CZ20031145A3 - Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru - Google Patents

Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20031145A3
CZ20031145A3 CZ20031145A CZ20031145A CZ20031145A3 CZ 20031145 A3 CZ20031145 A3 CZ 20031145A3 CZ 20031145 A CZ20031145 A CZ 20031145A CZ 20031145 A CZ20031145 A CZ 20031145A CZ 20031145 A3 CZ20031145 A3 CZ 20031145A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
amino
mono
Prior art date
Application number
CZ20031145A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Jean Pierre Mabire
Marc Gaston Venet
Sophie Coupa
Alain Philippe Poncelet
Anne Simone Josephine Lesage
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CZ20031145A3 publication Critical patent/CZ20031145A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Description

Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
Oblast techniky
Vynález se týká chinolinových a chinolinonových derivátů vykazujících antagonistický účinek na metabotropní glutamátový receptor a způsobu jejich přípravy; vynález dále zahrnuje směsi, které uvedené deriváty obsahují, a jejich lékařského využití.
Dosavadní stav techniky
Neurotransmiterový glutamát je považován za hlavní excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému savců. Vazba tohoto neurotransmiteru na metabotropní glutamátové receptory (mGluRs), které patří do podskupiny G-proteinových zdvojených receptorů obsahující 8 různých podtypů mGluRs, a to mGluRl až mGluR8, aktivuje velký počet intracelulámích druhých messenger systémů. Metabotropní glutamátové receptory mohou být rozděleny do tří skupin podle homologní sekvence aminokyselin, druhého messenger systému, který tyto receptory využívají, a podle farmakologických vlastností. mGluRs skupiny I, obsahující mGluR podtypu 1 a 5, se slučují s fosfolipázou C a jejich aktivace vede k intracelulámí mobilizaci vápenatých iontů. mGluRs skupiny II (mGluR2 a 3) a mGluRs skupiny III (mGluR4, 6, 7 a 8) se slučují s adenylcyklázou a jejich aktivace způsobuje snížení druhého messenger cAMP a tím dochází k tlumení neuronové aktivity. Bylo prokázáno, že léčba pomocí antagonistů mGluR skupiny I vede vpresynapsi ke sníženému uvolňování neurotransmiterového glutamátu a ke snížení glutamátem zprostředkované neuronální excitace postsynaptickými mechanismy. Protože k řadě patofyziologických procesů a
poruch centrálního nervového systému dochází v důsledku nadměrné excitace neuronů centrálního nervového systému vyvolané glutamátem, antagonisté mGluR skupiny I mohou být terapeuticky výhodné v léčbě onemocnění centrálního nervového systému.
Mezinárodní patentová přihláška 99/26927 se týká antagonistů mGlu receptorů skupiny I, založených (mimo jiné) na chinolinové struktuře, které jsou použitelné pro léčbu neurologických onemocnění a poruch.
Mezinárodní patentová přihláška 99/03822 popisuje bicyklické ligandy metabotropních glutamátových receptorů, které nejsou založeny na chinolinové a chinolinonové struktuře.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce
nebo
jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí, kvartemích aminů a jejich stereochemicky izomemích forem, kde
X představuje atom kyslíku; C(R6)2, kde R6 je atom vodíku, arylová nebo Ci.6 alkylová skupina případně substituovaná aminoskupinou nebo mono- či di(Ci.6alkyl)aminoskupinou; Snebo N-R7, kdeR7 je aminoskupina nebo hydroxyskupina;
R1 představuje Ci_6alkylovou skupinu, arylovou skupinu, thienylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, cykloC3.i2alkylovou skupinu nebo (cykoC3. i2alkylovou)Ci.6alkylovou skupinu, přičemž cykloC3_i2alkylový zbytek může případně obsahovat dvojnou vazbu a přičemž jeden atom uhlíku v cykloC3_i2 alkylovém zbytku může být nahrazen atomem kyslíku nebo NR8 skupinou, o
kde R je atom vodíku, benzylová skupina nebo Ci_6alkyloxykarbonylová skupina; přičemž jeden nebo více atomů vodíku v Ci_6alkylovém zbytku nebo v cykloC3.i2alkylovém zbytku může být případně nahrazeno Ci^alkylovou skupinou, hydroxyCi.6alkylovou skupinou, halogenCi„6alkylovou skupinou, aminoCi_6alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, Ci.6alkyloxyskupinou, arylCi-éalkyloxyskupinou, atomem halogenu, Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci„6 alkyl)aminoskupinou, Ci.6 alkyloxykarbonylaminoskupinou, atomem halogenu, piperazinylovou skupinou, pyridinylskupinou, morfolinylovou skupinou, thienylovým nebo bivalentním radikálem obecného vzorce -0-, -O-CH2- nebo -O-CH2-CH2-O-;
nebo radikál obecného vzorce (a-1)
CH— a-1 přičemž Zi je jednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku, NH skupina nebo CH2 skupina;
Z2 je jednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku, NH skupina nebo CH2 skupina; n je celé číslo O, 1, 2 nebo 3;
a přičemž každý atom vodíku ve fenylovém kruhu může být případně nezávisle nahrazen atomem halogenu, hydroxyskupinou, Ci^alkylovou skupinou, Cj. 6alkyloxyskupinou nebo hydroxyCi_6alkylovou skupinou;
nebo X a R1 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou X a R1 navázány, tvoří radikál obecného vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-3);
R představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanidovou skupinu, Ci^alkylovou skupinu, Ci„6alkyloxyskupinu, Ci_6alkylthioskupinu, Ci.6alkylkarbonylovou skupinu, Ci.6alkyloxykarbonylovou skupinu, Ci_6alkylkarbonyloxyCi. 6alkylovou skupinu, C2-6alkenylovou skupinu, hydroxyC2-6alkenylovou skupinu, C2-6alkinylovou skupinu, hydroxyC2-6alkinylovou skupinu, tri(Ci_ 6alkyl)silanC2-6alkinylovou skupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Cj. 6alkyl)aminoskupinu, mono- nebo di(Ci.6alkyloxyCi_6alkyl)aminoskupinu, mono- nebo di(Ci.6alkylthioCi.6alkyl)aminoskupinu, arylovou skupinu, arylCj^alkylovou skupinu, arylC2-6alkinylovou skupinu, Ci_6alkyloxyCi_ 6alkylaminoCi.6alkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu případně substituovanou Ci.6alkylovou skupinou, Ci.6alkyloxyCi.6alkylovou skupinou, Ci_6alkyloxykarbonylCi_6alkylovou skupinou nebo pyridinylCi_6alkylovou skupinou;
heterocyklus zvolený z množiny obsahující thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, ·· ·· · ·· ·· ···· ···· · · · · ·· · • ·> · · ··· · · · • · · · · · · · · · * < · · · · · · · ♦ · · ·· pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu, případně Nsubstituovanou Ci.6alkyloxyCi.6alkylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, thiomorfolinylovou skupinou, dioxanylovou skupinou nebo dithianylovou skupinou;
radikál -NH-C(=O)R9, přičemž R9 představuje
Ci.6alkylovou skupinu případně substituovanou cykloC3. i2alkylovovou skupinou, Ci_6alkyloxyskupinou, Ci. 6alkyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, thienylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, mono- nebo di(Ci-6alkyl)aminoskupinou, Ci^alkylthioskupinou, benzylthioskupinou, pyridinylthioskupinou nebo pyrimidinylthioskupinou;
cykloC3.i2alkylovou skupinu; cyklohexenylovou skupinu, aminoskupinu; arylcykloC3.i2alkylaminoskupinu; mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkyloxykarbonylCi.6alkylaminoskupinu; mono-nebo άί(Ομ 6alkyloxykarbonyl)aminoskupinu; mono- nebo di(C2. 6alkenyl)aminoskupinu; mono- nebo di(arylCi.6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo diarylaminoskupinu; arylC2.6alkenylovou skupinu; furanylC2.6alkenylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu; indolylovou skupinu; furylovou skupinu; benzofurylovou skupinu; tetrahydrofurylovou skupinu; indenylovou skupinu; adamantylovou skupinu; pyridinylovou skupinu; pyrazinylovou skupinu; arylovou skupinu; arylC].6alkythioskupinu nebo radikál obecného vzorce (a-1);
sulfonamid -NH-SO2R10, přičemž R10 představuje Ci_6alkylovou skupinu, mono- nebo polyhalogenCi.6alkylovou skupinu, arylCi_6alkylovou skupinu, • ·
arylC2.6alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinu;
R3 a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku; atom halogenu; hydroxyskupinu;
kyanidovou skupinu; Ci_6alkylovou skupinu; Ci.6alkyloxyCi_6alkylovou skupinu; Ci_6alkylkarbonylovou skupinu; Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinu;
C2.6alkenylovou skupinu; hydroxyC2.6alkenylovou skupinu; C2.6alkinylovou skupinu; hydroxyC2_6alkinylovou skupinu; tri(Ci_6alkyl)silanC2.6alkinylovou skupinu; aminoskupinu; mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkyloxyC1.6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkylthioCi_ 6alkyl)aminoskupinu; arylovou skupinu; morfolinylCi_6alkylovou skupinu nebo piperidinylCi.6alkylovou skupinu; nebo 2 3 2 3
R a R spolu tvoří -R -R která představuje bivalentní radikál obecného vzorce -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-CH=CH-, -Z4-CH=CH-, ch=ch-z4-, -z4-ch2-ch2-ch2-, -ch2-z4-ch2-ch2-, -ch2-ch2-z4-ch2-, CH2-CH2-CH2-Z4-, -Z4-CH2-CH2-, -CH2-Z4-CH2-, -CH2-CH2-Z4 -, přičemž Z4 je atom kyslíku, atom síry, oxid siřičitý nebo NR11, kde R11 je atom vodíku, Ci_6alkylová skupina, benzylová skupina nebo Ci. 6alkyloxykarbonylová skupina; a přičemž každý bivalentní radikál je případně substituován Ci_6alkylovou skupinou.
nebo R3 a R4 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CH-CH=CHnebo -CH2-CH2-CH2-CH2-;
R5 představuje atom vodíku; cykloC3.i2alkylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; oxo-thienylovou skupinu; tetrahydrothienylovou skupinu; arylCi. 6alkylovou skupinu; Ci_6alkyloxyCi.6alkylovou skupinu; Cj. 6alkyloxykarbonylCi.6alkylovou skupinu nebo Ci.6alkylovou skupinu případně substituovanou radikálem C(=O)NRxRy, kde Rx a Ry jsou každý nezávisle atom vodíku, cykloC3_i2alkylová skupina, C2.6alkinylová skupina nebo Ci.6alkylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou, Cb óalkyloxyskupinou, Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinou, furanylovou * * · ·
skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, benzylthioskupinou, pyridinylovou skupinou, pyrrolylovou skupinou nebo thienylovou skupinou;
Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
nebo Y a R5 spolu tvoří =Y-R5, která představuje radikál obecného vzorce -CH=N-N= (c-1);
-N=N-N= (c-2); nebo
-N-CH=CH- (c-3);
arylová skupina představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, hydroxyskupinu, Ci„6alkylovou skupinu, Cj. 6alkyloxyskupinu, fenyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, thioskupinu, Ci.6alkyl thioskupinu, halogenCi.6alkylovou skupinu, polyhalogenCi_6alkyloxyskupinu, hydroxyCi.6alkylovou skupinu, Cj. 6alkyloxyCi_6 alkylovou skupinu, aminoCTealkylovou skupinu, mono- nebo di(Ci.6 alkyl)aminoskupinu, mono- nebo di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkylovou skupinu, kyanoskupinu, -CO-R12, -CO-OR13, -NR13-SO2R12, -SO2-NR13R14, NR13C(O)R12, -C(O)NR13R14, -SOR12, -SO2R12; přičemž R12, R13 a R14 každá nezávisle představuje Ci-6alkylovou skupinu; cykloC3-6alkylovou skupinu; fenylovou skupinu; fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, Ci.6alkylovou skupinou, Ci_6alkyloxyskupinou, halogenCi. 6alkylovou skupinou, polyhalogenCi_6alkylovou skupinou, furanylovou skupinou, thienylovou skupinou, pyrrolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, thiazolylovou skupinou nebo oxazolylovou skupinou;
a pokud je R!-C(=X) navázána v jiné než v sedmé či osmé pozici, jsou tyto pozice substituovány R15 a R16 skupinou, přičemž jedna z nich nebo obě skupiny představují Ci.6alkylovou skupinu, Ci-6alkyloxyskupinu nebo R15 a R16 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CH-CH=CH-.
• 4 • 4 * · · 4· 4 4 4 4 • · · · · 4 · · 4 · 4 • 4 «4 4 · · 444
4 · · 4 ·«···* 4
4444 · 4 4 · · · · g ·· «· *·* ·4 .· .4
Výše definovaná a dále uváděná Ci^alkylová skupina nebo část skupiny zahrnuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové radikály s jedním až šesti atomy uhlíku, jako například methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál, butylový radikál, pentylový radikál nebo hexylový radikál; C2-6alkenylová skupina nebo část skupiny zahrnuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové radikály se dvěma až šesti atomy uhlíku a dvojnou vazbou jako např. ethenylový radikál, propenylový radikál, butenylový radikál, pentenylový radikál, hexenylový radikál, 3methylbutenylový radikál apod.; C2-6alkinylová skupina nebo část skupiny zahrnuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové radikály se dvěma až šesti atomy uhlíku a trojnou vazbou jako např. ethinylový radikál, propinylový radikál, butinylový radikál, pentinylový radikál, hexinylový radikál, 3-methinylbutynylový radikál apod.; cykloC3.6alkylová skupina zahrnuje monocyklické alkylové kruhové struktury jako např. cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, norbomanylovou skupinu, adamantylovou skupinu.
Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu a jódu. Výše zmíněná a dále uváděná polyhalogenCj^alkylová skupina nebo část skupiny je definována jako mono- nebo polyhalogen substituovaná Gi^alkylová skupina, zvláště methylová skupina s jedním nebo více atomy fluoru, např. difluormethylová skupina nebo trifluormethylová skupina. V případě, že je k alkylové skupině, obsažené v polyhalogenCi-óalkylové skupině, připojen jeden nebo více atomů halogenu, mohou být tyto halogeny stejné nebo různé.
Pokud se jakákoli skupina, např. arylová skupina, objevuje v jakémkoli konstituentu vícekrát, pak je každá definice nezávislá.
Pokud je jakákoli vazba připojena na kruhovou strukturu, znamená to, že odpovídající substituent může být navázán na jakýkoli atom dané kruhové struktury. To znamená, že např. R^C^X) zbytek může být navázán na chinolinový nebo chinolinonový zbytek v pozici 5, 6, 7, 8, ale také v pozici 3 nebo 4.
»· ···· • ·
91
Pro terapeutické použití jsou sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) takové soli, jejichž opačně nabitý ion je farmaceuticky přijatelný. Přesto soli kyselin a bází, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být uplatněny např. při přípravě nebo přečištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny farmaceuticky přijatelné i farmaceuticky nepřijatelné soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Výše zmíněné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli kyselin, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) schopny vytvořit. Tyto sloučeniny mohou být běžně získány reakcí bazické formy s vhodnými kyselinami, např. s anorganickými kyselinami jako např. s halogenkyselinami, tj. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou apod.; dále s kyselinou sírovou; kyselinou dusičnou; kyselinou fosoforečnou apod.; nebo s organickými kyselinami jako např. s kyselinou octovou, kyselinou propanovou, kyselinou hydroxyoctovou, kyselinou 2-hydroxypropanovou, kyselinou 2-oxopropanovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-methylbenzensulfonovou, kyselinou cyklohexansulfamovou, kyselinou 2-hydroxybenzoovoU, kyselinou 4-aminohydroxybenzoovou, apod. Sůl může být naopak převedena na volnou bazickou formu reakcí s alkalickým kovem.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) obsahující kyselé protony mohou být převedeny na své terapeuticky účinné netoxické kovové nebo aminové formy adiční ch solí reakcí s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi. Vhodné zásadité soli zahrnují např. amonné soli, soli alkalických kovů nebo alkalických zemin, tj. soli lithné, soli sodné, soli draselné, soli hořečnaté, soli vápennaté apod.; soli s organickými bázemi, tj. primární, sekundární a terciární alifatické a aromatické aminy, např. methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, čtyři • · · · · 9 9 999999
9 9 9 »· · · · · · ···· · · · »·· • 9 9 ·9 · · 9 9 · 9 · ···· «·· · · · · |Q .. .. ... .» ·· ·· izomery butylaminu, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, chinuklidin, pyridin, chinolin a isochinolin, benzatin, N-methyl-D-glukosamin, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, hydrabamin, a soli s aminokyselinou, např. arginin, lysin apod. Sůl může být naopak převedena na volnou kyselou formu reakcí s kyselinou.
Výraz adiční sůl dále zahrnuje hydráty a adiční formy rozpouštědel, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) schopny vytvořit. Příkladem takovýchto forem jsou hydráty, alkoholáty apod.
Výše zmíněný výraz „kvartémí amin“ definuje kvartémí amonné soli, které mohou vzniknout ze sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B) reakcí mezi zásaditým atomem dusíku těchto sloučenin a vhodným kvartenizačním činidlem, např. případně substituovaným alkylhalogenidem, arylhalogenidem nebo arylalkylhalogenidem, tj. methyljodidem nebo benzyljodidem. Mohou být použity i další reaktanty se snadno odstupujícími skupinami, např. trifluormethansulfonáty, alkylmethansulfonáty a alkyl p-toluensulfonáty. Kvartémí amin obsahuje kladně nabitý atom dusíku. Farmaceuticky přijatelné opačně nabité ionty zahrnují chloridový anion, bromidový anion, jodidový anion a anion trifluoacetátu a acetátu. Vybraný opačně nabitý ion může být vnášen pomocí iontoměničových pryskyřic.
Je vhodné, aby některé sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) a jejich Noxidy, soli, kvartémí aminy a stereochemicky izomemí formy obsahovaly jedno nebo více chirálních center a existovaly jako stereochemicky izomemí formy.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“ definuje všechny stereoizomemí formy, které sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) a jejich N-oxidy, soli, kvartémí aminy nebo fyziologicky funkční deriváty mohou tvořit. Pokud není uvedeno jinak, označuje chemický název sloučenin směs všech možných stereoizomemí ch forem. Dané směsi obsahují jak všechny diaštereomery a enantiomery základních molekulárních struktur, tak každou z individuálních stereoizomemí ch forem sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B) a jejich N-oxidů, ·· ···· ·· ·· » · · «
I · ·· solí, solvátů nebo kvartemích aminů v podstatě bez izomerů, tj. sdružených s méně než 10 %, výhodně méně než 5 %, obzvláště méně než 2 % a nej výhodněji méně než 1 % jiných izomerů. Stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B) samozřejmě spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Stejné podmínky jsou uplatněny i pro zde popsané meziprodukty, které se používají pro přípravu konečných produktů obecného vzorce (I-A) a (I-B).
Výrazy cis a trans jsou zde užívány v souladu s nomenklaturou uvedenou v Chemical Abstracts.
U některých sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B) a meziproduktů, užívaných k jejich přípravě, nebyla zjištěna jejich absolutní stereochemická konfigurace. V takovém případě je první izolovaná stereochemická forma označena písmenem „A“ a druhá stereochemická forma označena písmenem „B“, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci. Nicméně mohou být stereoizomemí formy „A“ a „B“ jednoznačně charakterizovány jejich fyzikálně chemickými vlastnostmi, např. pomocí jejich optické rotace v případě, že stereoizomemí formy „A“ a „B“ jsou v enantiomemím vztahu. Odborník je schopen určit absolutní konfiguraci takových sloučenin pomocí běžně používaných metod, např. pomocí rentgenové difrakce. Pokud jsou stereochemické formy „A“ a „B“ stereoizomemí směsi, mohou být následně odděleny, přičemž první izolované frakce jsou označeny „AI“ a „Bl“ a druhé izolované frakce „A2“ a „B2“ bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci.
N-oxidové formy zde uváděných sloučenin zahrnují sloučeniny obecného vorce (I-A) a (I-B), přičemž jeden nebo několik atomů dusíku je oxidováno na řečené N-oxidy.
U některých sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B) mohou také existovat jejich tautomemí formy. Přestože nejsou tyto formy explicitně uváděny ve výše zmíněném obecném vzorci, jsou zahrnuty do tohoto vynálezu.
·· ·· • · · · • · ·· • 9 9 9
9 9 9
9 9
99 99 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 · · 9
999 99 99 9 9'
Výraz „sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B)“ zahrnuje také jejich Noxidové formy, soli, kvartémí aminy a jejich stereochemicky izomemí formy. Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), které jsou stereochemicky čisté.
Významnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), kde
X představuje atom kyslíku; C(R6)2, kdeR6 je atom vodíku nebo arylová skupina; nebo N-R7, kde R7 je aminoskupina nebo hydroxyskupina;
R1 představuje Ci^alkylovou skupinu; arylovou skupinu; thienylovou skupinu; chinolinylovou skupinu; cykloC3.i2alkylovou skupinu nebo (cykloC3_ i2alkyl)Ci_6alkylovou skupinu, přičemž cykloC3„i2alkylový zbytek může případně obsahovat dvojnou vazbu a přičemž jeden atom vodíku v cykloC3_i2 alkylovém zbytku může být nahrazen atomem kyslíku nebo NR8 zbytkem, v němžR je benzylová skupina nebo Ci_6alkyloxykarbonylová skupina; přičemž jeden nebo více atomů vodíku v Ci.6alkylovém zbytku nebo v cykloC3„i2alkylovém zbytku může být případně nahrazen Cpgalkylovou skupinou, halogenC i^alkylo vou skupinou, hydroxyskupinou, Ci.
