロキシル置換されていることもあるＣｓ−Ｃｍシクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロゲン、Ｒ５″’Ｒ＠Ｎ　　（ＣＨｔ）ｒ　　　（ここで、ＲｓおよびＲｓは、同一または異なって、水素および／またはＣ＝　　Ｃｓアルキル、ｒは２〜４を表す。〕または−〇　〇　（ＣＯＯＨ）　　ＣＨ＊　　ＣＯＯＨを表し、およびＲｓは水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジーＣｓ　−ＣｓアルキルアミノまたはＣＩ　　Ｃｓアルキルを表す。］、Ｒ＠−Ｃ（ＣＯＯＨＸＲつ（ＰＯｓＨｔ）　　　　　（ｖ）［式中、Ｒｓは水素、−ＣＨ，−ＣＯＯＨまたは− ＣＨ，−ＣＨｔ−Ｃ００Ｈを表し、Ｒ７は水素、−ＣＨｔ　　ＣＨｘ　　Ｃ０ＯＨまたバーＣＨ＊　　ＣＨ（ＣＯＯＨ）　　ＣＨ＊　　ＣＯＯＨを表す。］［Ｒ４およびＲ’ｌ！炭素数４〜６のアザシクロアルカン環を形成していることもあり、要すればＮ原子上にＣｒ　　Ｃｓアルキル置換基が存在する。コもしくはＲ”−Ｎ（ＣＨｌ−ＰＯｓＨｔ）＊　　　　　　　　　（■）［式中、Ｒ８は、　ＣＨｔ−Ｐ　Ｏｓ　Ｈ＊、−ＣＨｌ−Ｃ０ＯＨまたは−ＣＨＪｓ−Ｎ（ＣＨｌ　　ＰＯｓＨｔ）ｔ（ここで、Ｓは２〜６の数を表す。〕を表す。コで示されるホスホン酸と反応させ、所望により薬学的に許容し得る酸および塩基の塩に変換し、および／または所望により１価アニオンＸの存在下に酸化を行うか、または式：［式中、Ｘは前記と同意義である。コまたはビス（ジヒドロキシホスホニルメチル）−アミノ酢酸または式■〜■で示されるホスホン酸と反応させ、要すれば還元を行い、反応生成物を所望により薬学的に許容し得る酸および塩基の塩に変換することによって得られる。

この反応は、水溶液中で行なうことが好ましい。硫酸銀（１）の存在下に反応を行なうことが特に有利である。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩の形態のホスホン酸を使用することが更に有利である。

本発明は、更に、前記方法およびその変法にも関する。

前記反応は、５〜９０℃、好ましくは１５〜６０℃の温度範囲の水溶液中で行なうことが好ましい。

酸化は、プラチナ（ｎ）〜プラチナ（ＩＶ）化合物の酸化に通常用いられる酸化剤を用いて行なう。例えば、過酸化水素を用いて酸化を行なうと、Ｘがヒドロキシルである化合物（１）が得られる。これを酸の存在下に行なうと、得られる化合物（１）中のＸは、用いた酸のアニオンとなる。塩化水素の存在下に酸化を行なう場合は、得られる化合物（１）中のＸはクロロである。酸化を、例えば塩素または臭素によって行なうことも可能である。

式■、ｍ′および■２で示される化合物は、化合物ｔ＊ｐｔＺ＊（Ｌは水素またはアルカリ金属、およびＺはハロゲン、好ましくは塩素および臭素を表す。）と、アミンＲ’ＮＨ＊（Ｒ’は前記と同意義である。）とを反応させることによって得られる。

化合物Ｌ　ｔ　Ｐ　ｔ　Ｚ　、は、好ましくはテトラクロロ白金（ＩＩ）酸であり、これは二塩化プラチナ（Ｉｆ）を塩酸またはニナトリウムもしくはニカリウムテトラクロロプラチネート（ＩＩ）に溶解することによって得られる。

ｂ）における有機溶媒として好適なのは、極性の高い溶媒、例えばとりわけジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）である。

