JPH0336835B2 - - Google Patents

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JPH0336835B2
JPH0336835B2 JP58207670A JP20767083A JPH0336835B2 JP H0336835 B2 JPH0336835 B2 JP H0336835B2 JP 58207670 A JP58207670 A JP 58207670A JP 20767083 A JP20767083 A JP 20767083A JP H0336835 B2 JPH0336835 B2 JP H0336835B2
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JP
Japan
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dihydro
oxo
group
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pyrimidinecarboxylic acid
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JP58207670A
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Koji Kosegi
Masahiro Sawada
Isami Kimura
Mikiko Kataoka
Makoto Sato
Toshihiro Yamada
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Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
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Priority to EP84113185A priority patent/EP0144730B1/en
Priority to ES537389A priority patent/ES8604167A1/es
Priority to US06/668,304 priority patent/US4666915A/en
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Priority to ES546896A priority patent/ES8605493A1/es
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２−アニリノ−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘
導体、その製造方法及び該化合物を含有する抗ア
レルギー剤に関する。 本発明の上記ピリミジンカルボン酸誘導体は、
一般式（） （式中、R1とR2は同一又は相異つて、水素原
子、アルコキシ基、アルキル基、アルコキシカル
ボニル基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、
ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基又はニトロ
基を示し、R3は水素原子又はエチル基を示す。）
で表わされる（但し、可能な互変異性体を包含す
る。） 上記一般式（）において、具体的にはアルコ
キシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、２−メチル
プロホキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシ又は（２，３，４，５−テトラヒ
ドロフラン−２−イル）メトキシが例示でき、ア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル又
はブチルが例示でき、アルコキシカルボニル基と
しては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基又はブトキシカルボニル基が例示でき、ハ
ロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素又は沃素
が例示でき、ジアルキルアミノ基としては、ジメ
チルアミノ又はジエチルアミノが例示できる。 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であ
り、抗アレルギー作用を有し、抗アレルギー薬と
して有用である。特にその抗アレルギー作用は強
力で、しかも作用持続時間が長くアレルギー性喘
息の予防薬又は治療薬として極めて優れた特性を
有する。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物は、下記反応式で示す方法により
製造することができる。 （式中、R1及びR2は前記と同じ意義を示す。） すなわち、一般式（ａ）で示される２−アニ
リノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステルは、1943年シ
ー・ダブリユ・トツド（C.W.Todd）等によりジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアテイ・（Journal of the American
Chemical Society）65，350に報告されている前
記式（）で示される１，６−ジヒドロ−２−メ
チルチオ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステルと前記一般式（）で示される
アニリン誘導体とを反応させることにより得るこ
とができる。本反応は、溶媒中あるいは無溶媒で
加熱することにより容易に進行する。使用される
溶媒としては、反応に関与しないかぎり特に限定
されたものではなく、各種の溶媒が使用できる。
例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコール又はエチレ
ングリコールモノメチエーテル等のアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルフオキシド（DMSO）、
水又は水と有機溶媒の混合液を挙げることができ
る。反応温度は50−200℃の温度が用いられ、好
ましくは溶媒の還流程度の温度において反応は有
利に進行する。また反応時間は１時間から72時間
であるが、反応速度の違いにより適宜選択され
る。化合物（）と化合物（）の使用割合は、
広い範囲内で使用されるが、通常は後者に対して
前者を等モル−５倍モル使用され、好適には後者
に対して前者を等モル−1.3倍モル使用するのが
有利である。また無溶媒の場合は、化合物（）
と化合物（）の混合物を80−200℃の温度で30
分−20時間、好ましくは100−150℃で数時間加熱
することにより化合物（ａ）を高収率で得るこ
とができる。 このようにして得られる化合物（ａ）を通常
のアルカリ加水分解することによつて２−アニリ
ノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボン酸（ｂ）に導くことができる。 次に、得られた化合物（ｂ）に水酸化アルカ
リ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム）、アルカリ金属炭酸塩
（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム）又は有機アミン（例えば、トリエ
タノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン、リジン）等を作用し、アルカリ金属塩又
は有機アミン塩に誘導できる。 前記一般式（ｂ）で示される化合物におい
て、R1が水素原子であり、R2が炭素数１−７の
アルコキシ基である化合物は、後述する如く、マ
ウスを用いた毒性実験において極めて毒性が低
く、またその薬理作用は、ラツトを用いた受身皮
膚アナフイラキシー（PCA）反応において優れ
た活性を示し、モルモツト平滑筋を用いたマグヌ
ス法においても顕著な抗スロー・リアクテイン
グ・サブスタンス・オブ・アナフイラキシー
（SRS−Ａ）作用を示す。従つて、本発明化合物
は、喘息、例えばアレルギー喘息の予防及び治療
に有効である。更に、抗原抗体反応に起因するア
レルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレル
ギー性結膜炎等の予防及び治療に有効である。 前記一般式（ｂ）で示される化合物におい
て、R1が水素原子であり、R2が炭素数１−７の
アルコキシ基である化合物の成人男子に対する１
日の投与量は５−2000mg、好ましくは10−500mg
であり、経口又は非経口的に投与できる。また、
投与剤型は、製剤上許容される賦形剤を添加、加
工した形即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末
剤の如き固形剤であつても良く、また懸濁液、溶
液の如き液剤であつても良い。更に非経口投与す
る場合には注射剤として用いることができる。 次に本発明を実施例を挙げて説明する。 実施例 １ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル５
ｇ及び２−メトキシアニリン3.4ｇをDMF 20ml
に加え、撹拌下８時間加熱還流した。冷後、析出
した結晶を取し、DMFより再結晶して１，６
−ジヒドロ−２−（２−メトキシアニリノ）−６−
オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
ル５ｇを得た。 融点 217−219℃ 元素分析 C14H15N3O4として 理論値(%)：Ｃ、58.12；Ｈ、5.23；Ｎ、14.53 実測値(%)：Ｃ、58.17；Ｈ、5.20；Ｎ、14.52 IRνnujol naxcm-1：2700−3300（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1660（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、3.86（3H、Ｓ、OCH3）、4.17