6alkyloxyskupinou, arylCi.6alkyloxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou, mono -nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinou, Ci. 6alkyloxykarbonylaminoskupinou, atomem halogenu, piperazinylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, thienylovým nebo bivalentním radikálem obecného vzorce -O- nebo O-CH2-CH2-O-; nebo radikál! . obecného vzorce (a-1)
• 99 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
• 9 99 9 9 9 9 9 9
•
• 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9
• 9 9 9 999 99 9 9 9 9
přičemž Zj je jednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku nebo CH2 skupina;
Z2 je jednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku nebo CH2 skupina;
n je celé číslo 0,1, nebo 2 ;
a přičemž každý atom vodíku ve fenylovém kruhu může být případně nezávisle nahrazen atomem halogenu nebo hydroxyskupinou;
nebo X a R1 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou X a R1 navázány, tvoří radikál obecného vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-3);
R představuje atom vodíku; atom halogenu; kyanoskupinu; Ci^alkylovou skupinu; Ci.6alkyloxyskupinu; Ci^alkylthioskupinu; Ci_6alkylkarbonylovou skupinu; Ci.6alkyloxykarbonylovou skupinu; C2.6alkenylovou skupinu; hydroxyC2.6alkenylovou skupinu; C2_6alkinylovou skupinu; hydroxyC2. 6alkinylovou skupinu; tri(Ci_6alkyl)silanC2_6alkinylovou skupinu; aminoskupinu; mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci_ 6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkyloxyC1.6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkylthioCi.6alkyl)aminoskupinu, arylovou skupinu; arylCi.6alkylovou skupinu; arylC2.6alkinylovou skupinu; Ci.6alkyloxyCi. 6alkylaminoCi.6alkylovou skupinu;
aminokarbonylovou skupinu případně substituovanou Cj. 6alkyloxykarbonylC i ^alkylovou skupinou;
heterocyklus zvolený z množiny obsahující thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a piperidinylovou skupinu ·· ·' · ·· ·· ···♦ • · · · ·· · · · · ·
případně N-substituovaný morfolinylovou skupinou nebo thiomorfolinylovou skupinou;
radikál -NH-C(=O)R9, kde R9 představuje Ci^alkylovou skupinu případně substituovanou cykloC3.i2alkylovovou skupinou, Ci_6alkyloxyskupinou, Ci. 6alkyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, thienylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, mono- nebo di (Ci_ 6alkyl)aminoskupinou, Ci.6alkylthioskupinou, benzylthioskupinou, pyridinylthioskupinou nebo pyrimidinylthioskupinou; cykloC3.i2alkylovou skupinu; cyklohexenylovou skupinu; aminoskupinu; arylcykloC342alkylanúnoskupinu; mono- nebo di (Ci_6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di (Ci_6alkyloxykarbonylCi. 6alkylaminoskupinu; mono- nebo di (Ci.6alkyloxykarbonyl)aminoskupinu; mononebo di (C2.6alkenyl)aminoskupinu; mono- nebo di (arylCi.6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo diarylaminoskupinu; arylC2.6alkenylovou skupinu; furanylC2. 6alkenylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu; indolylovou skupinu; furylovou skupinu; benzofurylovou skupinu; tetrahydrofurylovou skupinu; indenylovou skupinu; adamantylovou skupinu; pyridinylovou skupinu; pyrazinylovou skupinu; arylovou skupinu nebo radikál obecného vzorce (a-1);
sulfonamid -NH-SO2R10 , přičemž R10 představuje Ci_6alkylovou skupinu, mononebo polyhalogenCi.6alkylovou skupinu, arylCi_6alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;
R3 a R4 každá nezávisle představuje atom vodíku; Ci^alkylovou skupinu; Cj.
6alkyloxyCi.6alkylovou skupinu; Ci.galkyloxykarbonylovou skupinu; nebo 2 3 2 3
R a R spolu tvoří -R -R -, která představuje bivalentní radikál obecného vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -z4-ch=ch-, -z4-ch2-ch2-ch2-, -z4-ch2-ch2-, přičemž Z4 je atom kyslíku, atom síry, oxid siřičitý nebo NR11, kde R11 je atom vodíku, C].6alkylová skupina, benzylová skupina nebo Ci_ 6alkyloxykarbonylová skupina; a přičemž každý bivalentní radikál je případně substituován Ci^alkylovou skupinou.
nebo R3 a R4 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CH-CH=CHnebo -CH2-CH2-CH2-CH2-;
R5 představuje atom vodíku; piperidinylovou skupinu; oxo-thienylovou skupinu; tetrahydrothienylovou skupinu; arylCi_6alkylovou skupinu; Cj. 6alkyloxykarbonylC ^alkylovou skupinu nebo Ci„6alkylovou skupinu případně substituovanou radikálem C(=O)NRxRy, kde Rx a Ry jsou každý nezávisle atom vodíku, cykloC3.i2alkylová skupina, C2.6alkinylová skupina nebo Ci_6alkylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou, Ci. 6alkyloxyskupinou, Ci„6alkyloxykarbonylovou skupinou;
Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
nebo Y a R5 spolu tvoří =Y-R5, který představuje radikál obecného vzorce -CH=N-N= (c-l);nebo
-N=N-N= (c-2);
arylová skupina představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, Cj.6alkylovou skupinu, fenyloxyskupinu, mononebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinu, a kyanoskupinu;
a pokud je R1-C(=X) zbytek navázán v jiné pozici, než v sedmé či osmé pozici, jsou tyto pozice substituovány R15 a R16 skupinou, přičemž jedna z nich nebo obě skupiny představují Ci_6alkylovou skupinu nebo R15 a R16 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CH-CH=CH-.
Konečně nejvýznamnější skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), ve kterých X představuje atom kyslíku;
R1 představuje Ci_6alkylovou skupinu; cykloC3„i2alkylovou skupinu nebo (cykloC3_i2alkyl)Ci.6alkylovou skupinu, přičemž jeden nebo více atomů vodíku v Ci_6alkylovém zbytku nebo v cykloC3_i2 alkylovém zbytku může být
případně nahrazen Ci_6alkyloxyskupinou, arylovou skupinou, atomem halogenu, nebo thienylovou skupinou;
R2 představuje atom vodíku; atom halogenu; Ci_6alkylovou skupinu nebo aminoskupinu;
R3 a R4 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo Ci„6alkylovou skupinu; nebo R2 a R3 spolu tvoří -R2-R3-, která představuje bivalentní radikál obecného vzorce
-Z4-CH2-CH2-CH2- nebo -Z4-CH2-CH2-, přičemž Z4 je atom kyslíku nebo NR11, kde R11 je Ci^alkylová skupina; a přičemž každý bivalentní radikál je případně substituován Ci^alkylovou skupinou;
nebo R3 a R4 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH2-CH2-CH2CH2-;
R5 představuje atom vodíku;
Y představuje atom kyslíku; a arylová skupina představuje fenylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu.
Další významnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), přičemž R1-C(=X) zbytek je navázán na chinolinový nebo chinolinonový zbytek v pozici 6.
Pro zjednodušení strukturních vzorců sloučenin podle vynálezu a meziproduktů, vyskytujících se v následujících způsobech přípravy, je chinolinový a chinolononový zbytek zastoupen symbolem Q.
n r nebo
,3
9· • · · • · 9« ·· • ·
9 • 9 · >9 99
Sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), kde X představuje atom kyslíku, jsou zastoupeny obecným vzorcem (I-A/B-a). Připravují se oxidací meziproduktu obecného vzorce (II) v přítomnosti vhodného oxidačního činidla, např. manganistanu draselného, a vhodného katalyzátoru pro katalýzu fázovým přenosem, např. tri(dioxa-3,6-heptyl)aminu, ve vhodném inertním rozpouštědle, např. dichlormethanu.
R1—CH~Q oxidace
O o, u
R-c—Q (II) (Ia/B'3)
Sloučeniny obecného vzorce (I-A/B-a) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (III) s meziproduktem obecného vzorce (IV), přičemž Wj představuje atom halogenu, např. atom bromu, v přítomnosti butyllithia a vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
R1—ΓΞΞ-Ν + Wf-Q (Hl) (IV) o
R1—q
Oa/B’3)
Sloučeniny obecného vzorce (Ι-Λ/β-a) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (V) s meziproduktem obecného vzorce (IV) v přítomnosti butyllithia a vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
(V) ch3 + Wj-—Q (iv)
R1—C— Q (Ia/B-3)
Sloučeniny obecného vzorce (I-A/B-a), mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (VI) s meziproduktem obecného vzorce (VII) v přítomnosti vhodné kyseliny, např. kyseliny sírové. Ve vzniklých sloučeninách
·· • 4 • 44 • 4 44··
• • • · 4 4 · • • 4 4
• • ·· • 4 • • 4 4
•
• • • · • · • • 4 4 4
44 • · 444 ·· • · 44
obecného vzorce (I-a/b-á) je R1 substituent navázán na karbonylový zbytek prostřednictvím atomu kyslíku. Tento R1 substituent je zastoupen O-Rla zbytkem a vzniklé sloučeniny jsou zastoupeny obecným vzorcem (Ι-Α/β-a-l).
θ °
R1—OH + HO—C—Q -►- R^_o_JÍ_q <VI> (VII) (lA/B-a-1)
Sloučeniny obecného vzorce (I-A), kde R představuje methykarbonylovou skupinu a zmíněné sloučeniny jsou zastoupeny obecným vzorcem (I-A-l), mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (VIII) v přítomnosti vhodné kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, a vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
(Vlil)
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také převedeny jedna v druhou pomocí běžně požívaných transformací známých v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A), kde R je atom halogenu, např. atom chloru, mohou být převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-A), ve které je R2 jiný atom halogenu, např. atom fluoru nebo atom jódu, reakcí s vhodným halogenačním činidlem, např. fluridem draselným neboj odidem sodným, v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, např. dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu a případně v přítomnosti acetylchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A), kde R2 je vhodná odstupující skupina, např. atom halogenu, tj. atom chloru či jódu, je zmíněná odstupující skupina zastoupena W a zmíněné sloučeniny jsou zastoupeny obecným vzorcem (I-A-2). Tyto sloučeniny mohou být převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-A), kde R je kyanoskupina, přičemž zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-3), reakcí s vhodným kyanizačním činidlem, např. trimethylsilankarbonitrilem, v přítomnosti vhodné zásady, např. N,Ndiethylethanaminu, a vhodného katalyzátoru, např. tetrakis(trifenylfosfin)palladia.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-A-4) reakcí s C2.6alkinyltri(Ci.6alkyl)silanem v přítomnosti Cul, vhodné zásady, např. Ν,Ν-diethylethanaminu, a vhodného katalyzátoru, např. tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Sloučeniny obecného vzorce (IA-4) mohou být přeměněny na sloučeninu obecného vzorce (I-A-5) reakcí s fluoridem draselným v přítomnosti vhodné kyseliny, např. kyseliny octové, nebo reakcí s vhodnou zásadou, např. hydroxidem draselným, v přítomnosti vhodného inertního činidla, např. alkoholu, tj. methanolu apod.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-A-6) reakcí s meziproduktem obecného vzorce (IX) v přítomnosti Cul, vhodné zásady, např. Ν,Ν-diethylethanaminu, a vhodného katalyzátoru, např. tetrakis(trifenylfosfm)palladia.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převedeny na sloučeninu, ve které R je Ci_6alkylová skupina, přičemž zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-8), v přítomnosti vhodného alkylačního činidla, např. Sn(Ci.6alkyl)4. Nebo mohou být převedeny na sloučeninu, ve které R2 je C2. 6alkenylová skupina, přičemž zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-8), v přítomnosti vhodného alkenylačního činidla, např. Sn(C2.6alkenyl)(Ci.
6alkyl)3. Obě reakce probíhají v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. tetrakis(trifenylfosfm)palladia, a vhodného inertního rozpouštědla, např. toluenu nebo dioxanu.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-A-7), kde Z přestavuje atom kyslíku nebo atom síry, a to reakcí s meziproduktem obecného vzorce (X) případně v přítomnosti vhodné zásady, např. uhličitanu draselného, a inertního rozpouštědla, např. N,Ndimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převdeny na sloučeninu
Λ obecného vzorce (I-A), přičemž R je Ci_6alkyloxykarbonylová skupina, a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-10) a na sloučeninu obecného vzroce (I-A), přičemž R2 je atom vodíku a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-l 1), a to reakcí s vhodným alkoholem obecného vzorce Cj. 6alkylOH a CO, v přítomnosti vhodného katalyzátoru např. palladium(II)acetátu, trifenylfosfinu, vhodné zásady, např. uhličitanu draselného, a inertního rozpouštědla, např. N,N-dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-11) mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) se zinkem v přítomnosti vhodné kyseliny, např. kyseliny octové.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-A), přičemž R je aminokarbonylová skupina substituovaná Ci.6alkyloxykarbonylCi_6alkylovou skupinou a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-12), reakcí s meziproduktem obecného vzorce H2N-Ci.6alkyl-C(=O)O-Ci.6alkylová skupina v přítomnosti oxidu uhelnatého, • ·
vhodného katalyzátoru, např.tetrakis(trifenylfosfin)palladia, vhodné zásady, např. Ν,Ν-diethylethanaminu a vhodného inertnho rozpouštědla, např. toluenu.
• · • · · 9
C].4alkylová skupina—ZC2.6alkinylová
Si(C1.6alkylováskupina)3 (,.A.5) skupina
Rt-;
!H—C=C—C2.6alkylová skupina—OH
C C—C2.6alkylová skupina—OH (l-A-6)
-Ci„6alkylová skupina—NH:
'C^alkylová skupina
C2.6alkenylová skupina (l-A-10)
Ν' Xc-O·“'Čveaíkylová . Η i skupina
Ci.6alkylová skupina
N τ iNH—Ci.6alkylová skupina—Z(l-A-7) -Ci-ealkylová skupina
C—O— Ci.6alkylová skupina iO
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-A), přičemž R2 je arylová skupina nebo heterocyklus zvolený ze skupiny výše popsané v definici R2, zmíněný R2 je zastoupen R2a a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-13), reakcí s meziproduktem obecného vzorce (XI), (XII) nebo (XIII) v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. tetrakis(trifenylfosfin)palladia a vhodného inertního rozpouštědla, např. dioxanu.
Sn(R2a)4 SnR2a(Ci.6alkylová skupina^
(xi) íxm . .....
R2aB(OH)2 (XIII)
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také převedeny na sloučeninu obecného vzorce (I-B), přičemž Y a R5 spolu tvoří radikál obecného vzorce (b-1) nebo (b-2) a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (IB-l) nebo (I-B-2), reakcí s hydrazinkarboxaldehydem nebo azidem sodným ve vhodném inertním rozpouštědle, např. v alkoholu, tj. butanolu, nebo vN,Ndimethylformamidu.
(I-B-2)
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-ll) mohou být také převedeny na odpovídající N-oxid, zastoupený obecným vzorcem (I-A-14), reakcí s vhodným peroxidem, např. 3-chlorbenzenkarboperoxokyselinou, ve vhodném inertním rozpouštědle, např. methylenchloridu. Zmíněná sloučnina obecného vzorce (I-A14) může být následně přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (I-B), přičemž R5 je atom vodíku a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-B-3), reakcí s 4-methyl-benzensulfonylchloridem v přítomnosti vhodné zásady, např. uhličitanu draselného, a vhodného inertního rozpouštědla, např. methylenchloridu.
(I-A-14)
Sloučeniny obecného vzorce (I-B-3) mohou být také připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (I-A), přičemž R2 je Ci.6alkyloxyskupina a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-15), reakcí s vhodnou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
(I-A-15) (l-B-3)
Sloučeniny obecného vzorce (I-B-3) mohou být také přeměněny na sloučeninu obecného vzorce (I-B), přičemž R5 je Ci.6alkylová skupina a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-B-4), reakcí s vhodným alkylačním činidlem, např. meziproduktem obecného vzorce (XIV), přičemž W3 představuje vhodnou odstupující skupinu, např. atom halogenu, např. atom jódu, v přítomnosti terc.butoxidu draselného a v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
(I-A-15)
Sloučeniny obecného vzorce (I-B-3) mohou být také přeměněny na sloučeninu obecného vzorce (I-B), přičemž R5 je Ci.6alkyloxykarbonylCi_6alkylová skupina nebo arylCi_6alylová skupina, zmíněný R5 je zastoupen obecným vzorcem R5a a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-B-5), reakcí s meziproduktem obecného vzorce (XV), přičemž W4 představuje vhodnou odstupující skupinu, např. atom halogenu, např. atom bromu, chlóru aj., v přítomnosti vhodné zásady, např. hydridu sodného, a v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, např. N,N-dimethylformamidu.
0 0
00 • · ·0 ···«
Sloučeniny obecného vzorce (I-A-2) mohou být také přeměněny na sloučeninu obecného vzorce (I-B), přičemž R5 je atom vodíku a Y je atom síry a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-B-6), reakcí s H2N-C(=S)NH2 v přítomnosti vhodn zásady, např. hydroxidem draselným, a v přítomnosti vhodného inertního činidla, např. alkoholu, např. ethanolu, nebo vody. Sloučeniny obecného vzorce (I-B-6) mohou být dále přeměněny na sloučeninu obecného
Λ vzorce (I-A), přičemž R je Ci_6alkylthioskupina a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I-A-16), reakcí s vhodným Ci.6alkylhalogenidem, např. Ci.6alkyljodidem, v přítomnosti vhodné zásady, např. uhličitanu draselného a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. acetonu.
s + h2n—c—nh2
(l-B-6) (l-A-2)
Ci_6alkylová skupina ·· »···
Sloučeniny obecného vzorce (Ia/b-h) mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce (I-A) nebo (I-B), přičemž X je N-R7 a zmíněná sloučenina je zastoupena obecným vzorcem (I^-b), reakcí s meziproduktem obecného vzorce (XVI), případně v přítomnosti vhodné zásady, např. Ν,Ν-diethylethanaminu, a v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, např. ethanolu.
— o n-R7
R1 y_Q + R7—NH2 --R1-—c—Q (xvi) flA/B-b)
Jak bylo ukázáno ve výše popsaném postupu přípravy sloučenin obecného vzorce (I-A-13), sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také přeměněny na odpovídající N-oxidové formy podle obecně známých postupů přeměny trojvazného dusíku na N-oxidové formy. Zmíněná N-oxidační reakce se obecně provádí zreagováním výchozí sloučeniny obecého vzorce (I) s vhodným organickým či anorganickým peroxidem. Mezi anorganické peroxidy patří např. peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů a peroxidy kovů alkalických zemin, tj. peroxid sodíku, peroxid draslíku; vhodné organické peroxidy zahrnují např. peroxykyseliny, např. benzenkarboperoxykyselinu nebo benzenkarbperoxykyselinu substituovanou atomem halogenu, tj. 3-chlobenzenkarboperoxykyselinu; kyselinu peroxoalkanovou, např. peroxooctovou; alkylhydroperoxidy, např. terc.butylperoxid. Vhodným rozpouštědlem je např. voda, nižší alkanoly apod., uhlovodky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan, a dále směsi těchto rozpouštědel.
Některé meziprodukty a výchozí látky, užité ve výše popsaných postupech, jsou běžně dostupné, nebo mohou být syntetizovány podle známých postupů. Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (XVII) s meziproduktem obecného vzorce (XVIII), přičemž W5 představuje vhodnou odstupující skupinu, např. atom halogenu, tj. atom chloru, bromu apod., v přítomnosti hořčíku, diethyletheru a vhodného inertního rozpouštědla, např. diethyletheru.
·· ···
Q—c—h (XVII)
R3—w5 (XVIII)
R—ch~q d!)
Meziprodukty obecného vzorce (XVII) mohou být připraveny oxidací meziproduktu obecného vzorce (XIX) v přítomnosti vhodného oxidačního činidla, např. MnO2, a vhodného inertního rozpouštědla, např. metylenchloridu.
oxidace || ' Q—CH2—OH -►-Q—C—H (XIX) . (xvii)
Meziprodukty obecného vzorce (XIX) mohou být připraveny redukcí meziproduktu obecného vzorce (XX) v přítomnosti vhodného redukčního činidla, např. hydridu hlinitolithněho, a vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
δ redukce
Q—C—0—1 Ciealkylová-Q—CH2 OH skupina /yiv\ (XX) (
Meziprodukty obecného vzorce (XX), kde Q představuje chinolinový zbytek případně substituovaný v pozici 3 Ci.6alkylovou skupinou a kde karbonylový zbytek je vázán na pozici 6, přičemž zmíněné meziprodukty jsou zastoupeny obecným vzorcem (XX-a), mohou být připraveny reakcí meziprodktu obecného vzorce (XXI) s meziproduktem obecného vzorce (XXII) v přítomnosti natrium-329 nitrobenzensulfonátu, vhodné kyseliny, např. kyseliny sírové, a vhodného alkoholu, např. methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu apod.
Meziprodukty obecného vzorce (II) mohou být případně připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (XXIII) s meziproduktem obecného vzorce (XXIV), přičemž W6 představuje vhodnou odstupující skupinu, např. atom halogenu, tj. atom bromu, chloru apod., v přítomnosti vhodného činidla, např. butyllithia a vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
R—c—H + (XXIII) q~w6 (XXIV)
OH
R1—CH~Q (II)
Meziprodukty obecného vzorce (XXIII) mohou být připraveny oxidací meziproduktu obecného vzorce (XXV) pomocí Moffatt-Pfitznerovy nebo Swemovy oxidace (dimethylsulfoxidové adukty s dehydratačními činidly, např. DCC, Ac2O, SO3, P4O10, COC12 nebo C1-CO-COC1) v inertním rozpouštědle, např. methylenchloridu.
r,1 H
R—CH2-OH ---rl—C—H (XXV) (XXIH)
Meziprodukty obecného vzorce (XXV) mohou být připraveny redukcí meziproduktu obecného vzorce (XXVI) v přítomnosti vhodného redukčního činidla, např. hydridu hlinitolithného a vhodého inertního rozpouštědla, např.
benzenu.
