JPH0259575A - ベンズオキサゾロン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強心剤として有用な新規なベンズオキサゾロ／
誘導体又はその塩類に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

強心剤は心臓に、直接作用してその収縮力を強める作用
を有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されてい
る。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったりあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない鋭意検討した結
果、本発明に到達した。

〔問題を解決するための手段〕

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：（上記式
中、Ａは７〜３個の窒素原子を含む！員環または乙員環
の複素環基を表わし、その環上にＣ１〜Ｃ５のアルキル
基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ＋〜Ｃ５のアルコキ
シカルボニル基、水酸基、０１〜Ｃ５のアルコキシ基、
アミノ基、ＣＩ−Ｃ５のアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ６
のジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ５のアシルアミノ基お
よびカルバモイル基よシ選ばれる少くとも１つの置換基
を有してもよい。） で示されるベンズオキサシロン誘導体又はその塩類に存
する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）におけるＡの具体例としては、ピリジ
ル基、ピリダジニル基、ピシミジル基、ピラジニル基、
δ−トリアジニル基、ω−トリアジニル基、ピロリル基
、イミダゾリル基、ピラゾリル基等の７〜３個の窒素原
子を含む！員環または乙員環の複素環基が挙げられ、該
環上に少くとも１つの置換基を有していてもよい。

該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分枝したアルキ゛
ル基；シアノ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝
したアルコキシカルボニル基；水酸基：メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５の
直鎖または分枝したアルコキシ基；アミノ基：メチルア
ミノ基、エチルアミン基、プロピルアミノ基、ブチルア
ミノ基等のＣＩ−Ｃｓの直鎖または分枝したアルキルア
ミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミ７基、ジプロ
ピルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６の直鎖または分枝したジア
ルキルアミン基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミ
ノ基、ブチリルアミノ基等のＣ２〜Ｃ５の直鎖または分
枝したアシルアミノ基；およびカルバモイル基が挙げら
れる。

また、上記一般式（１）で示されるベンズオキサシロン
誘導体の具体例としては以下に示すような化合物が挙げ
られる。

る０ 本発明にお゛けるベンズオキサシロン誘導体は、例えば
次のような経路で製造される。

また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明の化合物の製造法について説明す（上記式中
、Ａは既に定義したとおりであシ、Ｘはハロゲン原子を
表わす。） すなわち、上記化合物（ｎ）と化合物（ＤＩ）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドあるいはＮ−メチルーコービロリドン等の不活性溶媒
中で５００〜２００℃において０．５〜１０時間加熱す
ることにより目的とするベンズオキサシロン誘導体（１
）を合成できる。

なお、塩基としてトリエチルアミンおよびｌ、！−ジア
ザビシロ（ｚ、４ｔ、ｏ　）　−７−ウンデセン等の有
機塩基あるいは炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム等の
無機塩基を添加してもよい。

また触媒として銅化合物を用いてもよい。

出発原料として使用する上記化合物（ＩＩ）は常法に従
い、例えば以下に示すような経路によシ合成される。

（ＩＶ） （Ｖ） （ＩＩ） （Ｖｌ） （■） 本発明の化合物を強心剤として用いる場合は、経口、非
経口の適当な投与方法により投与することができる。

この場合、′提供される形態としては、経口投与用には
例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液
剤等、非経口投与用には例えば廃剤、懸濁液、液剤、乳
剤、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これら
を組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明の化合物を強心薬として投与する量は、年
令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間
隔、病状の種度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、
有効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される
。

例えば、経口投与の場合、体重／に９ｔ日当シ、０、／
　−／　Ｏｍ９ｔｋｆ程度の投与量が選ばれるが、もち
ろんこれに制限されない。

以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

参考例／、＋−アミノ−２（３）（）−ベンズオ（１）
　　≦−ニトロー２　（ｊ）（）−ベンズオキサゾλ−
アミノー！−二トロフェノール１０．♂１と／　、／’
−カルボニルジイミダゾール／　／Ｊｊ１のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドタθｒｎｌ溶液を２０℃油浴上で７
時間加熱攪拌した。反応混合物を水冷後、メタノール７
０θｍｌを加え析出した結晶を戸取し、乾燥し、上記粗
生成物♂、９４ｔＳ’（収率７／％）を得た。

（２）乙−アミノ−λ（３Ｈ）−ベンズオキサゾ上記合
成反応（１）で得た粗生成物♂、θθ１をした後反応を
止め、触媒を炉去した。炉液に水１ｒｏｔｎｌを加え、
減圧下メタノール１００ゴを留去し、析出した結晶を戸
数した。乾燥後、上記目的物２．ｊ９ｆ（収率３６チ）
を得た。

