JPH0251525B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0251525B2 JPH0251525B2 JP61203231A JP20323186A JPH0251525B2 JP H0251525 B2 JPH0251525 B2 JP H0251525B2 JP 61203231 A JP61203231 A JP 61203231A JP 20323186 A JP20323186 A JP 20323186A JP H0251525 B2 JPH0251525 B2 JP H0251525B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ester
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は塩酸塩の融点が196〜202℃である２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル
−５−メチルエステルおよびそその塩に関する。 本化合物は血圧降下作用、冠血管拡張作用、末
梢血管拡張作用などを有し、血圧降下剤、血管拡
張剤などの循環器官用薬として有用な化合物であ
る。 本発明者らは、２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３
−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルを
包含する１，４−ジヒドロピリジン誘導体を出願
している〔特願昭56−56937号（特開昭57−
171968号公報）〕。 ２，３−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エ
ステル−５−メチルエステルには２個の不斉炭素
がある為、ジアステレオマーが存在する。本発明
者らはこれらのジアステレオマーの分離及び薬理
活性について検討した。 以下に本発明を詳細に説明する。 本化合物の製造工程の一例は次の通りである。 化合物は、化合物とハロゲン化試薬（例え
ば、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オ
キシ塩化リン、三臭化リン等）との反応により得
られる。 反応はジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ピリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類の存在下または非存在下に行わ
れるが、特に、好ましくは塩化チオニルをハロゲ
ン化試薬として用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたはヘキサメチルホスホリツクトリアミド
の存在下、上記の溶媒を併用または併用せずして
行われる。 カルボン酸と塩化チオニルのモル比は1.0：0.8
〜1.0：2.0の範囲、好ましくは1.0：0.9〜1.0：1.2
である。 塩化チオニルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはヘキサメチルホスホリツクトリアミドのモ
ル比は１：１〜１：100、好ましくは１：５〜
１：50である。 反応は−70℃−100℃、好ましくは−20℃〜50
℃の温度で行われる。 次いで、得られた化合物（単離しなくともよ
い）と化合物とを反応させることにより目的化
合物が得られる。溶媒としては、化合物から化
合物を製造する際に使用された溶媒が用いられ
る。 反応は、化合物と化合物とのモル比1.0：
0.8〜1.0：2.0好ましくは1.0：0.9〜1.0：1.2の範囲
で、−70℃〜100℃好ましくは−20℃〜50℃の温度
で行われる。 反応液中には、２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒトロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３
−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルの
融点196〜202℃の化合物（α体）と融点236〜242
℃の化合物（β体）との混合物が存在するので、
目的化合物であるα体を単離するのには次の如く
行なう。 反応液を抽出、濃縮等の通常の操作の後、適当
な単一または混合溶媒から分別結晶を行えばα体
が晶出し、β体は溶液中に残る。 分別結晶に適当な単一または混合溶媒として
は、エタノール、クロロホルム、エタノール−ア
セトン、クロロホルム−アセトン、クロロホルム
−エーテル、クロロホルム−酢酸エチル等があげ
られ、特にエタノール−アセトン、クロロホルム
−アセトンの混合溶媒が好ましい。尚出発原料で
ある化合物は文献既知（T.Shibanuma et al.、
Chem.Pharm.Bull.、28、2809（1980）〕の化合物
であり、次に示す反応式によつて得られる。 本化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、りん酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、
酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩
などの有機酸塩があげられる。 次に本化合物の血圧降下作用を説明する。 試験方法 雑種成犬（８−15Kg）をペントバルビタール・
ナトリウム30mg／Kgの静脈内投与により麻酔し
た。左大腿動脈にカニユーレを挿入し、圧力トラ
ンスジユーサー（日本光電）により、血圧を測定
してポリグラフに記録した。 薬物は、ポリエチレングリコール400に溶解し
て、体重１Kgあたり、0.1mlを上腕静脈より投与
した。 その結果を第１表に示す。
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル
−５−メチルエステルおよびそその塩に関する。 本化合物は血圧降下作用、冠血管拡張作用、末
梢血管拡張作用などを有し、血圧降下剤、血管拡
張剤などの循環器官用薬として有用な化合物であ
る。 本発明者らは、２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３
−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルを
包含する１，４−ジヒドロピリジン誘導体を出願
している〔特願昭56−56937号（特開昭57−
171968号公報）〕。 ２，３−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エ
ステル−５−メチルエステルには２個の不斉炭素
がある為、ジアステレオマーが存在する。本発明
者らはこれらのジアステレオマーの分離及び薬理
活性について検討した。 以下に本発明を詳細に説明する。 本化合物の製造工程の一例は次の通りである。 化合物は、化合物とハロゲン化試薬（例え
ば、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オ
キシ塩化リン、三臭化リン等）との反応により得