化合物（ＩＩ）とホスホン酸との反応によって得られる本発明の生成物は、反応混合物の濃縮によって、または溶媒の添加によって単離される。

本発明の方法によって調製し得る本発明のプラチナ錯体の例は以下の通りである：（ＣＨｓＣＨ＊ＮＨｔ）ｔＰｔ（Ｃ１＊　　ＭＤＰＨ−＋）ｔ、（シクロヘキシルアミン）ｔＰ　ｔ（Ｐ　Ｐ　Ｓ　Ｈ−＊）、Ｎａｔ［（ＮＨｓ）Ｐ　ｔ（ＷＥＤ　Ｐ　Ｈ−４）コ、Ｎａｔ［（ＮＨｓ）Ｐ　Ｌ（ＣＩｔ−ＭＤ　Ｐ　Ｈ−４）コ、ＮＩＬｔ［（Ｎ）（＊ＣＨｔＣＨｔＮＨｔ）Ｐ　Ｌ（ＨＥＤ　Ｐ　Ｈ−４）コ、［１，１−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン］Ｐｔ（ＤＰＤＨ−＊）、Ｎａｔ［（Ｎ　Ｈｓ）ｔＰ　ｔ（Ａ　Ｐ　Ｄ　Ｈ−＋ＸＯＨ）］、［（ＮＨｓ）ｔＰ　ｔ（ＭＡＤＨ−ｔ）コ、［（ＮＨｓ）ｔＰｔ（ＢＤＰ　　３Ｈ−＊）コ、［（ＮＨｓ）ｔＰｔ（ＡＴＭＰＨ−ｔ）］、［（Ｎ　Ｈｓ）ｔＰ　ｔ（Ｂ　Ｐ　ＭＡ　Ａ　−ｔ）］、［（Ｎ　Ｈ＊）ｔＰ　ｔ（ＨＥ　Ｄ　Ｐ　）Ｐ　ｔ（Ｎ　Ｈａ）ｔコ、［Ｐｔ（ＡＴＭＰ／ＡＴＭＰＨ□）！コＣ１，、［Ｐｔ（ＢＰＭＡＡ／ＢＰＭＡＡＨ−υ、コＣ１１、［Ｐ　ｔ（Ｂ　Ｄ　Ｐ　＊）＊］　ＣＩｔ。

本発明の薬剤は、とりわけ静脈内投与されるが、筋肉内、腹腔内、皮下または経口投与してもよい。外用も可能である。静脈内注射または静脈内注入によって投与することが好ましい。

本発明の薬剤は、本発明の化合物をそのまま、または要すれば適当な薬剤賦形剤と組み合わせて用いて、既知の方法によって調製する。本発明の新規薬剤が活性物質に加えて薬剤賦形剤を含有する場合は、混合物中の活性物質の含量は、混合物全量の０．１〜９９．５、好ましくは０．５〜９５重量％である。

本発明において、活性物質は、活性物質の充分なレベルが確実に高められ、または保持されるならば、適当ないずれの製剤においても使用し得る。このことは、例えば適当な用量で経口または非経口投与することによって達成し得る。活性物質の薬剤製剤は、所期の投与に好適な単位用量の形態であることが有利である。

単位用量は、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤または一定量の散剤、顆粒剤、溶液剤、乳剤もしくは懸濁剤である。

本発明において「単位用量」とは、個々の量の活性成分を薬剤賦形剤と共に含有する物理的に決定された単位を意味し、その活性物質の含量は、治療的単一用量の一部またはその倍数に相当する。単一用量は、−回の投与に投与される量、通例１日の用量の全部、その２分の１．その３分の１またはその４分の１の量の活性物質を含有することが好ましい。

１回の投与に単位用量の一部、例えば２分の１または４分のｌしか必要でない場合は、この単位用量を分割可能にすることが有利であり、例えば分割のための溝を有する錠剤の形態とする。

本発明の薬剤製剤は、単一用量の形態であり、かつ例えばヒトに投与するものである場合は、活性物質を約０．１〜５００ｏ＋ｇ、好ましくｉ＊１０〜２００ｍｇ、とりわけ５０−１５０＠ｇ含有し得る。

通例、ヒトの治療において経口投与する場合、本発明の活性物質を１日の用量０．１〜５、好ましくは１〜３ｍｇ／ｋｇ体重の量で、要すれば望ましい結果を達成するような複数（好ましくは１〜３）の個々の用量の形態で投与する。単一用量は、活性物質を０．１〜５、好ましくは１〜３ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。経口投与の場合も同様の用量で使用し得る。