参考例２．ターアミノ−２（ＪＨ）−ベンズオ（１）ｊ
−二トロー２　（３Ｈ）−ベンズオキサゾ参考倒れ（１
）と同様な処理によシ、コーアミノーグーニトロフェノ
ール１０．♂２から上記粗生成物ｉｏ、ｔ３１（収率、
ｒ４ｔ％）を得た。

（２）　　！−アミノー、ｚ（３Ｈ）−ベンズオキサゾ
参考倒れ（２）と同様な処理を行い、上記（１）の合成
反応で得られた粗生成物／　０．０　Ｏｆから上記目的
物７．７−２Ｆ（収率９３％）を得た〇実施例／、ｔ−
（￥−ピリジルアミノ）−一（３Ｈ）−ベンズオキサシ
ロン ≦−アミノー、２（Ｊ’Ｈ）−ベンズオキサシロンへ〇
！グをＮ−メチル−２−ピロリドン７ゴに溶解し、９０
℃油浴上で加熱攪拌下、トリエチルアミン０．４１９ｍ
１とグークロルピリジン・塩酸塩／、０夕１を順次加え
た。同温度で２時間攪拌後、反応混合物を氷冷し、アセ
トンｊｊｖｔｌを加え析出した固体を戸数した。戸数し
た固体を温水２θ０ゴに溶解し、氷冷しながら／ｌ’ｌ
Ｊ−水酸化ナトリウムを加え中和した。析出した固体を
戸数し、シリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロ
ホルム／メタノールエコθ／　／−＋／　／　／　；酢
酸０．２　％添加）により精製した。目的物を含む分画
を集め濃縮し、残渣にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０ｍｇを加え溶解し、氷冷後グＮ−塩酸／ジオキサン、
２　ｍｌを加え、更にアセトン１００ｍ１とエーテルｌ
００ｍ１を加えた。析出した固体をＰ販し、乾燥し、下
記物性の微黄色粉末である上記目的物の塩酸塩を得た。

収量：１．夕３ｔ゛（収率？３チ）、融点：＞３ｏｏ℃
Ｉ　Ｒ：　／　６７！ｃｍ−’ 実施例λ、ｒ−（４ｔ−ピリジルアミノ）−２（３Ｈ）
−ベンズオキサシロン 実施例／と同様な処理により、！−アミノー２　（ＪＨ
）−ベンズオキサシロン／、！θＶから下記物性の微黄
色粉末である上記目的物の塩酸塩を得た。

収量：２．０６？（収率７♂チ）、融点：２Ｆ！〜ＩＲ
：　　１６７０ｃｍ−’　　　　　　　　　　　２Ｊ’
７℃（分解）試験例 本発明の化合物の強心剤としての有用性を、モルモット
摘出右心房および、摘出乳頭筋の収縮力の有意な増強を
引き起すことにより実証した０ 以下にモルモット摘出右心房および摘出乳頭筋を用いた
試験方法とその結果を記載する。

Ｏ試験方法 （ａ）　　モルモット摘出右心房を用いる方法体重２０
０〜３ｏｏｙの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただ
ちに右心房を摘出した。

右心房室口の部分を、３！℃に保温したクレブス−ヘン
スライド液３０ゴを満した臓器浴の底部に固定した。臓
器浴中のクレプス−ヘンスライド液には９！チのｏ２と
　５％のＣＯ２とからなる混合ガスを通気した。右心房
の心耳に糸をとシつけその糸の他端をトランスデユーサ
−につなぎ、等尺性張力を測定した。

標本には０．！１の静止張力をかけた。標本作製後３０
分間安定させた後、溶媒に溶解した前記実施例／および
λで得られた化合物を臓器浴中に加え１反応を記録した
。

（ｂ）　　モルモット摘出乳頭筋を用いる方法（ａ）の
モルモット摘出右心房を用いる方法と同様にして、モル
モット右心室乳頭筋を用い、し、この場′合、標本は２
本の白金電極を介して持続ｌミリ秒、閾値のへｊ倍の電
圧の矩形波により７秒間に２回の割合で電気的に駆動し
た。

Ｏ試験結果 モルモット右心房および乳頭筋の収縮力の増加率を下記
衣／に示す。

表１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、Ａは１〜３個の窒素原子を含む５員環また
   は６員環の複素環基を表わし、その環上にＣ＿１〜Ｃ＿
   ５のアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿５のアルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿５のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアル
   キルアミノ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のジアルキルアミノ基、
   Ｃ＿２〜Ｃ＿５のアシルアミノ基およびカルバモイル基
   より選ばれる少くとも１つの置換基を有してもよい。）
   で示されるベンズオキサゾロン誘導体又はその塩類。