られる。 反応はジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ピリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類の存在下または非存在下に行わ
れるが、特に、好ましくは塩化チオニルをハロゲ
ン化試薬として用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたはヘキサメチルホスホリツクトリアミド
の存在下、上記の溶媒を併用または併用せずして
行われる。 カルボン酸と塩化チオニルのモル比は1.0：0.8
〜1.0：2.0の範囲、好ましくは1.0：0.9〜1.0：1.2
である。 塩化チオニルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはヘキサメチルホスホリツクトリアミドのモ
ル比は１：１〜１：100、好ましくは１：５〜
１：50である。 反応は−70℃−100℃、好ましくは−20℃〜50
℃の温度で行われる。 次いで、得られた化合物（単離しなくともよ
い）と化合物とを反応させることにより目的化
合物が得られる。溶媒としては、化合物から化
合物を製造する際に使用された溶媒が用いられ
る。 反応は、化合物と化合物とのモル比1.0：
0.8〜1.0：2.0好ましくは1.0：0.9〜1.0：1.2の範囲
で、−70℃〜100℃好ましくは−20℃〜50℃の温度
で行われる。 反応液中には、２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒトロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３
−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルの
融点196〜202℃の化合物（α体）と融点236〜242
℃の化合物（β体）との混合物が存在するので、
目的化合物であるα体を単離するのには次の如く
行なう。 反応液を抽出、濃縮等の通常の操作の後、適当
な単一または混合溶媒から分別結晶を行えばα体
が晶出し、β体は溶液中に残る。 分別結晶に適当な単一または混合溶媒として
は、エタノール、クロロホルム、エタノール−ア
セトン、クロロホルム−アセトン、クロロホルム
−エーテル、クロロホルム−酢酸エチル等があげ
られ、特にエタノール−アセトン、クロロホルム
−アセトンの混合溶媒が好ましい。尚出発原料で
ある化合物は文献既知（T.Shibanuma et al.、
Chem.Pharm.Bull.、28、2809（1980）〕の化合物
であり、次に示す反応式によつて得られる。 本化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、りん酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、
酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩
などの有機酸塩があげられる。 次に本化合物の血圧降下作用を説明する。 試験方法 雑種成犬（８−15Kg）をペントバルビタール・
ナトリウム30mg／Kgの静脈内投与により麻酔し
た。左大腿動脈にカニユーレを挿入し、圧力トラ
ンスジユーサー（日本光電）により、血圧を測定
してポリグラフに記録した。 薬物は、ポリエチレングリコール400に溶解し
て、体重１Kgあたり、0.1mlを上腕静脈より投与
した。 その結果を第１表に示す。
【表】
第１表に示したようにα体は投与後１分から明
らかな血圧降下作用を発現し、90分以上持続し
た。 試験方法 雑犬（９−18Kg）をチオペンタール・ナトリウ
ム麻酔下左腎動脈を狭窄し、腎性高血圧犬を作成
した。左頚動脈から下行動脈内に挿入したポリエ
チレンカニユーレ（頚背部に固定）を介し、無麻
酔下、血圧変化を観血的に測定した。薬物は、
0.3％カルボキシメチルセルロースに懸濁したも
のを体重１Kgあたり0.5ml、経口投与用チユーブ
を用いて経口投与した。 その結果を第２表に示す
らかな血圧降下作用を発現し、90分以上持続し
た。 試験方法 雑犬（９−18Kg）をチオペンタール・ナトリウ
ム麻酔下左腎動脈を狭窄し、腎性高血圧犬を作成
した。左頚動脈から下行動脈内に挿入したポリエ
チレンカニユーレ（頚背部に固定）を介し、無麻
酔下、血圧変化を観血的に測定した。薬物は、
0.3％カルボキシメチルセルロースに懸濁したも
のを体重１Kgあたり0.5ml、経口投与用チユーブ
を用いて経口投与した。 その結果を第２表に示す
【表】
【表】
本発明化合物は、その薬理作用にかんがみて、
投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能であ
り、特に、錠剤、散剤などの経口服用形態として
用いるのが好ましい。 錠剤の場合は一錠中に本発明化合物を５〜30％
（ｗ／ｗ）含有せしめれば、その他の成分（担体）
としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢
剤、結合剤、剤皮剤等が用いられる。 賦形剤としてはブドウ糖、乳糖剤、崩壊剤とし
てはデンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルシウム等、滑沢剤としてはステアリン酸マグネ
シウム、タルク等、結合剤としては単シロツプ、
ポリビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等、剤皮剤としては分散剤と可
塑剤があげられるが、分散剤としてはメチルセル
ロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグ
リセリン、ポリエチレングリコール等が用いられ
る。また結晶セルロースは崩壊、結合および賦形
剤としての性質をすべて有するものとして使用さ
れる。 散剤の場合は本発明化合物を１〜20％（ｗ／
ｗ）含有せしめればよい。担体としてはブドウ
糖、乳糖等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の結合剤等が用いられる。本発明化合物
（α体）の雄ラツト経口投与におけるLD50は127
mg／Kgである。投与量は成人（約60Kg）１日あた
り１−100mgの範囲が好ましい。 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸モノメチルエステル10.00ｇをジクロルメタ
ンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒
（４：1v／ｖ）70mlに懸濁し、氷冷下に塩化チオ
ニル2.43mlを加えた。１時間氷冷撹拌後、１−ベ
ンジル−３−ヒドロヘキシピペリジン6.33ｇを加
え、さらに氷冷撹拌した。2.5時間反応後、該反
応液を水100ml、次いで食塩水100mlで洗浄し、ジ
クロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。その後、該濃縮液にアセトン100
mlとエタノール８mlを加えて、黄色の２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