本発明の薬剤製剤の治療的投与は、定時または随時、例えば各場合において食前および／または夜に、１日１〜４回行い得る。しかし、とりわけ治療する個体の体力、体重および年齢、疾病の種類および程度、薬剤調製および投与の種類、並びに投与期間または間隔によっては、前記以外の用量とすることが必要であり得る。すなわち、前記量よりも少ない量で活性物質を使用するのが充分である場合もあり、一方、活性物質量をより増やさなければならない場合もある。薬剤を１回だけまたは数日間隔で投与することが適当であることもある。

それぞれの場合に必要な活性物質の最適の用量および投与方法は、当業者の知識に基づいて決定し得る。

通例、本発明の薬剤製剤は、本発明の活性物質と、治療活性成分の添加剤または希釈剤として用いられる無毒性の薬学的に許容し得る医薬賦形剤とから成り、例えばカプセル剤、被覆錠剤、薬袋または他の容器の形態である。賦形剤は、例えば生体の薬剤吸収を促進するように、調製助剤として、甘味料として、マスキング香料として、着色料としてまたは保存剤として作用し得る。

経口投与に使用し得るのは、例えば、錠剤、被覆錠剤、例えばゼラチン製の硬および軟カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、水性および油性懸濁剤、乳剤、溶液剤またはシロップ剤である。

錠剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムまたはラクトース：造粒および分散剤、例えばコーンスターチまたはアルギネート；結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリコーン油を含有し得る。更に、薬剤の胃腸管における溶解および吸収を遅延させ、それによって例えば耐性の改良、持続性または遅延効果を達成するような性質をも有し得る被覆を錠剤に施すことができる。ゼラチンカプセル剤は、活性物質と、固体希釈剤、例えば炭酸カルシウムもしくはカオリン、または油状希釈剤、例えばオリーブ、ピーナツもしくはパラフィン油との混合物を含有し得る。

要すれば使用直前に調製する水性懸濁液は、懸濁化剤、例えばすトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントまたはアカシアゴム：分散および湿潤剤、例えばポリオキシエチレンステアレート、ヘブタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートまたはレシチン：保存剤、例えばメチルまたはプロピルヒドロキシベンゾエート；香料；甘味料、例えばシュクロース、ラクトース、ナトリウムシクラメート、デキストロース、転化糖シロップを含有し得る。

油性懸濁剤は、例えばピーナツ、オリーブ、ゴマ、ヤシまたはパラフィン油、および増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール；甘味料、香料および抗酸化剤を含有し得る。

水に分散し得る散剤および顆粒剤は、本発明の化合物と、例えば前記の分散、湿潤および懸濁化剤、並びに甘味料、香料および着色料との混合物を含有し得る。

乳剤は、例えば、アカシアゴム、トラガカント、ホスファチド、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような乳化剤、甘味料および香料に加えて、オリーブ、ピーナツまたはパラフィン油を含有し得る。

活性物質は、要すれば、前記賦形剤または添加剤の１種またはそれ以上と共に、マイクロカプセル形態に調製することもできる。

本発明を、以下好ましい実施態様によってより詳細に説明する。

以下の実施例における調製に、次のようにして調製する、活性化されたシスプラチン溶液を使用することが好適である：シスプラチン１　ｔａｔｎｏ（ｌを水に溶解する；次いでＡｇｘＳ　Ｏ４０、９８龍ｏＱを水に溶解して添加する。この混合物を室温で遮光して２４時間振盪し、ＡｇＣＱを濾去する。Ｂａ（ＯＨ）ｔＯ，９６＋ｕｏＱを水に溶解して加える。次いで、混合物を室温で遮光して２４時間振盪し、Ｂａ５Ｏ，を濾去する。得られる溶液は、活性化されたシスプラチン溶液である。

実施例１二ナトリウムジアミン（１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホナート）プラチネート（ＩＩ）、Ｎａｔ［（ＮＨｓ）＊Ｐｔ（ＨＥＤＰＨ−ａ）コＮａｔＨＥ　Ｄ　Ｐ　Ｈ−！と活性化したシスプラチン溶液とを反応させることによって標記化合物を調製する。砂色の生成物が得られる。

実施例２二ナトリウムジアミン（ジクロロメタンジホスホナート）プラチネー　ト（ＩＩ）、　Ｎａｔ［（ＮＨｓ）＊Ｐｔ（Ｃ１ｔ　　　ＭＤＰＨ−−）コＮａ＊ＭＤ　Ｐ　Ｈ−＊と活性化したシスプラチン溶液とを反応させることによって標記化合物を調製する。砂色の生成物が得られる。