(XXVI)
R—ch2-oh (XXV)
Meziprodukty obecného vzorce (XXVI) mohou být připraveny z meziproduktu obecného vzorce (XXVII) esterifikací v přítomnosti vhodného alkoholu, např. methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu apod., a vhodného inertního rozpouštědla, např. kyseliny sírové.
(XXVII)
Ci_6alkylová skupina-OH
(XXVI)
Meziprodukty obecného vzorce (XXVII), kde R1 představuje radikál obecného vzorce (a-1), v němž Zj je atom kyslíku, Z2 je skupina CH2 a n je 1, a zmíněné meziprodukty jsou zastoupeny obecným vzorcem (XXVII-a), mohou být připraveny redukcí meziproduktu obecného vzorce (XXVIII) v přítomnosti vhodného redukčního činidla, např. atomu vodíku, a vhodného katalyzátoru, např. palladia na uhlí, a vhodné kyseliny, např. kyseliny octové. Pokud R1 v meziproduktu (XXVII) představuje případně substituovaný fenylový zbytek, pak může být přeměněn na případně substituovaný cyklohexylový zbytek redukcí v přítomosti vhodného redukčního činidla, rhodia nebo oxidu hlinitého a vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
OH redukce
O (XXVIII)
OH (XXVII-a) • 9 9 • · • · ·
9 9 ·· ·· · 9 • · 9 • · 9 9
9 9
999 «*· ··« ·
• 9 ·
9 • 9 · •9 ··
99
Meziprodukty obecného vzorce (IV), kde Q představuje chinolinový zbytek substituovaný v pozici 2 atomem halogenu, např. atomem chloru, přičemž zmíněné meziprodukty jsou zastoupeny obecným vzorcem (IV-a), mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (IV), kde Q představuje chinolinonový Pevný podíl a R5 je atom vodíku, přičemž zmíněný meziprodukt je zastoupen obecným vzorce (IV-b), v přítomnosti POC13.
(IV-a) (iv-b)
Meziprodukty obecného vzorce (IV-a), kde R4 je atom vodíku a zmíněné meziprodukty jsou zastoupeny obecným vzorcem (IV-a-1), mohou být také připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (XXIX) s POC13 v přítomnosti Ν,Ν-dimethylformamidu (Vilsmeier-Haackova formylace s následnou cyklizací).
Meziprodukty obecného vzorce (XXIX) mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (XXX) s meziproduktem obecného vzorce (XXXI), kde W7 představuje vhodnou odstupující skupinu, např. atom halogenu, např. atom chloru, v přítomnosti vhodné zásady, např. Ν,Ν-diethylethanaminu, a vhodného inertního rozpouštědla, např. methylenchloridu.
(XXX) o
II w7—o
(XXIX) n, (XXXI) ·· ·· • · ·
Meziprodukty obecného vzorce (IV-a) mohou být převedeny na meziprodukt obecného vzorce (IV-c) reakcí s meziproduktem obecného vzorce (XXXII) v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, např. alkoholu, např. methanolu apod.
+ Ci.6alkylová skupina-O' (XXXII)
Meziprodukty obecného vzorce (IV-a) mohou být také převedeny na meziprodukt obecného vzorce (IV-d-1) reakcí s vhodným aminem obecného vzorce (XXXIII-a), přičemž Z3 a Z4 jsou každý nezávisle atom vodíku, Ci^alkylová skupina, Ci.6alkyloxyCi.6alkylová skupina, Ci_6alkylthioCi.6alkylová skupina, nebo mohou být přeměněny na meziprodukt obecného vzorce (IV-d-2) reakcí s vhodným aminem obecného vzorce (XXXIII-b), přičemž Z3 a Z4 spolu tvoří heterocyklus výše popsaný v definici R2 za předpokladu, že heterocyklus zahrnuje nejméně jeden atom dusíku, v přítomnosti vhodné zásady, např. uhličitanu draselného, a vhodného inertního rozpouštědla, např. N,N-dimethylformamidu.
+ +
Zj__/ (XXXlll-b) (IV-d-2) • · · · · ·· ·· ·· ·· • · · • · ··
Meziprodukty obecného vzorce (IV-a), kde R3 představuje CH2-CH2-CH2-C1 a zmíněné meziprodukty jsou zastoupeny obecným vzorcem (IV-a-2), mohou být také přeměněny na meziprodukt obecného vzorce (IV), přičemž R2 a R3 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -O- CH2-CH2-CH2-, a zmíněný meziprodukt je zastoupen obecným vzorcem (IV-e-1), reakcí s vhodnou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou, apod. Meziprodutky obecného vzorce (IV-a-2) mohou být také přeměněny na meziprodukt obecného vzorce (IV), přičemž R2 a R3 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -S- CH2-CH2-CH2-, a zmíněný meziprodukt je zastoupen obecným vzorcem (IV-e-2), reakcí s H2N-C(=S)-NH2, v přítomnosti vhodného inertního činidla, např. alkoholu, např. ethanolu.
Meziprodukty obecného vzorce (V) mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (XXVII) s meziproduktem obecného vzorce CH3NH-O-CH3 v přítomnosti Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a vhodného inertního rozpouštědla, např. methylenchloridu.
II
R3—C—OH '(XXVII) + h3c—nh—o—ch3 .O—CH,
CH, (V) • · · • ··
Meziprodukty obecného vzorce (VII), kde Q představuje chinolinový zbytek, především chinolinový zbytek, v němž R2 je ethylová skupina, R3 je methylová skupina a R4 je atom vodíku, a karboxylový zbytek je vázán v pozici 6, přičemž zmíněné meziprodukty jsou zastoupeny obecným vzorcem (VlI-a), mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (XXXIV) v přítomnosti vhodného aldehydu, např. CH3-CH2-CH(=O) (CH2O)n, ZnCl2, FeCl3 a vhodného inertního činidla, např. alkoholu, např. ethanolu.
(XXXIV) (Vll-a)
Meziprodukty obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny reakcí meziproduktu obecného vzorce (XXXV) s meziproduktem obecného vzorce (XXXVI) v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. tetrakis(trifenylfosfin)palladia a vhodného inertního rozpouštědla, např. dioxanu.
Str-tfWs (XXXVI)
Mohou být rovněž použity jiné způsoby příprav, z nichž některé jsou následně popsány pomocí příkladů provedení vynálezu.
v
Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů podle tohoto vynálezu se připraví pomocí v oboru běžných postupů. Diastereoizomery mohou být odděleny fyzikálními separačními metodami, např. selektivní krystalizací a i Π <
......... ··· chromatografíckými metodami, např. kapalinovou chromatografií se zakotvenými chirálními fázemi. Enantiomery mohou být od sebe odděleny selektivní krystalizací jejich diastereoizomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Dále mohou být enantiomery odděleny chromatografíckými metodami se zakotvenými chirálními fázemi. Zmíněné čisté stereoizomemí formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereoizomemích forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce je stereoselektivní nebo stereospecifická. Pokud je třeba získat specifický stereoizomer, lze jej výhodně připravit pomocí stereoselektivních či stereospecifických metod, které využívají chirálně čistých výchozích látek. Stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce (I) spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Stereoizomer sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), jako např. cis forma, může být převeden na jiný stereoizomer, např. trans formu, reakcí sloučeniny s vhodnou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkou, v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli, kvartémí aminy a jejich stereochemicky izomemí soli vykazují antagonistický účinek na mGluR, zvláště antagonistický účinek na mGluR skupiny I. mGluR skupiny I, specificky antagonizovaný sloučeninami podle vynálezu, je označen mGluR 1.
Antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu na mGluR 1 je možno prokázat na signální transdukci u klonovaných krys při CHO buněčném testu a při chladovém testu bolestivosti (allodinya) na krysách s Bennetovým podvázáním, jak bude popsáno mže.
Sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli, kvartémí aminy a stereochemicky izomemí formy jsou díky anatagonistickému účinku na mGluR, obzvláště anatagonistickému účinku na mGluR skupiny I a nejvíce díky anatagonistickému účinku na mGluRl využitelné při léčbě nebo prevenci poruch centrálního nervového systému vyvolaných glutamátem. Onemocnění ovlivněná glutamátem zahrnují toxikomanii nebo abstinenci (závislost, opiátovou toleranci, vysazení opiátů), hypoxii, anoxii a ischemické choroby srdeční (ischemická mrtvice, zástava srdce), bolesti (neuropatické bolesti, zánětlivé bolesti, hyperalgesie), hypoglykemii, onemocnění související sneuronálním poškozením, mozkové trauma, úrazy hlavy, poškození míchy, myelopatii, demenci, úzkost, schizofrenii, depresi, poruchy vědomí, amnesii, bipolámí pouchy, poruchy chování, Alzheimerovu nemoc, cévní demenci, smíšenou (Alzheimerovu a cévní) demenci, kortikální poruchu Lewyho tělísek, delirium nebo zmatenost, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu nemoc, Downův syndrom, epilepsii, stárnutí, amyotrofiií laterální sklerózu, sklerózu multiplex, AIDS (sydnrom získaného selhání imunity) a komplex onemocnění souvisejících s AIDS (ARC).
Z pohledu užitečnosti sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B) je známa metoda léčby teplokrevných živočichů, včetně člověka, kteří trpí onemocněním centrálního nervového systému vyvolaného glutamátem. Zmíněná metoda zahrnuje podávání, výhodně perorální podávání, účinného množství sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B), N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí, kvartémích aminů a stereochemicky izomemích forem teplokrevným živočichům, včetně člověka.
Vzhledem kvýše popsaným farmakologickým vlastnostem mohou být sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B), jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli, kvartémí aminy a stereochemicky izomemí formy využity v medicíně. Především je známa metoda využívající sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) při výrobě léků podávaných při léčbě a prevenci onemocnění centrálního nervového systému vyvolaných glutamátem. Obzvláště mohou být sloučeniny podle vynálezu využity jako neuroprotektans, analgetika či antikonvulsans.
• · ····
.......
Vynález také zahrnuje kompozice užívané při léčbě a prevenci poruch centrálního nervového systému vyvolaných glutamátem obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I-A) a (I-B) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny podle vynálezu nebo kterékoli z jejich podskupin mohou být pro léčebné účely použity v různých farmaceutických formách. Jako vhodné kompozice mohou být uvedeny všechny kompozice většinou užívané pro systematicky podávaná léčiva. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu je terapeuticky účinné množství dané sloučeniny, v bazické nebo adiční formě soli, důkladně smí seno s farmaceuticky přijatelným nosičem, který se může vyskytovat v různých formách v závislosti na požadovaném způsobu podávání. Je žádoucí, aby byly tyto farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro podávání perorální, rektální, topické, perkutánní či parenterální. Např. kompozice určené pro perorální podávání mohou obsahovat jakékoli z běžných farmaceutických látek, jako je voda, glykoly, oleje, alkoholy apod.; pro perorální podávání v tekuté formě se užívají např. suspenze, sirupy, emulze a roztoky; jedná-li se o prášky, tablety, kapsle nebo pilulky, užívají se pevné nosiče, např. škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, rozvolňovací činidla, apod. Nejvýhodnější formou pro perorální podávání se jeví tablety a kapsle, a to z důvodu jejich jednoduchého způsobu dávkování; v takovém případě se užívají pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálního podávání léčiva zahrnuje obvykle nosič sterilní vodu ve větším množství, ačkoli mohou být použity i jiné látky zvyšující rozpustnost. Mohou být připraveny roztoky pro injekce obsahující fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Dále mohou být připraveny injikovatelné suspenze za použití vhodných tekutých nosičů, suspendačních činidel, apod. Také se připravují pevné formy léčiva, které se krátce před podáním nechají rozpustit. Pro topické podání léčiva se jako vhodné kompozice jeví např. krémy, gely, obvazy, tinktury, pasty, masti, pudry, apod. V případě perkutánního podávání léčiva se jako nosič případně používá činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné ·· ···· • · Φ φ smáčedlo, případně kombinované s malým množstvím vhodných přísad, které nemají významné vedlejší účinky na kůži. Zmíněné přísady mohou usnadňovat perkutánní způsob podávání léčiva a/nebo se využívají při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány formou např. transdermálních náplastí, cílených léčiv, mastí.
Pro zjednodušení podávání léčiva je velmi výhodné připravovat výše zmíněné farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, zmíněná i v patentových nárocích, se vztahuje k fyzikálně odděleným jednotkám vhodným pro jednotkové dávkování léčiva, přičemž každá jednotka obsahuje spolu s požadovaným farmaceutickým nosičem předem určené množství účinné složky vypočtené tak, aby poskytovalo požadovaný terapeutický účinek. Příkladem těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (rýhované nebo potahované tablety), kapsle, pilulky, čípky, prášky, oplatky, roztoky pro injekce nebo suspenze, obsah kávové lžičky nebo polévkové lžíce apod., a jejich segregované násobky.
Terapeuticky účinná dávka a frekvence podávání léčiva závisí na užité sloučenině obecného vzorce (I-A) či (I-B), na stavu léčeného pacienta, na vážnosti daného léčeného stavu, na věku, hmotnosti, pohlaví, podvyživenosti či sytosti, a na celkovém zdravotním stavu daného pacienta; je také brán zřetel na to, zda pacient užívá jiné léky. Dále je zřejmé, že terapeuticky účinná dávka i účinná denní dávka mohou být upraveny (sníženy či zvýšeny) podle potřeby v závislosti na odezvě a podle uvážení ošetřujícího lékaře. Je vhodné podávat lék v dávkách rozdělených na několik denních dávek, např. dvakrát, třikrát či vícekrát denně, přičemž tyto dílčí dávky jsou připraveny jakožto jednotkové dávkové formy.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu „DMF“ je definován jakoN,N-dimethylformamid, „DIPE“ je definován jako diisopropylether, „DMSO“ je definován jako dimethylsulfoxid, „BHT“ je definován jako 2,6-bis(l,l-dimehylethyl)-4-methylfenol a „THF“ je definován jako tetrahydrofuran.
Příprava meziproduktů
Příklad AI
Příprava
(meziprodukt 1)
Směs kyseliny 4-(l-methylethoxy)benzoové (0,083 mol) a Rh/Al2O3 5% v THF (220 ml) se přes noc hydrogenuje při teplotě 50°C (při tlaku vodíku 3 bary). Směs se přefiltruje přes celit, promyje s THF a nechá odpařit. Výtěžek je 16g meziproduktu 1 (100%).
Příklad A2
Příprava kyseliny 2-ethyl-3-methyl-6-chinolinkarboxylové (meziprodukt 2)
Směs kyseliny 4-aminobenzoové (0,299 mol) v ethanolu (250 ml) se míchá při okolní teplotě. Přidá se ZnCl2 (0,0367 mol) a (CH2O)n (10 g). Poté se po částech přidává FeCl3.6H2O (0,5 mol) a teplota se zvýší na 60-65°C. Po dvou hodinách se po kapkách přidá propanal (30 ml). Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a po dobu 12 hodin se udržuje při okolní teplotě. Směs se nalije do vody a přefiltruje přes celit. Filtrát se okyselí na pH=7 pomocí 6N HC1 a směs se odpaří do
« · sucha. Pevný podíl se použije bez dalšího přečištění. Výtěžek je 56,1 g kyseliny 2ethyl-3-methyl-6-chinolinkarboxylové (meziprodukt 2).
Br-
(meziprodukt 3)
Příklad A3
Příprava
Pentanoylchlorid (0,2784 mol) se při teplotě 5°C přidá ke směsi 4brombenzenaminu (0,232 mol) a Ν,Ν-diethylethanaminu (0,2784 mol) v CH2C12 (400 ml). Směs se přes noc míchá při pokojové teplotě, poté nalije do vody a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje koncentrovaným roztokem NH4OH a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (60g) se krystaluje z diethyletheru. Sraženinase odfiltruje a vysuší. Pevný podíl (35g, 63%) se jímá v CH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje 10% roztokem KOH a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 30g meziproduktu (3) (54%).
Příklad A4
Příprava
(meziprodukt 4)
Směs 6-břom-2(lH)-chinolinonu (0,089 mol) vPOCL3 (55 ml) se přes noc míchá při teplotě 60°C, poté se mích 3 hodiny při teplotě 100°C a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se sbírá v CH2C12; nalije do ledové vody, převede na zásadité pH koncentrovaným NH4OH, přefiltruje přes celit a extrahuje CH2C12.. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 14,5 g meziproduktu (4) (67%).
• ··
Příklad A5
a) Příprava
Br (meziprodukt 5)
DMF (37ml) se při teplotě 10°C a pod atmosférou N2 po kapkách přidá kPOCl3 (108ml). Směs se nechá dosáhnout okolní teploty. Poté se po částech přidá N-(4bromfenyl)butanamid (O,33ml). Směs se přes noc míchá při teplotě 85°C, poté se zchladí na okolní teplotu a nalije na led (exotermní reakce). Sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím vody a vysuší ve vakuu. Pevný podíl se promyje
EtOAc/diethyletherem a vysuší. Výtěžek je 44,2g meziproduktu (5) (50%).
b) Příprava (meziprodukt 6)
Směs meziproduktu (5) (0,162 mol) v methanolu (600ml) a roztok sodné soli methanolu v 35% mehanolu (154ml) se míchá a přes noc vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije na led. Sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím vody a sbírá v CH2C12. Přidá se 10% roztok K2CO3 a směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 31,9g meziproduktu (6) (74%).
Příklad A6
Příprava (meziprodukt 7)
9···
1,1 '-karbony Ibis-ΙΗ-imidazol (0,074 mol) se po částech přidá ke směsi kyseliny 4methoxycykloheankarboxylové (0,063 mol) a CH2C12 (200ml). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Poté se přidá N-methoxymethanamin (0,074 mol). Směs se přes noc míchá při pokojové teplotě, nalije do vody a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, několikrát promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 12,6 g meziproduktu (7)·
Příklad A7
a) Směs kyseliny 6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové (0,30 mol) a kyseliny octové (400ml) se hydrogenuje na Pd/C (3g) jako katalyzátoru. Po přírůstku H2 (3 ekv.) se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří. Pevný podíl po odpaření se míchá v petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuu při teplotě 70°C. Po rekrystalizaci z CHCI3/CH3OH se sraženina odfiltruje a vysuší ve vakuu při teplotě 80°C a ve vysokém vakuu při teplotě 85°C. Výtěžek je 8,8g kyseliny 6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylově (meziprodukt 8) (15%).
b) Směs meziproduktu 8 (0,255 mol) v ethanolu (400ml) a H2SO4 (5ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Pevný podíl se rozpustí vCH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje 10% roztokem K2CO3, vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 45g 6-fluor-3,4-dihdro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (meziprodukt 9) (79%).
c) Reakce pod atmosférou dusíku. Směs bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodného, 70 hm.% roztoku v3,4M (0,44mol) methylbenzenu v benzenu (150ml) (zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem) se během jedné hodiny přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 9 (0,22mol) a 600ml benzenu. Po 2,5 hodinách míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem se směs zchladí přibližně na 15°C.
♦· 4444 • 4
Směs se rozloží přidáváním po kapkách ethanolu (30ml) a vody. Tato směs se nalije na led/vodu a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem (500ml). Oddělená organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava: CHCfi). Požadovaná frakce se jímá a eluční činidlo se odpaří. Výtěžek je 34g 6-fuor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2methanol (meziprodukt 10) (85%).
d) Reakce pod atmosférou dusíku. K míchané a ochlazené (-60°C; 2-propanon/CO2 lázeň) směsi ethandioldichloridu (0,lmol) v CH2C12 (350ml) se během deseti minut přidá sulfinylbis[methan] (30ml). Po desetiminutovém míchání se během pěti minut přidá směs meziproduktu (10) v CH2C12 (90ml). Po 15 minutách míchání se přidá Ν,Ν-diethylethynamin (125ml). Když se směs zahřeje na okolní teplotu, nalije se do vody. Produkt je extrahován CH2C12. Organická vrstva se promyje vodou, 1M HC1, vodou, 10% roztokem NaHCO3 a opět vodou, vysuší a odpaří. Pevný podíl se rozpustí v diethyletheru, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava: CHC13). Požadovaná frakce se jímá a eluční činidlo se odpaří. Výtěžek je 21,6 g 6fuor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-karboxaldehydu (meziprodukt 11).
OH
e) Příprava (meziprodukt 12)
1,6M roztok n-butyllithia se při teplotě -70°C pomalu přidá k roztoku meziproduktu (5) (0,046 mol) v THF (lOOml). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 30 minut. Pomalu se přidá suspenze meziproduktu 11 (0,056 mol) v THF (lOOml). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu jedné hodiny, poté se nechá dosáhout okolní teploty, nalije do vody a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (21g) se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava:
·· ···· cyklohexan/EtOAc 80/10; 15-35gm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 9,5g meziproduktu 12 (55%).
Příklad A8
a) Příprava
(meziprodukt 14) (meziprodukt 13) a
Směs meziproduktu 5 (0,1127 mol), 2-methoxymethanaminu (0,2254 mol) a K2CO3 (0,2254 mol) v DMF (500ml) se míchá při teplotě 120°C po dobu 15 hodin a poté se zchladí. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se jímá v CH2C12 a vodě. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Pevný podíl (33,53g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 99,5/0,5; 15-40/xm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědla se odpaří. Výtěžek je 5,7g meziproduktu 14 (38%) a meziproduktu 13 (34%).
b) Příprava
(meziprodukt 15)
Směs meziproduktu 5 (0,0751mol), thiomorfolinu (0,0891mol) a K2CO3 (0,15 mol) v DMF (200ml) se míchá při teplotě 120°C po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Pevný podíl se jímá v CH2C12 a vodě. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (26g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 80/20; 20-45gm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědla se odpaří. Tyto dvě frakce se sloučí. Výtěžek je 9,4g meziproduktu 15 (37%); t.t. 82°C.
