JPH0251540B2 - - Google Patents
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- JPH0251540B2 JPH0251540B2 JP58183244A JP18324483A JPH0251540B2 JP H0251540 B2 JPH0251540 B2 JP H0251540B2 JP 58183244 A JP58183244 A JP 58183244A JP 18324483 A JP18324483 A JP 18324483A JP H0251540 B2 JPH0251540 B2 JP H0251540B2
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- amino
- acid
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
- C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明の目的は、Ｎ−（２−アミノ−３，５−
ジブロモベンジル）−trans−４−アミノ−シクロ
ヘキサノール（以下、アンブロキソールと略す）
の新規な誘導体、この製法及びこれを含む薬物組
成物を提供することにある。本発明の新規化合物
は次式（）で示される。 式（）： （式中、Ｒはグアイヤコリグリコリル、（４−メ
チルグアイヤコル）グリコリル、ｍ−クレゾール
グリコリル、ｏ−クレゾールグリコリル、ｐ−グ
レゾールグリコリル、チモールグリコリル、カル
バクロールグリコリル及びグアイヤコルカルボニ
ル基からなる群から選ばれる基を表わす。） 本発明の目的は式（）の化合物の薬物的に許
容しうる塩を提供することにある。 この薬学的に許容しうる塩は、有機又は無機酸
を加えて得られる無毒性の塩を包含し、用いる酸
としては、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素
酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢
酸、しゆう酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フ
マル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、及びリン
ゴ酸などがある。 次の表１は、（）のＲ、ORを示した具体的
化合物構造例及びこれ付されたコード番号であ
る。
ジブロモベンジル）−trans−４−アミノ−シクロ
ヘキサノール（以下、アンブロキソールと略す）
の新規な誘導体、この製法及びこれを含む薬物組
成物を提供することにある。本発明の新規化合物
は次式（）で示される。 式（）： （式中、Ｒはグアイヤコリグリコリル、（４−メ
チルグアイヤコル）グリコリル、ｍ−クレゾール
グリコリル、ｏ−クレゾールグリコリル、ｐ−グ
レゾールグリコリル、チモールグリコリル、カル
バクロールグリコリル及びグアイヤコルカルボニ
ル基からなる群から選ばれる基を表わす。） 本発明の目的は式（）の化合物の薬物的に許
容しうる塩を提供することにある。 この薬学的に許容しうる塩は、有機又は無機酸
を加えて得られる無毒性の塩を包含し、用いる酸
としては、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素
酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢
酸、しゆう酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フ
マル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、及びリン
ゴ酸などがある。 次の表１は、（）のＲ、ORを示した具体的
化合物構造例及びこれ付されたコード番号であ
る。
【表】
【表】
【表】
表１の新規化合物及びこれらの薬物的に許容し
うる塩は治療上有用な去痰活性を有する。したが
つて、本発明の他の目的は、活性要素として式
（）の化合物及び／又はこれらの薬物的に許容
しうる塩の１種又は２種以上の有効量を含有し、
更に、賦形剤、希釈剤、溶剤及び／又は薬物的に
許容しうる増量剤を含有し又は含有しない薬物組
成物を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、式（）の化合物及
び、この薬物的に許容しうる塩の製造方法を提供
することにあり、この方法は、式（）： のトランス−１−ブロモ−４−アミノシクロヘキ
サンを合成し、これと式（）： の２−アミノ−３、５−ジブロモベンズアルデド
を反応させて、式（）： の中間体を得、これをニツケル−ラネ−の存在下
で水素で還元して式（）： のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−ブロモシクロヘキサ
ンを得、これと式（）：ROH （式中、Ｒは前述の意味を有する。） をアルカリ金属の炭酸塩及び触媒の存在下で反応
させ、式（）： （式中、Ｒは前述の意味を有する。） で示される化合物を得、次いで必要に応じて塩化
することを特徴とするものである。 式（）の新規化合物及びこの薬物的に許容し
うる塩は、治療上の応用において有用な去痰特性
を有する。驚くべきことに、これら化合物の去痰
活性はアンブロキソールハイドロクライドの1.1
乃至1.6倍に達する。更に驚くべきことに、式
（）の新規化合物は、アンブロキソールと比べ
てきわめて優れた胃耐性を示し、また吸収もより
迅速に行なわれ、アンブロキソールの３〜４倍の
速さで最大血中レベルに到達する。血中最頂レベ
ルに経口投与後20〜40分で到達する。この事実は
活性要素のより高い濃度を限定する。犬について
は、新規誘導体の血中における半減期は25−30時
間である。更に特記すべきことに、新規誘導体は
胃及び腸管中で共に安定で、吸収後に加水分解さ
れる。新規化合物の完壁な信頼性は急性毒性の評
価によつて決められる。急性毒性は、アンブロキ
ソールハイドロクロライドとの比較においてマウ
ス、ラツト及びギニア・ピツグを用いて調べられ
た。DL50値はリツチフイールド、ウイルコクソ
ン法（フアーマ・エクスプ、セラプ、1949、96、
99）〔Litchfield and Wilcoxon method（Pharm.
