JPH0253788A - ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なピリミジン誘導体及びその薬理学的に
許容し得る塩に関するものである。

本発明化合物は、アルドース・リダクターゼ阻害作用を
有し、糖尿病に伴う種々の慢性症状や合併症を予防し、
治療するための医薬として有用である。

従来の技術 糖尿病合併症（例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神経症
、糖尿病性腎炎もしくは糖尿病性網膜症等）の発症、進
展には、木下らによりアルドース・リダクターゼが関与
していることが明らかにされている（ジエイ、エイチ、
キノシタ０．Ｈ。

Ｋ　１ｎｏｓｈｉｔａ）等、ジャーナル　オブ　ジ　ア
メリカン　アソシエイション（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）
　２４６．２５７（１９８１））。アルすドース拳リダ
クターゼはグルコースやガラクトースなどのアルドース
類をソルビトールの様なポリオールに還元するが、生成
したポリオールは比較的安定で細胞外へほとんど移行せ
ず、アルドース・リダクターゼの活性が元進するため、
ポリオールが水晶体、神経組織、血管組織などに異常蓄
積する。その結果、これらの組織の細胞内では浸透圧が
上昇し、細胞の膨潤が引き起こされて、細胞機能が損な
われ、組織障害をきたす。そこで、このような全身的障
害をきたすポリオールの生成を抑制すること、即ち、ア
ルドース・リダクターゼを阻害し、細胞内ポリオールの
異常蓄積を回避することにより、糖尿病に合併して生ず
る諸疾患を治療し、予防する為に、優れたアルドース・
リダクターゼ阻害作用を有し、医薬として有用な化合物
の開発が要望されている。

問題点を解決するだめの手段 本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を
重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される新規なピリミ
ジン誘導体及びその塩が優れたアルドース・リダクター
ゼ阻害活性を有し、医薬として有用であることを見出し
、本発明を完成した。

即ち本発明は、下記一般式（Ｉ） ＣＨ２Ｃ００Ｈ （式中Ｒ２は水素またはハロゲン原子を示し、Ｘ及びＹ
の何れか一方は直接結合しており、他方は５ＳＮ−ＣＨ
３又はＮ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を示し、Ｒ２はベンジル又は
ハロゲン置換ベンジル基を示す。）で表されるピリミジ
ン誘導体及びその薬理学的に許容し得る塩に係わる。

上記一般式（Ｉ）においてＲ１で定義されるノ１０ゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素を、Ｒ２で定
義されるハロゲン置換ベンジル基としてはフッ素、塩素
、臭素、沃素がフェニル環状に１〜２個置換した２−フ
ルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロ
ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、
４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモ
ベンジル、４−ブロモベンジル、２−ヨードベンジル、
３−ヨードベンジル、４−ヨードベンジル、２．４−ジ
フルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６
−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−
ブロモ−２−フルオロベンジル基等を例示することがで
きる。

また、前記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の塩と
しては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩
、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩、トリス（
ハイドロキシメチル）アミノメタン等の有機塩基塩等の
医薬として許容される塩が例示できる。

本発明のピリミジン誘導体ＣＩ）は、下記反応工程式に
示す方法に従い製造することができる。

反応工程式 （Ｂ工程） （Ｃ工程） ＣＨ２ＣＯＯＲａ ↓ ＣＲ２Ｃ００ＲＡ ＣＨ２ＣＯＯＨ （式中、ＲＩ　、Ｒ２及びＸＳＹは、前記に同じ。

Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４はカルボギシ保護基を示す
。） 上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
ごとくして実施される。

Ａ工程 Ａ工程中、Ｒ３で表される低級アルキル基としては（Ｖ
）から（Ｖｌ）への合成の際に容易に脱離するアルキル
基であれば特に限定されないが、通常炭素数１〜６の低
級アルキル基であればよく、具体的にはメチル、エチル
、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ブチル、１ｓｏ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等である
。一般式（ＩＩ）で表されるアミノカルボン酸エステル
誘導体にホスゲンまたはトリクロロメチルクロロフォル
メイト（ＴＣＰ）を適当な溶媒中で反応させることによ
り、一般式（ｍ）で表されるイソシアネー）・誘導体を
得、これを触媒の存在下または不存在下に、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表されるアミン誘導体
と適当な溶媒中で反応させ、得られた一般式（Ｖ）で表
されるウレイド化合物を適当な溶媒中にて塩基性化合物
と反応させることにより、一般式（Ｖｌ）で表されるピ
リミジン化合物を得る。