····
Příklad A9
a) K roztoku 3-nitrobenzensulfonátu sodného (0,118 mol) v 70% H2SO4 (230ml) se přidá kyselina 4-aminobenzoová (0,219 mol) a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem. Poté se po kapkách přidá 2-propen-l,l-diol-2-methyl-diacetát (0,216 mol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Přidá se ethanol (200ml) a směs se míchá při teplotě 80°C po dobu 48 hodin. Směs se odpaří, pevný podíl se nalije na vodu/NH4OH a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2Cl2/2-propanol 99/1). Čisté frakce se jímají a odpaří. Výtěžek je 21 g 3-methyl-6-chinolinkarboxylátu (meziproduktu 16) (45%).
b) Meziprodukt 16 (0,098 mol) v THF (270 ml) se přidá při teplotě 0°C k roztoku L1AIH4 (0,098 mol) v THF pod atmosférou dusíku. Po skončení přidávání látek se přidá lOml vody. Sraženina se odfiltruje a promyje CH2C12. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří. Produkt se použije bez dalšího přečištění. Výtěžek je 16,7g 3-methyl-6-chinolinmethanolu (meziprodukt 17).
c) MnO2 (0,237 mol) se přidá k roztoku meziproduktu 17 (0,096 mol) vCH2C12 (200ml) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 12 hodin. Směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se znovu míchá s MnO2 (20g) po dobu 12 hodin. Poté se znovu přidá MnO2 (lOg). Směs se opět míchá po dobu 12 hodin. Směs se přefiltruje přes vrstvu celit a odpaří. Produkt se použije bez dalšího přečištění. Výtěžek je 11,7 lg 3-methyl-6-chinolinkarboxaldehydu (71%) (meziprodukt 18).
d) Roztok bromcyklohexylu (0,14 mol) v l,l'-oxybisethanu (50ml) a hořčíkových pilin (50ml) se při teplotě 10°C přidá ke směsi THF (0,14 mol) v 1,1 '-oxybisethanu (lOml). Poté se při teplotě 5°C opatrně přidá roztok meziproduktu 18 (0,07 mol) v hořčíkových pilinách (lOOml), směs se nalije na ledovou vodu a extrahuje EtOAc. Výtěžek je ll,34g (±)-a-cyklohexyl-3-methyl-6-chinolinmethanolu (63%) (meziprodukt 19).
• 9 ·· • · 9 · • 9 99 • · 9 · 9 • · 9 9 ·· 9999 •
9
(meziprodukt 20)
Směs sloučeniny (5) (0,001507 mol), tributyl(l-ethoxyethenyl)stannanu (0,00226 mol) a Pd(PPh3)4 (0,000151 mol) v 1,4-dioxanu (5ml) se míchá při teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Přidá se voda. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se použije bez dalšího přečištění. Výtěžek je 1,4 g meziproduktu 20.
Příklad AI 1 Příprava
(meziprodukt 21)
Směs sloučeniny (45) (připravené podle postupu B6) (0,00125 mol) v 3N roztoku NaOH (5ml) a iPrOH (1,7 ml) se přes noc míchá při pokojové teplotě, poté se nalije na vodu, okyselí 3N roztokem kyseliny HC1 a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se sbírá v diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,26 g meziproduktu 23 (56 %); t.t. (232°C).
Příklad A12 a) Příprava
(meziprodukt 22) (meziprodukt 23) »9 ► «
Směs 5-brom-lH-indol-2,3-dionu (0,221 mol) v3N roztoku NaOH (500ml) se míchá při teplotě 80°C po dobu 30 minut, nechá se dosáhnout okolní teploty a ktéto směsi se přidá 2-pentanon (0,221 mol). Tato směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 1,5 hodiny a poté se okyselí AcOH na hodnotu pH=5. Sraženina se odpaří, promyje vodou a vysuší. Výtěžek je 52,3g meziproduktu 24 a meziproduktu 25. (Celkový výtěžek je 80 %).
b) Příprava
(meziprodukt 24)
(meziprodukt 25)
1,6M roztok nBuLi (0,0816 mol) se při teplotě -78°C po kapkách přidává k suspenzi meziproduktu 25 (0,034 mol) a meziproduktu 26 (0,034 mol) v THF (300ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 30 min. Poté se po kapkách přidává 1,6M roztok nBuLi (0,0816 mol). Směs se míchá jednu hodinu. Pomalu se přidá směs meziproduktu 9 (0,102 mol) a THF (250ml). Směs se míchá při teplotě od -78°C do -20°C, nalije do H2O/3N HC1 a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Výtěžek je 20,89 g meziproduktu 26 a meziproduktu 27 (86 %).
Příklad AI3 a) Příprava o
(meziprodukt 26) • 44 •4 4 4
4 ·
44 • · ····
Kyselina 4-amin-3-methoxybenzoová (0,054 mol) se při pokojové teplotě po částech přidává do roztoku 3-chlor-2-ethyl-2-butenalu (0,065 mol) vAcOH (lOOml). Směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin a odpaří do sucha. Pevný podíl se sbírá v CH2C12; přidá se voda a přidáním Et3N se zvýší pH na zásaditou hodnotu. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 2,5 g meziproduktu 26 (18 %).
b) Příprava
(meziprodukt 27)
K roztoku meziproduktu 26 (0,011 mol) vCH2Cl2 (30ml) se při pokojvé teplotě přidá CDI (0,012 mol). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě. Poté se přidá methoxyaminomethyl (0,012 mol) a směs se míchá po dobu osmi hodin při pokojové teplotě. Přidá se voda a sraženina se odpaří. Filtrát se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z 2diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 095 g meziproduktu 27 (34 %); t.t. 148°C.
Příklad 14
Příprava
(meziprodukt 28)
Do roztoku 3-chlorid-2-ethyl-2-butanalu (0,041 mol) vAcOH (60ml) se při pokojové teplotě přidá 4-brombenzenamin (0,034 mol). Směs se míchá a po dobu 8 φ · φφφ • · · φ φ · • ·· φφ φφ hodin vaří pod zpětným chladičem, nechá se dosáhnout pokojové teploty a odpaří do sucha. Produkt se nehcá vykrystalizovat zEtOAc. Sraženina se přefiltruje, promyje 10% roztokem K2CO3 a jímá v CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 4,6 g meziproduktu 28 (54 %).
Příklad AI5
a) Příprava
(meziprodukt 29)
Roztok KOH (0,326 mol) ve vodě (150ml) se při teplotě 5°C pomalu přidá do roztoku 1,3-cyklohexandionu (0,268 mol) ve vodě (150ml). Teplota nesmí překročit 12°C. Poté se po částech přidávají 2 g KOH a 2-brom-l-(4nitrofenyl)ethanon (0,294 mol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Sraženina se přefiltruje, promyje nejprve vodou a pak diethyleterem a v
vysuší. Výtěžek je 63 g (85 %). Část této frakce (1 g) se nechá vykrystalizovat z EtOH. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,5 g meziproduktu 29; t.t. 100°C.
b) Příprava
Směs meziproduktu 29 (0,145 mol) v H2SO4 (40ml) se při pokojové teplotě míchá po dobu 1 hodiny, poté nalije na led, přidáním NH4OH se upraví pH na zásaditou hodnotu a pak se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem ·· ···· hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z EtOH. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 31 g (58 %).
v
Část této frakce (lg) se nechá vykrystalizovat z EtOH. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,7 g meziproduktu 30 (58 %); t.t. 200°C.
c) Příprava
(meziprodukt 31)
Směs meziproduktu 30 (0,039 mol) a Raneyova niklu (lOg) v EtOH (lOOml) se hydrogenuje po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a tlaku 3 bary. Směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a promyje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (9,5 g) se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 4,6 g (52 %). Filtrát se odaří. Pevný podíl (2,7 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH; 99/1; 15-40/zm). Jímají se dvě frakce. Rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je l,6gFlal2g F2. F2 se se nechá vykrystalizovat z EtOH. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,24 g meziproduktu 31 (2 %); t.t. 202°C.
d) Příprava
(meziprodukt 32)
K roztoku 3-chlor-2-ethyl-2-butenalu (0,04 mol) vAcOH (50ml) se při pokojové teplotě přidá meziprodukt 30 (0,02 mol). Směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z EtOAc. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Pevný podíl se jímá v CH2C12. pH směsi se pomocí 10% roztoku K2CO3 upraví na zásaditou hodnotu. Poté se směs extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem
hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat zEtOH. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 2,5 g meziproduktu 32 (40 %).
Příklad A16
Příprava
(meziprodukt 33)
Směs 2-(4-nitrofenyl)-l -fenylethanonu (0,083 mol) a Raneyova niklu (20g) v EtOH (200ml) se hydrogenuje po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a tlaku 3 bary. Směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a promyje CH2C12/CH3OH a vysuší.
Výtěžek je 17,5 g meziproduktu 33 (97 %).
B. Příprava konečných produktů
Příklad B1
(sloučenina 306)
Do DMF (0,024 mol) se při teplotě 5°C přidá POC13 (0,024 mol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, poté se ochladí na 5°C. Pomalu se přidá ethylester kyseliny 3-oxobutanové (0,024 mol). Směs se míchá při teplotě 5°C po dobu 30 minut. Poté se po částech přidává l-(4-aminofenyl)-2-fenylethanon (0,024 mol). Směs se míchá při teplotě 90°C po dobu 3 hodin a pak se rozpustí v CH2C12.
Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z2propanon/diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,9 g součeniny 306 (11 %); t.t. 136°C.
Příklad B2
Příprava (sloučenina 2)
KmnO4 (lOg) se při pokojové teplotě po částech přidává do rotoku (0,022 mol) (připraveného podle příkladu A7.e) v tris(dioxa-3,6-heptyl)aminu (lml) a CH2Cl2(100ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin, přefiltruje přes vrstvu celitu, promyje CH2C12 a vysuší. Pevný podíl (6 g, 100%) se nechá vykrystalizovat z diethylether/petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 2 g sloučeniny 2 (33 %); t.t. 82°C.
Příklad B3
a) Příprava (sloučenina 3)
Do roztoku meziproduktu 5 (0,058 mol) v THF (150ml) se při teplotě -70°C přidá 1.6M roztok nBuLi (0,07 mol). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 30 minut. Poté se pomalu přidá roztok 2,3-dihydro-lH-inden-2-karbonitrilu (0,07 mol) v THF • · · · · · (lOOml). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu jedné hodiny, nechá se dosáhnout pokojové teploty, pak se hydrolyzuje vodou a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (22g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2Cl2/cyklohexan; 80/20 až 100; 15-35/zm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Druhá frakce se nechá vykrystalizovat z 2-propanon/diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,11 g součeniny 3. Filtrát se zahustí. Výtěžek je 0,55 g sloučeniny 3; t.t. 145°C.
b) Příprava cis(sloučenina 4) trans (sloučenina 5)
Do roztoku meziproduktu 5 (0,018 mol) v THF (150ml) se při teplotě -70°C přidá 1.6M roztok nBuLi (0,022 mol). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu 1 hodiny, zahřeje na -40°C a poté zchladí na -70°C. Pak se pomalu přidá roztok meziproduktu 7 (0,018 mol) v THF (40ml). Směs se míchá při teplotě -70°C po dobu jedné hodiny, nechá se dosáhnout -20°C, pak se hydrolyzuje vodou a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (6,5g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: toluen/EtOAc; 90/10; 15-40/zm). Jímají se dvě frakce (F1 a F2) a rozpouštědlo se odpaří. F1 (2,4 g) se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 1,8 g součeniny 4 (29 %); t.t. 123°C. F2 (0,9 g) se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,2 g sloučeniny 5 (3 %); t.t. 120°C.
• · · · · · • · · · • · ·· • · · · ·
(sloučenina 7) (sloučenina 8)
Ke směsi meziproduktu 6 (0,089 mol) v THF se při teplotě -78°C a pod atmosférou dusíku přidá 1.6M roztok nBuLi v hexanu (0,107 mol). Směs se míchá při teplotě 78°C po dobu 1 hodiny. Přidá se směs meziproduktu 7 (150ml) při teplotě -78°C a pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 2 hodin, nechá se dosáhnout 0°C, nalije se do vody a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (31 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc; 85/15; 20-45μπι). Jímají se dvě čisté frakce a rozpouštědla se odpaří. Výtěžek je 11 g sloučeniny 7 (38 %) a 8,2 g sloučeniny 8 (28 %).
K suspenzi hořčíku (0,0069 mol) v diethyetheru se pomalu přidává roztok chlormethylbenzenu (0,0069 mol) v diethyletheru (8ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 min (do rozptýlení hořčíku), poté se zchladí na 5°C. Pomalu se přidá roztok meziproduktu 27 (0,0027 mol) v THF (8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 5°C po dobu 15 min, poté při okolní teplotě po dobu 2 hodin, nalije se do vody a přefilruje přes vrstvu celitu. Sraženina se promyje EtOAc. Filtrát se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na kromasilu (eluční soustava: CH2C12 100 až CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40μηι). Čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl • · • 9 9 9 · • 9 · 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 99 99 99 (0,5 g, 56%) se nechají vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,14 g sloučeniny 503 (15 %).
Příklad B4: Příklady modifikací koncových skupin
a) Příprava o (sloučenina 156)
trans
Směs Ϊ (sloučenina 8) *1 II *1
trans
(připravené podle příkladu B3.c) (0,018 mol) v3N rozotku HC1 (60ml) a THF (60ml) se přes noc míchá při teplotě 60°C. pH reakční směsi se upraví na zásaditou hodnotu pomocí 10% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 4,6 g sloučeniny 156 (82 %).
b) Příprava
(sloučenina 9)
(připravené podle příkladu B3.c) (0,0122 mol) v 3N rozotku HC1 (40ml) a THF (40ml) se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, poté • · ··· ·
nalije do vody, pH reakční směsi se upraví na zásaditou hodnotu pomocí 10% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 40/60; 15-40gm). Jímají se dvě čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 2 g sloučeniny 9 (52 %); t.t. 226°C.
c) Příprava
Reakční směs sloučeniny 4 (0,0015 mol), 2-methoxymethanaminu (0,003 mol) a uhličitanu draselného (0,003 mol) v DMF (5ml) se po dobu 48 hodin míchá při teplotě 140°C. Poté se přidá voda. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 40/60; 15-40/zm). Jímají se dvě trakce a rozpouštědlo se odpaří. Obě frakce se nechají odděleně vykrystalizovat z pentanu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,05 g sloučeniny 10 (9 %; t.t. 115°C) a 0,057 g sloučeniny 11 (10 %; t.t. 107°C).
d) Příprava
trans (sloučenina 13)
Reakční směs sloučeniny 4 (0,0015 mol) v 2-(methylthio)ethanaminu (2 ml) se po dobu 8 hodin míchá při teplotě 120°C. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu draselného. Směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad
síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (2,2 g) se přečistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 70/30; 15-40/xm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo se odpaří. První frakce se nechá vykrystalizovat z diethylether/petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,08 g sloučeniny 12 (14 %; t.t. 120°C). Druhá frakce se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,18 g sloučeniny 13 (31 %; t.t. 125°C).
e) Příprava
cis (sloučenina 14)
Reakční směs sloučeniny 4 (0,001507 mol), ethynyltrimethylsilanu (0,003013 mol), Cul (0,000151 mol) a Pd(PPhs) (0,000151 mol) v Ν,Ν-diethylethanaminu (5 ml) se po dobu 24 hodin míchá při teplotě 100°C. Poté se přidá voda. Směs se přefiltruje přes celit, promyje EtOAc a filtrát se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,3 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 85/15; 15-40gm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,3 g) se nechá vykrystalizovat z pentanu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,11 g sloučeniny 14 (18 %; t.t. 114°C).
f) Příprava
(sloučenina 15)
Reakční směs sloučeniny 14 (0,013 mol) a KF (0,038 mol) v kyselině octové (50 ml) se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě. Poté se přidá voda. Směs se přefiltruje přes vrstvu celitu, promyje EtOAc a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří.
·· ····
Pevný podíl (1,3 g) se přečistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 70/30; 15-40/xm). Jedna frakce se jímá a rozpouštědlo se odpaří. Tato fakce (3 g, 73 %) se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 2,45 g sloučeniny 15 (60 %; t.t. 132°C).
g) Příprava
Směs
trans (sloučenina 16) (připravené podle příkladu B7.a) (0,0056 mol) vKOH [1M, voda] (10 ml) a methanolu (30 ml) se po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě, nalije do vody a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (2,2 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 85/15 až 70/30; 15-40 /xm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo se odpaří. První frakce se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,2 g sloučeniny 15 (11%; t.t. 133°C). Druhá frakce se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,3 g sloučeniny 17 (16 %; t.t. 128°C).
cis (sloučenina 18)
h) Příprava
HO' ·· ·· ·· ·· ··
Reakční směs sloučeniny 4 (0,001205 mol), 2-propin-l-olu (0,002411 mol), Pd(PPh3)4 (0,000121 mol) a Cul (0,000121 mol) v N,N-diethylethanaminu (5 ml) se po dobu 2 hodin míchá při teplotě 100°C. Poté se přidá voda. Směs se přefiltruje přes vrstvu celitu, promyje EtOAc a extrahuje EtOAe. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,7 g) se přečistí slouopcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40/xm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z petroletheru a diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,1 g sloučeniny 18 (23 %; t.t. 113°C).
i) Příprava
Reakční směs sloučeniny 4 (0,006027 mol) a KF (0,024108 mol) v DMSO (20 ml) se míchá při teplotě 140°C. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Pevný podíl se nechá ztuhnout ve vodě a diethyletheru. Směs se extrahuje dieťhyletherem. Organická vrstva se oddělí, promyje se diethyletherem a poté nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,7 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 85/15; 15-40gm). Tři frakce se jímají a jejich rozpouštědla se odpaří. První frakce se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,21 g sloučeniny 19 (11 %; t.t. 92°C).
Druhá frakce se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,33 g sloučeniny 20 (17 %; t.t. 114°C).
j) Příprava
(sloučenina 21) cis ·· ···· ·· ·· » · · · • · ·· » · · » · • · · · ·· ··
Reakční směs sloučeniny 4 (0,003013 mol), acetylchloridu (0,003315 mol) a Nal (0,006027 mol) vCH3CN (10 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem. Přidá se 10% roztok K2CO3. Směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje se diethyletherem a poté nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluění soustava: cyklohexan/EtOAc 80/20; 15-40/zm). Dvě frakce se jímají a jejich rozpouštědlo se odpaří. První frakce se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,12 g sloučeniny 21 (t.t. 110°C).
Q
k) Příprava' (sloučenina 22)
cis
Reakční směs sloučeniny 21 (0,000898 mol), trimethylsilancarbonitrilu (0,001347 mol) a Pd(PPh3)4 (0,000009 mol) v N,N-diethylethanaminu (5 ml) se po dobu 2 •hodin míchá při teplotě 100°C. Poté se přidá voda. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,4 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluění soustava: cyklohexan/EtOAc 80/20; 15-40/zm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,18 g, 62%) se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,13 g sloučeniny 22 (45 %;t.t. 138°C).
o
trans (sloučenina 24)
(trans) (sloučenina 26)
1) Přípraval • ·
Reakční směs sloučeniny 4 (0,00603 mol), PPh3 (0,00904 mol) a uhličitanu draselného (0,012054 mol) v plynném CO a methanolu (40 ml) se po dobu 8 hodin míchá při teplotě 90°C a tlaku CO 5 barů. Poté se přidá voda. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (6 g) se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 100/0; 15-35/zm). Jímají se čtyři frakce (F1-F4) a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,13 g (cis) Fl; 0,02 g F2 (cis, sloučenina 25); 0,055 g F3 (trans, 3%) a 0,11 g F4 (trans, sloučenina 26). Fl se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,03 g sloučeniny 23 (1 %; t.t. 91°C).
F3 se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,035 g sloučeniny 24 (1 %; t.t. 99°C).
m) Příprava
(sloučenina 25)
Reakční směs sloučeniny 4 (0,009 mol) a zinku (0,027 mol) v kyselině octové (30 ml) se po dobu 4 hodin míchá při teplotě 60°C, poté přefiltruje přes vrstvu celitu, promyje CH2C12, odpaří do sucha, solubilizuje v CH2C12 a promyje 10% uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (4 g) se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 75/25; 15-40gm). Jedna frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Tato fakce (1 g, 37 %) se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek: sloučenina 25; t.t. 88°C).
n) Příprava (sloučenina 27)
·· ····
• · ·· • · ·
Reakční směs sloučeniny 4 (0,001502 mol), Sn(CH3)4 (0,003004 mol) a Pd(PPh3)4 (0,00015 mol) v methylbenzenu (5 ml) se po dobu 4 hodin míchá při teplotě 60°C a zahřívá pod zpětným chladičem. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu draselného. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,7 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 85/15; 15-40/im). Dvě frakce (F1 aF2) se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,27 g (Fl, výchozí látka) a 0,14 g (F2). F2 se nechá vykrystalizovat z pentanu a petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,08 g sloučeniny 27 (17
%); t.t. 110°C). ' O
o) Příprava 1 (sloučenina 28)
cis
Reakční směs sloučeniny 4 (0,001507 mol), tributyletylenstannanu (0,002260 mol) a Pd(PPh3)4 (0,000151 mol) v dioxanu (5 ml) se po dobu 8 hodin míchá při teplotě 80°C. Poté se přidá voda. Směs se přefiltruje přes celit, promyje EtOAc a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,65 g) se přečistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 90/10; 15-40/zm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,07 g sloučeniny 28 (14 %); t.t. 108°C).
p) Příprava
trans ·· ··
Reakční směs sloučeniny 5 (0,001507 mol), trifenyl(fenylmethyl)stannanu (0,002260 mol) a Pd(PPh3)4 (0,000151 mol) vdioxanu (5 ml) se po dobu 8 hodin míchá při teplotě 80°C. Poté se přidá voda. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,4 g) se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava: CH2CÍ2/EtOAc 96/4; 15-40gm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,38 g) se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,16 g sloučeniny 29 (28 %); t.t. 112°C).
q) Příprava o (sloučenina 30) •Vx- Χ/Λ-Ζ'-Q
cis
Reakční směs sloučeniny 4 (0,001507 mol), tributyl-2-thienylstannanu (0,00226 mol) a Pd(PPh3)4 (0,0001507 mol) v dioxanu (5 ml) se po dobu 8 hodin míchá při teplotě 80°C. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu draselného. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,7 g) se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 85/15; 15-40μηι). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,65 g) se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,35 g sloučeniny 30 (61 %); t.t. 142°C.
cis
r) Příprava (sloučenina 31) •s
Reakční směs sloučeniny 4 (0,0015 mol), kyseliny 3-thienylborité (0,00226 mol), Pd(PPh3)4 (0,00015 mol) a dioxanu se po dobu 24 hodin míchá a zahřívá pod zpětným chladičem. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu draselného. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,8 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 80/20; 15-40/zm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,4 g; 70 %) se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,39 g sloučeniny 31 (68 %); t.t. 113°C).
s) Příprava
(sloučenina 32)
Reakční směs sloučeniny 4 (0,003 mol), glycinmethylesteru hydrochloridu (0,0066 mol) a Pd(PPh3)4 (0,00003 mol) v Et3N (2ml) a toluenu (lOml) se po dobu 8 hodin míchá při teplotě 100°C a tlaku CO 5 barů, poté se přefiltruje přes vrstvu celitu, promyje CH2C12 a odpaří. Pevný podíl (2 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 80/20; 75-35gm). Jedna frakce se jímá a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce (1 g; 80 %) se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,46 g sloučeniny 32 (37 %).
t) Příprava
trans (sloučenina 34)
Reakční směs sloučeniny 4 (0,003 mol) a hydrazinkarboxaldehydu (0,0045 mol) v 1-butanolu (15 ml) se přes noc míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se nalije do vody a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 μηΐ). Jímají se dvě frakce (F1 a F2) a rozpouštědla se odpaří. Výtěžek je 0,3 g F1 a 0,3 g F2. F1 se nechá vykrystalizovat zCH3CN a diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,102 g sloučeniny 34; t.t. 185°C).
u) Příprava
(sloučenina 35)
Reakční směs sloučeniny 4 (0,015 mol) a NaN3 (0,045 mol) v DMF (50ml) se po dobu 2 hodin míchá při teplotě 140°C. Poté se přidá 10% roztok uhličitanu draselného. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (6 g) se přečistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 60/40; 15-40/zm). První frakce se jímá a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 1,26 g sloučeniny 35 (24 %); t.t. 160°C.
trans (sloučenina 37)
Reakční směs sloučeniny 4 (0,009 mol) a thiomočoviny (0,0099 mol) v ethylalkoholu (30 ml) se po dobu 12 hodin míchá a zahřívá pod zpětným
chladičem. Poté se pomalu přidá roztok KOH (0,0149 mol) vH2O (5ml). Směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpěným chladičem po dobu 1 hod. Poté se nalije do vody a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 70/30; 15-40gm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 1,1 g Fl (37 %) a 0,4 g F2 (13 %). Fl se nechá vykrystalizovat z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek: sloučenina 36. F2 se nechá vykrystalizovat z 2propanonu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek: sloučenina 37.
w) Příprava
K roztoku sloučeniny 36 (0,0015 mol), sloučeniny 37 (0,0015 mol) a uhličitanu draselného (0,0034 mol) v acetonu (15ml) se pomalu přidává CH3I (0,0034 mol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 8 hodin. Poté se přidá voda a směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,2 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 85/15; 15-40/xm). Jímají se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,6 g Fl (57 %) a 0,18 g F2 (17 %). Fl se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,28 g sloučeniny 38 (27 %). F2 se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,065 g sloučeniny 39 (6
cis φ φ · φφφ • φφφ
sloučeniny (41) (0,014 mol) připravené podle příkladu B3b v 3N roztoku HC1 (5ml) a THF (5ml) se po dobu dvou dnů míchá a zahřívá na teplotu pod zpětným chladičem. Poté se aměs nalije do vody, pH se upraví na zásaditou hodnotu přidáním uhličitanu draselného. Směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Frakce F se nechá vykrystalizovat z 2propanonu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,35 g sloučeniny 40 (74
%).
y) Příprava
(sloučenina 188)
Reakčni směs sloučeniny 5 (0,045 mol), acetamidu (0,90013 mol) a uhličitanu draselného (0,225 mol) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem při teplotě 200°C po dobu 2 hodin, poté se ochladí na okolní teplotu, nalije do směsi voda/CH2Cl2 a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (14,4 g) se nechá vykrystalizovat z methanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Filtrát se odpaří. Pevný podíl (11,27 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15-35gm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 4,2 g sloučeniny 188 (65 %).
Reakčni směs sloučeniny 188 (0,00032 mol), kyseliny benzoové (1,5 ekv., 0,00048 mol), l-ethyl-3-(3,-dimethylaminopropyl)karbodiimidu.HCl (v poměru 1:1) (1,5 ekv., 0,00048 mol), N-hydroxybenzotriazolu (1,5 ekv., 0,00048 mol) a Et3N (1 • · • 9 ·· ekv., 0,00032 mol) v CH2CI2 (2ml) se po dobu 15 hodin míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií. Frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,066 g sloučeniny 205 (49,50 %).
Reakční směs meziproduktu 20 (0,001507 mol) v 3N roztoku HC1 (10 ml) a THF (lOml) se po dobu 8 hodin míchá při okolní teplotě, pH se upraví na zásaditou hodnotu přidáním 10% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,2 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 85/15; 15-40/xm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (0,4 g) se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,3 g sloučeniny 6 (58 %); t.t. 108°C).
ab) Příprava
(sloučenina 419)
Reakční směs sloučeniny 213 (0,045 mol) připravené podle příkladu B4, a CH3ONa (30% v CH3OH) (0,00916 mol) v CH3OH (25ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem při okolní teplotě po dobu 15 hodin, poté se nalije do vody a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,1 g) se přečistí sloupcovou ·<··· chromatografn na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc; 40/60; 1540/zm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo ase odpaří. Výtěžek je 0,3 g F1 a 0,5 g F2 (50 %). F2 se nechá vykrystalizovat z diethylether/petroletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,19 g. Tato frakce se přečistí sloupcovou chromatografn na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 98/2; 15-40/zm). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,11 g. Tato frakce se přečistí sloupcovou chromatografn na kromasilu (eluční soustava: CH3OH/H2O 70/30). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,09 g (9 %). Tato frakce se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,08 g sloučeniny 419 (8 %).
Příklad B5
Příprava
cis (sloučenina 42)
(trans) (sloučenina 43)
Ke směsi sloučeniny 9 (0,0019 mol), sloučeniny 8 (0,0019 mol) a tBuOK (0,00456 mol) v THF (30ml) pod atmosférou dusíku se při teplotě 5°C přidá jodmethan (0,00456 mol). Směs se přes noc míchá při okolní teplotě, poté se nalije do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografn na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 65/35; 15-40/xm). Dvě frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,35 g sloučeniny 43 (30 %); t.t. 116°C.
99··
Ke směsi sloučeniny 9 a sloučeniny 8 (0,0089 mol) se při teplotě 0°C a pod atmosférou dusíku přidá 60% NaH (0,01068 mol). Směs se míchá po dobu 30 minut. Poté se při teplotě 0°C přidá ethylbromacetát (0,01608 mol). Směs se po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě, pak se hydrolyzuje vodou a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 60/40; 15-40/zm). Požadované frakce (F1-F4) se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,11 g Fl; 0,13 g F2; 0,75 g F3 a 0,8 g F4. F3 se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a odpaří. Výtěžek: sloučenina 44; t.t. 152°C. F4 se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a odpaří. Výtěžek: sloučenina 45; t.t. 147°C.
b) Příprava
K roztoku sloučeniny 8 a sloučeniny 9 (0,0064 mol) a 60% NaH (0,007 mol) v DMF (40ml) se při teplotě 0°C a pod atmosférou dusíku přidá brommethylbenzen (0,007 mol). Směs se při okolní teplotě míchá po dobu 1 hodiny, pak se hydrolyzuje vodou a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 70/30; 15-40/tm). Požadované frakce (F1-F4) se jímají a rozpouštědlo se odpaří.
·· 9999
Výtěžek je 0,15 g Fl; 0,1 g F2; 0,6 g F3 a 0,8 g F4. F3 se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a odpaří. Výtěžek: 0,13 g sloučeniny 46; t.t. 137°C. F4 se nechá vykrystalizovat z DIPE a petroletheru. Sraženina se odfiltruje a odpaří. Výtěžek: sloučenina 47; t.t. 130°C.
Příklad B7
a) K roztoku sloučeniny 48 (0,044 mol) (připravené podle příkladu B2) v CH2CI2 (200ml) se přidá kyselina 3-chlorbenzenkarboperoxová (0,088 mol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 12 hodin. Směs se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá rekrystalizovat z (C2H5)2O. Výtěžek je 8,2 g cyklohexyl(2-methyl-6chinolynil)methanonu (sloučenina 49) (69 %).
b) K roztoku sloučeniny 49 (0,028 mol) vCH2Cl2 (400ml) a uhličitanu draselném (400ml) se přidá 4-methylbenzesulfonylchlorid (0,043 mol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodin. Směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá rekrystalizovat z(C2H5)2O. Výtěžek je 6,64 g 6-(cyklohexylkarbonyl)-3-methyl-2(lH)chinolinonu (sloučenina 50) (85 %); t.t. 256,1°C.
Příklad B8
a) Příprava ^oh [ 1 α(Α), 4a] (sloučenina 51) [1 α(Β), 4a] (sloučenina 52) • · ·
Reakční směs sloučeniny 7 (0,0229 mol), hydroxylaminu (0,0252 mol) a Ν,Νdiethylethanaminu (0,0252 mol) vethanolu (10 ml) se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, nalije do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z CH3CN. Pevný podíl se přečistí kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2Cl2/EtOAc 80/20; 1540 μηι). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 2,8 g sloučeniny 44 (36 %); t.t. 133°C a 3 g sloučeniny 45 (38 %; t.t. 142°C).
b) Příprava
[lo(Z), 4a] (sloučenina 51)
K roztoku sloučeniny (7) (0,015 mol) v ethanolu (75ml) se při okolní teplotě přidá hydrazin (0,41 mol). Směs se přes noc míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, nalije do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/NH4OH v
98/2/0,1). Čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek je 0,8 g sloučeniny 53 (15 %); t.t. 110°C.
Příklad B9
Příprava
(sloučenina 520) ·· 0000
Postup pro sloučeniny 400, 401, 402, 403, 404 a 405. Reakční směs meziproduktu 21 (připravené podle postupu All) (0,000269 mol), hydrochloridu amantadinu (0,000404 mol; 1,5 ekv.), hydrochloridu N'-(ethylkarboimidoyl)-N,N-dimethyl1,3-propandiaminu (0,000404 mol; 1,5 ekv.), 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (0,000404 mol; 1,5 EKV.) a Et3N (0,000269 mol) v CH2C12 (2 ml) se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií. Výsledné frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,063 g sloučeniny 520 (46,37 %).
Příklad BIO
Příprava (sloučenina 233)
Reakční směs meziproduktu 27 (0,0026 mol) a meziproduktu 26 (0,0026 mol) v ethanolu (380 ml) a koncentrované kyselině sírové (19ml) se po dobu 15 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, nalije do ledové vody, pH se upraví na zásaditou hodnotu přidáním uhličitanu draselného, a poté se směs extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (17,9 g) se nechá vykrystalizovat z CH3CN. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan/EtOAc 80/20; 15-35/im). Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,85 g Fl, 1,1 g F2 a 11,5 g F3. F1 a F2 se nechají vykrystalizovat z petroletheru. Výtěžek je 0,34 g sloučeniny 233.
Příklad Bil
Příprava
(sloučenina 511)
Reakční směs sloučeniny 22 (0,004 mol) (připravené podle postupu B4) v 3N HC1 (20ml) a THF (20ml) se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, nalije na led, pH se upraví přidáním hydroxidu amonného a poté se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ΟΗ2012/ΟΗ30Η/ΝΗ4ΟΗ 93/7/0,5; 15-40/zm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,5 g F1 (41 %) a 0,4 g F2. F1 se nechá vykrystalizovat z petroletheru. Sraženina se odfitlruje a vysuší. Výtěžek je 0,17 g sloučeniny 511 (14 %).
(sloučenina 514) /7
Reakční směs sloučeniny 524 (0,0018 mol) (připravené podle postupu B9a) a 85% KOH (0,0094 mol) v EtOH (15 ml) se po dobu 24 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, nalije do vody a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2Cl2/cyklohexan 80/20; 15-40/zm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,35 g F1 (64 %) a 0,17 g (SM) F1 se nechá vykrystalizovat z diethyletheru. Sraženina se odfitlruje a vysuší. Výtěžek je 0,33 g sloučeniny 514 (60%)(t.t.: 185°C).
Příklad B13
Příprava (sloučenina 515) • A · • A A • A · · • A A '···
Reakční směs sloučeniny 28 (0,0019 mol), kyseliny 2-benzofuranylborité (0,028 mol), Pd(PPH3)4 (0,001) a BHT (malé množství) v dioxanu (25 ml) a uhličitanu sodného [2] (25ml) se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, nalije do vody a extrahuje EtOAc. pH vodné vrstvy se upraví přidáním hydroxidu amonného a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (3,6 g) se přečistí sloupconovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 99/1; 15-40/im). Jímají se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 1,8 g (33 %). Tato frakce se nechá vykrystalizovat z 2propanon/diethyletheru. Sraženina se odfitlruje a vysuší. Výtěžek je 0,39 g sloučeniny 515 (7 %) (t.t.: 134°C).
K roztoku meziproduktu 32 (0,004 mol) v CF3COOH (5ml) a AcOH (lOml) se při okolní teplotě pomalu přidává triethylsilan (0,0012 mol). Poté se pod atmosférou dusíku po částech přidá NaBH4 (0,0012 mol). Směs se po dobu 8 hodin míchá při okolní teplotě, nalije na led, pH se upraví přidáním uhličitanu sodného a poté se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (1,2 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 99/1; 15-40/zm). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,5 g F1 (43 %) a 0,4 g F2. F1 se rozpustí v iPrOH. Poté se přidá HCl/iPrQH (1 ekv.). Sraženina se odfitlruje a vysuší. Výtěžek je 0,32 g sloučeniny 526 (t.t.: 248°C).
(sloučenina 471)
Reakční směs meziproduktu 33 (0,082 mol) a 3-chlor-2-ethyl-2-butenalu (0,098 mol) v AcOH (200ml) se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pevný podíl se rozpustí vCH2C12 a promyje 10% roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný podíl (27 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2Cl2/EtOAc 95/5 až 92/8; 1535μπι). Jímají se dvě frakce a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek je 0,7 g F1 a 5,3 g F2. F1 se nechá vykrystalizovat z 2-propanon/diethyleťheru. Sraženina se odfitlruje a vysuší. Výtěžek je 0,25 g sloučeniny 471 (2 %) (t.t.: 140°C).
Tabulky 1 až 8 obsahují seznam sloučenin obecného vzorce (I-A) a (I-B) připravených podle jednoho z výše uvedených příkladů.