Exp.Therap.1949、96、99）〕によつて計算され
た、得られた結果を表２に示した。表２より新規
化合物はDL50値がアンブロキソールハイドクロ
ライドと比肩しうるか、より優れていることか
ら、信頼できるものである。
うる塩は治療上有用な去痰活性を有する。したが
つて、本発明の他の目的は、活性要素として式
（）の化合物及び／又はこれらの薬物的に許容
しうる塩の１種又は２種以上の有効量を含有し、
更に、賦形剤、希釈剤、溶剤及び／又は薬物的に
許容しうる増量剤を含有し又は含有しない薬物組
成物を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、式（）の化合物及
び、この薬物的に許容しうる塩の製造方法を提供
することにあり、この方法は、式（）： のトランス−１−ブロモ−４−アミノシクロヘキ
サンを合成し、これと式（）： の２−アミノ−３、５−ジブロモベンズアルデド
を反応させて、式（）： の中間体を得、これをニツケル−ラネ−の存在下
で水素で還元して式（）： のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−ブロモシクロヘキサ
ンを得、これと式（）：ROH （式中、Ｒは前述の意味を有する。） をアルカリ金属の炭酸塩及び触媒の存在下で反応
させ、式（）： （式中、Ｒは前述の意味を有する。） で示される化合物を得、次いで必要に応じて塩化
することを特徴とするものである。 式（）の新規化合物及びこの薬物的に許容し
うる塩は、治療上の応用において有用な去痰特性
を有する。驚くべきことに、これら化合物の去痰
活性はアンブロキソールハイドロクライドの1.1
乃至1.6倍に達する。更に驚くべきことに、式
（）の新規化合物は、アンブロキソールと比べ
てきわめて優れた胃耐性を示し、また吸収もより
迅速に行なわれ、アンブロキソールの３〜４倍の
速さで最大血中レベルに到達する。血中最頂レベ
ルに経口投与後20〜40分で到達する。この事実は
活性要素のより高い濃度を限定する。犬について
は、新規誘導体の血中における半減期は25−30時
間である。更に特記すべきことに、新規誘導体は
胃及び腸管中で共に安定で、吸収後に加水分解さ
れる。新規化合物の完壁な信頼性は急性毒性の評
価によつて決められる。急性毒性は、アンブロキ
ソールハイドロクロライドとの比較においてマウ
ス、ラツト及びギニア・ピツグを用いて調べられ
た。DL50値はリツチフイールド、ウイルコクソ
ン法（フアーマ・エクスプ、セラプ、1949、96、
99）〔Litchfield and Wilcoxon method（Pharm.
Exp.Therap.1949、96、99）〕によつて計算され
た、得られた結果を表２に示した。表２より新規
化合物はDL50値がアンブロキソールハイドクロ
ライドと比肩しうるか、より優れていることか
ら、信頼できるものである。
【表】
【表】
したがつて、このような特性からも新規化合物
は薬物組成物の活性要素として、そのままかある
いは賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤及び／又は薬
物的で許容しうる増量剤と組合せることにより有
用であることがわかる。 薬物組成物はカプセル、丸薬等の固型状、既製
又は即時調合可能な溶液、けんだく液等の液状、
スプレー溶液、既製又は即時調合可能な筋肉
（im）又は静脈内（ev）注射用溶液の形態をとる
ことができる。気管支炎の治療において、本発明
の新規化合物は経口、注射、スプレー又は直腸部
で投与することができる。例えば経口投与の場
合、薬量学的単位として活性要素45〜135mgを含
み、１日あたり２、３又は４回の投与が能どあ
る。筋肉又は静脈内注射の薬量学的単位は、例え
ば、活性要素15〜45mg含み、１日あたり２、３又
は４回の投与が可能である。スプレー治療の場
合、薬量学的単位が15〜30mgの活性要素を含み、
１日あたり２、３又は４回の投与が可能である。
また、直腸投与の場合、薬量学的単位が15〜90mg
の活性要素を含み、１日あたり２、３又は４回の
投与が可能である。 これら全ての薬物組成物は当業界で公知の方法
により調製することができ、これに際して、公知
の賦形剤、溶剤、希釈剤及び／又は増量剤を用い
ることができる。この様な調製方法については、
「テクノロジアフアルマシユーテイカ」、エス・カ
サデイア、エド・チサルピノ・ゴリアルデイカ、
ミラノ、1972（“Tecnologia Farmaceutica”、S.