（１−ベンジル−３−ピペリジリル）エステル−
５−メチルエステル塩酸塩（α体）7.57ｇを得
た。融点197−198℃（エタノール）。 またその結晶母液からβ体5.21ｇを得た。 融点239−240℃（エタノール−メタノール）α
体を物性値を以下に示す。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1345 NMR（DMSO−d6、δ）：1.3−2.2（4H、broad）、
2.33（6H、ｓ）、2.7−3.4（4H、broad）、3.57
（3H、ｓ）、4.40（2H、ｓ）、4.98（1H、ｓ）、
5.20（1H、broad）、7.3−8.2（9H、ｍ）、9.47
（1H、broad） 元素分析値（C28H32ClN3O6として）： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 62.16 6.01 7.76 計測値（％） 62.04 5.96 7.75
投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能であ
り、特に、錠剤、散剤などの経口服用形態として
用いるのが好ましい。 錠剤の場合は一錠中に本発明化合物を５〜30％
（ｗ／ｗ）含有せしめれば、その他の成分（担体）
としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢
剤、結合剤、剤皮剤等が用いられる。 賦形剤としてはブドウ糖、乳糖剤、崩壊剤とし
てはデンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルシウム等、滑沢剤としてはステアリン酸マグネ
シウム、タルク等、結合剤としては単シロツプ、
ポリビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等、剤皮剤としては分散剤と可
塑剤があげられるが、分散剤としてはメチルセル
ロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグ
リセリン、ポリエチレングリコール等が用いられ
る。また結晶セルロースは崩壊、結合および賦形
剤としての性質をすべて有するものとして使用さ
れる。 散剤の場合は本発明化合物を１〜20％（ｗ／
ｗ）含有せしめればよい。担体としてはブドウ
糖、乳糖等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の結合剤等が用いられる。本発明化合物
（α体）の雄ラツト経口投与におけるLD50は127
mg／Kgである。投与量は成人（約60Kg）１日あた
り１−100mgの範囲が好ましい。 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸モノメチルエステル10.00ｇをジクロルメタ
ンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒
（４：1v／ｖ）70mlに懸濁し、氷冷下に塩化チオ
ニル2.43mlを加えた。１時間氷冷撹拌後、１−ベ
ンジル−３−ヒドロヘキシピペリジン6.33ｇを加
え、さらに氷冷撹拌した。2.5時間反応後、該反
応液を水100ml、次いで食塩水100mlで洗浄し、ジ
クロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。その後、該濃縮液にアセトン100
mlとエタノール８mlを加えて、黄色の２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
（１−ベンジル−３−ピペリジリル）エステル−
５−メチルエステル塩酸塩（α体）7.57ｇを得
た。融点197−198℃（エタノール）。 またその結晶母液からβ体5.21ｇを得た。 融点239−240℃（エタノール−メタノール）α
体を物性値を以下に示す。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1345 NMR（DMSO−d6、δ）：1.3−2.2（4H、broad）、
2.33（6H、ｓ）、2.7−3.4（4H、broad）、3.57
（3H、ｓ）、4.40（2H、ｓ）、4.98（1H、ｓ）、
5.20（1H、broad）、7.3−8.2（9H、ｍ）、9.47
（1H、broad） 元素分析値（C28H32ClN3O6として）： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 62.16 6.01 7.76 計測値（％） 62.04 5.96 7.75
Claims (1)
- １ 塩酸塩の融点が197−198℃である２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５
−メチルエステルおよびその塩を有効成分とする
循環器官疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20323186A JPS62174017A (ja) | 1986-08-29 | 1986-08-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20323186A JPS62174017A (ja) | 1986-08-29 | 1986-08-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57180616A Division JPS5970667A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174017A JPS62174017A (ja) | 1987-07-30 |
| JPH0251525B2 true JPH0251525B2 (ja) | 1990-11-07 |
Family
ID=16470620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20323186A Granted JPS62174017A (ja) | 1986-08-29 | 1986-08-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62174017A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS504652A (ja) * | 1972-09-13 | 1975-01-18 | ||
| CH605793A5 (fr) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Soc Et Scient Et Ind | Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
-
1986
- 1986-08-29 JP JP20323186A patent/JPS62174017A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62174017A (ja) | 1987-07-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |