JPH0256483A - スルホニルインドリジン誘導体類、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般的に言えば、３−アミノアルコキシフェニ
ルスルホニルインドリジン誘導体の製造に関する。さら
に具体的には新規合成中間体およびそれらの製造方法に
関する。

［発明の構成］ さらに詳しく言えば、本発明は一般式：［式中、Ｒは、
水素、鎖状または分枝状のＣＩ−Ｃ１のアルキル、Ｃｓ
　　Ｃｓのシクロアルキル、非置換フェニルまたは、ふ
っ素、塩素、臭素のようなハロゲン、Ｃ，−Ｃ，のアル
キル、Ｃ，−Ｃ，のアルコキシあるいはニトロから選択
される同一または異なる１個またはそれ以上の置゛換基
により置換されたフェニルから選択され、 Ｒ３は水酸基の保護基、すなわち、メチル、ベンジル、
メタンスルホニルのようなＣｌ−Ｃ４のアルキルスルホ
ニル、またはベンゼンスルホニルもしくはｐ−トルエン
スルホニルのようなＣａＣ１゜のアリールスルホニルか
ら選択され、 Ｒ１およびＲ５は、それぞれ同一または異なって、水素
、メチル、エチルまたはハロゲンから選択される］で示
される３−スルホニルインドリジン誘導体に関する。

［鎖状または分枝状のＣｌ　　Ｃａのアルキル」とは、
具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ　−ヘプチル、
またはｎ−オクチルを意味する。

同様に、「Ｃ３−０８のシクロアルキル」とは、具体的
には、シクロプロピル、シクロヘキシルを意味する。

すなわち、上記の定義を考慮すると、Ｒは具体的には、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、し−ブチル、ｌ−メチルプロピル、
ｎ−ペンチル、ネオペンチル、フェニル、モノフルオロ
−、モノクロローまたはモノブロモ−フェニル、ジフル
オロ−、ジクロロ−またはジブロモ−フェニル、モノメ
チル−またはジメヂルーフェニル、モノメトキシ−また
はジメトキシ−フェニルまたはハロゲン置換メチルフェ
ニルであってもよい。

式（１）で示される化合物のうち、式中、Ｒがイソプロ
ピルまたはシクロプロピルである化合物が好ましい。

予想とは反対に、式（１）で示される化合物の製造は非
常に容易な方法で行うのに成功した。

すなわち、本発明の他の目的は、式（１）で示される化
合物の予想し得ない製造方法に関するものである。

式（Ｉ）で示されるインドリジン誘導体は中間体、特に
、一般式： Ａは、鎖状または分枝状のＣｔＣｓのアルキレン、また
は、所望により水酸基Ｍ　Ｃ，−Ｃ４のアルキルで置換
されていてもよい２−ヒドロキシプロピレンから選択さ
れ、 Ｒ４は、鎖状あるいは分岐状のＣｌ−０６のアルキルま
たは式： ％式％ （式中、Ａｌｋは一重結合、または鎖状もしくは分岐状
のＣＴＣｓのアルキレンから選択され、Ｒ６はピリジル
、フェニル、２．３−メチレンジオキシフェニル、３．
４−メチレンジオキシフェニル、またはハロゲン、Ｃｌ
Ｏ４のアルキルもしくはＣｌ−０４アルコキシから選択
される同一または異なる１個またはそれ以上の置換基で
置換されたフエニルから選択される）で示される基から
選択され、Ｒ５は、水素または０１　Ｃｓのアルキル、
またはＲ４およびＲ６が一緒になって、所望によりフェ
ニルにより置換されるか、所望により一〇−Ｎ＝、およ
び−Ｎ　　Ｒ？により分離されていてもよいＣｓ　−Ｃ
＊のアルキレンまたはアルケニレンであり、 Ｒ７は水素、Ｃ１−０４のアルキルまたはフェニルであ
る］ で示される３−アミノアルコキシフェニルスルホニルイ
ン、トリジン誘導体、およびその医薬的に許容し得る塩
の製造に有用である。