実施例３シス［Ｐ　ｔ（Ｎ　Ｈ５）ｔＣＮ　ａｔ　　Ａ　Ｐ　Ｄ　Ｈ−＋ＸＯＨ）　・２　Ｈｔ。

ＮａｔＡＰ　Ｄ　・２　ＨｔＯ（２ａ＋ｌｌ１ｏｆ２）をＨｔＯ（５０ｘＱ）Ｊ：溶解し、次イテ活性化したシスプラチン溶液２　ｒａｔａｏＱを加えると、わずかに濁りが生じる。次いで、５０℃の回転蒸発器内で溶媒を除去する。黄色透明の溶液が得られる。回転蒸発器内で溶媒を完全に除去後、残渣として得られる象牙色粉末を乾燥剤で乾燥する。

実施例４シス［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈｓ）ＪＭＡ　Ｄ　Ｈ−ｔ）］ＭＡＤ４關ｏＱをＨｔ　Ｏ（５０＊Ｑ’）に溶解する。これに、活性化したが生じる。次いで、混合物を５０ ℃に加熱すると、黄色透明の溶液が得られる。回転蒸発器内で溶媒を除去して得られる緑色粉末を乾燥剤で乾燥する。

実施例５シス［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈ５）ｚ（Ｂ　Ｄ　Ｐ　３　Ｈ−ｔ）コ・３Ｈ１０４＋ｎ＋＋＋ｏ１２のＢＤＰ−３をＨｔＯ（１００１１２）に溶解する。これに、活性化したシスプラチン溶液４　＋ｕｏ（！を加え、生じる白色沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥剤で乾燥する。

実施例６シス［Ｐ　ｔ（ＮＨｓ）ｔ（ＡＴＭＰ　Ｈ−ｔ）コＡＴＭＰ２＠ｍｏ１２をＨｔ　Ｏ（２５ｘＱ）に溶解し、活性化したシスプラチン溶液２１ｉｏＮを加える。

溶液を５０℃で１時間撹拌し、溶媒を回転蒸発器内で除去し、クリーム色粉末として化合物を得る。

実施例７シス［Ｐ　ｔ（Ｎ　Ｈｓ）＊（Ｂ　Ｐ　Ｍ　Ａ　Ａ　Ｈ−ｔ）］ＢＰＭＡＡ２ＩＩｍｏ１２をＨｔＯ（３０１１２）に溶解する。活性化したシスプラチン溶液２　ｍｍｏ１２を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器内で除去し、残渣を乾燥剤で乾燥する。

実施例８［（Ｎ　Ｈｓ）Ｐ　ｔ（ＨＥ　Ｄ　Ｐ　）Ｐ　ｔ（Ｎ　ＨｓｅｘコＮ　ａｔ　ＨＥ　Ｄ　Ｐ　２　ｍｍｏｆｆをＨｓ０（５０ｘＩ２）に溶解し、活性化したシスプラチン溶液２　ｍｍｏＮを加える。白っぽい濁りが生じる。次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌すると黄色沈殿が生成し、これを吸引濾過し、水洗し、乾燥剤で乾燥する。黄緑色の生成物が得られる。

以下の実施例における出発物質は、活性化されたシスプラチン溶液ではなく、プラチナテトラクロリド（ＰｔＣ１，）である。上記実施例とは異なり、このプラチナの酸化状態は＋■でなく＋■である。

反応の主な生成物はＰｔ（ｎ）結合であるが、Ｐｔ（ＩＶ）生成物を形成することも可能である。

実施例９シス［ＰＬ（ＣＩＩＸＡＴＭＰ／ＡＴＭＰＨ□）、］ＰｔＣ１４２ｍｍｏ１２をＨｔ　Ｏ（２０ｘＱ）　（：溶解し、これに、ＨｔＯ（４０ｘＱ）に溶解したＡＴＭＰ４ｍｍｏＱを加え、混合物を５０℃で遮光して３時間撹拌する。次いで、回転蒸発器内で溶液から溶媒を除去し、残渣を高減圧下に５０℃で２時間乾燥する。暗緑色の吸湿性物質が得られる。