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH3）、7.04（3H、
ｍ、Ar−Ｈ）、8.16（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−
Ｈ）、8.42（1H、Ｓ、C4−Ｈ）、8.40−9.00（1H、
ｂ、NH）、10.00−12.50（1H、ｂ、NH） Mass ｍ／e289（M+） 実施例 ２ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル８
ｇ及び２−エトキシアニリン6.1ｇをエタノール
60mlに加え、撹拌下48時間加熱還流した。冷後、
析出した結晶を取し、エタノールで洗浄したの
ちDMFと水の混液より再結晶して１，６−ジヒ
ドロ−２−（２−エメトキシアニリノ）−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
7.5ｇを得た。 融点 220−221℃ 元素分析 C15H17N3O4として 理論値(%)：Ｃ、59.39；Ｈ、5.65；Ｎ、13.86 実測値(%)：Ｃ、59.61；Ｈ、5.56；Ｎ、13.98 IRνnujol naxcm-1：3000−3300（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1600（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CＨ 3）、4.20（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH3）、4.23（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH3）、
6.90−7.24（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.28（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.52（1H、ｓ、C4−Ｈ）、7.00
−11.00（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：303（M+） 実施例 ３ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
4.2ｇと２−プロポキシアニリン3.5ｇの混合物
を、無溶媒下、撹拌しながら120℃で１時間加熱
した。冷後、反応混合物にメタノール30mlを加え
て結晶を粉粋し、結晶を取したのちDMFと水
の混液より再結晶して１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−２−（２−プロポキシアニリノ）−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル4.5ｇを得た。 融点 198−200℃ 元素分析 C16H19N3O4として 理論値(%)：Ｃ、60.56；Ｈ、6.03；Ｎ、13.24 実測値(%)：Ｃ、60.73；Ｈ、6.12；Ｎ、13.40 IRνnujol naxcm-1：3000−3300（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1600（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CH2CＨ 3）、1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CＨ 3）、1.80（2H、ｍ、OCＨ 2CH2CH3）、
4.10（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH2CH3）、4.24
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH3）、6.88−7.24
（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.23（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
Ar−Ｈ）、8.52（1H、ｓ、C4−Ｈ）、7.80−14.00
（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：317（M+） 実施例 ４ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル15
ｇ及び２−（１−メチルエトキシ）アニリン11.5
ｇをエタノール100mlに加え、撹拌下、17時間加
熱還流した。冷後、析出した結晶を取し、
DMFより再結晶して１，６−ジヒドロ−２−｛２
−（１−メテルエトキシ）アニリノ｝−６−オキソ
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル8.5
ｇを得た。 融点 205−207℃ 元素分析 C16H19N3O4として 理論値(%)：Ｃ、60.56；Ｈ、6.03；Ｎ、13.24 実測値(%)：Ｃ、60.73；Ｈ、6.12；Ｎ、13.40 IRνnujol naxcm-1：3000−3300（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1600（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.34（6H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、OCH（ＣＨ 3）2）、1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CＨ 3）、4.26（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH3）、4.73（1H、ｍ、OCＨ（CH3）2）、6.86−
7.30（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.32（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、Ar−Ｈ）、8.53（1H、ｓ、C4−Ｈ）、8.20−
12.30（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：317（M+） 実施例 ５ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
21.5ｇ及び２−ブトキシアニリン24ｇをピリジン
50mlに加え、撹拌下、18時間加熱還流した。反応
後、反応液を濃縮乾固し、残渣をDMFより再結
晶して１，６−ジヒドロ−２−（２−ブトキシア
ニリノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル20ｇを得た。 融点 209−211℃ 元素分析 C17H21N3O4として 理論値(%)：Ｃ、61.62；Ｈ、6.39；Ｎ、12.68 実測値(%)：Ｃ、61.80；Ｈ、6.31；Ｎ、12.71 IRνnujol naxcm-1：2600−3200（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1600（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：0.94（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CH2CH2CＨ 3）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、1.44（2H、ｍ、OCH2CH2CＨ
2CH3）、1.72（2H、ｍ、OCH2CＨ 2CH2CH3）、
4.12（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH2CH2CH3）、
4.29（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH3）、6.90−
7.36（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.16（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、Ar−Ｈ）、8.50（1H、Ｓ、C4−Ｈ）、6.80−
11.50（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：331（M+） 実施例 ６ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル50
ｇと２−（２−メチルプロポキシ）アニリン45ｇ
の混合物を、120℃で２時間撹拌しながら加熱し
た。冷後、エタノール300mlを加えて固化した反
応混合物を粉粋し、結晶を取した。得られた結
晶をDMFと水の混液より再結晶して１，６−ジ
ヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロポキシ）アニ
リノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル57ｇを得た。 融点 188−190℃ 元素分析 C17H21N3O4として 理論値(%)：Ｃ、61.62；Ｈ、6.39；Ｎ、12.68 実測値(%)：Ｃ、61.51；Ｈ、6.32；Ｎ、12.81 IRνnujol naxcm-1：3000−3300（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1600（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.02（6H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CH（ＣＨ 3）2）、1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、2.10（1H、ｍ、OCH2CＨ
（CH3）2）、3.81（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH
（CH3）2）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH3）、6.80−7.20（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.07
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.40（1H、ｓ、
C4−Ｈ）、8.46（1H、ｂ、NH）、11.86（1H、ｂ、
NH） Mass ｍ／ｅ：331（M+） 実施例 ７ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル10
ｇ及び３−メトキシアニリン8.5ｇをエタノール
150mlに加え、撹拌下17時間加熱還流した。冷後、
析出した結晶を取し、DMFより再結晶して１，
６−ジヒドロ−２−（３−メトキシアニリノ）−６
−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テル4.3ｇを得た。 融点 233−234℃ 元素分析 C14H15N3O4として 理論値(%)：Ｃ、58.12；Ｈ、5.23；Ｎ、14.53 実測値(%)：Ｃ、58.33；Ｈ、5.13；Ｎ、14.42 IRνnujol naxcm-1：2500−3200（NH）、1690（Ｃ＝Ｏ）
、
1640（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝Hz、，
CH2CＨ 3）、3.80（3H、ｓ、OCH3）、4.32（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz、Ar−Ｈ）、7.30（1H、ｓ、Ar−
Ｈ）、7.40（2H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.63（1H、ｓ、C4
−Ｈ）、3.40−12.30（2H、ｂ、２×NH） 実施例 ８ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル10
ｇ及び４−エトキシアニリン14.3ｇをエタノール
150mlに加え、撹拌下17時間加熱還流した。冷後、
析出した結晶を取し、DMFより再結晶して１，
６−ジヒドロ−２−（４−エトキシアニリノ）−６
−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエス
テル10ｇを得た。 融点 263−265℃ 元素分析 C15H17N3O4として 理論値(%)：Ｃ、59.39；Ｈ、5.65；Ｎ、13.86 実測値(%)：Ｃ、59.02；Ｈ、5.52；Ｎ、13.88 IRνnujol naxcm-1：2500−3320（NH）、1715（Ｃ＝Ｏ）
、
1645（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、1.34（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CH3）、4.07（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH3）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH3）、
6.95（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、7.48（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.47（1H、ｓ、C4−
Ｈ）、7.40−12.00（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：303（M+） 実施例 ９ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル10
ｇ及び２，５−ジメトキシアニリン8.6ｇをエタ
ノール200mlに加え、撹拌下17時間加熱還流した。
冷後、析出した結晶を取し、DMFと水の混液
より再結晶して１，６−ジヒドロ−２−（２，５
−ジメトキシアニリノ）−６−オキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル8.8ｇを得た。 融点 221−223℃ 元素分析 C15H17N3O5として 理論値(%)：Ｃ、56.42；Ｈ、5.63；Ｎ、13.16 実測値(%)：Ｃ、56.21；Ｈ、5.21；Ｎ、13.05 IRνnujol naxcm-1：2600−3200（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1605（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.27（3H、ｔ、Ｊ＝８
Hz、OCH2CＨ 3）、3.73（3H、ｓ、OCH3）、3.84
（3H、ｓ、OCH3）、4.22（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、
OCＨ 2CH3）、6.66（1H、dd、J1＝８Hz、J2＝４
Hz、Ar−Ｈ）、7.00（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−
Ｈ）、8.48（1H、ｓ、C4−Ｈ）、7.00−11.86（2H、
ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：319（M+） 実施例９に従い、１，６−ジヒドロ−２−メチ
ルチオ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステルに相当するアニリン誘導体を作用
し、実施例10−32の化合物を得た。得られた化合
物及びその分析データを一括して第１表に記載す
る。 【表】 【表】 【表】 実施例 33 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル10
ｇ及び２，５−ジメチルアニリン8.5ｇをエタノ
ール150mlに加え、撹拌下17時間加熱還流した。
冷後、析出した結晶を取し、DMFより再結晶
して１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２，
５−ジメチルアニリノ）−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル6.1ｇを得た。 融点 252−254℃ 元素分析 C15H17N3O3として 理論値(%)：Ｃ、62.70；Ｈ、5.96；Ｎ、14.63 実測値(%)：Ｃ、62.49；Ｈ、5.99；Ｎ、14.71 IRνnujol naxcm-1：2500−3200（NH）、1690（Ｃ＝Ｏ）
、
1640（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、2.20（3H、ｓ、CH3）、2.30
（3H、ｓ、CH3）、4.23（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OC
Ｈ2CH3）、7.00（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、
7.12（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、7.40（1H、
ｓ、Ar−Ｈ）、8.40（1H、ｓ、C4−Ｈ）、8.50−
11.60（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：287（M+） 実施例 34 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル50
ｇ及び３−アミノベンズトリフルオリド45.2ｇを
エタノール300mlに加え、撹拌下17時間加熱還流
した。冷後、析出した結晶を取し、DMFと水
の混液より再結晶して１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−２−（３−トリフルオロメチルアニリノ）−
５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル34.4ｇ
を得た。 融点 229−230℃ 元素分析 理論値(%)：Ｃ、51.38；Ｈ、3.67；Ｎ、12.84 実測値(%)：Ｃ、51.52；Ｈ、3.76；Ｎ、12.67 IRνnujol naxcm-1：2500−3400（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）
、
1605（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、4.26（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CH3）、7.40−8.20（4H、ｍ、Ar−Ｈ）、
8.60（1H、ｓ、C4−Ｈ）、9.00−12.50（2H、ｂ、
２×NH） Mass ｍ／ｅ：327（M+） 実施例 35 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル20
ｇ及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリン
19ｇをエタノール200mlに加え、撹拌下19時間加
熱還流した。冷後、析出した結晶を取し、
DMFと水の混液より再結晶して１，６−ジヒド
ロ−２−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アニ
リノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル15.7ｇを得た。 融点 246−248℃ 元素分析 C15H18N4O3として 理論値(%)：Ｃ、59.59；Ｈ、6.00；Ｎ、18.53 実測値(%)：Ｃ、59.46；Ｈ、5.96；Ｎ、18.69 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH）、1730（Ｃ＝Ｏ）
、
1640（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、2.88（6H、ｓ、Ｎ（CH3）2）、