これらの式（Ｉ　ａ）で示される化合物は顕著な薬理学
的性質、特に、カルシウム輸送阻害および徐脈誘発、血
圧低下、抗アドレナリン作用特性を有することが判明し
た。これらの性質は一体となって、本化合物を、心臓血
管系、特に狭心症、高血圧、不整脈および大脳循環機能
不全のような病理学上の症状の処置に有効な化合物とし
ている。

この観点から、式（Ｉａ）で示される最も代表的な化合
物の１つは、２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル
）アミノコプロピルオキシ）フェニルスルホニル〕イン
ドリジンおよびその医薬的に許容される塩である。

［従来の技術］ インドリジルスルフィドの対応するスルホンへの酸化は
、周知である、酸化剤によるインドリジン環の開裂のた
めか、現在に至るまでほとんど研究されていない。酢酸
中の過酸化水素の作用の結果、インドリジン環が開裂し
てピコリン酸−Ｎ−オキシドおよび高級同族体を生成す
ることは、例えば、ヘテロサイクリック・システム・ウ
ィズ・ブリッジヘッド・ナイトロジェン・アトム（Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｙｇｔｅｍｓ　　ｗｉｔｈ
　　Ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ　　Ｎｉｔｒｏｇｅｎ　　Ａ
　ｔｏＩＩｌｇ）第１部、インタースコラチック・パブ
リッシュ、ニューヨーク、第２６３頁（１９６１年）に
記載されている。

しかし、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム
または３−クロロ過安息香酸により、反応を水または塩
化メチレン中で行う１−’（４−アミノアルコキシフェ
ニル−チオ）インドリジンの対応するスルホキシド誘導
体への酸化はヨーロッパ特許出願第２３５１１１号に記
載されている。

酸化により、対応するスルホニル誘導体が生成し得ると
いう指摘もなされているが、この主張を例証する実施例
がない。

［課題を解決するための手段］ 本発明の研究計画において、２−アルキル−３−ｐ−メ
トキシフェニル−インドリジン、今回の場合は２−イソ
プロピル誘導体を種々の酸化剤を用いて検討した。

得られた結果は、アセトン／水の混合物中の過ヨウ素酸
ナトリウム／過マンガン酸カリウムの組み合わせの使用
は当該スルホンの生成をもたらさないことを示している
。

酸化力を弱めるために、過マンガン酸カリウムを相間移
動触媒の存在下でも使用した。ジクロロメタンに酢酸を
添加した場合と添加しない場合についての予備実験は失
敗に終わった。

過ホウ素酸を酸性もしくは塩基性溶液中で用いた場合ま
たは過酸化水素を塩基性媒体中で用いた場合は否定的な
結果が得られた。最終的に、メタノール／水の媒体中オ
キジン（カリウムの硫酸塩、硫酸水素塩および過硫酸水
素塩の混合物）の使用により、こん針量の所望のスルホ
ンを検出することができた。

今回、予期し得ないことには、３−クロロ過安息香酸に
より３−フェニルチオ−インドリジンの酸化を、対応す
るスルホキシド誘導体または他の副生成物による不利に
優るスルホンの生成を好収率で可能にすることができる
ことを見出した。

すなわち、式（１）で示されるインドリジン誘導体の本
発明の製造方法は、一般式： ［式中、Ｒ，Ｒｉ、ＲｔおよびＲ１は前記と同じ意味で
ある］で示される３−フェニルチオ−インドリジンを、
３−クロロ過安息香酸により室温にて、塩基性試薬、通
常は、炭酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩の存在下、溶媒としてＣ，−Ｃ，のアルコー
ル、好ましくはメタノール中で酸化することを特徴とす
る。

通常、式（■）で示される３−フェニルヂオーインドリ
ジン誘導体の１当ｍに対し、３−クロロ過安息香酸を１
−５当量、好ましくは、４当量を使用し、３−クロロ過
安息香酸のｌ当量に対し、塩基性試薬を２−４当ｍ１好
ましくは２．５当ｍ使用する。