Casadia、Ed、Cisapino Goliardica、Milano、
1972）を参考にすることができる。 本発明に関する化合物はアルジミン（）を還
元して得られるＮ−（２−アミノ−３，５−ジブ
ロモベンジル）−trans−４−アミノ−１−ブロモ
シクロヘキサン（）を、アルカリ金属の炭酸塩
及び触媒の存在下でROM（）と反応させ、必
要に応じて得られる化合物（）を塩化すること
により調製することができる。反応は、有機溶
媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下
で行なうのが有利である。アルカリ金属の炭酸塩
として好ましくは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウムであり、触媒として好ましくはヨウ化ナトリ
ウム又はヨウ化カリウムである。必要に応じて行
なわれる塩化は、公知方法により行なわれ、例え
ば適宜の酸を化合物（）の溶液に加えることに
より行なわれる。アルジミン（）はtrans−４
−アミノ−１−ブロモシクロヘキサン（）と２
−アミノ−３，５−ジブロモンベンズアルデヒド
を反応させることにより得られる。trans−４−
アミノ−１−ブロモシクロヘキサン（）は、本
発明の他の目的である方法、即ち、式（）： のtrans−４−アミノシクロヘキサノールを合成
し、これを式（）： の無水フタル酸と反応させて、式（）： のフタルイミドを得、次いでこれを三臭化リン
（）と反応させて式（XI）： のブロモ誘導体を得、次いでこれを濃塩化水素酸
で加水分解して式（）の化合物の塩化水素酸塩
として得ることができる。 式（）の化合物の製造方法は、trans−４−
アミノシクロヘキサノールからはじめて、下式に
示した様な反応径路で行なうことができる。 以下は、本発明の非限定的実施例を示したもの
である。 実施例 １ tans−１−ブロモシクロブヘキシル−４フタル
イミド（XI）の合成 無水フタル酸74ｇ及びtrans−４−アミノシク
ロヘキサノール57.6ｇを撹拌器つきの１のフラ
スコに入れる。反応混合物を沸騰水浴中30分加熱
する。初期反応は活発である。反応混合物は室温
まで冷却され還流冷却器がフラスコに接続され
る。新たに蒸留した三臭化リン32ml（91.3ｇ）が
ゆるやかに加えられる。しかる後、反応混合物は
還流下1.25時間加熱される。次いで、加熱混合物
は砕氷750ｇ入り容器に移される。氷が完全に融
解したとき、trans−１−ブロモシクロヘキシル
−４−フタルイミドからなる粗生成物がブフナー
ろうとで取され冷水で洗浄される。更に粗生成
物を水・エタノール１：１混液般1.2で加温溶
解し、溶液を過、冷蔵室で冷却する。白色結晶
状の生成物が得られる。融点90−92℃。 実施例 ２ trans−１−ブロモ−４−アミノシクロヘキサ
ンハイドクロライド（）の合成。 実施例１で得られるtrans−１−ブロモシクロ
ヘキシル−４−フタルイミド50ｇを再循環様式の
冷却器を備えた100mlフラスコ中に入れる。次い
で水10ml及び12N塩酸の60mlが加えられる。この
溶液を真空下蒸発させ、残渣を純エチルアルコー
ルで再結晶させる。かくして、trans−１−ブロ
モ−４−アミノシクロヘキサン20ｇが得られる。
融点105−108℃。 実施例 ３ Ｎ−（２−アミノ３，５−ジブロモベンジル）−
trans−４−アミノ−１−ブロモシクロヘキサ
ンハイドロクロライド（）の合成 trans−１−ブロモ−４−アミノシクロヘキサ
ンハイドロクロライド179ｇ及び２−アミノ−３，
５−ジブロモベンズアルデヒド279ｇをフラスコ
中に入れる。温度を60℃に上げ次いで35℃に下げ
た後、エチルアルコール250mlを加える。溶液は
高圧水添用鋼製反応器に移す。10ｇのニツケル−
ラネー（Nickel−Raney）が加えられ、反応器
が閉じられた後、1000p.s.i.の圧力で水素ガスが
導入される。常温で15分撹拌後、内容物が注ぎ出
され触媒が取される。真空下でエーテルが蒸発
させ、残渣が純エチルアルコール300mlに溶解さ
れ、気体状HClが加えられる。目的生成物が晶出
し、純エチルアルコールで再結晶され、300ｇの
目的化合物が得られる。融点240−245℃。 実施例 ４ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（グアイヤコルグリ
コリル）シクロヘキサン（Ｅ／6001）ハイドロ
クロライドの合成 300mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でグ
アイヤコルグリコール酸18ｇが溶解される。これ
にＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−ブロモシクロヘキサ
ンハイドロライド47.6ｇ、炭酸ナトリウム21ｇ及
び触媒としてヨウ化カリウウム３ｇが加えられ
る。一定の撹拌下外気温で反応が進められる。反
応の進行が薄層クロマトグラフイの測定で監視さ
れる。約３時間後の反応ぽ終了時点で過、が行
なわれ、液が真空下で蒸発される。残渣を約