* · · « * · · 4 ·« ·· • r·
Tabulka 1
Sl. č. Př. v c. R2 r3 R4 R1 Fyzikální údaje
54 B2 Cl ethylová skupina H !OO
3 B3a Cl ethylová skupina H cer t.t. 145°C
55 B3b Cl ethylová skupina H O η t.t. 131°C
56 B3b Cl ethylová skupina H cc^; t.t. 104°C
57 B3b Cl ethylová skupina H fenylethylová skupina t.t. 100°C
58 B3b Cl ethylová skupina H ca t.t. 126°C
59 B3b Cl ethylová skupina H ca t.t. 150°C
60 B3b Cl ethylová skupina H co t.t. 138°C
61 B3b och3 ethylová skupina H o
Sl. v c. Př. v c. R2 R3 R4 R1 Fyzikální údaje
62 B3b och3 ethylová skupina H cxr t.t. 130°C
63 B3b och3 ethylová skupina H t.t. 116°C
64 B3b Cl ethylová skupina H -(CH2)-O-CH3 tt. 82°C
65 B3b och3 ethylová skupina H 1 -methylcyklohexylová skupina t.t. 82°C
66 B3b och3 ethylová skupina H 3 -methoxycyklohexylová skupina trans; t.t. 94°C
67 B3b och3 ethylová skupina H 3 -methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 108°C
68 B3b och3 ethylová skupina H 4-(methylethoxy)- cyklohexylová skupina (A), tt. 82°C
69 B3b och3 ethylová skupina H 4-[C(CH3)3]cyklohexylová skupina cis; t.t. 92°C
70 B3b och3 ethylová skupina H 4-[C(CH3)3]cyklohexylová skupina trans; t.t. 108°C
71 B3b och3 ethylová skupina H 4-methylcyklohexylová skupina (B), tt. 92°C
9999
9 9«
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 •9 9 9 • · 9 9
9 9 9 9
9 9 9 «· 99
Sl. č. Př. v c. R2 Ř3 R4 R1 Fyzikální údaje
72 B3b och3 ethylová skupina H 4-methylcyklohexylová skupina (A), t.t. 80°C
2 B2 Cl ethylová skupina H -CH2-CH(CH3)2 t.t. 82°C
73 B3b Cl ethylová skupina H -ch2-o-c2h5 t.t. 82°C
48 B2 H ethylová skupina H cyklohexylová skupina
74 B4 I ethylová skupina H cxr
75 B4 I ethylová skupina H t.t. 124°C
76 B4 I ethylová skupina H ca t.t. 138°C
77 B4 I ethylová skupina H cca tt. 120°C
78 B4 CN ethylová skupina H ca tt. 128°C
79 B4 CN ethylová skupina H aa tt. 136°C
80 B4 CN ethylová skupina H ca tt. 120°C
• · • *
Sl. v c. Př. v c. R2 R3 R4 R1 Fyzikální údaje
81 B4 CN ethylová skupina H JXř t.t. 139°C
82 B4 methylová skupina ethylová skupina H ca t.t. 106°C
83 B4 methylová skupina ethylová skupina H xcr - t.t. 149°C
84 B4 methylová skupina ethylová skupina H ca t.t. 118°C
85 B4 methylová skupina ethylová skupina H a t.t. 180°C
86 B4 methylová skupina ethylová skupina H fenylethylová skupina t.t. 53°C
87 B4 methylová skupina ethylová skupina H a t.t. 87°C
88 B4 methylová skupina ethylová skupina H -CH2-CH(CH3)2 t.t. 68°C
89 B4 methylová skupina ethylová skupina H t.t. 120°C
31 B4 3- thiazolylová skupina ethylová skupina H 4-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 113°C
·· · Λ
Sl. v c. Př. č. R2 R3 R4 R1 Fyzikální údaje
90 B3b och3 H H 4-methoxycyklohexylová skupina trans; t.t. 126°C
91 B3b och3 H H 4-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 100°C
92 B3b och3 H H 4-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 120°C
93 B3b och3 H H 4-methoxycyklohexylová skupina trans, t.t. 111 °C
94 B3b och3 methylová skupina H 4-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 96°C
95 B3b och3 fenylová skupina H 4-methoxycyklohexylová skupina cis;HCl,(l:l),t.t. 138°C
96 B3b och3 propylová skupina H 4-methoxycyklohexylová skupina trans; t.t. 118°C
97 B3b och3 propylová skupina H 4-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 108°C
• · ·« ···· «· · ·
Sl. č. Př. v c. R2 R3 j? R1 Fyzikální údaje
98 B3b och3 methylová skupina H 4-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 104°C
99 B4 N(CH3)2 ethylová skupina H (B); t.t. 102°C
100 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 114°C
101 B4 methylová skupina ethylová skupina H 4-butoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 86°C
102 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 78°C
103 B3b Cl ethylová skupina H θ' t.t. 91°C
104 B4 N(CH3)2 ethylová skupina H & t.t. 103°C
105 B4 N(CH3)2 ethylová skupina H οα t.t. 170°C
106 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 137°C
107 B3b Cl ethylová skupina H σ t.t. 137°C
• 9 9» 9 99 99 9999 • · · · «· · · · · >
*··· 999 « • · · · 9 · · e * · t « • · · 9 · 9 9 9999 ·· «99 99 «9 9 B
Sl. č. Př. v c. R2 R3 R* R1 Fyzikální údaje
108 B4 methylová skupina ethylová skupina ethylová skupina 4- methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 91°C
109 B4 methylová skupina ethylová skupina H 4- methoxycyklohexylová skupina trans; t.t. 150°C
110 B4 methylová skupina ethylová skupina H -XK t.t. 90°C
111 B4 methylová skupina ethylová skupina H vCr tt. 94°C
112 B4 methylová skupina ethylová skupina H σ t.t. 176°C
113 B4 methylová skupina ethylová skupina H uca t.t. 106°C
114 B4 propylová skupina H H 4- methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 74°C
115 B4 methylová skupina ethylová skupina H 4- methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 108°C
116 B4 methylová skupina ethylová skupina H a t.t. 110°C
117 B3 b Cl ethylová skupina H θ' t.t. 124°C
«· · · 9 · 9 · «9 « 9 «· *
9 9 · W 9 • 9 9 9 9 ·· «9 ··»
Sl. č. Př. č. R2 R3 R1 Fyzikální údaje
118 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 107°C
119 B3b Cl ethylová skupina H Oý t.t. 129°C
120 B4 methylová skupina ethylová skupina H cr t.t. 106°C
41 B3b methylová skupina ethylová skupina H trans; t.t. 157°C
182 B3b methylová skupina ethylová skupina H cis;t.t. 170°C
183 B3b methylová skupina ethylová skupina H Xf trans;t.t. 144°C
184 B3b methylová skupina ethylová skupina H t.t. 138°C
185 B3b Cl ethylová skupina H axr t.t. 120°C
186 B3b Cl ethylová skupina H ’ o
187 B3b methylová skupina ethylová skupina H Μ Y. t.t. 162°C
• 4 « ·
4 · «
4.4 ·'·
Sl. č. Př. č. R2 R3 Ir R1 Fyzikální údaje
216 B4 ethylová skupina H a t.t. 160°C
217 B4 methylová skupina ethylová skupina H ca . ethandioát(l:l); t.t,143°C
218 B4 I ethylová skupina H ec t.t. 102°C
219 B4 CC^Í ethylová skupina H ΗΛ t.t. 115°C
220 B4 Cl ethylová skupina H X (A); t.t. 107°C
221 B4 Cl ethylová skupina H X5 (B); t.t. 113°C
222 B4 I ethylová skupina H a t.t. 206°C
223 B4 Cl ethylová skupina H (trans); t.t. 117°C
224 B4 methylová skupina ethylová skupina H F h3Xo/0 (A); t.t. 103°C
225 B2 Cl ethylová skupina H a t.t. 94°C
226 B3b Cl ethylová skupina H XX (trans); t.t. 157°C
« « • 4 4 · « 4 «· • »4 · «
4 · »
4 4 *
Sl. č. Př. č. R2 R3 R* R1 Fyzikální údaje
227 B3c methoxy skupina H χγ HsCO^^ t.t. 204°C
228 B4 Cl ethylová skupina H XT (A);t.t. 136°C
229 B3b n-propylová skupina H H (trans);HCl(l:l) t.t. 150°C
230 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 116°C
231 B3b Cl ethylová skupina H .ccr t.t. 120°C
232 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 112°C
233 BIO i-propylová skupina H C(=O) 0- c2h5 (cis); t.t. 91°C
234 B4 methylová skupina ethylová skupina H cv t.t. 122°C
235 B4 methylová skupina ethylová skupina H t.t. 106°C
236 B4 methylová skupina ethylová skupina H 00 tt. 104°C
237 B4 methylová skupina ethylová skupina H cr t.t. 90°C
• 9 ♦ · ► 4 ♦ a » «49 ···· • 4 · »-4 4»
Sl. č. Př. v c. R2 R3 1< R1 Fyzikální údaje
238 B4 methylová skupina H H H3co·^^^ (cis); t.t. 80°C
239 B3b Cl ethylová skupina H (trans); t.t. 126°C
240 B3b Cl ethylová skupina H (cis); t.t.l28°C
241 B4 methylová skupina ethylová skupina H í n ;h3 (A); t.t. 90°C
242 B4 methylová skupina ethylová skupina H ( n ;h3 x (B);t.t. 110°C
243 B3b Cl ethylová skupina H ςν 0 o II t.t. 134°C
244 B3b Cl ethylová skupina H a. t.t. 127°C
245 B4 NHC(=O) nh2 ethylová skupina H (cis); t.t. 176°C
246 B4 methylová skupina ethylová skupina H (B)
247 B3b Cl ethylová skupina H σ t.t. 92°C
248 B4 methylová skupina ethylová skupina H (A); t.t. 80°C
·· · ♦· ·· ···· • ♦ · «· · · · · · • ·· ······ • · · · ♦ · · · · · * ♦ «·· ·· ·· · ·
Sl. č. Př. v c. R2 R3 Ř’ R1 Fyzikální údaje
249 B3b Cl ethylová skupina H a (B); t.t. 138°C
250 B4 methylová skupina ethylová skupina H O’ n-propylová skupina (trans); t.t. 118°C
251 B4 methylová skupina ethylová skupina H a (B);HC1(1:1)
252 B3b Cl ethylová skupina H θ' i-propylová skupina (A)
253 B3b Cl ethylová skupina H ja z-própylová skupina (B)
254 B3b methylová skupina ethylová skupina H a t.t. 74°C
255 B4 methylová skupina ethylová skupina H Of n-propylová skupina' (cis); t.t. 68°C
256 B4 methylová skupina ethylová skupina H jOa t.t. 210°C
257 B4 methylová skupina ethylová skupina H ca och3 t.t. 113°C
258 B4 methylová skupina ethylová skupina H t.t. 92°C
259 B3b methylová skupina ethylová skupina H t.t. 115°C
·· <· · 9* «9 99··
99*· 999· 9 * >
·· ·· 999 999 • · * 9 · 99 999 9 · ···· 999 9999
9· 9 9 999 «· 99 «»
Sl. č. Př. v c. R2 R3 ir Ř1 Fyzikální údaje
260 B3b methylová skupina ethylová skupina H t.t. 60°C
261 B3b Cl ethylová skupina H jy (A); t.t. 86°C
262 B3b Cl ethylová skupina H jy (B); t.t. 101°C
263 B3b methylová skupina ethylová skupina H t.t. 130°C
264 B3b Cl ethylová skupina H cr (A); t.t. 124°C
265 B3b Cl ethylová skupina H σ (B); t.t. 126°C
266 B4 N(CH3)2 ethylová skupina H (trans); t.t. 102°C
267 B4 N(CH3)2 ethylová skupina H (cis);HCl (1:1); t.t. 170°C
268 B4 methylová skupina ethylová skupina H ÍT (A);HC1(1:1); t.t. 206°C
269 B4 methylová skupina ethylová skupina H t.t. 104°C
270 B3b methylová skupina ethylová skupina H ďO t.t. 117°C
• 0 ·0 0000 0 0 0 · 0 •0 00 000 000
0··· 0«·«<4 0
4·· 00« «00« • · «♦ 4 0 4 « · 0 0 0 0
Sl. č. Př. v c. R2 R3 R4 R1 Fyzikální údaje
271 B4 NHC2H5O ch3 ethylová skupina H Cc
272 B4 methylová skupina ethylová skupina H XX OCHg^
273 B4 nh2 ethylová skupina H X
274 B3b Cl ethylová skupina H
275 B3b Cl ethylová skupina H CF3 t.t. 99°C
276 B3b Cl ethylová skupina H ď t.t. 95°C
277 B4 methylová skupina ethylová skupina H t.t. 105°C
278 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 141°C
279 B4 Cl ethylová skupina H xr t.t. 168°C
280 B4 Cl ethylová skupina H XX
281 B4 Cl ethylová skupina H t.t. 140°C
** ···· ·
Sl. č. Př. v c. R2 R3 1? R1 Fyzikální údaje
282 B4 Cl ethylová skupina H << t.t. 169°C
283 B4 methylová skupina ethylová skupina H cV t.t. 96°C
284 B3b Cl CH2N (CH3)2 H 0, t.t. 115°C
285 B4 methylová skupina ethylová skupina H t.t. 133°C
286 B4 methylová skupina CH2OCH3 H (trans); t.t. 106°C
287 B4 methylová skupina ch2n (CH3)2 H xy (cis); t.t. 110°C
288 B3b Cl n- propylová skupina H Cu t.t. 110°C
289 B4 nh2 ethylová skupina H Ou t.t. 218°C
290 B4 methylová skupina n- propylová skupina H Ou t.t. 90°C
291 B3b Cl n- propylová skupina H (cis); t.t. 128°C
• 4 4 4
9 9 4 •4 4 4
4
4'4
Sl. č. Př. v c. R2 R3 ΪΓ R1 Fyzikální údaje
292 B3b Cl n-propylová skupina H JX (trans); t.t 104°C
293 B3b Cl ethylová skupina H & t.t. 106°C
294 B4 methylová skupina n-propylová skupina H JX (cis); t.t. 94°C
295 B4 methylová skupina ch2n (CH3)2 H X t.t. 83°C
296 B3b Cl ethylová skupina H X t.t. 99°C
297 B3b Cl ethylová skupina H t.t. 110°C
298 B4 methylová skupina ethylová skupina H t.t. 93°C
299 B4 methylová skupina ethylová skupina H X t.t. 105°C
300 B4 methylová skupina ethylová skupina H er t.t. 114°C
301 B3b methylová skupina ethylová skupina H t.t. 143°C
Sl. č. Př. v c. R2 R3 1C R1 Fyzikální údaje
302 B4 methoxy skupina ethylová skupina H OT t.t. 93°C
303 B4 methylová skupina ethylová skupina H crr t.t. 82°C
304 B4 n-butylová skupina ethylová skupina H ar
305 B3b Cl n-propylová skupina H dr t.t. 125°C
306 B1 methylová skupina C(=O)O c2h5 H Ou t.t. 136°C
307 B4 methylová skupina n-propylová skupina H t.t. 81°C
308 B4 methoxy skupina n-propylová skupina H ar t.t. 80°C
309 B4 I n-propylová skupina H cr t.t. 120°C
310 B3d methylová skupina ethylová skupina H /V .HC1(1:1); t.t. 129°C
311 B3b Cl H H ar t.t. 160°C
•4 4444 ·· 4 44
4 4 4 44 44 44 4 • 4 44 444444 ···♦♦ 44 4444 4
4 4 · 444 4444 ·♦ ♦♦ 444 44 44 4 4
Sl. č. Př. v c. R2 R5 R4 R1 Fyzikální údaje
312 B3b Cl H H ry h3co'^^ (trans); t.t. 145°C
313 B3b Cl H H dr t.t. 103°C
314 B4 n-propylová skupina n-propylová skupina H dr .HC1(1:1); t.t.l50°C
315 B4 n-propylová skupina ethylová skupina H dr .HC1(1:1)
316 B4 n-propylová skupina H H a ,HC1(1:1); t.t. 140°C
317 B3b Cl H H R t.t. 168°C
318 B4 methylová skupina n-propylová skupina H ox .HC1(1:1); t.t. 200°C
509 B3b Cl ethylová skupina H σ
510 B4 methylová skupina ethylová skupina H σ •H2O(1:1)
513 B4 methylová skupina ethylová skupina H Hjjccr cr
Sl. č. Př. v c. R2 R3 R4 R1 Fyzikální údaje
516 B4 Cl ethylová skupina H t.t. 120°C
517 B4 I ethylová skupina H CH2CH(CH3)2
518 B4 Cl ethylová skupina H
519 B4 Cl ethylová skupina H HgCO^^ (A+B)
521 B4 I ethylová skupina H yr
522 B4 methylová skupina ethylová skupina H H (A)
1 B4 methylová skupina ethylová skupina H (A)
525 B4 Cl ethylová skupina H
527 B4 F ethylová skupina H cr t.t. 116°C
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
5 B3b Cl G trans; t.t. 120°C
121 B3b 1-piperidinylová skupina 0 cis; HC1 (1:1)
122 B3b 1-piperidinylová skupina 0 trans;HCl(l:l),tt.l28°C
123 B3b 4-thiomorfolinylová skupina 0 cis; t.t. 105°C
124 B3b 4-thiomorfolinylová skupina 0 trans; t.t. 115°C
125 B3b 4-thiomorfolinylová skupina 0 trans; t.t. 118°C
126 B3b 4-thiomorfolinylová skupina 0 cis; t.t. 115°C
127 B3b -N(CH3)2 0 trans; t.t. 196°C
128 B3b -N(CH3)2 0 cis; tt. 114°C
4 B3c Cl 0 cis; t.t. 123°C
8 B3c OCH3 0 trans; t.t. 68°C
7 B4 och3 0 cis; t.t. 116°C
6 B4 acetylová skupina 0 trans; t.t. 108°C
129 B4 acetylová skupina 0 cis; t.t. 106°C
11 B4 NH-(CH2)2-OCH3 0 trans; t.t. 107°C
10 B4 NH-(CH2)2-OCH3 0 cis; t.t 115°C
12 B4 NH-(CH2)2-OCH3 0 cis; t.t. 120°C
13 B4 NH-(CH2)2-OCH3 0 trans; tt. 125°C
14 B4 -C <-Si(CH3)3 0 cis; t.t. 114°C
16 B4 -CC-Si(CH3)3 0 trans; t.t. 108°C
15 B4 -CXH 0 cis; tt. 132-133°C
17 B4 -CÁH 0 trans; t.t 128°C
18 B4 -coch2oh 0 cis; tt. 113°C
130 B4 -cc-ch2oh 0 trans; t.t. 108°C
19 B4 F 0 cis; t.t. 92-99°C
• · • · ·
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
20 B4 F 0 trans; t.t. 114°C
21 B4 I 0 cis; t.t. 110°C
22 B4 CN 0 cis; t.t. 137-138°C
26 B4 H 0 Trans
23 B4 -C(=O)-OCH3 0 cis; t.t. 91°C
24 B4 -C(=O)-OCH3 0 trans; t.t. 99°C
25 B4 H 0 cis; t.t. 88°C
27 B4 methylová skupina 0 cis; t.t. 110-112°C
131 B4 methylová skupina 0 trans; t.t. 25 °C
28 B4 ethenylová skupina 0 cis; t.t. 108°C
132 B4 ethenylová skupina 0 trans; t.t. 103°C
29 B4 fenylová skupina 0 trans; t.t. 112°C
30 B4 2-thienylová skupina 0 cis; t.t. 142°C
133 B4 2-thiazolylová skupina 0 cis; t.t. 108°C
134 B4 2-furanylová skupina 0 cis; t.t. 105°C
51 B8a och3 N-OH [lo(A),4ď];t.t. 133°C
52 B8a och3 N-OH [lc<B),4Q!];t.t. 142°C
53 B8b och3 nnh2 [lo(Z)54o;];t.t. 110°C
135 B4 nh2 0 cis; t.t. 203°C
136 B4 nh2 0 trans; t.t.202°C
137 B4 -C(=O)-OCH(CH3)2 0 cis; t.t. 105°C
138 B4 -C(=O)-OCH(CH3)2 0 trans; t.t. 88°C
38 . B4 sch3 0 cis; t.t. 124°C
39 B4 sch3 0 trans; t.t. 116°C
32 B4 ykO O 0 cis; t.t. 130°C
139 B4 ethylová skupina 0 cis; t.t. 180°C
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
188 B4 nh2 0 cis+trans
189 B4 O 0 cis; t.t. 154°C
190 B4 —Ny^~^-°CH3 0 0 trans; t.t. 156°C
191 B4 y{j=o 0 0 cis; t.t. >260°C
192 B4 ff—NH ArO“0 0 0 .H2O(l:l);trans; t.t.ll2°C
193 B4 vC~yŇ VCHa o o 0 cis; t.t. 224°C
194 B4 ή/Ογ** O 0 0 trans; t.t. 234°C
195 B4 ^^f^OCgHs 0 0 cis; t.t. 108°C
196 B4 ; /Ν^^002Η5 0 0 trans; t.t. 127°C
197 B4 ŮUO 0 cis; t.t. 150°C
198 B4 0 trans; t.t. 90°C
199 B4 'ϊ€ί 0 LC/MS [M+H]+; 475,4
····
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
200 B4 -vX> 0 O LC/MS [M+H]+; 464,3
201 B4 Wo O LC/MS [M+H]+; 523,3
202 B4 O LC/MS [M+H]+; 465,3
203 B4 0 O LC/MS [M+H]+; 475,4
204 B4 0 0 LC/MS [M+H]+; 465,3
205 B4 Vo . 0
319 B4 0 (cis);.ethandioát(l: 1) tt. 160°C
320 B4 0 (cis); tt 150°C
321 B4 methoxyskupina 0 (cis);.HCl(l:l); tt. 118°C
322 B4 n-butylová skupina 0 (cis);.HCl(l:l); tt. 158°C
323 B4 jlxx o 0
·· ···· • ·
100 • to ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • •to to· • · • · • to • · ·· • · • · • · • · · ··
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
324 B4 O. 0
325 B4 9 ch3 n T ΤΊ 0
326 B4 O 0
327 B4 o 0
328 B4 ajO» 0 0
329 B4 Vú 0
330 B4 H ' /Νγ^-Ν(ΟΗ3)2 O o
331 B4 0
332 B4 'VX3 0
333 B4 ί n 0
334 B4 H “ H l| 1 0 0
101
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
335 B4 h N . o 0
336 B4 O 0
337 B4 Η Γ { o 0
338 B4 o 0
339 B4 jUO o 0
340 B4 h3c o 0
341 B4 H CYh, 0
342 B4 ,·γθ O 0
343 B4 /y^OCHs Ύ 0
344 B4 o
345 B4 P 0
• ·
102 ·..*·..· • · · · · · · »· · · · »4 · ·
