JPH0259574A - ピラジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強心剤として有用な新規なビラジノン誘導体ま
たはその塩類に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている
。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
、かつ経口投与に適さないといった不都合を有するもの
が多い。

本発明者らは強心剤として活性が高く、かつ効果の持続
性が十分発揮できる化合物の探索を行ない鋭意検討した
結果、本発明に到達した。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：Ｒ２ （上記式中、Ａは１〜３個の窒素原子を含む！員環また
はｔ員環の複素環基を表わし、その環上にＣ１〜Ｃ５の
アルキル基、シアン基、カルボキシルＴｉ　、（＋　−
Ｃｓのアルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５の
アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルアミノ
基、０２〜ｃ６のジアルキルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ５のア
シルアミノ基およびカルバモイル基より選ばれる少くと
も１つの置換基を有してもよい。

またＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子また
はＣｌ−Ｃ５のアルキル基を表わす。）で示されるビラ
ジノン誘導体又はその塩類に存する。

以下、具体例を示し本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）におけるＡの具体例としては、ピリジ
ル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、
δ−トリアジニル基、ω−トリアジニル基、′ピロリル
基、イミダゾリル基、ピに少くとも１つの置換基を有し
ていてもよい。

該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基等のＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝したアルキル
基；シアノ基；カルボキシル基：メトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基、プーボキシ力ルポニル基、ブ
トキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝し
たアルコキシカルボニル基；水酸基；メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ，−Ｃ。

の直鎖または分枝したアルコキシ基；アミノ基；メチル
アミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミン基、ブチル
アミノ基等の０１〜Ｃ５の直鎖または分枝したアルキル
アミノ基；ジメチルアミン基、ジエチルアミノ基、ジプ
ロピルアミノ基等の０２〜Ｃ６の直鎖または分枝したジ
アルキルアミノ基ニアセチルアミノ基、グロビオニルア
ミノ基、ブチリルアミノ基等のＣ２〜Ｃ５の直鎖または
分枝したアシルアミノ基；およびカルバモイル基が挙げ
られる。

またＲ１およびＲ２の具体例としては水素原子およびメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のＣｌ−Ｃ
ａの直鎖または分枝したアルキル基が挙げられる。

上記一般式（１）で示されるビラジノン誘導体の具体例
としては以下に示すような化合物が挙げられる。

２Ｈ５ ２Ｈ５ る。

本発明にお”けるビラジノン誘導体は、例えば次の様な
経路で製造される。

ｑ、１ （ＩＩ）　　　　　　　　（Ｉ［Ｉ） また上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明の
範囲に含まれる。上記塩類としては塩酸、リン酸等の鉱
酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げられる。

これらの化合物はいずれも強心剤として有用である。

次に本発明の化合物の製造法について説明す（上記式中
、　Ａ、　Ｒ’およびＲ２は既に定義したとお）であシ
、Ｘはハロゲン原子を表わす０）すなわち、前記化合物
（ＩＩ）と化合物（Ｉ［［）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいはＮ−メ
チルーコービロリドン等の不活性溶媒中で５００〜２０
０℃において０．５〜／θ時間加熱することにより目的
とするビラジノン誘導体（Ｉ）を合成できる。

なお、塩基としてトリエチルアミンおよび／、？−ジア
ザビシロ〔夕、り、（１７）−７−ウンデセン等の有機
塩基あるいは炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム等の無
機塩基を添加してもよい。

また触媒として銅化合物を用いてもよい。

出発原料として使用する前記化合物（ＩＩ）は、Ｔ、セ
ラトスキー（Ｔ、　５ｈｅｒａｄｓｋｙ　）らにょシ、
ジャーナル・オフ・ザ・ケミカル・ソサエティ・パーキ
ン・トランザクションＩ　（Ｊ　、Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋ
ｉ口■）、第１２９に〜１２ワタページ（１９７７年）
に記載された方法によ）、下記の経路で製造される。

Ｒ’ （Ｆ／）　　　　　　　　（Ｖ） （上記式中、ＲＩ　　Ｒ２およびＸは既に定義したとお
シであり’、Ｑはアセチル基、プロピオニル基等のアシ
ル基あるいはベンジルオキシカルボニルｔｓ、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基を
表わす。） 本発明の化合物を強心剤として用いる場合は、経口、非
経口の適当な投与方法によシ投与することができる。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えば廃剤、懸濁液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これらを
組み合わせた一形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明の化合物を強心薬として投与する量は、年
令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間
隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、
有効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される
。

例えば、経口投与の場合、体重／ｋｌ／日当シ、０　、
　／−／　Ｏｍ９　／　１４程度の投与量が選ばれるが
、もちろんこれに制限されない。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

（ａ）ｔ−（４を一力ルボペンジルオキシアミノフェニ
ル）−２（／Ｈ）−ビラジノン クロロビラジノン２，２３９とＮ−カルボベンジルオキ
シ−Ｎ−フェニルヒドロキシアミン乙、θ、ｌ’　ｆ　
’Ｉ　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｊｒｔｔｌに溶
解し、水冷、室温攪拌下６θチ水素化ナトリウム／１を
一時に添加した。同温度で一夜攪拌し、反応混合物を水
冷後、水／、２夕ａｔとエーテル３０ａｔを加え、析出
した固体を戸数し、水洗し、エーテル洗浄した。風乾後
、上記目的物２．０７９を得た。この生成物は精製する
ことなく次工程に使用した。