200mlの酢酸エチルに溶かし、過無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水される。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残余を純アルコールに溶かした後、ガス状塩
化水素酸を飽和させる。目的化合物50ｇが生成す
る。スペクトル分析により構成を同定することが
できる。 元素分析 C22H26Br2N2O4・HCl 分子量 578.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 45.66 4.53 4.84 27.62 6.30 実測値(%) 45.7 4.49 4.85 27.50 6.20 実施例 ５ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（４−メチルグアイ
ヤコルグリコリル）シクロヘキサン（Ｅ／
6002）ハイドロクロライドの合成 グアイヤコールグリコール酸18ｇの代りに（４
−メチルグアイヤコール）グリコール酸19.4ｇを
用いた以外は実施例４と同一方法により合成が行
なわれる。約52ｇの目的化合物が生成し、スペク
トル分析により構造を同定することができる。 元素分析 C23H28Br2N2O4・HCl 分子量 604.74 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 47.66 4.66 4.63 26.43 6.03 実測値(%) 47.8 4.68 4.65 26.5 6.02 実施例 ６ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（ｍ−クレゾールグ
リコリル）シクロヘキサン（Ｅ／6003）ハイド
ロクロライドの合成 グアイヤコールグリコール酸18ｇの代りにｍ−
クレゾールグリコール酸15ｇを用いる以外は実施
例４と同一方法で合成が行なわれる。約40ｇの目
的化合物が生成し、スペクトル分析により構造を
同定することができる。 元素分析 C22H26Br2N2O3・HCl 分子量 562.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 46.96 4.66 4.98 28.40 6.48 実測値(%) 46.85 4.7 4.25 28.35 6.45 実施例 ７ Ｎ−（アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−
trans−４−アミノ−１−（ｏ−クレゾールグリ
コリル）シクロヘキサン（Ｅ／6004）ハイドロ
クロライドの合成 ｏ−クレゾールグリコール酸15ｇを用いた以外
は実施例４と同一方法で合成が行なわれる。48.5
ｇの目的化合物が生成し、スペクトル分析により
構造を同定することができる。 元素分析 C22H26Br2N2O3・HCl 分子量 562.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 46.96 4.66 4.98 28.40 6.48 実測値(%) 47 4.65 6.95 28.3 6.5 実施例 ８ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（ｐ−クレゾールグ
リコリル）シクロヘキサン（Ｅ／6005）ハイド
ロクロライドの合成 グアイヤコールグリコール酸18ｇの代りにｐ−
クレゾールグリコール酸15ｇを用いた以外は、実
施例４と同一方法により合成が行なわれた。48.5
ｇの目的化合物が生成し、スペクトル分析により
構造を同定することができる。 元素分析 C22H26Br2N2O3・HCl 分子量 562.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 46.96 4.66 4.98 28.40 6.48 実測値(%) 46.98 4.7 4.95 28.35 6.38 実施例 ９ Ｎ−（２−アミノ−３−５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−チモールグリコリ
ル）シクロヘキサン（Ｅ／6006）ハイドロクロ
ライドの合成 グアイヤコールグリコリル酸18ｇの代りにチモ
ールグリコール酸17.8ｇを用いた以外は、実施例
４と同一方法により合成が行なわれる。51ｇの目
的化合物が生成し、スペクトル分析により構造を
同定することができる。 元素分析 C24H30Br2N2O3・HCl 分子量 590.78 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 48.79 5.12 4.74 27.05 6.17 実測値(%) 48.9 5.10 4.70 27 6.15 実施例 10 Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（カルバクロールグ
リコリル）シクロヘキサン（Ｅ／6007）ハイド
クロライドの合成 グアイヤコールグリコル酸18ｇの代りにカルバ