4.22（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH3）、6.74
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、7.46（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.45（1H、ｓ、C4−Ｈ）、
8.40−11.60（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：302（M+） 実施例 36 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル40
ｇ及び２−アミノフエノール22.4ｇをDMF80ml
に加え、撹拌下、18時間110℃で加熱した。冷後、
析出した結晶を取し、DMFより再結晶して１，
６−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシアニリノ）−
６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエ
ステル29ｇを得た。 融点 289−291℃ 元素分析 C13H13N3O4として 理論値(%)：Ｃ、56.72；Ｈ、4.76；Ｎ、15.27 実測値(%)：Ｃ、56.60；Ｈ、4.74；Ｎ、15.40 IRνnujol naxcm-1：2300−3400（NH、OH）、1685（Ｃ＝
Ｏ）、1650（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）：1.26（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CＨ 3）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH3）、6.80−7.10（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.10
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.50（1H、ｓ、
C4−Ｈ）、7.00−14.00（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：275（M+） 実施例 37 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル20
ｇ及び２−フルオロアニリン15.6ｇをエタノール
200mlに加え、撹拌下24時間加熱還流した。冷後、
析出した結晶を取し、DMFより再結晶して、
１，６−ジヒドロ−２−（２−フルオロアニリノ）
−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル4.5
ｇを得た。 融点 250−252℃ 元素分析 C13H12N3O3Fとして 理論値(%)：Ｃ、56.12；Ｈ、4.33；Ｎ、15.16 実測値(%)：Ｃ、56.96；Ｈ、4.28；Ｎ、15.30 IRνnujol naxcm-1：2500−3300（NH）、1695、1620（Ｃ
＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、4.23（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OC
Ｈ2CH3）、7.12−7.50（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.50
（1H、ｓ、C4−Ｈ）、8.00−11.00（2H、ｂ、２×
NH） Mass ｍ／ｅ：277（M+） 実施例 38 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル10
ｇｇ及び４−アミノ安息香酸ブチルエステル10.8
ｇをエタノール100mlに加え、撹拌下48時間加熱
還流した。冷後、析出した結晶を取し、DMF
と水の混液より再結晶して１，６−ジヒドロ−２
−（４−ブトキシカルボニルアニリノ）−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
7.0ｇを得た。 融点 281−283℃ 元素分析 C18H21N3O5として 理論値(%)：Ｃ、60.16；Ｈ、5.89；Ｎ、11.69 実測値(%)：Ｃ、59.81；Ｈ、5.87；Ｎ、11.46 IRνnujol naxcm-1：2500−3300（NH）、1725（Ｃ＝Ｏ）
、
1715（Ｃ＝Ｏ）、1650（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：0.98（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CH2CH2CＨ 3）、1.31（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、1.50（2H、ｍ、OCH2CH2CＨ
2CH3）、1.70（2H、ｍ、OCH2CＨ 2CH2CH3）、
4.31（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH2CH2CH3）、
4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH3）、7.80−
8.20（4H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.64（1H、ｓ、C4−
Ｈ）、8.40−11.60（2H、ｂ、２×NH） Mass ｍ／ｅ：359（M+） 実施例 39 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル10
ｇ及び３−ニトロアニリン7.7ｇの混合物を無溶
媒下、撹拌しながら120℃で１時間加熱した。冷
後、メタノール50mlを固化した反応混合物に加え
て粉粋し、結晶を取した。得られた結晶を
DMFより再結晶して１，６−ジヒドロ−２−（３
−ニトロアニリノ）−６−オキソ−５−ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル8.5ｇを得た。 融点 226−228℃ 元素分析 C13H12N4O5として 理論値(%)：Ｃ、51.32；Ｈ、3.95；Ｎ、18.42 実測値(%)：Ｃ、51.15；Ｈ、3.92；Ｎ、18.30 IRνnujol naxcm-1：2400−3340（NH）、1730（Ｃ＝Ｏ）
、
1600（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）：1.32（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CＨ 3）、4.30（3H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH3）、7.58（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、Ar−Ｈ）、7.80
−8.12（2H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.55（1H、ｓ、C4−
Ｈ）、8.60（1H、ｍ、Ar−Ｈ）、1.40−9.00（2H、
ｂ、２×NH） Mass ｎ／ｅ：304（M+） 実施例38及び39に従い、１，６−ジヒドロ−２
−メチルチオ−６−オキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステルに相当するアニリン誘導体
を作用し、実施例40−46の化合物を得た。得られ
た化合物及びその分析データを一括して第２表に
記載する。 【表】 実施例 47 １，６−ジヒドロ−２−（２−メトキシヤリニ
ン）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル10ｇ及び水酸化ナトリウム４ｇを水
100mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を取し
たのちDMFより再結晶して１，６−ジヒドロ−
２−（２−メトキシアニリノ）−６−オキソ−５−
ピリミジンカルボン酸７ｇを得た。 融点 251−253℃ 元素分析 C12H11N3O4として 理論値(%)：Ｃ、55.17；Ｈ、4.24；Ｎ、16.09 実測値(%)：Ｃ、55.20；Ｈ、4.53；Ｎ、16.03 IRνnujol naxcm-1：2200−3400（NH、OH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1660（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）：3.94（3H、ｓ、OCH3）、
6.92−7.32（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.16（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.58（1H、ｓ、C4−Ｈ）、8.00
−13.80（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：261（M+） 実施例 48 １，６−ジヒドロ−２−（２−エトキシアニリ
ン）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル3.4ｇ及び水酸化ナトリウム１ｇを
水50mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷
後、反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を
取したのちDMFより再結晶した。次に得られた
結晶を水50mlに加え、撹拌下１時間加熱還流し
た。冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥して
１，６−ジヒドロ−２−（２−エトキシアニリノ）
−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸２ｇを