特に２−イソプロピル−３−ｐ−メトキシフェニルスル
ホニル−インドリジンの製造の場合は本発明の方法によ
れば５０−５５％の程度の収率が可能である。

式（ＩＩ）で示される化合物は、アルコール、例えばエ
タノールなどの適当な溶媒の還流下、２位に置換基Ｒで
示されるインドリジン（以下、２−Ｒインドリジンとい
う）を、一般式： ［式中、しは前記と同じ意味である］で示されるジスル
フィドと反応させて得ることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、ブレタン・ド・う・ソシエテ
・シミツク・ド・フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃ
ｈｉｍ。

Ｐｒ、）第３３巻第８３７頁に開示された公知化合物で
あり、またそこに記載の方法により製造することができ
る。

同様に、２−Ｒインドリジンは、フランス特許第２３４
１５７８号に開示されている公知化合物である。

すでに指摘したように、一連の予備実験は、種々の酸化
剤および種々の反応溶媒を使用して、２−イソプロピル
−３−ｐ−メトキシフェニルチオ−インドリジンから出
発して、２−イソプロピル−３−ｐ−メトキシフェニル
スルホニル−インドリジンを製造する意図をもって行な
、Ｆ）れたものである。

この目的のために、次のような方法を使用した：２−イ
ソプロピルー３−ｐ−メトキシフェニルチオ−インドリ
ジンの１当量の溶液を酸化剤の存在下、室温にて、 一反応媒体 一酸化剤の量 を変化させて、必要ならば溶媒の還流下撹拌し、ついで
、生成した化合物を薄層クロマトグラフィー（溶媒：酢
酸エチル／ヘキサン＝３／７）により単離する。

本発明の方法による比較実験で下記の結果が得られた： 予備実験 ２）本発明の方法 ＊　■：２−イソプロピル− ニルチオ−イントリジ゛ン ■＝２ーイソフ０ロビルー３−ｐ−メトキシフェニルス
ルホキシド−インドリシ゛ン ■：２ーイソプロピル− ニルスルホニル−インド′リシ′ン ■＝２−イソプロピル ニルスルホキシド３−インド２リシ１ン■：ヒ′スー（
ｐ−メトキシフェニル）−チオスルホナート ■．未知物質 ｍａｊ．　：多量生成物 ｓｉｎ．　：少量生成物 相間移動触媒ニドリス［２−（２−メトキシエトキシ）
エチル］アミン これらの結果から、本発明の方法のみが式（１）の化合
物の３−スルボニルインドリジン誘導体を好収率で得る
ことを可能にすることが判明した。

他方、これらの結果は、はっ、きりと、本発明の酸化方
法の有効な手段として塩基性媒体の重要性を示している
。

先に指摘したように、式（１）で示される３−スルホニ
ル−インドリジンは上記の式（Ｉ　ａ）のインドリジン
誘導体の製造の合成中間体として使用することができる
。

すなわち、式（Ｉ　ａ）で示される化合物は次のような
方法を用いて得ることができる： ａ）ｐ−ヒドロキシフェニルスルホニル基の脱保護を、
式中、 Ｒ８がメチルのとき、エタンチオール／塩化アルミニウ
ムの混合物にて処理し、 Ｒ３がベンジルのとき、ラネーニッケルまたはパラジウ
ム炭素などの触媒の存在下水素で処理し、 −Ｒ，がアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル
のとき、塩基性媒体中で処理して行い、一般式： ［式中、ＲＩＳＲｔ、およびＲ５は前記と同じ意味であ
るコで示される３−ヒドロキシフェニルスルホニル誘導
体を得、 ｂ）一般式（１’／）で示される化合物と一般式：Ｈａ
ｔ−Ａ−Ｈａｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（Ｖ）［式中、Ａは式（Ｉａ）で定義したアルキレン
であり、Ｈａｌはハロゲンである］で示されるジハロゲ
ン化アルカンと、塩基性試薬の存在下、メチルエチルケ
トンまたはＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミドのような溶媒
中速流下縮合させるか、 または別法として、 ｂ＋）一般式： ％式％（） し式中、Ａは式（Ｉａ）定義したアルキレンであり、Ｈ
ａｔは前記と同じ意味である］で示されるハロゲン化ア
ルコールと、塩基性試薬の存在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で縮合し、ついで得られたア
ルコール誘導体と、一般式：％式％（） ［式中、ＷはＣ，−Ｃ，のアルキルスルホニル、例えば
メタンスルホニル、またはＣ−Ｃ＝ｏのアリールスルホ
ニル、例えばベンゼンスルホニルもしくはｐ−）ルエン
スルホニルから選択される］で示されるハロゲン化物を
ピリジンなどの酸受容溶媒中で縮合させるか、 または別法として、 ｂ、）塩基性試薬の存在下、メチルエチルケトンなどの
極性溶媒中でエビブロモヒドリンまたはエビブロモヒド
リンのようなエピハロヒドリンと還流上加熱し、一般式
： 〔式中、Ｒ＋　Ｒ＊およびＲｏは前記と同じ意味であり
、Ｚはオキシラニルメチルまたは一般式：（式中、Ａは
鎖状または分枝状のＣｓ　　Ｃｓのアルキレンであり、
Ｚ＋はハロゲン、Ｃ，−Ｃ，のアルキルスルホニルオキ
シまたはＣｓ　　Ｃ＋。のアリールスルホニルオキシか
ら選択される）で示される基から選ばれる］で示される
３−スルホニルインドリジンを得る。