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
346 B4 0
347 B4 L í 0
348 B4 CH2OČ(=O)CH3 0 cis; t.t. 74°C
349 B4 0 O 0
350 B4 H O 0
351 B4 VHa Ϊ 0 0
352 B4 γΜΟ o 0
353 B4 CH3 /Άν 0 (A);HC1(1:2).H2O(1:1) tt. 166°C
354 B4 Y ^%h3 _1 0 cis
355 B4 0
356 B4 o 0
103 • 0 · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0··· 00 0 00 00 000 000 0 00 00 00 «0« 0 0 0000 000 0400
00 004 00 00 00
Sl. č. Př. č. R2 X Fyzikální údaje
357 B4 0
358 B4 Xo 0
359 B4 o ! ..... 0
360 B4 | 0
361 B4 aXX : ' y n(ch3)2 o 0
362 B4 0
363 B4 JVn™3 ď CHs 0
364 B4 9 0 CH3CH3 0
365 B4 § o 0
366 B4 1 1 t T 1 O 0
367 B4 0 0
104
999·
9 9 • · 9 • 9 9
9 9 9 ♦9 9 9
Sl. č. Př. č. Rz X Fyzikální údaje
368 B4 ! 0 0
369 B4 1 Η H 1 /ΝγΝγ\ 0
370 ' v í ° 0
371 B4 η η Γ 1 o * 0
372 B4 T ch3 aaX TU 0
373 B4 S^CHs Η Η Ϊ i 1 Ί o L > 0
374 B4 χίγΝ^^γ°\/0Η3 O 0 0
375 B4 ^Sjl - ', 0
376 B4 í* Ai 0
377 B4 θ ^Til·^3 H O 0
378 B4 O xidKCH3 H O 0
• ·
9999
9 9
9 9 · 9 9 > 9 9
105 • 9 9 9
9 ··
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9
Sl. č. Př. č. R? X Fyzikální údaje
379 B4 H 0 li JLJ 0
380 B4 Ϊ X ''nXTVSi hoX-í CHq 0
381 B4 1? 0
382 B4 Αχ 0
383 B4 Η . ° CkcH, 0 cis; t.t. 148°C
384 B4 1;A.„ 0 trans; t.t. 141°C
385 B4 0 t.t. 130°C
386 B4 /Ν'γχ^'δχ0Η3 0 cis; t.t. 140°C
387 B4 X-NxJx J i O 0 trans; t.t. 155°C
Tabulka 3
O
,CH2-CH3
106 • 9 9 « · ·· • 9 9
9 « «9 *· ·9 · 9 9··· • 99« · · ·
9 9 9 9 9 ······ ·
9 9 9 · · ·
Φ-«» «-9 · 9 « ·
Sl. č. Př. č. Y. R1 Fyzikální údaje
140 B4 0 α t.t. 220°C
141 B4 0 ca ~ ; t.t. 213°C
142 B4 0 tt. 148°C
143 B4 0 1-methylcyklohexylová skupina t.t. 198-210°C
144 B4 0 3-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 156°C
145 B4 0 3-methoxycyklohexylová skupina trans; t.t. 156-163°C
146 B4 0 4-(dimethylethyl)cyklohexylová skupina t.t. 230°C
147 B4 0 4-(methylethoxy)lcyklohexylová skupina t.t. 186°C
148 B4 0 4-meth.ylcyklohexylová skupina trans; t.t. 214°C
36 B4 s 4-methoxycyklohexylová skupina cis; t.t. 224°C
37 B4 s 4-methoxycyklohexylová skupina trans; t.t. 220°C
«444
4 4
• 44
107 • 4 9 9 · 99
Sl. č. Př. č. Y R1 Fyzikální údaje
149 B4 0 vY t.t. 188°C
40 B4 0 AT t.t. 192°C
150 B4 0 XX cis; t.t. 226°C
151 B4 0 XX trans; t.t. 226°C
152 B4 0 σ t.t. 213°C
153 B4 0 (X t.t. 200°C
154 B4 0 X 1 t.t. 210°C
155 B4 0 4,4-dimethylcyklohexylová skupina t.t. 242°C
388 B4 0 CH2CH(CH3)2 t.t. 189°C
389 B4 0 OA t.t. 228°C
390 B4 0 X t.t. 197°C
108 « · · · » · · 1 » « ··
Sl. č. Př. č. Y R1 Fyzikální údaje
391 B4 0 t.t. 145°C
392 B4 0 /Xr t.t. 192°C
393 B4 0 (B); t.t. 224°C
394 B4 0 F (A); t.t. 201°C
395 B4 0 (A); t.t. 207°C
396 B4 0 ar t.t. 212°C
397 B4 0 ar (B); t.t. 238°C
398 B4 0 er t.t. 234°C
399 B4 0 cr>/T (cis); t.t. 192°C
R' • · 4 · · * • ·
109 ·
» · · « > 4 » 4 4 « » 4 « « «4 · ·
Sl. v c. Př. v c. R3 R4 R5 R Fyzikální údaje
156 B4 ethylová skupina H H och3 trans; t.t. 252°C
157 B4 H H H och3 (cis+trans); t.t. 244°C
158 B4 H methylová skupina H och3 cis; t.t. >260°C
159 B4 methylová skupina H H och3 cis; t.t. 254°C
160 B4 methylová skupina H H och3 trans; t.t. >260°C
161 B4 propylová skupina H H och3 t.t. 208°C
162 B4 propylová skupina H H och3 trans; t.t. 232°C
9 B4 ethylová skupina H H och3 cis; t.t. 224-226°C
43 B5 ethylová skupina H ch3 och3 trans; t.t. 116°C
42 B5 ethylová skupina H ch3 och3 cis; t.t. 125°C
44 B6 ethylová skupina H ch2-cooc2h5 och3 cis; t.t. 152°C
110
9 9 » »99 9 9·« • 9 · 9 <·<> « « « · · *
Sl. v c. Př. v c. R3 R4 R5 R Fyzikální údaje
45 B4 ethylová skupina H CH2-COOC2H5 och3 trans; t.t. 147°C
46 B4 ethylová skupina H benzylová skupina och3 cis; t.t. 137°C
47 B4 ethylová skupina H benzylová skupina och3 trans; t.t. 130°C
50 B7 methylová skupina H H H t.t. 221°C
163 B4 ethylová skupina ethylová skupina H och3 cis; t.t.221°C
164 B4 ethylová skupina ethylová skupina H och3 cis; tt. 221 °C
165 B4 ethylová skupina ethylová skupina H och3 trans; tt. 215°C
166 B4 ethylová skupina H och3 LC/MS[M+H]+ 429,4
167 B4 ethylová skupina H 0 och3 LC/MS[M+H]+ 451,3
168 B4 H H H och3 cis; tt 106°C
169 B4 ethylová skupina H 0 och3 LC/MS[M+H]+ 409,3
111 « 4 Λ · 4 • 4 4 · *<»
Sl. v c. Př. v c. R3 R4 R5 R Fyzikální údaje
400 B9 ethylová skupina H 0___________ ______ och3
401 B9 ethylová skupina H och3
402 B9 ethylová skupina H Άχο och3
403 B9 ethylová skupina H V—o och3
404 B9 ethylová skupina H och3
405 B9 ethylová skupina H och3
406 B4 ethylová skupina H ΫΌ och3
407 B4 ethylová skupina H í o J·—s ty och3
408 B4 ethylová skupina H l rv. och3
409 B3b H H och3 t.t. 168°C
•· 9 99 9
112
9 9 ♦ • 9 99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
Λ 9 9 9 9 9
Sl. č. Př. v c. R3 R3 R5 R Fyzikální údaje
410 B4 CH2OCH3 H H och3 t.t. 194°C
508 B4 ethylová skupina H 0 och3
520 B9 ethylová skupina H I och3
Tabulka 5
Sl.č. Př.č. Ř? R X fyzikální
33 B4 H methoxycyklohexylová skupina CH cis; t.t. 224°C
34 B4 H methoxycyklohexylová skupina CH trans; t.t. 185°C
35 B4 H methoxycyklohexylová skupina N cis; t.t. 160-172°C
170 B4 H methoxycyklohexylová skupina N trans; t.t. 146°C
171 B4 H X N (B); t.t. 165°C
• 9 • 9
113 • 9* 9· «999 • 9 9 9 9 · ·
9
9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · 9 ♦ ·· «9 ·· ··
Sl.č. Př.č. R4 R1 X Fyzikální údaje
172 B4 H methylcyklohexylová skupina N Cis+trans; t.t. 143°C
173 B4 ethylová skupina methoxycyklohexylová skupina N cis; t.t. 126°C
411 B4 H ČT N t.t. 109°C
412 B4 H cc N t.t. 180°C
413 B4 H O N (A)
414 B4 H N t.t. 156°C
Tabulka 6
Sl. v c. Př. č. R L Fyzikální údaje
49 B7 H στ 0'
114 ···
Sl. v c. Př. v c. R L Fyzikální údaje
174 B3b och3 TOTO cis; t.t. 115°C
175 B3b och3 TOTO trans; tt. 141°C
176 B3b och3 OTO cis; t.t. 149°C
177 B3b och3 toíX tt. 126°C
178 B3b och3 OTO trans; t.t 160°C
179 B3b och3 cis; tt. 119°C
180 B3b och3 TOTO trans; t.t. 124°C
181 B3b och3 TOTO trans; tt. 92°C
206 B3b och3 O»„ cis; tt. 144°C
207 B3b och3 toto ch3 trans; tt 125°C
208 B3b och3 TOTO ch3 cis; tt 127°C
4
115
4 ♦ ·· •4 44 4444
4 4 4 4
4 4 4 4
4 * 4 4 4
4 4 4 · 4
4* 4 · ··
Sl. č. Př. v c. R L Fyzikální údaje
209 B3b och3 cx cis; t.t. 101°C
210 B3b och3 cis; t.t. 104°C
211 B3b och3 trans; t.t. 134°C
212 B4 och3 cis; t.t. 141°C
213 B4 och3 χχχν trans; tt. 215°C
214 B4 och3 cis; t.t. 139°C
215 B3b och3 trans
415 B3b och3 (cis); tt. 136°C
416 B3b och3 (cis)
417 B4 och3 (cis); tt. 149°C
418 B3b och3 (trans); t.t. 132°C
116
99 9 99 9· 9999
9999 9999 99 9 • · 99 999 999
99 99 99 999 9 9
9999 999 999·
99 999 99 99 99
Sl. v e. Př. v c. R L Fyzikální údaje
419 B4 och3 Π (cis); t.t. 217°C
420 B3b och3 ΌΟΟ (cis); HC1 (1:1); t.t. 200°C
421 B3b OH (cis); t.t. 215°C
422 B3b OH (trans); t.t. 178°C
423 B3b och3 to? ch3 t.t. 160°C
424 B3b och3 OCo (cis); t.t. 106°C
425 B3b och3 XOu (trans); t.t. 120°C
426 B3b och3 ΌΧ) (cis); t.t. 121°C
427 B3b H t.t. 156°C
428 B3b och3 (cis); t.t. 156°C
429 B3b och3 (trans); t.t. 197°C
117
ΦΦ φφ φ · φ φφ φφφφ
φ φ φ φ φφ · φ φ φ φ
φ φ φφ φ · φ φ « φ
« · φ φ • · φ φ • • φ
• · • · ··· · φ • * • ·
S1. V C. Př. Č. R L Fyzikální údaje
430 B3b ch3 (B)
431 B3b ch3 OO? (A)
Tabulka 7
Sl. v c. Př. v c. R1 L Fyzikální údaje
432 B4 O w t.t. 128°C
433 B4 a rco t.t. 175°C
444 B4 OCO t.t. 170°C
435 B4 σ ΌΧ1 t.t. 103°C
436 B4 ca XW t.t. 151°C
437 B4 V OCHg CCQ (trans); t.t. 110°C
118
44 · 44 44 ····
4··· 44 · 4 44 4 • ♦♦4 444 444
44 4 · 44 4·· 4 4
4444 4 · · · · · 4 • 4 ·· *·· ·· ·* ··
Sl. v c. Př. v c. R1 L Fyzikální údaje
438 B4 OV XXO t.t. 150°C
439 B4 cr t.t. 150°C
440 B4 V och3 · (cis)
441 B4 i i 1. t.t. 166°C
442 B4 ! w t.t. 173°C
443 B4 cr t.t. 208°C
444 B4 (/ W t.t. 149°C
445 B4 σ XXO t.t. 133°C
446 B3b cr ΎΧΌ t.t. 150°C
447 B3b t.t. 165°C
448 B3b .. t.t. 147°C
119
4 4 44 4 4 4 44 4444
• 4 4 4 44 * 4 4 4 4
4 4 44 4 4 4 4 4 •
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 *4 4 4 4 4 4 4 4
Sl. v c. Př. v c. R1 L Fyzikální údaje
449 B3b tgr· xca t.t. 154°C
450 B3b ca t.t. 157°C
451 B4 ' fl . U t.t. 190°C
452 B4 ! tt. 187°C
453 B3b .Xa TXx t.t. 200°C
454 B3b OQO í t.t. 160°C
455 B3b a cax t.t. 139°C
456 B3b a Ό» (A); t.t. 174°C
457 B3b a OCO (B); t.t. 160°C
458 B3b íX W t.t. 184°C
459 B4 l. a '
♦ · ····
120
Sl. v c. Př. č. R1 L Fyzikální údaje
460 B4 Ί XX Hsccr cr XX t.t. 134°C
461 B4 a 1X0 (B); t.t. 156°C
462 B4 x XX t.t. 153°C
463 B3b X XX tt. 161°C
464 B4 O XCQ tt 135°C
465 B4 XX tt 131°C
466 B3b Ga XXÍX? .HC1(1:1); tt. 206°C
467 B3d X tt. 142°C
468 B4 \<x XX .hydrát(l:l); t.t 104°C
469 B3b dimethylethylová skupina tt 104°C
470 B3b x ΧΧΧχ tt. 161°C
121
ΦΦΦΦ φ ·Φ φφ φφφφ • ΦΦΦ ΦΦ·· ·· · • Φφφ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ φφ
S1. V C. Př. V C. R1 L Fyzikální údaje
472 B3b cr CCO t.t. 144°C
473 Β4 xr t.t. 143°C
474 Β4 CCQ t.t. 196°C
475 Β4 t.t. 162°C
476 Β4 ch3 c4 t.t. 171°C
477 Β4 ér TČQ t.t. 155°C
478 Β2 trimethylethylová skupina t.t. 124°C
479 Β4 rF τχο (A); t.t. 146°C
480 Β4 rh XX (B); t.t. 162°C
481 Β4 ch3. €F (A); t.t. 129°C
482 Β4 ¢4 t.t. 115°C
9999
122
9 9 • 9 99
9 9
9 9
9· 99
999 99
Sl. v c. Př. v c. Ř1 L Fyzikální údaje
483 B2 Ό» t.t. 118°C
484 B2 X» t.t. 162°C
485 B4 r Hgccr ch3 W (A); t.t. 130°C
486 B4 ’ xT h3co/x/ XX (A); t.t. 124°C
487 B4 « <?h3 PP i H3CO<^^ * (B); t.t. 128°C
488 B4 '.X^ - W t.t. 85°C
489 B2 ΎΤ XX t.t. 150°C
490 B4 Hac jC HaCO^^^ X (A); t.t. 117°C
491 B2 ď w t.t. 220°C
492 B4 ch3 x X» t.t. 136°C
493 B2 NťCíjJaJaJj^l^^ _ XX t.t. 131°C
123
04 0 00 ·· ···· • 4 · 0 0 0 · 0 00 0 • ••0 · · · 0··
00 40 40 000 0 0
4000 000 0 000
00 000 00 0· 00
Sl. č. Př. v c. R1 L Fyzikální údaje
494 B4 ch3 ď (A); t.t. 125°C
495 B4 < t.t. 135°C
496 B4 t.t. 139°C
497 B4 O ΌΧ> t.t. 127°C
498 B4 JX xco t.t. 195°C
499 B2 t.t. 201°C
500 B3b t.t. 143°C
501 B3b CU xco t.t. 137°C
502 B2 (V I !XČX t.t. 210°C
503 B3d 'CU och3 t.t. 134°C
504 B2 O xxo t.t. 163°C 1
·· ····
Sl. č. Př. v c. R1 L Fyzikální údaje
505 B4 cr- aca t.t. 142°C
506 h3c^OOO t.t. 139°C
507 B4 r acc t.t. 171°C
512 B3b ca acc
523 B3b xa
Tabulka 8
Sl. č. Př. č. Struktura Fyzikální údaje
511 Bil
514 B12 ; ks/ \/k /3/
515 B13 i · Y^/Yhj
524 B9a p /0H j _ W WV t.t. 185°C
125
Sl. č. Př. č. Struktura Fyzikální údaje
471 B15 i (E)
526 B14 .HC1 (1:1)
C. Farmakologicky příklad
Účinek mGluRl receptoru v CHO buňkách při signální transdukci u klonovaných krys
CHO buňky obsahující mGluRl receptor se kultivují v 96 tmavých kultivačních plotnách s jamkami. Následující den se pomocí testu založeného na fluorescenci vyhodnotí účinek sloučenin podle vynálezu na glutamátem vyvolaný nárůst intracelulárních Ca2+. Do buněk se implantuje Fluo-3 AM, kultivační plotny s buňkami se po dobu 1 hodiny inkubují ve tmě při pokojové teplotě, buňky se promyjí a poté se k nim na 20 minut přidají sloučeniny podle vynálezu. Po uplynutí inkubační doby se zaznamenává nárůst Ca vyvolaný glutamátem v daném čase pomocí Fluorescent Image Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices lne.). Zaznamenávají se jednotky relativní fluorescence a poté se vytvoří graf zprůměrovaných hodnot z čtveřice kultivačních jamek. Na základě píkových hodnot fluorescence (maximální signál mezi 1 až 90 sekundami) se pro každou koncentraci testované sloučeniny vytvoří křivky odpovědí na danou koncentraci. Hodnoty pIC50 jsou hodnotami záporného dekadického logaritmu (-log) koncentrací testovaných sloučenin vedoucích k50% inhibici nárůstu intracelulárních Ca2+ vyvolaného glutamátem.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnotu pIC50 nejméně 5.
126
Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 8 vykazují hodnotu pIC50 nejméně 6.
Vybraná skupina sloučenin vykazuje hodnotu pIC50 mezi 7 až 8. Tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9
Sl. č. pIC5o
463 7,98
441 7,95
334 7,95
22 7,94
421 7,94
15 7,93
440 7,93
139 7,93
178 7,92
338 7,91
87 7,90
462 7,90
394 7,90
423 7,89
21 7,87
220 7,87
479 7,86
483 7,86
485 7,84
9 7,84
Sl. č. pIC50
281 7,63
487 7,63
299 7,63
431 7,61
98 7,57
464 7,57
446 7,56
251 7,55
484 7,54
494 7,53
128 7,52
344 7,52
161 7,49
298 7,48
454 7,45
456 7,45
277 7,44
91 7,43
356 7,42
229 7,41
Sl. č. pIC50
89 7,25
108 7,25
373 7,25
255 7,23
527 7,23
303 7,22
296 7,22
221 7,21
193 7,21
14 7,20
131 7,19
438 7,19
148 7,18
496 7,18
236 7,17
332 7,17
481 7,16
191 7,16
457 7,14
20 7,14
127
Sl. č. pic50
110 7,84
248 7,84
341 7,83
163 7,81
433 7,79
238 7,79
224 7,78
437 7,78
498 7,78
449 /y /y?y
224 7,76
346 7,74
182 7,73
486 7,73
447 7,72
7 7,72
175 7,71
475 7,71
Sl. č. pIC50
333 7,41
326 7,41
369 7,40
430 7,39
435 7,38
35 7,36
228 7,36
429 7,36
117 7,35
291 7,35
313 7,35
280 7,34
460 7,34
482 7,34
343 7,33
425 7,32
473 7,32
287 7,31
Sl. č. pIC5o
145 7,13
268 7,13
512 7,13
474 7,13
10 7,11
307 7,11
426 7,11
466 7,10
97 7,08
83 7,08
434 7,08
300 7,08
199 7,07
290 7,06
112 7,05
348 7,05
286 7,03
442 7,03
Vybraná skupina sloučenin vykazuje hodnotu pICso nejméně 8. Tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 10.
• ·
128
Tabulka 10
Sl. č. Struktura pIC50
416 0 8,587
rYY TO--
TO A/ J WU
(CIS).
27 0 8,527
ΥΎΥ TOTOTO
toA > ©A
(CIS)
174 0 8,49
YbY
to A j II 1 TO TOtoV -n^^cTO
(CIS)
506 A 0 8,48
A tototo
AA •nA.sTO
25 0 8,45
<TOTOTO
A M ^vr
(CIS)
4 0 1) 8,4
r Τ1ΓΊ PTO
J u XirTO
: (Cis)
19 1 0 8,38
Tri TOTOTOTO
TO O A U
, (CIS)
« · • · • · 9 9
129 · · · · • · 99
9 9 9 9
9 9 9
·.· < 9 ·
C9
Sl. č. Struktura pIC50
429 A 0 Ύ|Γ <sf^ Xj 8,38
(CIS)
424 0 8,355
ΥΎΎ %—i
X kA ‘N^kX
(CIS)
176 0 1 M 8,33
J IL A N^k-X
(CIS)
210 0 T Π %/\ 8,315
1 II ιτ'-α
(CIS)
114 0 If 8,28
r' rA Ά
k.
(CIS)
488 ' I i .. 0 PSa z\ 8,27
ξ '-qAX 1 a A
504 o 8,27
kA A
1 II A rý j4Z
• ·
130
Sl. č. Struktura pIC50
477 8,25
432 8,237
214 0 8,233
465 (Clo) 8,145
135 0 (CIS) 8,14
420 ..nVco (CIS) Hydrochlorid (1:1) 8,135
292 .x/cor (CIS) 8,13
131
Sl. č. Struktura pIC50
427 o 8,115
208 0 1 frisi 8,095
419 ržox H (CIS) 8,065
455 8,055
418 0 \„Z\/ ^-ΧΧ-'ί?5^-S 0' Nr ’ (TRANS) 8,045
497 8,025
439 8,023
·· «· · « ···♦··
Sl. ě. Struktura pIC50
237 0 8,01
•U.
UA
499 A 0 8
O ΠΎΥΊ
F XX
Chladový test na bolestivost (allodynii) prováděný na krysách přiBennetově podvázání
Chirurgický zákrok:
Pro zákrok se použijí samci SD krys o hmotnosti 240-280g.
Zvířata se anestetikují Thalamonalem (1 ml; podkožně) a pentobarbitalem sodným (40 mg/kg; intraperitoneálně (IP)). Uprostřed stehna se tupým oddělením dvouhlavého stehenního svalu odkryje ischiatický nerv zadní tlapky. Po uvolnění asi 7 mm nervu se okolo ischiatického nervu, proximálně k ischiatickému trojitému větvení, provedou čtyři volná podvázání pomocí 4,0 chromového střívka. Podvázání musí být provedeno tak, aby byl zachován průměr nervu. Po zákroku se zvířatům podá 1,25 mg/kg naloxonu IP.
Test prováděný na chlazené desce:
Test se provádí na kovové desce o rozměrech 30x30cm, okolo které jsou umístěny průhledné akrylové stěny. Deska se zchladí pomocí chladiče Julabo F25 na 0,0 (±0,5)°C. Při testování se zvíře položí na zchlazenou desku a během 5 minut se «· «9 ···<
9 · · « · · · 9
133 «9 ·· • · · 4 · ·· měří, jak dlouho zůstává zdvižená pravá a levá zadní tlapka. Poté se vypočte rozdíl doby naměřené pro podvázanou a nepodvázanou tlapku.
Postup testování:
Nejméně jeden týden po zákroku se zvířata umístí na testovací zchlazenou desku a provede se vyšetření před podáním léčiva. Pro testování léčiva se vyberou ta zvířata, u nich byl naměřen rozdíl mezi podvázanou a nepodvázanou tlapkou větší než 25 vteřin. Těmto vybraným zvířatům je intraperitoneálně podána sloučenina podle vynálezu a po 60 minutách se opět provede test (vyšetření po podání léčiva). Výsledky tohoto měření se vyjádří jako procenta výsledků získaných při měřeních před podáním léčiva.
Získané údaje se analyzují ve smyslu všech nebo žádného kritéria (v porovnání s výsledky testů provedených na kontrolních zvířatech). Získané hodnoty jsou: Inhibice: (po podání léčiva/před podáním léčiva)* 100<40%
Antagonismus: (po podání léčiva/před podáním léčiva)* 100<25%
Sloučenina podle vynálezu (27) vykazuje antagonismus při dávce 2,5mg/kg hmotnosti.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Sloučenina obecného vzorce její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, kvartémí amin a jeho stereochemicky izomemí forma vyznačená tím, že X představuje atom kyslíku; C(R6)2 s R6 je atom vodíku, arylová nebo Ci.