得た。 融点 226−228℃ 元素分析 C13H13N3O4として 理論値(%)：Ｃ、56.72；Ｈ、4.76；Ｎ、15.72 実測値(%)：Ｃ、56.68；Ｈ、4.66；Ｎ、15.30 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH、OH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1630（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.38（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OC
Ｈ2CH3）、6.88−7.40（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.15
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.56（1H、ｓ、
C4−Ｈ）、8.40−14.00（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：275（M+） 実施例 49 １，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プ
ロポキシアニリノ）−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル８ｇ及び水酸化ナトリウム３ｇを
水100mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷
後、反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を
取したのちDMFより再結晶した。次に析出した
結晶を取し、水100mlに加えて１時間加熱還流
した。冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥し
て１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（２−プ
ロポキシアニリノ）−５−ピリミジンカルボン酸
4.5ｇを得た。 融点 202−204℃ 元素分析 C14H15N3O4として 理論値(%)：Ｃ、55.13；Ｈ、5.23；Ｎ、14.53 実測値(%)：Ｃ、58.04；Ｈ、5.16；Ｎ、14.42 IRνnujol naxcm-1：2200−3200（NH、OH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1640（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）：1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CH2CＨ 3）、1.32（2H、ｍ、OCH2CＨ
2CH3）、4.07（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH2CH3）、6.90−7.34（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.14
（1H、ｅ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.59（1H、ｓ、
C4−Ｈ）、6.80−13.00（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：289（M+） 実施例 50 １，６−ジヒドロ−２−｛２−（１−メチルエト
キシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジン
カルボン酸エチルエステル7.5ｇ及び水酸化ナト
リウム３ｇを水100mlに加え、撹拌下１時間加熱
還流した。冷後、反応液を酢酸で酸性にし、析出
した結晶を取したのちDMFより再結晶した。
次に析出した結晶を取し、水80mlに加えて１時
間加熱還流した。冷後、結晶を取し、減圧下80
℃で乾燥して１，６−ジヒドロ−２−｛２−（１−
メチルエトキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−
ピリミジンカルボン酸6.7ｇを得た。 融点 202−204℃ 元素分析 C14H15N3O4として 理論値(%)：Ｃ、58.13；Ｈ、5.23；Ｎ、14.53 実測値(%)：Ｃ、57.96；Ｈ、5.24；Ｎ、14.34 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH、OH）、1725（Ｃ＝
Ｏ）、1650（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）：1.30（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
OCH（CH3）2）、4.86（1H、ｍ、OCH（CH3）2）2、
6.88−7.28（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.20（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.60（1H、ｓ、C4−Ｈ）、4.00
−12.00（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：289（M+） 実施例 51 １，６−ジヒドロ−２−（２−ブトキシアニリ
ノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル12ｇ及び水酸化ナトリウム３ｇを水
150mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を取し
たのちDMFより再結晶した。次に析出した結晶
を取し、水100mlに加えて１時間加熱還流した。
冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥して１，
６−ジヒドロ−２−（２−ブトキシアニリノ）−６
−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸８ｇを得
た。融点 212−214℃ 元素分析 C15H17N3O4として 理論値(%)：Ｃ、59.39；Ｈ、5.65；Ｎ、13.86 実測値(%)：Ｃ、59.25；Ｈ、5.84；Ｎ、14.00 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH、OH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1630（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：0.92（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CH2CH2CＨ 3）、1.44（2H、ｍ、
OCH2CH2CＨ 2CH3）、1.73（2H、ｍ、OCH2CＨ
2CH2CH3）、4.10（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、OCＨ
2CH2CH2CH3）、6.88−7.36（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、
8.59（1H、ｓ、C5−Ｈ）、6.80−12.00（3H、ｂ、
２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：303（M+） 実施例 52 １，６−ジヒドロ−２−｛２−メチルプロポキ
シ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル7.5ｇ及び水酸化ナトリ
ウム３ｇを水100mlに加え、撹拌下１時間加熱還
流した。冷後、反応液を酢酸で酸性にし、析出し
た結晶を取したのちDMFより再結晶した。次
に、析出した結晶を取し、水100mlに加えて１
時間加熱還流した。冷後、結晶を取し、減圧下
80℃で乾燥して１，６−ジヒドロ−２−｛２−（２
−メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−
５−ピリミジンカルボン酸4.3ｇを得た。 融点 213−215℃ 元素分析 C15H17N3O4として 理論値(%)：Ｃ、59.39；Ｈ、5.65；Ｎ、13.86 実測値(%)：Ｃ、58.99；Ｈ、5.68；Ｎ、13.48 IRνnujol naxcm-1：2400−3200（NH、OH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1630（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）：0.98（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
OCH2CH（ＣＨ 3）2）、2.09（1H、ｍ、OCH2CＨ
（CH3）2）、3.86（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、OCＨ 2CH
（CH3）2）、6.88−7.32（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.01
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.59（1H、ｓ、
C4−Ｈ）、6.60−12.00（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：303（M+） 実施例 53 １，６−ジヒドロ−２−（３−メトキシアニリ
ノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル３ｇ及び水酸化ナトリウム１ｇを水
50mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を取し
たのちDMFより再結晶した。次に析出した結晶
を取し、水60mlに加えて１時間加熱還流した。
冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥して１，
６−ジヒドロ−２−（３−メトキシアニリノ）−６