式（ＩＶ）の化合物の処理に使用される塩基性試薬は通
常、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウムな
どの水素化アルカリ金属、またはナトリウム・メチラー
トまたはエチラートなどのアルカリ金属・アルコラード
である。

式（■）で示される誘導体を、一般式：［式中、Ｒ４お
よびＲ６は前記と同じ意味である］で示されるアミンと
反応させる。反応は適当な溶媒、通常はブタノールなど
のアルコール、メチルエチルケトンなどのケトン、ベン
ゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素、
またはさらに式（■）のアミンの過剰量などの極性溶媒
中、酸受容体の存在下で行い、所望により適当な酸と反
応させることにより、この化合物の医薬的に許容し得る
塩を形成し得る遊離塩基の形態の式（Ｉ　ａ）で示され
る化合物を得る。

別の方法によると、式（１）の化合物は、当該化合物を
、一般式： 〔式中、Ｈａｌ、Ｒ４およびＲ６は前記と同じ意味であ
り、Ａは、ｎＮ記と同じ意味のＣｔ　　Ｃｓのアルキレ
ンである］で示されるハロゲン化物で直接処理すること
によって得られる。反応は、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ金属塩、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの
水酸化アルカリ金属塩、水素化ナトリウムなどの水素化
アルカリ金属、またはナトリウム・メチラートまたはエ
チラートなどのアルカリ金属・アルコラードなどの塩基
性試薬の存在下で行い、式（Ｉ）［式中、ＡはＣｔ　−
Ｃｓのアルキレンである］で示される化合物を得る。

次の実施例は、本発明の工程および式（Ｉａ）の化合物
の製造における式（１）のインドリジン誘導体の使用を
示すが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例１ ２−イソプロピル−３−ｐ−メトキシフェニルスルホニ
ルインドリジンの製法 ａ）　　２−イソプロピル−３−ｐ−メトキシフェニル
チオインドリジン ２−イソプロピルインドリジン２５．２９（０，１５８
モル）およびビス−（４−メトキシフェニル）ジスルフ
ィド４４ｇ（０，１５８モル）の混合物をエタノール５
００３１１２中で９０時間還流加熱する。反応終了後に
混合物を冷却し、蒸発乾固させる。残留物をエーテルに
とり、溶液を５％水酸化ナトリウム溶液で抽出する。そ
れを水で洗浄、乾燥および活性炭で脱色する。それを濾
過および蒸発乾固し、得られた残留物を溶離剤として四
塩化炭素を使用して溶出シリカクロマトグラフィーによ
り精製する。

このようにして、ヘキサンによる再結晶後、２−イソプ
ロピル−３−ｐ−メトキシフェニルチオインドリジン１
４ｇが結晶形で得られる。

収量：２７％ 純度：９８．３％（高速液体クロマトグラフィー）融点
：５９−６０℃。

ｂ）　　２−イソプロピル−３−ｐ−メトキシフェニル
スルホニルインドリジン ２−イソプロピル−３−ｐ−メトキンフェニルチオイン
ドリノン１９（３，３６，ｌ　Ｏ−３モル）をメタノー
ル６０雇に溶解し、その後炭酸カリウム３゜３６ｇ（３
３，６，Ｉ　Ｏ−３モル）を加え、つづいて８８．７％
３−クロロ過安息香酸２．４ｙ（１２，３４。