アミノカルボン酸エステル誘導体（ｎ）とホスゲンまた
はＴＣＰとの反応における溶媒としては、本反応に関与
しないものであれば特に限定されないが、例えばエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塙化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒等が好適
に使用される。アミノカルボン酸エステル誘導体（ｎ）
とホスゲンまたはＴＣＦの使用割合は適宜選択できるが
、通常アミノカルボン酸エステル誘導体（ｎ）に対しホ
スゲンまたはＴＣＰを２〜１０倍モル程度使用するのが
好ましい。反応は、通常室温から溶媒の還流温度で行わ
れる。得られたイソシアネート誘導体（ＩＩ［）はその
まま或いは単離して、次の反応に使用できる。

イソシアネート誘導体（ｍ）とアミン誘導体（ＩＶ）と
の反応における溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はされないが、例えばエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好
適に使用される。この反応に使用される触媒としてはナ
トリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、マグ
ネシウムメトキサイド等のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属のアルコキサイド、ナトリウムハイドライド等
の金属水素化物、ナトリウムアミド等の金属アミド化合
物等が用いられる。触媒は、イソシアネート誘導体（Ｉ
ＩＩ）に対し０．１〜３．０倍モル程度使用するのが好
ましい。イソシアネート誘導体（Ｉ［Ｉ）とアミン誘導
体（ＩＶ）の使用割合は適宜選択できるが、通常イソシ
アネート誘導体（Ｉ［）に対しアミン誘導体（ＩＶ）を
１．０〜２．０倍モル程度使用するのが好ましい。反応
は、通常室温から溶媒の還流温度で行われる。得られた
ウレイド化合物（Ｖ）はそのまま或いは単離して次の反
応に使用できる。

ウレイド化合物（Ｖ）と塩基性化合物との反応における
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定
はされないが、例えばメタノール、エタノール等アルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド等が好適に使用される。また、塩基性化合物としては
、上記の化合物（ｍ）と化合物（ＩＶ）の反応において
使用された触媒でよい。塩基性化合物は、ウレイド化合
物（Ｖ）に対し１．０〜３．０倍モル程度使用するのが
好ましい。反応は、通常室温から溶媒の還流温度で行わ
れる。

Ｂ工程 一般式（ＶＩ）で表されるピリミジン化合物と一般式 ％式％（） （式中Ｒ４は前記に同じ。ｈａΩは、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を示す。） で表される酢酸エステル誘導体を、適当な溶媒中で塩基
性化合物の存在下に反応させることにより、一般式（■
）で表されるピリミジン酢酸エステル誘導体を得る。

溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド等が好適に用いられる。

塩基性化合物としては、ナトリウムメトキサイド、ナト
リウムエトキサイド、マグネシウムメトキサイド等のア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキサイド、
ナトリウムハイドライド等の金属水素化物、ナトリウム
アミド等の金属アミド化合物、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩等が例示される。

塩基性化合物は、ピリミジン化合物（ＶＩ）に対し１．
０〜３．０倍モル程度使用するのが好ましい。またピリ
ミジン化合物（ＶＩ）と酢酸エステル誘導体（■）の使
用割合は適宜選択できるが、通常ピリミジン化合物（Ｖ
Ｉ）に対し酢酸エステル誘導体（■）を１．０〜３．０
倍モル程度使用するのが好ましい。反応温度は、特に限
定されないが、通常は室温乃至冷却下に行われる。

Ｃ工程 上記で得られた一般式（■）で表されるピリミジン酢酸
エステル誘導体は、そのまま或いはＢ工程の反応系より
単離して、脱エステル反応に供し、一般式（Ｉ）で表さ
れるピリミジン誘導体を得る。

脱エステルの方法としては酸または塩基を使用する公知
の方法が適用できる。例えばカルボキシ保護基がメチル
、エチル、プロピル、ｐ−メトキジベンジル、ｔｅｒｔ
−ブチル、トリチル、ジフェニルメチル、メトキシメチ
ル、テトラヒドロピラニル等の場合は酸による方法が、
メチル、エチル、プロピル、ベンジル等の場合は塩基に
よる方法をも採用される。

酸による脱エステルの方法の際に用いられる酸としては
、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、臭素酸、フッ化水
素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸、ま
たはこれらの混合物等が例示される。酸を用いる上記反
応は、液体の酸を使用するときは特に他の溶媒を必要と
しないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環
状エーテル類、ジメチルホルムアミド、アセトン、水ま
たはこれらの混合溶媒等のこの反応に関与しない溶媒を
使用して実施することも可能である。

また塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩、モルホリン、１，８−ジアザビシクロ（
５，４，０）−７−ウンデセン等が例示される。

溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル
類、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物及び水
との混合物等の反応に関与しないものが用いられる。