実施例１０シス［ＰｔＣ１ｔ（ＥＰＭＡＡ／ＢＰＭＡＡＨ−＋）ｔコＰ　ｔＣ１，１北ｏ１２をＨｔＯ（１０ｚ１２）に溶解する。これに、Ｈ，Ｏ（２０１のに溶解したＢＰＭＡＡ２ｍｍｏ１２を加える。溶液を５０℃で１時間加熱還流し、次いで、回転蒸発器内で溶媒を除去し、残渣を高減圧下に５０℃で２時間乾燥する。橙褐色物質が得られる。

実施例１１シス［Ｐ　ｔｃｌｚ（ＢＤＰ　３）ｔ］４ＩＩｌｌＤｏｅのＢＤＰ−３をＨｔＯ（２００ｘＱ）に溶解し、これに、ＨｔＯ（２０１ｅ）に溶解したＰ　ｔ　Ｃ１４２ｍｌｌ１ｏ１を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌する。次いで、回転蒸発器内で溶媒を除去し、残渣を高減圧下に５０℃で２時間乾燥し、更にデシケータ −内で乾燥剤およびＫＯＨにより一晩乾燥する。緑色物質が得られる。類縁の（ＢＤＰ４）−ｐｔ錯体も同様に調製される。

実施例１２シス−［ジアミノアゾシクロへブタン−２，２−ジホスホナートープラチナ（■ ）］、シス［ｐ　ｔ（ＡＨｐ　ＸＮ　Ｈｓ）ｔ：ＩＡＨＰ２ｍｏｅを水１５０ｉｆｆに加熱により溶解した。活性化されたシスプラチン溶液２５　ｘ（ｌＣ２＋ａｓｏ１２）を加えた。溶液は黄色になり、徐々に濁りを生じた。回転蒸発器内で溶媒を除去し、残渣を乾燥剤で乾燥した。灰緑色化合物が得られ、元素分析および３１ＰＮＭＲスペクトルにより同定した。

実施例１３シス−［イミノ−ビス（メチレンホスホナート）ジアミノ−プラチナ（ｎ）コ、シス［Ｐ　ｔ（Ｉ　ＢＭＸＮＨｓ）ｔコｌ　ＢＭ　２　ｖｎｒｎｏＱをＨｔＯ（５０＋Ｑ）に溶解しに０活性化されたシスプラチン溶液２５　ｉＱ（２Ｈｏ１２）を加えた：溶液は淡黄色になり、わずかに測った。５０℃で１時間撹拌し、次いで回転蒸発器内で溶媒を除去し、生成物を乾燥剤で乾燥した。クリーム状白色化合物を、元素分析および”Ｐ　ＭＲスペクトルにより同定した。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成１年８月１８り