ロールグリコール酸17.8ｇを用いた以外は、実施
例４と同一方法により合成が行なわれる。51ｇの
目的化合物が生成し、スペクトル分析により構造
を同定することができる。 元素分析 C24H30Br2N2O3・HCl 分子量 590.78 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 48.79 5.12 4.74 27.05 6.17 実測値(%) 48.9 5.10 4.70 27 6.15 本発明に関して特定の具体的実施態様を参照し
ながら詳しく説明してきたが、本発明範囲内で当
業者が種々の変形実施及び修正を試みることは容
易になしうることが明白である。
は薬物組成物の活性要素として、そのままかある
いは賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤及び／又は薬
物的で許容しうる増量剤と組合せることにより有
用であることがわかる。 薬物組成物はカプセル、丸薬等の固型状、既製
又は即時調合可能な溶液、けんだく液等の液状、
スプレー溶液、既製又は即時調合可能な筋肉
（im）又は静脈内（ev）注射用溶液の形態をとる
ことができる。気管支炎の治療において、本発明
の新規化合物は経口、注射、スプレー又は直腸部
で投与することができる。例えば経口投与の場
合、薬量学的単位として活性要素45〜135mgを含
み、１日あたり２、３又は４回の投与が能どあ
る。筋肉又は静脈内注射の薬量学的単位は、例え
ば、活性要素15〜45mg含み、１日あたり２、３又
は４回の投与が可能である。スプレー治療の場
合、薬量学的単位が15〜30mgの活性要素を含み、
１日あたり２、３又は４回の投与が可能である。
また、直腸投与の場合、薬量学的単位が15〜90mg
の活性要素を含み、１日あたり２、３又は４回の
投与が可能である。 これら全ての薬物組成物は当業界で公知の方法
により調製することができ、これに際して、公知
の賦形剤、溶剤、希釈剤及び／又は増量剤を用い
ることができる。この様な調製方法については、
「テクノロジアフアルマシユーテイカ」、エス・カ
サデイア、エド・チサルピノ・ゴリアルデイカ、
ミラノ、1972（“Tecnologia Farmaceutica”、S.
Casadia、Ed、Cisapino Goliardica、Milano、
1972）を参考にすることができる。 本発明に関する化合物はアルジミン（）を還
元して得られるＮ−（２−アミノ−３，５−ジブ
ロモベンジル）−trans−４−アミノ−１−ブロモ
シクロヘキサン（）を、アルカリ金属の炭酸塩
及び触媒の存在下でROM（）と反応させ、必
要に応じて得られる化合物（）を塩化すること
により調製することができる。反応は、有機溶
媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下
で行なうのが有利である。アルカリ金属の炭酸塩
として好ましくは、炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウムであり、触媒として好ましくはヨウ化ナトリ
ウム又はヨウ化カリウムである。必要に応じて行
なわれる塩化は、公知方法により行なわれ、例え
ば適宜の酸を化合物（）の溶液に加えることに
より行なわれる。アルジミン（）はtrans−４
−アミノ−１−ブロモシクロヘキサン（）と２
−アミノ−３，５−ジブロモンベンズアルデヒド
を反応させることにより得られる。trans−４−
アミノ−１−ブロモシクロヘキサン（）は、本
発明の他の目的である方法、即ち、式（）： のtrans−４−アミノシクロヘキサノールを合成
し、これを式（）： の無水フタル酸と反応させて、式（）： のフタルイミドを得、次いでこれを三臭化リン
（）と反応させて式（XI）： のブロモ誘導体を得、次いでこれを濃塩化水素酸
で加水分解して式（）の化合物の塩化水素酸塩
として得ることができる。 式（）の化合物の製造方法は、trans−４−
アミノシクロヘキサノールからはじめて、下式に
示した様な反応径路で行なうことができる。 以下は、本発明の非限定的実施例を示したもの
である。 実施例 １ tans−１−ブロモシクロブヘキシル−４フタル
イミド（XI）の合成 無水フタル酸74ｇ及びtrans−４−アミノシク
ロヘキサノール57.6ｇを撹拌器つきの１のフラ
スコに入れる。反応混合物を沸騰水浴中30分加熱
する。初期反応は活発である。反応混合物は室温
まで冷却され還流冷却器がフラスコに接続され
る。新たに蒸留した三臭化リン32ml（91.3ｇ）が
ゆるやかに加えられる。しかる後、反応混合物は
還流下1.25時間加熱される。次いで、加熱混合物
は砕氷750ｇ入り容器に移される。氷が完全に融
解したとき、trans−１−ブロモシクロヘキシル
−４−フタルイミドからなる粗生成物がブフナー
ろうとで取され冷水で洗浄される。更に粗生成
物を水・エタノール１：１混液般1.2で加温溶
解し、溶液を過、冷蔵室で冷却する。白色結晶
状の生成物が得られる。融点90−92℃。 実施例 ２ trans−１−ブロモ−４−アミノシクロヘキサ
ンハイドクロライド（）の合成。 実施例１で得られるtrans−１−ブロモシクロ