１０−’モル）を加える。混合物を室温で４時間撹拌し
、１００酎の水を注ぎ、その後混合物を酢酸エチルで数
回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過および真空下でａ縮する。

得られた油状物質を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
３０／７０混合物を使用してシリカカラムで溶出する。

このようにして、２−イソプロピル−３−ｐ−メトキシ
フェニルスルホニルインドリジンが５３％の収率で得ら
れる。

融点＋１０３．５℃（イソプロパツール）元素分析 ０％　　　　８％　　　　Ｎ％　　　８％計算値　　６
５．６３　５．８１　４．２５　９．７３実測値　　６
５．４４　５．７６　４．３３　９．８６■　Ｒ，スペ
クトル（Ｋ　Ｂ　ｒ） １３２０ｃｍ−’　　：ＳＯ，の非対称伸張１１４５ｃ
ｍ”　　：ＳＯｚの対称伸張ＮＭＲスペクトル： δ：　　　　１．１−１．５ｐｐｍ　（６Ｈ）３．６−
４．２ｐｐｍ　（４Ｈ） ６．３−６．５ｐｐｍ　（ＩＨ） ６．５−７．ｌｐｐｍ　（４Ｈ） ７．２−７．５ｐｐｍ　（ＩＨ） ７．６−７．９ｐｐｍ　（２Ｈ） ８．７−８．９ｐｐｍ　（Ｉ　Ｈ） 次の実施例は、式（Ｉａ）の３−アミノアルコキシフェ
ニルスルホニルインドリジン誘導体の製法を示す。

実施例１ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）フェニルスルボニル］インドリジンオキ
サロ酸塩の製法 ａ）　　２−イソプロピル−３−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルスルホニルインドリジン 塩化アルミニウム６．７９（０，０５０モル）をジクロ
ロメタンｌｏｏｍ（およびエタンチオール２５ｘ（ｌ中
で懸濁する。本懸濁液をジクロロメタン中の２−イソプ
ロピル−３−ｐ−メトキシフェニルスルホニルインドリ
ジン２．５９を加えながら撹拌および０℃に冷却する。

添加には約１５分間かがる。

反応混合物を室温に暖め、４５分間そのままにする。そ
れを氷に注ぎ、その後撹拌しなから濃塩酸５ｘＣ加える
。混合物をエチルエーテル２分画で抽出し、エーテル抽
出物を収集する。ｌ　ｌ）％水性炭酸水素ナトリウム３
０ｍＱの３分画で洗浄し、水相を酸性化する。

このようにして、粗製２−イソプロピルー３−ｐ−ヒド
ロキシフェニルスルホニルインドリジンが得られる。

ｂ）　　２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
ミノコプロピルオキシ）フェニルスルホニル］インドリ
ジンしゅう酸塩 ２−イソプロピル−３−ｐ−ヒドロキシフェニルスルホ
ニルインドリジン０．５１０９（１，５７１Ｏ−３モル
）、炭酸カリウム０．５９およびジメチルスルホキシド
５ｘＱを室温で３０分間撹拌する。

■−クロロー３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロパンしゅう酸塩０
．５２４９（１，４５，１０−’モル）を本混合物に加
える。撹拌を室温で２６時間、その後５０℃２時間維持
する。ジメチルスルホキシドを真空下で除去し、残留物
を水にとる。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物
を２回水で洗浄および硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過
後、濾過物を真空下で乾固し、こはく色の油状物質を０
．８４５９が得られる。本油状物質を溶離剤としてメタ
ノール５％、１０％および２０％含有酢酸エチルを使用
してシリカカラムで精製し、目的物質を遊離塩基形で０
．５８３９になる。

