JPH0259837B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はα，α−トレハロース脂肪酸テトラエ
ステル誘導体に関する。 本発明者は種々のトレハロースの脂肪酸エステ
ルを合成しその各種作用を検討していたところ、
次の一般式（） （式中、R₁及びR′₁はそれぞれ水素原子を示す
か、隣接するR₁及びR′₁でベンジリデン基を形成
し、R₂は炭素数１〜21のアルキル基を示す） で表わされるα，α−トレハロース脂肪酸テトラ
エステル誘導体は界面活性作用を有するほか制癌
作用をも有すること及びこの化合物は毒性が低い
ことを見出し、本発明を完成した。 したがつて、本発明は制癌物質及び界面活性物
質として有用な、式（）で表わされる新規な
α，α−トレハロース脂肪酸テトラエステル誘導
体を提供するものである。 本発明の式（）で表わされるα，α−トレハ
ロース脂肪酸テトラエステル誘導体は、更に次の
二群の化合物（ａ）及び（ｂ） （式中、R₂は前記と同じ） に分けることができ、これらは例えば次の方法の
いずれかにより調製される。 〔方法 １〕 過剰の塩基の存在下、酸ハロゲン化物又は酸無
水物（）を４，６：4′，6′−ジ−Ｏ−ベンジリ
デン−α，α−トレハロース（）に作用させ
る。 （式中、Ｙはハロゲン原子又は基−OCOR₂を示
し、R₂は前記と同じ） 〔方法 ２〕 方法１で得た４，６：4′，6′−ジ−Ｏ−ベンジ
リデン−α，α−トレハロース−２，３，2′，
3′−脂肪酸テトラエステル（ｂ）を有機溶媒中
に溶解し、還元触媒を用いてこれを接触還元する
か又は酸触媒を用いてこれを加水分解する。 （式中、R₂は前記と同じ） 前者の方法１の反応は、化合物（）１モルに
対し、化合物（）を４〜８モル使用し、塩基の
存在下室温〜80℃で１〜72時間反応させることに
より完結する。 式（）で表わされる化合物は公知化合物であ
り、α，α−トレハロースに塩化亜鉛を触媒と
し、ベンズアルデヒドを作用させることにより容
易に得られる。塩基としては、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が使用できる。溶媒としてはク
ロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素が好ましいが、有機塩基を使用する場合はそれ
自体を溶媒として使用することもできる。 斯くして得られる反応混合物は、これを飽和炭
酸水素ナトリウム溶液に追加し、クロロホルム等
の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーによつて精製
し、さらにアセトン等の溶媒より再結晶すれば、
目的とする本発明化合物（ｂ）が純粋な状態で
得られる。 また、後者の方法２の反応は、方法１で得られ
た化合物（ｂ）１重量部に対し、触媒を0.05〜
２重量部使用し、室温ないし60℃で１〜50時間接
触還元することにより完結する。 この反応で使用する有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類；クロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素及びこれらの混合溶
液が挙げられ、また触媒としてはパラジウム−カ
ーボン、パラジウム黒、ラネーニツケル等が使用
できる。 本方法において、化合物（ｂ）はほぼ定量的
に目的とする化合物（ａ）に転化されるので、
反応終了後解媒を濾過し、得られた濾液を濃縮し
てこれを適当な溶媒中、好ましくはアセトン等の
溶媒中で再結晶させることにより容易に純粋な化
合物（ａ）が得られる。また方法２の別法とし
て、方法１で得られた化合物（ｂ）１モルに対
し、0.1〜５モルの酸を使用し、０〜90℃で１〜
10時間反応させる方法が挙げられる。酸としては
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸及び硫酸、塩酸等の無機酸が使用でき
る。溶媒としては含水アセトンが好ましい。斯く
して得られる反応溶液はアンバーライトIRA−
400等のイオン交換樹脂を用いて中和し、溶媒を
減圧留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーによつて精製し、さらに再結晶すれば、目
的とする本発明化合物（ａ）が純粋な状態で得
られる。 叙上の如くして得られた本発明化合物（ａ）
及び（ｂ）は界面活性作用の他、制癌作用を有
し、しかも安全な化合物であるので、制癌剤ある
いは界面活性剤として利用し得るものである。 以下に、本発明の２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ
−アシル（RCO）−α，α−トレハロースの殺細
胞作用及び抗癌作用を、公知の４，６，4′，6′−
テトラ−Ｏ−アシル（R′CO）−α，α−トレハロ
ースのそれと比較して示す。 (1) 殺細胞作用 リユーケミアＬ−5178Y細胞を10％牛胎児血清
を含むRPMI1640培地中で２×10⁵個／mlとし、
この培地中に被検化合物を所定の濃度となるよう
に加えた。37℃の５％CO₂インキユベーター中で
48時間培養した後、生細胞数を顕微鏡下に計数
し、対照群と比較して増殖率を求め、対数確率紙
上にプロツトし、得られた直線よりIC₅₀値を求め
た。試料濃度は3.125、6.25、12.5、25、50、100、
及び300μｇ／mlとした。 この結果を第１表に示す。