ヘキシル−４−フタルイミド50ｇを再循環様式の
冷却器を備えた100mlフラスコ中に入れる。次い
で水10ml及び12N塩酸の60mlが加えられる。この
溶液を真空下蒸発させ、残渣を純エチルアルコー
ルで再結晶させる。かくして、trans−１−ブロ
モ−４−アミノシクロヘキサン20ｇが得られる。
融点105−108℃。 実施例 ３ Ｎ−（２−アミノ３，５−ジブロモベンジル）−
trans−４−アミノ−１−ブロモシクロヘキサ
ンハイドロクロライド（）の合成 trans−１−ブロモ−４−アミノシクロヘキサ
ンハイドロクロライド179ｇ及び２−アミノ−３，
５−ジブロモベンズアルデヒド279ｇをフラスコ
中に入れる。温度を60℃に上げ次いで35℃に下げ
た後、エチルアルコール250mlを加える。溶液は
高圧水添用鋼製反応器に移す。10ｇのニツケル−
ラネー（Nickel−Raney）が加えられ、反応器
が閉じられた後、1000p.s.i.の圧力で水素ガスが
導入される。常温で15分撹拌後、内容物が注ぎ出
され触媒が取される。真空下でエーテルが蒸発
させ、残渣が純エチルアルコール300mlに溶解さ
れ、気体状HClが加えられる。目的生成物が晶出
し、純エチルアルコールで再結晶され、300ｇの
目的化合物が得られる。融点240−245℃。 実施例 ４ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（グアイヤコルグリ
コリル）シクロヘキサン（Ｅ／6001）ハイドロ
クロライドの合成 300mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でグ
アイヤコルグリコール酸18ｇが溶解される。これ
にＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−ブロモシクロヘキサ
ンハイドロライド47.6ｇ、炭酸ナトリウム21ｇ及
び触媒としてヨウ化カリウウム３ｇが加えられ
る。一定の撹拌下外気温で反応が進められる。反
応の進行が薄層クロマトグラフイの測定で監視さ
れる。約３時間後の反応ぽ終了時点で過、が行
なわれ、液が真空下で蒸発される。残渣を約
200mlの酢酸エチルに溶かし、過無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水される。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残余を純アルコールに溶かした後、ガス状塩
化水素酸を飽和させる。目的化合物50ｇが生成す
る。スペクトル分析により構成を同定することが
できる。 元素分析 C22H26Br2N2O4・HCl 分子量 578.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 45.66 4.53 4.84 27.62 6.30 実測値(%) 45.7 4.49 4.85 27.50 6.20 実施例 ５ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（４−メチルグアイ
ヤコルグリコリル）シクロヘキサン（Ｅ／
6002）ハイドロクロライドの合成 グアイヤコールグリコール酸18ｇの代りに（４
−メチルグアイヤコール）グリコール酸19.4ｇを
用いた以外は実施例４と同一方法により合成が行
なわれる。約52ｇの目的化合物が生成し、スペク
トル分析により構造を同定することができる。 元素分析 C23H28Br2N2O4・HCl 分子量 604.74 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 47.66 4.66 4.63 26.43 6.03 実測値(%) 47.8 4.68 4.65 26.5 6.02 実施例 ６ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（ｍ−クレゾールグ
リコリル）シクロヘキサン（Ｅ／6003）ハイド
ロクロライドの合成 グアイヤコールグリコール酸18ｇの代りにｍ−
クレゾールグリコール酸15ｇを用いる以外は実施
例４と同一方法で合成が行なわれる。約40ｇの目
的化合物が生成し、スペクトル分析により構造を
同定することができる。 元素分析 C22H26Br2N2O3・HCl 分子量 562.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 46.96 4.66 4.98 28.40 6.48 実測値(%) 46.85 4.7 4.25 28.35 6.45 実施例 ７ Ｎ−（アミノ−３，５−ジブロモベンジル）−
trans−４−アミノ−１−（ｏ−クレゾールグリ
コリル）シクロヘキサン（Ｅ／6004）ハイドロ
クロライドの合成 ｏ−クレゾールグリコール酸15ｇを用いた以外
は実施例４と同一方法で合成が行なわれる。48.5
ｇの目的化合物が生成し、スペクトル分析により