上記反応により生成した本発明の新規ピリミジン誘導体
（Ｉ）は、通常の分離手段、例えば再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等により容易に精製できる。

かくして得られた本発明化合物は優れたアルドース・リ
ダクターゼ阻害作用を示し、糖尿病に伴う種々の慢性症
状や合併症の予防及び治療剤として有用である。

実施例 次に、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明する。

参考例１ ジオキサン３０厳とホスゲン含有四塩化炭素溶液（２，
７２Ｍ溶液）１０−との混液に、２−アミノ−３−エト
キシカルボニルベンゾチオフェン２ｇをジオキサン１０
顧に溶解したものを、室温で滴下した。滴下後３時間還
流した後、反応液を濃縮し、残渣をジオキサン３０ｍＱ
で抽出した。ジオキサン５０厳と６０％水素化ナトリウ
ム０．５２ｇとの混合物に、４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジルアミン２．２ｇを水冷下に滴下後、さらに」二
足ジオキサン抽出溶液を滴下した。反応液を室温で一夜
撹拌後、濃縮した。残渣をメタノール１００ｍＱに溶解
し、ナトリウムメトキサイド１．３ｇを加えて、４時間
還流した。放冷後、反応液に希塩酸を加え酸性とし、析
出物を沖取した。

枦取した結晶をエタノール−アセトンで再結晶し、３−
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ベンゾチェノ　
（２，３−ｄ）　ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）ジ
オン（化合物■−１）を２．Ｏｇ（収率５５％）得た。

ｍ、Ｉ）、３０１〜３０３℃ Ｍａｓｓ［Ｍ＋コ４０４ 元素分析（Ｃ１７ＨＩＤ　Ｎ２０２　Ｓ　Ｆ　Ｂ　ｒと
して）ＣＨＮ 計算値（％）　　５０．３９　２．４９　６．９１実測
値（％”）　　５０．６４　２．　６６　６．　７９参
考例２ 参考例１と同様な方法により第１表に示す化合物ＶＩ−
２〜ＶＩ−９を合成した。

参考例３ 参考例１で得た化合物（ＶＩ−１）Ｉｇを無水ジメチル
ホルムアミド１０厳と６０％水素化ナトリウム０．１５
ｇとの混液に水冷下に加え、室温で］１時間撹拌した。

つぎにブロム酢酸エチル０．５ｇを加えて、室温で２日
間撹拌後濃縮した。残渣に希塩酸を加え析出物を炉底し
た。枦取した結晶をエタノールで再結晶し、３−（４−
ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−工ｌ・キシカル
ボニルメチルベンゾチェノ（２，３−ｄ〕ピリミジン−
２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン（化合物■−１）を０．
７ｇ（収率５８％）得た。

ｍ、ｐ、１６６〜１６８℃ ＭａｓｓＣＭ＋コ４９２ 元素分析（Ｃ２１Ｈ，８Ｎ２０４８ＦＢｒとして）ＣＨ
Ｎ 計算値（％’＞　　５１．　３３　３．２８　５．７０
実測値（％）５１．２２　　Ｂ、２２　５．７２参考例
４ 参考例３と同様な方法により第２表に示す化合物■−２
〜■−９を合成した。

実施例１ 参考例３で得た化合物（■−１）０．７ｇを酢酸３０顧
と濃塩酸１０−との混液に加え、２時間還流した。濃塩
酸３−を追加し、さらに２時間還流した。反応液を濃縮
し、残渣にメタノールを加えた後、沖過した。枦取した
結晶をメタノールで再結晶し、３−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−１−カルボキシメチルベンゾチェ
ノ〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−
ジオン（化合物ニー１）を０．５ｇ（収率７６％）得た
。

ｍ、ｐ、２６５〜２６６℃ Ｍ　ａｓｓ　［Ｍ　＋］　４６４ 元素分析（ＣＴ９Ｈ１２Ｎ２０４５ＢｒＦとして）ＣＨ
Ｎ 計算値（％）４９．　２６　２．６１　６．０５実測値
（％）４９．４３　２．７１　５．９８実施例２ 実施例１と同様な方法により第３表に示す化合物Ｉ−２
〜Ｉ−９を合成した。

手続補正書 （自発） 事件の表示 昭和６３年特許願第２０３４５４号 大鵬薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子を示し、Ｘ及び
   Ｙの何れか一方は直接結合しており、他方はＳ、Ｎ−Ｃ
   Ｈ＿３又はＮ−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５を示し、Ｒ＿２は
   ベンジル又はハロゲン置換ベンジル基を示す。）で表さ
   れるピリミジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩
   。