（収率；７３％、純度、９９．４％） しゅう酸塩は、その後上記塩基０．５３０９およびエチ
ルエーテル中のしゅう酸溶液を使用することにより形成
する。形成したしゅう酸塩をその後酢酸エチル／メタノ
ール／エチルエーテルの混合物により再結晶化する。

このよ°うにして、２−イソプロピル−３−［４−（３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェ
ネチル）アミノコプロピルオキシ）フェニルスルホニル
］インドリジンしゅう酸塩が白色固体形で得られた。

融点：１３５−１３７℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、鎖状または分枝状のＣ＿１−Ｃ＿８
   のアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６のシクロアルキル、非置換
   フェニルまたは、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルコキシもしくはニトロから選択
   される同一または異なる１個またはそれ以上の置換基に
   より置換されたフェニルから選択され、Ｒ＿１は水酸基
   の保護基、すなわち、メチル、ベンジル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４のアルキルスルホニル、またはＣ＿８−Ｃ＿１＿０の
   アリールスルホニルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、そ
   れぞれ同一または異なって、水素、メチル、エチルまた
   はハロゲンから選択される］で示される３−スルホニル
   インドリジン誘導体。 ２、Ｒがイソプロピルまたはシクロプロピルである、請
   求項１記載の３−スルホニルインドリジン誘導体。 ３、Ｒ＿１がメチルである請求項１または２記載の３−
   スルホニルインドリジン誘導体。４、２−イソプロピル
   −３−ｐ−メトキシフェニルスルホニルインドリジン誘
   導体。 ５、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ
   意味である］で示される３−フェニルチオインドリジン
   誘導体を、塩基性試薬の存在下、溶媒としてＣ＿１−Ｃ
   ＿４のアルコール中で、３−クロロ過安息香酸により室
   温にて酸化することを特徴とする、請求項１−４のいず
   れか１項記載の３−スルホニルインドリジン誘導体の製
   造方法。 ６、塩基性試薬が炭酸アルカリ金属である、請求項５記
   載の方法。 ７、溶媒がメタノールである、請求項５記載の方法。 ８、一般式（II）で示される３−フェニルチオインドリ
   ジン誘導体の１当量に対し、３−クロロ過安息香酸の１
   −５当量を用いる、請求項５−７のいずれか１項記載の
   方法。 ９、３−クロロ過安息香酸の４当量を用いる、請求項８
   記載の方法。 １０、３−クロロ過安息香酸の１当量に対し、塩基性試
   薬の２−４当量を用いる、請求項５−９のいずれか１項
   記載の方法。 １１、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１におけると同
   じ意味を有し、 Ａは、鎖状または分枝状のＣ＿２−Ｃ＿５のアルキレン
   、または、所望により水酸基がＣ＿１−Ｃ＿４のアルキ
   ルで置換されていてもよい２−ヒドロキシプロピレンか
   ら選択され、 Ｒ＿４は、鎖状あるいは分枝状のＣ＿１−Ｃ＿６のアル
   キルまたは式： −Ａｌｋ−Ｒ＿６ （式中、Ａｌｋは一重結合、または鎖状もしくは分枝状
   のＣ＿１−Ｃ＿５のアルキレンから選択され、Ｒ＿６は
   ピリジル、フェニル、２，３−メチレンジオキシフェニ
   ル、３，４−メチレンジオキシフェニル、またはハロゲ
   ン、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿２の
   アルコキシから選択される同一または異なる１個または
   それ以上の置換基で置換されたフェニルから選択される
   ）で示される基から選択され、Ｒ＿５は、水素もしくは
   Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル、またはＲ＿４およびＲ＿５
   が一緒になって、所望によりフェニルにより置換される
   か、または所望により−Ｏ−、−Ｎ＝、および−Ｎ−Ｒ
   ＿７により分離されていてもよい、Ｃ＿３−Ｃ＿８のア
   ルキレンまたはアルケニレンであり、 Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキルまたはフェニ
   ルである］で示される３−アミノアルコキシフェニルス
   ルホニルインドリジン誘導体、およびその医薬的に許容
   し得る塩の製造方法であって、ａ）請求項１定義した一
   般式（ I ）で示される化合物のｐ−ヒドロキシフェニ
   ルスルホニル基の脱保護を行い、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、およびＲ＿３は前記と同じ意