構造を同定することができる。 元素分析 C22H26Br2N2O3・HCl 分子量 562.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 46.96 4.66 4.98 28.40 6.48 実測値(%) 47 4.65 6.95 28.3 6.5 実施例 ８ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（ｐ−クレゾールグ
リコリル）シクロヘキサン（Ｅ／6005）ハイド
ロクロライドの合成 グアイヤコールグリコール酸18ｇの代りにｐ−
クレゾールグリコール酸15ｇを用いた以外は、実
施例４と同一方法により合成が行なわれた。48.5
ｇの目的化合物が生成し、スペクトル分析により
構造を同定することができる。 元素分析 C22H26Br2N2O3・HCl 分子量 562.7 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 46.96 4.66 4.98 28.40 6.48 実測値(%) 46.98 4.7 4.95 28.35 6.38 実施例 ９ Ｎ−（２−アミノ−３−５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−チモールグリコリ
ル）シクロヘキサン（Ｅ／6006）ハイドロクロ
ライドの合成 グアイヤコールグリコリル酸18ｇの代りにチモ
ールグリコール酸17.8ｇを用いた以外は、実施例
４と同一方法により合成が行なわれる。51ｇの目
的化合物が生成し、スペクトル分析により構造を
同定することができる。 元素分析 C24H30Br2N2O3・HCl 分子量 590.78 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 48.79 5.12 4.74 27.05 6.17 実測値(%) 48.9 5.10 4.70 27 6.15 実施例 10 Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−（カルバクロールグ
リコリル）シクロヘキサン（Ｅ／6007）ハイド
クロライドの合成 グアイヤコールグリコル酸18ｇの代りにカルバ
ロールグリコール酸17.8ｇを用いた以外は、実施
例４と同一方法により合成が行なわれる。51ｇの
目的化合物が生成し、スペクトル分析により構造
を同定することができる。 元素分析 C24H30Br2N2O3・HCl 分子量 590.78 元 素 Ｃ Ｈ Ｎ Br Cl 計算値(%) 48.79 5.12 4.74 27.05 6.17 実測値(%) 48.9 5.10 4.70 27 6.15 本発明に関して特定の具体的実施態様を参照し
ながら詳しく説明してきたが、本発明範囲内で当
業者が種々の変形実施及び修正を試みることは容
易になしうることが明白である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｒはグアイヤコルグリコリル、（４−メ
チルグアイヤコル）グリコリル、ｍ−クレゾール
グリコリル、ｏ−クレゾールグリコリル、ｐ−ク
レゾールグリコリル、チモールグリコリル、カル
バクロールグリコリル及びグアイヤコルカルボニ
ル基からなる群から選ばれる基を表わす。）で示
される化合物及びこれら化合物の薬物的に許容し
うる塩。 ２ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−trans−４−アミノ−１−（グアイアコルグ
リコリル）シクロヘキサン又はこの薬物的に許容
しうる塩の１つである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル−trans−４−アミノ−１−（４−メチルグアイ
アコルグリコリル）シクロヘキサン又はこの薬学
的に許容しうる塩の１つである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ４ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−trans−４−アミノ−１−（ｍ−クレゾール
グリコリル）シクロヘキサン又はこの薬学的に許
容しうる塩の１つである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−trans−４−アミノ−１−（ｏ−クレゾール
グリコリル）シクロヘキサン又はこの薬学的に許
容しうる塩の１つである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ６ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−trans−４−アミノ−１−（ｐ−クレゾール
グリコリル）シクロヘキサン又はこの薬学的に許
容しうる塩の１つである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ７ Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−trans−４−アミノ−１−（チモグリコリル）
シクロヘキサン又はこの薬学的に許容しうる塩の