−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸1.8ｇを得
た。 融点 247−249℃ 元素分析 C12H11N3O4として 理論値(%)：Ｃ、55.17；Ｈ、4.24；Ｎ、16.09 実測値(%)：Ｃ、54.84；Ｈ、4.09；Ｎ、15.79 IRνnujol naxcm-1：2400−3200（NH、OH）、1670（Ｃ＝
Ｏ）、1630（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：3.84（3H、ｓ、OCH3）、
6.80（1H、dd、J1＝８Hz、J2＝４Hz、Ar−Ｈ）、
7.06−7.48（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.56（1H、ｓ、C4
−Ｈ）、3.60−10.20（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：261（M+） 実施例 54 １，６−ジヒドロ−２−（４−エトキシアニリ
ノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル10ｇ及び水酸化ナトリウム３ｇを水
50mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を取し
たのちDMFより再結晶した。次に析出した結晶
を取し、水50mlに加えて１時間加熱還流した。
冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥して１，
６−ジヒドロ−２−（４−エトキシアニリノ）−６
−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸５ｇを得
た。 融点 250−252℃ 元素分析 C13H13N3O4として 理論値(%)：Ｃ、56.72；Ｈ、4.76；Ｎ、15.27 実測値(%)：Ｃ、56.82；Ｈ、4.63；Ｎ、15.17 IRνnujol naxcm-1：2400−3200（NH、OH）、1700（Ｃ＝
Ｏ）、1660（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.32（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、4.04（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OC
Ｈ2CH3）、6.94（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、
7.42（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.40（1H、
ｓ、C4−Ｈ）、3.60−11.40（3H、ｂ、２×NH、
OH） Mass ｍ／ｅ：275（M+） 実施例 55 １，６−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキシ
アニリノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル６ｇ及び水酸化ナトリウム２
ｇを水100mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。
冷後、反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を
取したのちDMFより再結晶した。次に析出し
た結晶を取し、水50mlに加えて１時間加熱還流
した。冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥し
て１，６−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキシ
アニリノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボ
ン酸3.7ｇを得た。 融点 260−262℃ 元素分析 C13H13N3O5として 理論値(%)：Ｃ、53.61；Ｈ、4.50；Ｎ、14.43 実測値(%)：Ｃ、53.61；Ｈ、4.41；Ｎ、14.21 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH、OH）、1715（Ｃ＝
Ｏ）、1630（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：3.76（3H、ｓ、OCH3）、
3.88（3H、ｓ、OCH3）、6.72（1H、dd、J1＝８Hz、
J2＝４Hz、Ar−Ｈ）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
Ar−Ｈ）、7.94（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、Ar−Ｈ）、
8.60（1H、ｓ、C4−Ｈ）、5.00−11.00（3H、ｂ、
２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：291（M+） 実施例 56 １，６−ジヒドロ−２−（３，４−ジエトキシ
アニリノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル５ｇ及び水酸化ナトリウム２
ｇを水50mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。
冷後、反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を
取したのち、DMFより再結晶した。次に析出
した結晶を取し、水40mlに加えて１時間加熱還
流した。冷後、析出した結晶を取し、減圧下80
℃で乾燥して１，６−ジヒドロ−２−（３，４−
ジエトキシアニリノ）−６−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボン酸３ｇを得た。 融点 243−245℃ 元素分析 C15H17N3O5として 理論値(%)：Ｃ、56.42；Ｈ、5.37；Ｎ、13.16 実測値(%)：Ｃ、56.66；Ｈ、5.36；Ｎ、13.15 IRνnujol naxcm-1：2400−3400（NH、OH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1660（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.36（6H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CＨ 3）、4.08（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz、OC
Ｈ2CH3）、6.96−7.20（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.56
（1H、ｓ、C4−Ｈ）、5.00−11.80（3H、ｂ、２×
NH、OH） Mass ｍ／ｅ：319（M+） 実施例 57 １，６−ジヒドロ−２−（２，５−ジメチルア
ニリノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸エチルエステル10ｇ及び水酸化ナトリウム４ｇ
を水200mlに加え、２時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を取し
たのちDMFより再結晶した。次に析出した結晶
を取し、水100mlに加えて１時間加熱還流した。
冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥して１，
６−ジヒドロ−２−（２，５−ジメチルアニリノ）
−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸７ｇを
得た。 融点 242−244℃ 元素分析 C13H13N3O3として 理論値(%)：Ｃ、59.76；Ｈ、5.79；Ｎ、16.08 実測値(%)：Ｃ、59.88；Ｈ、5.68；Ｎ、16.30 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH、OH）、1715（Ｃ＝
Ｏ）、1630（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：2.22（3H、ｓ、CH3）、
2.31（3H、ｓ、CH3）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
Ar−Ｈ）、7.22（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、
8.52（1H、ｓ、C4−Ｈ）、9.40−11.20（3H、ｂ、
２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：259（M+） 実施例 58 １，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（３−ト
リフルオロメチルアニリノ）−５−ピリミジンカ
ルボン酸エチルエステル34.4ｇ及び水酸化ナトリ
ウム10ｇを水300mlに加え、１時間加熱還流した。
冷後、反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を
取したのちDMFより再結晶した。次に析出し
た結晶を取し、水300mlに加えて１時間加熱還
流した。冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥
して１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（３−
トリフルオロメチルアニリノ）−５−ピリミジン
カルボン酸21.5ｇを得た。 融点 252−254℃ 元素分析 C12H8N3O3F3として 理論値(%)：Ｃ、48.16；Ｈ、2.68；Ｎ、14.05 実測値(%)：Ｃ、48.15；Ｈ、2.86；Ｎ、14.28 IRνnujol naxcm-1：2200−3400（NH、OH）、1725（Ｃ＝