上記合成反応（ωで得た粗生成物全量に酢酸ｉｏゴとｌ
！チ臭化水素／酢酸１０ｒｔｔｌを加え、／／θ℃油浴
上ｌ夕分間加熱した。反応混合物を水冷後アセトン３θ
ｍｌとエーテル７０ｒｄを加え、析出した結晶を戸数し
た。その結晶を温水１００ｍに溶解し、氷冷しながら／
Ｎ−水酸化ナトリウムを加え中和した。析出した結晶を
戸数し、水洗後乾燥し、上記目的物０．９ｒｆを得た。

実施例　ｔ−（ｇ−（￥−ピリジルアミノ）フェニル）
−−２（／Ｈ）−ビラジノン ｔ−（４ｔ−アミノフェニル）−，２（／Ｈ）−ビラジ
ノンｏ、ｒｔｙをＮ−メチル−コーピロリドングゴに溶
解し、？θ℃油浴上にて加熱攪拌下、トリエチルアミン
０，２／ｒｎｌとダークロルピリジ、ン・塩酸塩θ、４
ｔｒｔを順次加え、同温度で２時間攪拌を続けた。反応
混合物を氷冷し、アセトン２０ｔｄを加え析出した固体
を戸数した。

固体を風乾後、温水ｌθＯｙｔｌに溶解し、氷冷しなが
ら／Ｎ−水酸化ナトリウムで中和した。

析出した固体を戸数し、シリカゲルカラムクロマト処理
（溶媒：クロロホルム／メタノール／酢酸＝２０／／／
θ、ｌ→／／１１０．ｌ）した。目的物を含む分画を集
め濃縮し、残渣をメタノール２０ｍ１とアセトンｌ０ｍ
１に溶解し、水冷後（＜Ｎ−塩酸／ジオキサンＯ０♂ｄ
を加えた。ついでアセトンコθゴとエーテル３０ｒｘｌ
を加え析出した収量：Ｏｏおり（靭６０チ）、融点：〉
３θ０℃ＩＲ：　／に４を５副−ｌ 試験例 本発明の化合物の強心剤としての有用性を、インビトロ
およびインビボ双方の試験において、心臓収縮力の有意
な増加を引き起すことによシ実証した。

（１）　　インビトロ試験 インビトロ試験は、モルモットの摘出右心房および摘出
乳頭筋の双方の系につき、以下に記載する方法を用いて
行なわれた。

（ａ）　　モルモット摘出右心房を用いる方法体重２０
０〜３θθ２の雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただ
ちに右心房を摘出した。右心房室口の部分を、３ｔ℃に
保温り、７’Ｃクレプス−ヘンスライド液３０ｒｐｔｌ
を満した臓器浴の底部に固定した。臓器浴中のクレプス
−ヘンスライド液には９！チの０２とｊ％のＣＯ２とか
らなる混合ガスを通気した。右心房の心耳に糸をとりつ
けその糸の他端をトランスデユーサ−につなぎ、等尺性
張力を測定した。標本にはＯ１！１の静止張力をかけた
。標本作製後３０分間安定させた後、溶媒に溶解した前
記実施例で得られた化合物を臓器浴中に加え、反応を記
録した。

（ｂ）　　モルモット摘出乳頭筋を用いる方法（ａ）の
モルモット摘出右心房を用いる方法と同様にして、モル
モット右心室乳頭筋を用い、薬物を添加したときの反応
を記録した。ただしこの場合標本は２本の白金電極を介
して持続ｌミリ秒、閾値の／、！倍の電圧の矩形波によ
９７秒間に２回の割合で電気的に駆動した。

（２）　　インビボ試験 インビボ試験では、体重♂〜ｌ夕鱈の雌雄雑犬を用いた
。犬は３０７ｎ９／に９＜静注）のベントパルビタール
ナトリウムで麻酔し、人工呼吸を行った。左第四および
第五肋間を開胸し、第五肋骨は切除した。心のう膜を切
開し、心臓を露出した。上行大動脈に電磁流量計のプロ
ーブをとりつけ大動脈血流量を測定し、それを心拍出量
（Ｃｏ）の概指数として使用した。左心室にポリエチレ
ンカニユーレを挿入し、左心室内圧を測定し、それより
電気的に左心室内圧の変化率（ｄｐ／ｄｔ　）を求めた
。右心室壁に歪測定ゲージをとシつけ、右心室筋の収縮
力（Ｃｏｎｔ）を測定した。全身血圧は左大腿動脈から
測定した。心拍数は心電図（第■誘導）より測定した。

溶媒に溶解した前記実施例で得られた化合物は、左大腿
静脈よシ静脈内投与した。

上記の薬理試験を行ったとき、本発明の化合物はモルモ
ット右心房および乳頭筋の収縮力、を増加させ、また麻
酔犬の左心室内圧変化率の最大値（ｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ
　）、右心室の収縮力（Ｃｏｎｔ）および心拍出量（Ｃ
ｏ）の増加、すなわち心臓収縮性の増加を引き起した。

モルモット右心房および乳頭筋収縮力の増加率、および
麻酔大のｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ、　ＣｏｎＬＣＯの増加率
を下記衣／に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、Ａは１〜３個の窒素原子を含む５員環また
   は６員環の複素環基を表わし、その環上にＣ＿１〜Ｃ＿
   ５のアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿５のアルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿５のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアル
   キルアミノ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のジアルキルアミノ基、
   Ｃ＿２〜Ｃ＿５のアシルアミノ基およびカルバモイル基
   より選ばれる少くとも１つの置換基を有してもよい。 またＲ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立して水素原子
   またはＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基を表わす。）で示さ
   れるピラジノン誘導体又はその塩類。