１つである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｎ−２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−trans−４−アミノ−１−カルバクロールグ
リコリル）シクロヘキサン又はこの薬学的に許容
しうる塩の１つである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ９ 薬学的に許容し得る塩は、塩化水素酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン
酸、クエン酸酢酸、シユウ酸、コハク酸、安息香
酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビ
ン酸及びリンゴ酸から選ばれる酸の塩である特許
請求の範囲第１項乃至第８項記載の塩。 １０ 薬物的に許容しうる塩は、塩化水素酸塩で
ある特許請求の範囲第２項乃至第８項の１に記載
の塩。 １１ 式（）： のトランス−１−ブロモ−４−アミノシクロヘキ
サンと式（）： の２−アミノ−３，５−ジブロモベンズアルデヒ
ドを反応させて、式（）： の中間体を得、これをニツケル−ラネーの存在下
で水素で還元して式（）： のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）
−trans−４−アミノ−１−ブロモシクロヘキサ
ンを得、これと式（）：ROH （式中、Ｒはグアイヤコルグリコリル、（４−メ
チルグアイヤコル）グリコリル、ｍ−クレゾール
グリコリル、ｏ−クレゾールグリコリル、ｐ−ク
レゾールグリコリル、チモールグリコリル、カル
バグロールグリコリル及びグアイヤコルカルボニ
ル基からなる群から選ばれる基を表わす。） をアルカリ金属の炭酸塩及び触媒の存在下で反応
させ、式（）： （式中、Ｒは前述の意味を有する。） で示される化合物を得、次いで必要に応じて塩化
することを特徴とする式（）で示される化合物
及びこの薬物的に許容しうる塩の製造方法。 １２ 化合物（）と化合物（）の反応をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行なう特許請求の
範囲第１１項記載の製造方法。 １３ アルカリ金属の炭酸塩は、炭酸ナトリウム
又は炭酸カリウムである特許請求の範囲第１１項
又は第１２項記載の化合物。 １４ 触媒はヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウ
ムである特許請求の範囲第１１項乃至第１３項の
１に記載の製造方法。 １５ 式（）： のtrans−４−アミノシクロヘキサノールと無水
フタル酸を反応させ、次いで三臭化リンと反応さ
せて式（XI）： のtrans−１−ブロモシクロヘキシル−４−フタ
ルイミドを得、これを塩化水素酸と反応させて加
水分解して式（）の化合物を塩化水素酸塩の形
で得る特許請求の範囲第１１項乃至第１４項の１
に記載の製造方法。 １６ 式（）： （式中、Ｒはグアイヤコルグリコリル、（４−メ
チルグアイヤコル）グリコリル、ｍ−クレゾール
グリコリル、ｏ−クレゾールグリコリル、ｐ−グ
レゾールグリコリル、チモールグリコリル、カル
バクロールグリコリル及びグアイヤコルカルボニ
ル基からなる群から選ばれる基を表わす。）で示
される化合物及びこれら化合物の薬物的に許容し
うる塩の１種又は２種以上を含有し、更に賦形
剤、希釈剤、溶剤及び／又は薬物的に許容しうる
増量剤を含有し又は含有しないことを特徴とする
去痰用薬物組成物。 １７ 活性要素を通常速度もしくは漸次的に遅延
する速度で放出するカプセル又は丸薬、ないしは
既製のもしくは即時調合可能のシロツプ又はけん
だく液で、活性要素を薬量学単位あたり45〜135
mg含有する特許請求の範囲第１６項記載の薬物組
成物。 １８ 注射投与のための既製又は即時調合可能の
薬びん詰で、活性要素を15〜45mg含むものである
特許請求の範囲第１６項記載の薬物組成物。 １９ スプレー投与に適した特許請求の範囲第１
６項記載の薬物組成物。 ２０ 薬量学的単位に15〜30mgの活性要素を含有
する特許請求の範囲第１９項記載の薬物組成物。 ２１ 直腸投与に適し、薬量学的単位に15〜90mg
の活性要素を含有する特許請求の範囲第１６項記
載の薬物組成物。 ２２ 実施例１、２、３、４、５、６、７、８、
９及び20で特定されたものと実質的に同じである
特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方
法。
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| EP83109579A EP0147475B1 (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| JPH0251540B2 true JPH0251540B2 (ja) | 1990-11-07 |
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