   味である］で示される３−ヒドロキシフェニルスルホニ
   ル誘導体を得、 ｂ）一般式（IV）で示される化合物を一般式：Ｈａｌ−
   Ａ−Ｈａｌ（Ｖ） Ｈａｌはハロゲンである］で示されるジハロゲン化アル
   カンと塩基性試薬の存在下、メチルエチルケトンまたは
   Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中還流下縮
   合させるか、 ￥または別法として、￥ ｂ＿１）一般式： Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ（VI） ［式中、Ａは式（ I ａ）で定義したアルキレンであり
   、Ｈａｌは前記と同じ意味である］で示されるハロゲン
   化アルコールと、塩基性試薬の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルホルムアミドのような溶媒中で縮合し、ついで得られ
   たアルコール誘導体と、一般式：Ｈａｌ−Ｗ（VII） ［式中、ＷはＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルスルホニル、ま
   たはＣ＿８−Ｃ＿１＿０のアリールスルホニルから選択
   される］で示されるハロゲン化物を酸受容溶媒中で縮合
   させるか、￥または別法として、￥ ｂ＿２）塩基性試薬の存在下、極性溶媒中でエピクロロ
   ロヒドリンまたはエピブロモヒドリンのようなエピハロ
   ヒドリンと還流下加熱し、一般式：▲数式、化学式、表
   等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ意味
   であり、Ｚはオキシラニルメチルまたは一般式：−Ａ−
   Ｚ＿１ （式中、Ａは鎖状または分枝状のＣ＿２−Ｃ＿５のアル
   キレンであり、Ｚ＿１はハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４のア
   ルキルスルホニルオキシまたはＣ＿８−Ｃ＿１＿０のア
   リールスルホニルオキシから選択される）で示される基
   から選ばれる］で示される３−スルホニルインドリジン
   誘導体を得、 ｃ）式（VIII）で示される誘導体を、一般式：▲数式、
   化学式、表等があります▼（IX）［式中、Ｒ＿４および
   Ｒ＿５は前記と同じ意味である］で示されるアミンと反
   応させ、その反応を適当な溶媒中、酸受容体の存在下で
   行い、所望により適当な酸と反応させることにより、こ
   の化合物の医薬的に許容し得る塩を形成し得る遊離塩基
   の形態の式（ I ａ）で示される化合物を得ることを特
   徴とする方法。 １２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｒ、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１と同じ意味
   を有し、 Ａは鎖状または分枝状のＣ＿２−Ｃ＿５のアルキルであ
   り、 Ｒ＿４は、鎖状または分枝状のＣ＿１−Ｃ＿８のアルキ
   ル、または式： −Ａｌｋ−Ｒ＿８ （式中、Ａｌｋは１重結合、または鎖状または分枝状の
   Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキレンから選択され、Ｒ＿８はピ
   リジル、フェニル、２，３−メチレンジオキシフェニル
   、３，４−メチレンジオキシフェニル、または、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキルもしくはＣ＿１−Ｃ＿４
   のアルコキシから選択される同一または異なる１個また
   はそれ以上の基により置換されたフェニルから選択され
   、 Ｒ＿５は水素またはＣ＿１−Ｃ＿８のアルキルから選択
   され、またはＲ＿４およびＲ＿５が一緒になって、所望
   によりフェニルにより置換されるか、所望により−Ｏ−
   、−Ｎ＝、または−Ｎ−Ｒ＿７（Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４のアルキル、またはフェニルから選択される）
   により分離されていてもよい、Ｃ＿３−Ｃ＿８のアルキ
   レンまたはアルケニレンである］で示される、３−アミ
   ノアルコキシフェニルスルホニルインドリジン誘導体お
   よびその医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、請
   求項１で定義した式（ I ）で示される化合物を一般式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｈａｌ、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記と同じ意味
   であり、ＡはＣ＿２−Ｃ＿５のアルキレンである］で示
   されるハロゲン化物で処理し、その反応が塩基性試薬の
   存在下で行なわれることを特徴とする方法。