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ：［（Ｒ１ＮＨ２）ｎＰｔ］ｑＹ■Ｘｐ（Ｉ）［式中、ａ）Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ■アルキル、Ｃ１−Ｃ■アルケニル、Ｃ４−Ｃ■シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ■シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、アミノ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ヒドロキシアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ４−Ｃ■シクロアルキル、フェニルまたはフェノキシによって一置換または複数置換されていることがあり、置換基Ｃ４−Ｃ■シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ■シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルおよびフェノキシは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで一置換または複数置換されていることがあり、Ｙは式ＩＩ：（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｒ２（ＩＩ）［式中、Ｒ２は、水素および窒素含有基を除いてＲ１と同意義であり、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−基が更にＲ２に結合していることもある。］で示される基を表し、Ｘは１価アニオンを表し、ｎは１または２を表し、Ｒ１が中心金属Ｐｔに配位し得る窒素基を有する場合のみ１であり、ｍは１または２を表し、Ｒ２が中心金属Ｐｔに配位し得る（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）− 基を有する場合のみ１であり、ｐは０または２を表し、Ｐｔが酸化状態ＩＶである場合のみ２であり、およびｑは１を表し、ｂ）Ｙは前記式ＩＩ［式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルアミノ−ホスホノ−メチル、３−アミノ−１ −ホスホノ−１−ヒドロキシ−１−プロピル、アミノ−ｐ−ヒドロキシメチル− ホスホノ−メチル、イミノビス（メチレンホスホノ）またはＮ，Ｎ−ビス（メチレンホスホノ）−アミノ基を表す。］で示される基を表し、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびｐは前記と同意義であり、ｑは２を表し、およびｍは１を表し、ｃ）Ｙはビス−（ジヒドロキシホスホニルメチル）−アミノ酢酸であり、Ｒ１、Ｘ、ｎおよびｐは前記と同意義であり、ｑは１を表し、およびｍは１を表し、ｄ）ｑは２、ｍは１を表し、およびＹは前記と同意義であるが、ホスホノ基を少なくとも２個有する基であり、およびＲ１、Ｘ、ｎおよびｐは前記と同意義であり、またはｅ）ｎは０、ｑは１を表し、Ｙは前記と同意義であるが、ホスホノ基を少なくとも２個有する碁であり、およびＸおよびｐは前記と同意表である。］で示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩。
２．式Ｉ′：［（Ｒ１′ＮＨ２）ｎ，Ｐｔ］ｑ，Ｙ′■，Ｘ′ｐ，（Ｉ′）［式中、ａ）Ｒ１′は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−Ｃ１−Ｃ２アルキルを表し、各々、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノ、塩素、アミノメチル、カルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシによって一置換または複数置換されていることがあり、置換基シクロヘキシル、シクロヘキシル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニルおよびフェノキシは、ヒドロキシル、塩素、メチルまたはメトキシで一置換または複数置換されていることがあり、Ｙ′は式ＩＩ′：（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｒ２′ ［式中、Ｒ２′は、水素および窒素含有基を除いてＲ１′と同意義であり、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−基が更にＲ２′に結合していることもある。］で示される基を表し、Ｘ′は塩素、ヒドロキシルおよび薬学的に許容し得るカルボン酸の１価アニオンを表し、ｎ′は１または２を表し、Ｒ１′が中心金属Ｐｔに配位し得る窒素基を有する場合のみ１であり、ｍ′は１または２を表し、Ｒ２′が中心金属Ｐｔに配位し得る（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−基を有する場合のみ１であり、ｐ′は０または２を表し、Ｐｔが酸化状態ＩＶである場合のみ２であり、およびｑ′は１を表し、またはｂ）Ｒ１′は前記と同意義であり、Ｙ′、Ｘ′、ｎ′、ｍ′、Ｐ′およびｑ′は、それぞれ請求項Ｉのｂ、ｃ、ｄおよびｅに記載のＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑと同意義である。］で示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩。
３．式ＩＩ′′：［（Ｒ１′ＮＨ２）ｎ′′Ｐｔ］ｑ′′Ｙ′′ｍ′′Ｘ′′ｐ′′（Ｉ′′）［式中、ａ）Ｒ１′′は水素、エチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルを表し、各々、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、アミンまたはアミノメチルによって一置換されていることがあり、Ｙ′′は式ＩＩ′′：（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｒ２′′ ［式中、Ｒ２′′は、塩素、ヒドロキシル、カルボキシルおよびシクロヘキシルによって一置換または複数置換されていることがあり、および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−基で更に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルを表す。］で示される基を表し、Ｘ′′は塩素、ヒドロキシルおよび薬学的に許容し得るカルボン酸の１価アニオンを表し、ｎ′′は１または２を表し、Ｒ１′′が中心金属Ｐｔに配位し得る窒素基を有する場合のみ１であり、ｍ′′は１または２を表し、Ｒ２′′が中心金属Ｐｔに配位し得る（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−基を有する場合のみ１であり、ｐ′′は０または２を表し、Ｐｔが酸化状態ＩＶである場合のみ２であり、およびｑ′′はＩを表し、またはｂ）Ｒ１′′は前記と同意義であり、Ｙ′′、Ｘ′′、ｎ′′、ｍ′′、Ｐ′′ およびｑ′′は、それぞれ請求項１のｂ、ｃ、ｄおよびｅに記載のＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｐおよびｑと同意義である。〕で示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩。