Ｏ）、1650（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：7.40−8.00（3H、ｍ、Ar
−Ｈ）、8.12（1H、ｓ、Ar−Ｈ）、8.58（1H、ｓ、
C4−Ｈ）、6.00−12.00（3H、ｂ、２×NH、OH） Mass ｍ／ｅ：299（M+） 実施例 59 １，６−ジヒドロ−２−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステル7.5ｇ及び水酸化
ナトリウム3.0ｇを水150mlに加え、撹拌下１時間
加熱還流した。冷後、反応液を酢酸で酸性にし、
析出した結晶を取したのちDMFより再結晶し
た。次に析出した結晶を取し、水50mlに加えて
１時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を取
し、減圧下80℃で乾燥して１，６−ジヒドロ−２
−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリノ｝−
６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸５ｇを得
た。 融点 261−263℃ 元素分析 C13H14N4O3として 理論値(%)：Ｃ、56.93；Ｈ、5.13；Ｎ、20.43 実測値(%)：Ｃ、57.20；Ｈ、5.17；Ｎ、20.68 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH、OH）、1710（Ｃ＝
Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：2.96（6H、ｓ、Ｎ
（CH3）2）、6.84（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、
7.40（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.52（1H、
ｓ、C4−Ｈ）、4.40−12.00（3H、ｂ、２×NH、
OH） Mass ｍ／ｅ：274（M+） 実施例 60 １，６−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシアニ
リノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステル５ｇ及び水酸化ナトリウム２ｇを
水100mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷
後、反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を
取したのちDMFより再結晶した。次に析出した
結晶を取し、水100mlに加えて１時間加熱還流
した。冷後、結晶を取し、減圧下80℃で乾燥し
て１，６−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシアニ
リノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸
３ｇを得た。 融点 254−256℃ 元素分析 C11H9N3O4として 理論値(%)：Ｃ、53.44；Ｈ、3.69；Ｎ、17.00 実測値(%)：Ｃ、53.52；Ｈ、3.55；Ｎ、17.00 IRνnujol naxcm-1：2200−3400（NH、OH）、1720（Ｃ＝
Ｏ）、1650（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：6.70−7.16（3H、ｍ、Ar
−Ｈ）、8.02（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Ar−Ｈ）、8.53
（1H、ｓ、C4−Ｈ）、8.60−10.00（3H、ｂ、２×
NH、OH） Mass ｍ／ｅ：247（M+） 実施例 61 １，６−ジヒドロ−２−（２−フルオロアニリ
ノ）−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル５ｇ及び水酸化ナトリウム２ｇを水
100mlに加え、撹拌下１時間加熱還流した。冷後、
反応液を酢酸で酸性にし、析出した結晶を取し
たのちDMFより再結晶した。次に析出した結晶
を水70mlに加え、１時間加熱還流した。冷後、析
出した結晶を取し、減圧下80℃で乾燥して１，
６−ジヒドロ−２−（２−フルオロアニリノ）−６
−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸3.1ｇを得
た。 融点 ＞300℃ 元素分析 C11H18N3O3Fとして 理論値(%)：Ｃ、53.10；Ｈ、3.21；Ｎ、16.87 実測値(%)：Ｃ、52.87；Ｈ、3.31；Ｎ、16.68 IRνnujol naxcm-1：2400−3300（NH、OH）、1680（Ｃ＝
Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：7.04−7.44（3H、ｍ、Ar
−Ｈ）、7.96−8.20（1H、ｍ、Ar−Ｈ）、8.61（1H、
ｓ、C4−Ｈ）、9.00−10.08（3H、ｂ、２×NH、
OH） Mass ｍ／ｅ：249（M+） 実施例61に従い、１，６−ジヒドロ−２−アニリ
ノ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル誘導体を、アルカリ加水分解すること
により対応する実施例62−88の化合物を得た。得
られた化合物及びその分析データを一括して第３
表に記載する。 【表】 【表】 実施例 89 １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−オキ
ソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル５
ｇとアニリン2.6ｇの混合物を、無溶媒下、130℃
で１時間加熱した。冷後、析出した結晶を粉砕
し、DMSOより再結晶して２−アニリノ−１，
６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸エチルエステル3.7ｇを得た。 融点 267−269℃ 元素分析 C13H13N3O3 理論値(%)：Ｃ、60.23；Ｈ、5.05；Ｎ、16.21 実測値(%)：Ｃ、59.99；Ｈ、5.09；Ｎ、15.89 IRνnujol naxcm-1：2400−3350（NH）、1710（Ｃ＝Ｏ）
、
1660（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、
OCH2CH3）、4.26（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、
OCH2CH3）、7.00−7.74（5H、ｍ、Ar−Ｈ）、
8.10（2H、ｂ、2XNH）、8.48（1H、ｓ、C4−Ｈ） 実施例 90 水50mlに炭酸水素ナトリウム0.92ｇを溶解し、
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（３−トリ
フルオロメチルアニリノ）−５−ピリミジンカル
ボン酸３ｇを加えて加熱した。発泡の終了後、エ
タノールを加えて溶解し、一夜放置した。析出し
た結晶を取し、メタノールと水の混液より再結
晶して１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（３
−トリフルオロメチルアニリノ）−５−ピリミジ
ンカルボン酸ナトリウム塩2.4ｇを得た。 融点 256−259℃ 元素分析 C12H7N3O3F3Na・H2Oとして 理論値(%)：Ｃ、42.48；Ｈ、2.65；Ｎ、12.39 実測値(%)：Ｃ、42.43；Ｈ、2.68；Ｎ、12.22 IRνnujol naxcm-1：2800−3400（NH）、1680（Ｃ＝Ｏ）
、
1610（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：3.50（1H、ｂ、NH）、
7.21（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、7.50（1H、
ｔ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ）、8.05（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、Ar−Ｈ））、8.34（1H、ｓ、Ar−Ｈ）、8.52
（1H、ｓ、C4−Ｈ）、9.51（1H、bs、NH） 実施例 91 エタノール100mlと水100mlの混液に、１，６−
ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロポキシ）ア
ニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸20ｇ、炭酸ナトリウム7.0ｇを加え、加熱下溶
解した。一夜放置後、析出した結晶を取、水洗
したのち乾燥して１，６−ジヒドロ−２−｛２−
（２−メチルプロポキシ）アニリノ｝−６−オキソ
−５−ピリミジンカルボン酸ナトリウム塩12.4ｇ
を得た。 融点 231−233℃ 元素分析 C15H16N3O4Naとして 理論値(%)：Ｃ、55.38；Ｈ、4.96；Ｎ、12.92 実測値(%)：Ｃ、55.14；Ｈ、4.93；Ｎ、12.77 IRνnujol naxcm-1：2400−3400（NH）、1665（Ｃ＝Ｏ）
、
1625（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6）δ：1.04（6H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、OCH2CH（CH3）2）、2.16（1H、ｍ、OCH2CH
（CH3）2）、3.84（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、OCH2CH
（CH3）2）、6.94（3H、ｍ、Ar−Ｈ）、7.59（1H、
bs、NH）、8.44（1H、ｓ、C4−Ｈ）、8.50（1H、
ｍ、Ar−Ｈ）、12.20−12.80（1H、ｂ、NH） Mass ｍ／ｅ：327（M+） 製剤例 １ １，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロ
ポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジ
ンカルボン酸 50mg 乳糖 190mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 上記混合物を通常の方法により打錠し、１錠中
主薬50mgを含有する錠剤を作成する。 製剤例 ２ １，６−ジヒドロ−２−（２−プロポキシ）ア
ニリノ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸 25mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 乳糖 135mg バレーシヨデンプン 50mg タルク 35mg 上記混合物を通常の方法により造粒し、主薬10
％を含有する顆粒剤を作成する。 製剤例 ３ 製剤例２で得られた顆粒剤を１号硬カプセルに
充填し、１カプセル中主薬25mgを含有するカプセ
ル剤とする。 製剤例 ４ １，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（３−ト
リフルオロメチルアニリノ）−５−ピリミジン
カルボン酸ナトリウム塩 ５mg 溶解補助剤（所望により使用） 適量 塩化ナトリウム（所望により使用） 適量 注射用蒸留水 １ml 計１ml 注射用蒸留水に、主薬、溶解補助剤及び塩化ナ
トリウムを溶解し、アンプルに充填後、減菌する
ことにより注射用アンプルを作成する。 製剤例 ５ １，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロ
ポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボン酸ナトリウム塩 50mg 乳糖 190mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 上記混合物を通常の方法により打錠し、１錠中
主薬50mgを含有する錠剤を作成する。 製剤例 ６ １，６−ジヒドロ−２−｛２−２−メチルプロ
ポキシ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボン酸ナトリウム塩 ５mg 溶解補助剤（所望により使用） 適量 塩化ナトリウム（所望により使用） 適量 注射用蒸留水 １ml 計１ml 注射用蒸留水に、主薬、溶解補助剤及び塩化ナ
トリウムを溶解し、アンプルに充填後、滅菌する
ことにより注射用アンプルを作成する。 薬理実験 〔１〕 ラツトPCA反応 体重190−220ｇのウイスター系雄性ラツトの背
部皮内に希釈した抗ジニトロフエニール−アスカ
リス（DNP−As）ラツト血清を0.1ml宛皮内注射
して受動的に感作した。48時間後、蛋白質量とし
て2.0mgのDNP−Asを含むエバンスブルー液1.0
mlを静脈内投与し、PCA反応を惹起した。 30分後にラツトを撲殺し、反応部位の皮膚を剥
離してその色素量を測定した。被検薬は、腹腔内
投与の場合には抗原チヤレンジの30分前に、また
経口投与の場合は１時間前にそれぞれ投与した。 第４表にラツトPCA反応における代表例の50
％抑制用量（ED50）を示す。また対照薬として
用いたジソジウムクロモグリケート（DSCG）及
びトラニラスト（一般名 Tranilast）の結果に
いても併記する。 【表】 【表】 〔２〕 抗SRS−Ａ作用 本発明化合物の抗SRS−Ａ作用をモルモツト回
腸を用い、マグヌス法により測定した。まず、モ
ルモツト摘出回腸を31±１℃に維持したマグヌス
槽に懸垂し、予めメピラミンで前処理してヒスタ
ミンによる影響を除去した。次に、被験薬を３×
10-5−10-3Mの用量で投与し、３分後に予め調製
しておいた粗SRS−Ａを作用させ、回腸の収縮率
（％）を測定した。代表例についてその結果を第５
表に示す。また対照薬として用いたDSCG及びト
ラニラストの結果についても併記する。 【表】 毒性実験 被験薬を0.5％カルボキシメチルセルロース溶
液に懸濁し、体重20−25ｇのDDY系雄性マウス
（１群10匹）に経口投与あるいは腹腔内投与した。
投与後、７日間の累積死亡率からリツチフイール
ドーウイルコクソン（Litchfield−Wilcoxon）法
により50％致死量（LD50）を算出した。代表例
の結果を第６表に示す。また、対照薬として用い
たトラニラストの結果についても併記する。 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1とR2は同一又は相異なつて、水素
    原子、アルコキシ基、アルキル基、アルコキシカ
    ルボニル基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノ
    基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基又はニ
    トロ基を示し、R3は水素原子又はエチル基を示
    す。）で表わされる２−アニリノ−１，６−ジヒ
    ドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘
    導体。 ２ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2が炭素数１−７のアルコキシ基であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2が低級アルキル基である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ４ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2がハロゲン原子である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ５ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2がジ低級アルキルアミノ基である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2がトリフルオロメチル基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2がヒドロキシ基である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ８ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2がニトロ基である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ９ 前記一般式（）において、R1が水素原子
    であり、R2が低級アルコキシカルボニル基であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 前記一般式（）において、R1とR2が同
    一の低級アルコキシ基である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １１ 前記一般式（）において、R1とR2が同
    一の低級アルキル基である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １２ １，６−ジヒドロ−２−メチルチオ−６−
    オキソ−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステ
    ルと、一般式（） （式中、R1とR2は同一又は相異なつて、水素
    原子、アルコキシ基、アルキル基、アルコキシカ
    ルボニル基、ハロゲン原子、ジアルキルアミノ
    基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基又はニ
    トロ基を示す。）で表わされる化合物とを反応さ
    せることを特徴とする一般式（ａ） （式中、R1及びR2は前記と同じ意義を示す。）
    で表わされる２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−
    ６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体の
    製造方法。 １３ 一般式（ｂ） （式中、R1は水素原子を示し、R2は炭素数１
    −７のアルコキシ基を示す。）で表わされる２−
    アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−
    ピリミジンカルボン酸誘導体又は薬理学的に許容
    されるその塩を有効成分とする抗アレルギー剤。
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DE8484113185T DE3464603D1 (en) 1983-11-05 1984-11-02 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
CA000466984A CA1218368A (en) 1983-11-05 1984-11-02 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same
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ES537389A ES8604167A1 (es) 1983-11-05 1984-11-05 Un procedimiento para la preparacion de un derivado de acido 2-anilino-1, 6-dihidro-6-oxo-5-pirimidincarboxilico
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ES546896A ES8605493A1 (es) 1983-11-05 1985-09-11 Un procedimiento para la preparacion de un derivado de acido 2-anilino, 6,1-dihidro-6-oxo-5-pirimidincarboxilico.

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