【表】 (2) 抗癌作用 ５週令のstd.ddy雄性マウスを各群６匹づつ使
用し、このマウス一匹宛ザルコーマ180癌細胞５
×10⁶個を腹腔内に移殖した。24時間後より30％
プロピレングリコールに懸濁した被検化合物を１
日１回、150mg／Kg用量で５日間連続して腹腔内
に投与した。癌細胞移殖後７日目に腹水を採り、
腹水量と細胞比を求めた。腫瘍生長率（Ｔ／Ｃ
（％））は、腹水量と細胞比の積であるTPCV（総
細胞容積）を用い、次の式より求め、被検化合物
の抗癌活性を判定した。この結果を第２表に示
す。 Ｔ／Ｃ（％）＝処理群のTPCV／対照群のTPCV×100

【表】

【表】 以上の如く、本発明化合物は対応する４，６，
4′，6′−テトラエステル化合物に比較し、著しく
優れた抗癌作用を有する。 次に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 １ ４，６：4′，6′−ジ−Ｏ−ベンジリデン−α，
α−トレハロース（）10.37ｇを無水ピリジン
50mlに溶解し、撹拌下無水酢酸12.25ｇを滴加し、
室温で68時間撹拌した。反応後を飽和炭酸水素ナ
トリウム300mlに注加し、クロロホルム500mlで３
回抽出し、クロロホルム層を水、２規定塩酸、水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルムを減圧留去し、残渣をアセトンより
再結晶し、４，６：4′，6′−ジ−Ｏ−ベンジリデ
ン−２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−アセチル−α
−トレハロース（化合物番号１）を無色針状晶と
して12.6ｇ（収率91.8％）得た。 実施例 ２ ４，６：4′，6′−ジ−Ｏ−ベンジリデン−α，
α−トレハロース（）8.75ｇを無水ピリジン50
mlに溶解し、撹拌下ミリスチン酸クロリド25.0ｇ
の塩化メチレン20ml溶液を滴加した。次いで室温
で３時間撹拌した。実施例１と同様に処理し、残
渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、
さらにアセトンより再結晶し、４，６：4′，6′−
ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，３，2′，3′−テトラ
−Ｏ−ミリストイル−α−α−トレハロース（化
合物番号６）を無色針状晶として21.80ｇ（収率
95.0％）得た。 実施例 ３ ４，６：4′，6′−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，
３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ミリストイル−α，α
−トレハロース（化合物番号６）0.68ｇをエタノ
ール40mlに溶解し、パラジウム黒1.0ｇを触媒と
して水素ガスを導入しながら60℃で３時間撹拌し
たのち濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をアセ
トンより再結晶し、２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ
−ミリストイル−α，α−トレハロース（化合物
番号15）を無色針状晶として0.50ｇ（収率84.5
％）得た。 実施例 ４ ４，６：4′，6′−ジ−Ｏ−ベンジリデン２，
３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ステアロイル−α，α
−トレハロース（化合物番号８）2.0ｇをアセト
ン90ml、水10mlの混液に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸0.70ｇ加え６時間還流した。冷後析出す
る結晶を濾過し、少量のアセトンで洗浄した。濾
液と洗液を合せアンバーライトIRA−400（炭酸
型）で中和し、濾過後濾液を減圧留去した。残渣
をクロロホルム−メタノールを展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製しさら
にアセトンより再結晶し、２，３，2′，3′−テト
ラ−Ｏ−ステアロイル−α，α−トレハロース
（化合物番号17）を無色針状晶として0.20ｇ（収
率11.3％）得た。 実施例 ５ 実施例１、２、３又は４と同様にして次表に示
す化合物を合成した。なお、表中には実施例１、
２、３および４で得た化合物も示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 ＊ エタノール溶媒
＊＊ピリジン−d_５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R′₁及びR₁はそれぞれ水素原子を示す
   か、隣接するR₁及びR′₁でベンジリデン基を形成
   し、R₂は炭素数１〜21のアルキル基を示す） で表わされるα，α−トレハロース脂肪酸テトラ
   エステル誘導体。