４．アミンリガンドがＮＨ■、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは１，１−ジ（アミノメチル）シクロヘキサンである請求項１〜３のいずれかに記載のプラチナ錯体。
５．ホスホン酸リガンドが２個または３個のホスホン酸基を有する請求項１〜３のいずれかに記載のプラチナ錯体。
６．２個のホスホン酸基がジェミナルに配置している請求項５記載のプラチナ錯体。
７．ホスホン酸リガンドが請求項１〜３のａ）のいずれかに記載の碁Ｙ、Ｙ′またはＹ′′、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ＨＥＤＰ）またはジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ２−ＭＤＰ）である請求項１〜５のいずれかに記載のプラチナ錯体。
８．式Ｉ、Ｉ′および１′′［式中、Ｙ、Ｙ′およびＹ′′は式ＩＶ〜ＶＩ：Ｒ４−Ｃ（Ｒ５）（ＰＯ３Ｈ２）２（ＩＶ）［式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル置換されていることもあるＣ５−Ｃ■シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロゲン、Ｒ５Ｒ６Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−〔ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素および／またはＣｒ−Ｃ３アルキル、ｒは２〜４を表す。〕または−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、およびＲ５は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す。］、Ｒ■−Ｃ（ＣＯＯＨ）（Ｒ７）（ＰＯ３Ｈ２）（Ｖ）［式中、Ｒ■は水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｒ７は水素、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す。］［Ｒ４およびＲ５は炭素数４〜６のアザシクロアルカン環を形成していることもあり、要すればＮ原子上にＣ１−Ｃ３アルキル置換基が存在する。］またはＲａ−Ｎ（ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２）２（ＶＩ）［式中、Ｒ■は、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２）ｓ−Ｎ（ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２）２ＣＯＯＨ〔ここで、ｓは２〜６を表す。〕を表す。］で示されるホスホン酸を表し、ｎ、ｎ′、ｎ′′、ｑ、ｑ′、ｑ′′、ｍ、ｍ′ 、ｍ′′、Ｘ、Ｘ′、Ｘ′′、ｐ、ｐ′、ｐ′′、Ｒ１、Ｒ１′およびＲ１′′ は前記と同意義である。］で示されるプラチナ錯体並びに薬学的に許容し得る酸および塩基とのその塩。
９．ナトリウム塩の形態である請求項１〜８のいずれかに記載のプラチナ錯体。
１０．請求項１〜９のいずれかに記載のプラチナ錯体を含有する薬剤。
１１．請求項１〜７のいずれかに記載のプラチナ錯体の製法であって、式ＩＩＩ、ＩＩＩ′またはＩＩＩ′′：［（Ｒ１ＮＨ２）ｎＰｔ］ｑＸ２（ＩＩＩ）［（Ｒ１′ＮＨ２）ｎ′Ｐｔ〕ｑ′Ｘ′２（ＩＩＩ′）［（Ｒ１′′ＮＨ２）ｎ′′ Ｐｔ］ｑ′′Ｘ′′２（ＩＩＩ′′）［式中、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ１′′、Ｘ、Ｘ ′、Ｘ′′、ｎ、ｎ′、ｎ′′、ｑ、ｑ′およびｑ′′は前記と同意義である。］で示される化合物を、式ＩＩ、ＩＩ′もしくはＩＩ′′：（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ） −Ｒ２（ＩＩ）（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｒ２′（ＩＩ′）もしくは（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｒ２′′（ＩＩ′′）［式中、Ｒ２、Ｒ２′およびＲ２′ ′は前記と同意義である。］で示されるホスホン酸、またはビス（ジヒドロキシホスホニルメチル）−アミノ酢酸または式ＩＶ〜ＶＩ：Ｒ４−Ｃ（Ｒ５）（ＰＯ３Ｈ２）（ＩＶ）［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル置換されていることもあるＣ■−Ｃ■シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロゲン、Ｒ５Ｒ６Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−〔ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、ｒは２〜４を表す。〕または−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、およびＲ５は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す。］、Ｒ■−Ｃ（ＣＯＯＨ）（Ｒ７）（ＰＯ３Ｈ２）（Ｖ）［式中、Ｒ■は水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｒ７は水素、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す。］［Ｒ４およびＲ５は炭素数４〜６のアザシクロアルカン環を形成していることもあり、要すればＮ原子上にＣ１−Ｃ３アルキル置換基が存在する。］もしくはＲ■−Ｎ（ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２）２（ＶＩ）［式中、Ｒ■は、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２）ｓ−Ｎ（ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２）２〔ここで、ｓは２〜６の数を表す。〕を表す。］で示されるホスホン酸と反応させ、所望により薬学的に許容し得る酸および塩基の塩に変換し、および／または所望により１価アニオンＸの存在下に酸化を行うか、または式：ＰｔＸ４［式中、Ｘは前記と同意義である。］で示される化合物を式ＩＩ、ＩＩ′もしくはＩＩ′′で示されるホスホン酸、またはビス（ジヒドロキシホスホニルメチル）−アミノ酢酸または式ＩＶ〜ＩＶで示されるホスホン酸と反応させ、要すれば還元を行い、反応生成物を所望により桑学的に許容し得る酸および塩基の塩に変換することを含んで成る方法。