    6 alkylová skupina případně substituovaná aminoskupinou nebo monoči di(Ci.6alkyl)aminoskupinou; Snebo N-R7 sR7 je aminoskupina nebo hydroxyskupina;
    R1 představuje Ci^alkylovou skupinu, arylovou skupinu, thienylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, cykloC3_i2alkylovou skupinu nebo (cykoC3.i2alkylovou)Ci.6alkylovou skupinu, přičemž cykloC3. i2alkylový zbytek může případně obsahovat dvojnou vazbu a přičemž jeden atom uhlíku v cykloC3-i2 alkylovém zbytku může být nahrazen atomem kyslíku nebo NR8 zbytek, kde R8 je atom vodíku, benzylová skupina nebo Ci_6alkyloxykarbonylová skupina; přičemž jeden nebo více atomů vodíku v Ci^alkylovém zbytku nebo vcykloC3. i2alkylovém zbytku může být případně nahrazen Ci.6alkylovou skupinou, hydroxyCi_6alkylovou skupinou, halogenCi_6alkylovou skupinou, aminoCi_6alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, Cj. 6alkyloxyskupinou, arylCi.6alkyloxyskupinou, atomem halogenu, Cj. 6alkyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_6 alkyl)aminoskupinou, Ci_6
    135 alkyloxykarbonylaminoskupinou, atomem halogenu, piperazinylovou skupinou, pyridinylskupinou, morfolinylovou skupinou, thienylovým nebo bivalentním radikálem obecného vzorce -O-, -O-CH2- nebo -OCH2-CH2-O-;
    nebo radikál obecného vzorce (a-1) a-1 přičemž Zi je jednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku, NH skupina nebo CH22 skupina;
    Z2 j e j ednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku, NH skupina nebo CH2 skupina; n je celé číslo 0, 1,2 nebo 3;
    a přičemž každý atom vodíku ve fenylovém kruhu může být případně nezávisle nahrazen atomem halogenu, hydroxyskupinou, Ci_6alkylovou skupinou, Ci_6alkyloxyskupinou nebo hydroxyCi_6alkylovou skupinou;
    nebo X a R1 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou X a R1 navázány, mohou tvořit radikál obecného vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-3);
    b-2 b-3
    R představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanidovou skupinu, Cb 6alkylovou skupinu, Ci.6alkyloxyskupinu, Ci.6alkylthioskupinu, Cj.
    136 6alkylkarbonylovou skupinu, Ci.6alkyloxykarbonylovou skupinu, Cj. 6alkylkarbonyloxyCi_6alkylovou skupinu, C2.6alkenylovou skupinu, hydroxyC2_6alkenylovou skupinu, C2.6alkinylovou skupinu, hydroxyC2. 6alkinylovou skupinu, tri(Ci_6alkyl)silanC2.6alkinylovou skupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_6alkyloxyCi_6alkyl)aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_ 6alkylthioCi_6alkyl)aminoskupinu, arylovou skupinu, arylCi_6alkylovou skupinu, arylC2.6alkinylovou skupinu, Ci.6alkyloxyCi.6alkylaminoCi. óalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu případně substituovanou Ci.6alkylovou skupinou, Ci.6alkyloxyC^alkylovou skupinou, Ci.6alkyloxykarbonylCi.6alkylovou skupinou nebo pyridmylCi_6alkylovou skupinou;
    heterocyklus zvolený z množiny obsahující thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu, případně N-substituovanou Ci_6alkyloxyCi.6alkylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, thiomorfolinylovou skupinou, dioxanylovou skupinou nebo dithianylovou skupinou;
    radikál -NH-C(=O)R9, přičemž R9 představuje
    Ci^alkylovou skupinu případně substituovanou cykloC3. i2alkylovovou skupinou, Ci.galkyloxyskupinou, Ci. 6alkyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, thienylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, mono- nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinou, Cj. 6alkylthioskupinou, benzylthioskupinou, pyridinylthioskupinou nebo pyrimidinylthioskupinou;
    • 4 4444
    44 ·· 9 9 9
    9 9 9 9 99 9 9 9 9 ·
    9 · ·· 9 · 4 4 · ♦
    4 4 4 4 · · 4 4 * 4 4 4 • ___ «444 4 4 4 4444
    137 ·· ·· ··· ·· ·· ·* cykloC3.i2alkylovou skupinu; cyklohexenylovou skupinu, aminoskupinu; arylcykloC3.i2alkylaminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkyloxykarbonylCi_6alkylaminoskupinu; mono-nebo di(Ci_6alkyloxykarbonyl)aminoskupinu; mono- nebo di(C2. 6alkenyl)aminoskupinu; mono- nebo di(arylCi. 6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo diarylaminoskupinu; arylC2. 6alkenylovou skupinu; furanylC2_6alkenylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu; indolylovou skupinu; furylovou skupinu; benzofurylovou skupinu; tetrahydrofurylovou skupinu; indenylovou skupinu; adamantylovou skupinu; pyridinylovou skupinu; pyrazinylovou skupinu; arylovou skupinu; arylCi.6alkythioskupinu nebo radikál obecného vzorce (a-1);
    sulfonamid -NH-SO2R10, přičemž R10 představuje Ci_6alkylovou skupinu, mono- nebo polyhalogenCi ^alkylovou skupinu, arylCi_6alkylovou skupinu, arylC2.6alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinu;
    R3 a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku; atom halogenu;
    hydroxyskupinu; kyanidovou skupinu; Ci-galkylovou skupinu; Ci_ 6alkyloxyCi.6alkylovou skupinu; Ci^alkylkarbonylovou skupinu; Ci„ 6alkyloxykarbonylovou skupinu; C2.6alkenylovou skupinu; hydroxyC2. 6alkenylovou skupinu; C2_6alkinylovou skupinu; hydroxyC2. 6alkinylovou skupinu; tri(Ci_6alkyl)silanC2_6alkinylovou skupinu; aminoskupinu; mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci_6alkyloxyCi_6alkyl)anůnoskupinu; mono- nebo di(Ci_6alkylthioCi_ 6alkyl)aminoskupinu; arylovou skupinu; morfolinylCi_6alkylovou skupinu nebo piperidinylCi.6alkylovou skupinu; nebo
    138
    44 44 • 4 9 > ·
    9 9 99
    9 4 4 4 4 • 4 4 9
    99 44 4 • 4 4
    4 4 4 *4
    4 4 4 4 4 ·
    4 4 4 4 4 4
    44 44 44
    R2 a R3 spolu tvoří -R2-R3-, který představuje bivalentní radikál obecného vzorce
    -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-CH=CH-, -Z4CH=CH-, -CH=CH-Z4-, -Z4-CH2-CH2-CH2-, -CH2-Z4-CH2-CH2-, ch2-ch2-z4-ch2-, -ch2-ch2-ch2-z4-, -z4-ch2-ch2-, -ch2-z4-ch2-, -CH2-CH2-Z4 přičemž Z4 je atom kyslíku, atom síry, oxid siřičitý nebo NR11, kde R11 je atom vodíku, Ci.6alkylová skupina, benzylová skupina nebo Ci.6alkyloxykarbonylová skupina; a přičemž každý bivalentní radikál je případně substituován C^alkylovou skupinou;
    nebo R3 a R4 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CHCH=CH- nebo -CH2-CH2-CH2-CH2-;
    R5 představuje atom vodíku; cykloC3.i2alkylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; oxo-thienylovou skupinu; tetrahydrothienylovou skupinu; arylCi_6alkylovou skupinu; Cb 6alkyloxyCi.6alkylovou skupinu; Ci.6alkyloxykarbonylCi_6alkylovou skupinu nebo C ^alkylovou skupinu případně substituovanou radikálem C(=O)NRxRy, kde Rx a Ry jsou každý nezávisle atom vodíku, cykloC3_i2alkylová skupina, C2.6alkinylová skupina nebo Ci_ 6alkylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou, Ci_ 6alkyloxyskupinou, Cj.ealkyloxykarbonylovou skupinou, furanylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, benzylthioskupinou, pyridinylovou skupinou, pyrrolylovou skupinou nebo thienylovou skupinou;
    Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    nebo Y a R5 spolu tvoří =Y-R5, který představuje radikál obecného vzorce -CH=N-N= (c-1);
    -N=N-N= (c-2); nebo
    -N-CH=CH- (o-3);
    arylová skupina představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu případně •9 9999
    139 ............
    substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, hydroxyskupinu, Ci_6alkylovou skupinu, Ci. 6alkyloxyskupinu, fenyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, thioskupinu, Ci.6 alkylthioskupinu, halogenCj.6alkylovou skupinu, polyhalogenCi.6 alkyloxyskupinu, hydroxyCi_6alkylovou skupinu, Ci. 6alkyloxyCi_6 alkylovou skupinu, aminoCi_6alkylovou skupiny, mononebo di(Ci_6 alkyljaminoskupinu, mono- nebo di(Ci_6alkyl)aminoCi. 6alkylovou skupinu, kyanoskupinu, -CO-R12, -CO-OR13, -NR13SO2R12, -SO2-NR13R14, -NR13C(O)R12, -C(O)NR13R14, -SOR12, SO2R12; přičemž R12, R13 a R14 každý nezávisle představuje Cr 6alkylovou skupinu; cykloC3-6alkylovou skupinu; fenylovou skupinu; fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, Ci.6alkylovou skupinou, Ci_6alkyloxyskupinou, halogenCi_6alkylovou skupinou, polyhalogenCi.6alkylovou skupinou, furanylovou skupinou, thienylovou skupinou, pyrrolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, thiazolylovou skupinou nebo oxazolylovou skupinou;
    a pokud je R!-C(=X) zbytek navázán v jiné než v sedmé či osmé pozici, jsou tyto pozice substituovány R15 a R16 skupinou, přičemž jedna z nich nebo obě skupiny představují Ci.6alkylovou skupinu, Ci-6alkyloxyskupinu nebo R15 a R16 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CHCH=CH-.
  2. 2. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že
    X představuje atom kyslíku; C(R6)2, kde R6 je atom vodíku nebo arylová skupina; nebo N-R , kde R je aminoskupina nebo hydroxyskupina;
    R1 představuje Ci^alkylovou skupinu; arylovou skupinu; thienylovou skupinu; chinolinylovou skupinu; cykloC3_i2alkylovou skupinu nebo ·· ···· (cykloC3-i2alkyl)Ci_6alkylovou skupinu, přičemž cykloC3.i2alkylový zbytek může případně obsahovat dvojnou vazbu a přičemž jeden atom uhlíku v cykloC3_i2 alkylovém zbytku může být nahrazen atomem kyslíku nebo NR8 zbytkem, v němž R8 je benzylová skupina nebo Ci. 6alkyloxykarbonylová skupina; přičemž jeden nebo více atomů vodíku v Ci-6alkylovém zbytku nebo v cykloC3.i2alkylovém zbytku může být případně nahrazen Ci_6alkylovou skupinou, halogenCi_6alkylovou skupinou, hydroxy skupinou, Ci.6alkyloxyskupinou, arylCj. 6alkyloxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou, mono -nebo di(C i _6alkyl)armnoskupinou, C i .6alkyloxykarbonylaminoskupinou, atomem halogenu, piperazinylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, thienylovým nebo bivalentním radikálem obecného vzorce-O- nebo O-CH2-CH2-O-;
    nebo radikál obecného vzorce (a-1) přičemž Zj je jednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku nebo CH2 skupina;
    Z2 je jednoduchá kovalentní vazba, atom kyslíku nebo CH2 skupina;
    n je celé číslo 0, 1, nebo 2 ; a přičemž každý atom vodíku ve fenylovém kruhu může být případně nezávisle nahrazen atomem halogenu nebo hydroxyskupinou;
    ·· ···· ·· ·· 9 99
    9 9 9 9 99 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 „ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    141 ·· ·· ··· ·· ·· ·· nebo X a R1 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou X a R1 navázány, tvoří radikál obecného vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-3);
    b-1 b-2 b-3
    R představuje atom vodíku; atom halogenu; kyanoskupinu; Ci_6alkylovou skupinu; Ci.6alkyloxyskupinu; Ci_6alkylthioskupinu; Ci_ 6alkylkarbonylovou skupinu; Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinu; C2. 6alkenylovou skupinu; hydroxyC2.6alkenylovou skupinu; C2. 6alkinylovou skupinu; hydroxyC2.6alkinylovou skupinu; tri(Ci_ 6alkyl)silanC2.6alkinylovou skupinu; aminoskupinu; mono- nebo di(Ci_ 6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinu; mononebo di(Ci.6alkyloxyCi.6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo di(Ci. 6alkylthioCi_6alkyl)aminoskupinu, arylovou skupinu; arylCi_6alkylovou skupinu; arylC2_6alkinylovou skupinu; Ci_6alkyloxyCi.6alkylaminoCi_ 6alkylovou skupinu;
    aminokarbonylovou skupinu případně substituovanou Ci. 6alkyloxykarbonylC i _6alkylovou skupinou;
    heterocyklus zvolený z množiny obsahující thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a piperidinylovou skupinu případně N-substituovaný morfolinylovou skupinou nebo thiomorfolinylovou skupinou;
    radikál -NH-C(=O)R9, kde R9 představuje Ci_6alkylovou skupinu případně substituovanou cykloC3_i2alkylovovou skupinou, Ci_ 6alkyloxyskupinou, Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, aryloxy skupinou, thienylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, mono- nebo di (Ci.6alkyl)aminoskupinou, Ci.
    142 6alkylthioskupinou, benzylthioskupinou, pyridinylthioskupinou nebo pyrimidinylthioskupinou; cykloC3.i2alkylovou skupinu;
    cyklohexenylovou skupinu; aminoskupinu; arylcykloC3. i2alkylaminoskupinu; mono- nebo di (Ci.6alkyl)aminoskupinu; mononebo di (Ci.6alkyloxykarbonylCi_6alkylaminoskupinu; mono- nebo di (Ci.6alkyloxykarbonyl)aminoskupinu; mono- nebo di (C2. 6alkenyl)aminoskupinu; mono- nebo di (arylCi.6alkyl)aminoskupinu; mono- nebo diarylaminoskupinu; arylC2.6alkenylovou skupinu; furanylC2.6alkenylovou skupinu; piperidinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu; indolylovou skupinu; furylovou skupinu; benzofurylovou skupinu; tetrahydroíurylovou skupinu; indenylovou skupinu; adamantylovou skupinu; pyridinylovou skupinu; pyrazinylovou skupinu; arylovou skupinu nebo radikál obecného vzorce (a-1);
    sulfonamid -NH-SO2R10 , přičemž R10 představuje Ci„6alkylovou skupinu, mono- nebo polyhalogenCi.6alkylovou skupinu, arylCj. 6alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;
    R3 a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku; Ci_6alkylovou skupinu; Ci. 6alkyloxyCi.6alkylovou skupinu; Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinu; nebo
    R2 a R3 spolu tvoří -R2-R3-, která představuje bivalentní radikál obecného vzorce -(CH2)4-, -(CH2)5-, -Z4-CH=CH-, -Z4-CH2-CH2-CH2-, nebo Z4-CH2-CH2-, přičemž Z4 je atom kyslíku, atom síry, oxid siřičitý nebo NR11, kde R11 je atom vodíku, Ci_6alkylová skupina, benzylová skupina nebo Ci_6alkyloxykarbonylová skupina; a přičemž každý bivalentní radikál je případně substituován Ci^alkylovou skupinou;
    nebo R3 a R4 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CHCH=CH- nebo -CH2-CH2-CH2-CH2-;
    • · ···· ··» · · » *···· ······ · **·· ··· ····
    143 .............
    R5 představuje atom vodíku; piperidinylovou skupinu; oxo-thienylovou skupinu; tetrahydrothienylovou skupinu; arylCi_6alkylovou skupinu; Ci_6alkyloxykarbonylCi.6alkylovou skupinu nebo Ci_6alkylovou skupinu případně substituovanou radikálem C(=O)NRxRy, kde Rx a Ry jsou každý nezávisle atom vodíku, cykloC3_i2alkylová skupina, C2. 6alkinylová skupina nebo Ci.6alkylová skupina případně substituovaná kyanoskupinou, Ci_6alkyloxy skupinou, Ci_6alkyloxykarbonylovou skupinou;
    Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    nebo Y a R5 spolu tvoří =Y-R5, který představuje radikál obecného vzorce -CH=N-N= (c-1); nebo
    -N=N-N= (c-2);
    arylová skupina představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom halogenu, Ci_6alkylovou skupinu, fenyloxyskupinu, mono- nebo di(C1.6alkyl)aminoskupmu a kyanoskupinu;
    a pokud je R1-C(=X) zbytek navázán v jiné pozici, než v sedmé či osmé pozici, jsou tyto pozice substituovány R15 a R16 skupinou, přičemž jedna z nich nebo obě skupiny představují Ci.6alkylovou skupinu nebo R15 a R16 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH=CH-CH=CH-.
  3. 3. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že
    X představuje atom kyslíku;
    R1 představuje Ci^alkylovou skupinu; cykloC3.i2alkylovou skupinu nebo (cykloC3_i2alkyl)Ci.6alkylovou skupinu, přičemž jeden nebo více atomů vodíku v Ci^alkylovém zbytku nebo v cykloC3.i2 alkylovém zbytku může být případně nahrazen Ci.6alkyloxyskupinou, arylovou skupinou, atomem halogenu, nebo thienylovou skupinou;
    • 4
    144
    R2 představuje atom vodíku; atom halogenu; Ci„6alkylovou skupinu nebo aminoskupinu;
    R3 a R4 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo Cj_6alkylovou skupinu; nebo
    R a R spolu tvoří -R -R která představuje bivalentní radikál obecného vzorce -Z4-CH2-CH2-CH2- nebo -Z4-CH2-CH2-, přičemž Z4 je atom kyslíku nebo NR11, kde R11 je Ci ^alkylová skupina; a přičemž každý bivalentní radikál je případně substituován Ci_6alkylovou skupinou; nebo R3 a R4 spolu tvoří bivalentní radikál obecného vzorce -CH2CH2-CH2-CH2-;
    R5 představuje atom vodíku;
    Y představuje atom kyslíku; a arylová skupina představuje fenylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu.
  4. 4. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R1-C(=X) zbytek je navázán na chinolinový nebo chinolinonový zbytek v pozici 6.
  5. 5. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že se využívá jako léčivo.
  6. 6. Použití sloučeniny podle patentových nároků 1 až 4 k výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci poruch centrálního nervového systému vyvolaných glutamátem.
    145
  7. 7. Použití podle patentového nároku 6 vyznačené tím, že mezi poruchy centrálního nervového systému vyvolané glutmátem se řadí toxikomanie nebo abstinence (závislost, opiátová tolerance, vysazení opiátů), hypoxie, anoxie a ischemické choroby srdeční (ischemická mrtvice, zástava srdce), bolesti (neuropatické bolesti, zánětlivé bolesti, hyperalgesie), hypoglykemie, onemocnění související s neuronálním poškozením, mozkové trauma, úrazy hlavy, poškození míchy, myelopatie, demence, úzkost, schizofrenie, deprese, poruchy vědomí, amnesie, bipolámí pouchy, poruchy chování, Alzheimerova nemoc, cévní demence, smíšená (Alzheimerovu a cévní) demence, kortikální poruchu Lewyho tělísek, delirium nebo zmatenost, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, Downův syndrom, epilepsie, stárnutí, amyotrofiií laterální skleróza, skleróza multiplex, AIDS (syndrom získaného selhání imunity) a komplex onemocnění souvisejících s AIDS (ARC).
  8. 8. Farmaceuticky přijatelná kompozice vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentových nároků 1 až 4.
  9. 9. Způsob přípravy kompozice podle patentového nároku 8 vyznačený tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dokonale promísí s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle patentových nároků 1 až 4.
    146
    R — CH10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I-A) nebo (I-B) podle patentového nároku 1 vyznačený tím, že
    a) dochází k oxidaci meziproduktu obecného vzorce (III) v přítomnosti vhodného oxidačnío činidla oxidace q
    Q ----..—> RÍ__JLq i (II) 0A/B-a) přičemž R1 má význam uvedený v patentovém nároku 1 a Q představuje chinolinový nebo chinolinonový zbytek sloučeniny obecného vzorce (ΙΑ) nebo (I-B); nebo
    b) dochází k reakci meziproduktu obecného vzorce (III) s meziproduktem obecného vzorce (IV) o
    R1—-C~N + Wf—Q ->- Rl c—Q (IV) (U/B-a) přičemž R1 má význam uvedený v patentovém nároku 1, Q představuje chinolinový nebo chinolinonový zbytek sloučeniny obecného vzorce (ΙΑ) nebo (I-B) a W) je vhodná odstupující skupina; nebo
    c) dochází k reakci meziproduktu obecného vzorce (V) s meziproduktem obecného vzorce (IV) j} /O—ch3 j}
    R1-—C—+ Wf—Q 1 Rt—C~Q
    V) CH3 (IV) (Wa) přičemž R1 má význam uvedený v patentovém nároku 1, Q představuje chinolinový nebo chinolinonový zbytek sloučeniny obecného vzorce (ΙΑ) nebo (I-B) a Wi je vhodná odstupující skupina; nebo
    d) dochází k reakci meziproduktu obecného vzorce (VI) s meziproduktem obecného vzorce (VII) v přítomnosti vhodné kyseliny
    147 ·· · · o
    —OH + HO—C—Q
    O
    R1g—O—C—Q (Ia/b-s-1)
    M (vil) přičemž Rla má význam jako R1 uvedený v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R1 je navázán na karbonylový zbytek prostřednictvím atomu kyslíku a Q představuje chinolinový nebo chinolinonový zbytek sloučeniny obecného vzorce (I-A) nebo (I-B); nebo
    e) dochází k reakci meziproduktu obecného vzorce (VIII) v přítomnosti vhodné kyseliny přičemž R1, X, R3 a R4 mají význam uvedený v patentovém nároku 1; a v případě nutnosti lze podle obecně známých postupů transformace převést sloučeniny obecného vzorce (I-A) nebo (I-B) jedna v druhou; a dále lze převést sloučeniny obecného vzorce (I-A) nebo (I-B) na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl kyseliny reakcí s kyselinou, nebo naopak, lze převést adiční sůl kyseliny na volnou bázi reakcí se zásadou; a v případě nutnosti lze připravit stereochemicky izomemí formy, kvartémí aminy nebo jejich N-oxidové formy.
CZ20031145A 2000-10-02 2001-09-25 Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru CZ20031145A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203419 2000-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031145A3 true CZ20031145A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=8172097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031145A CZ20031145A3 (cs) 2000-10-02 2001-09-25 Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7115630B2 (cs)
EP (1) EP1332133B1 (cs)
JP (1) JP2004510764A (cs)
KR (1) KR100818965B1 (cs)
CN (1) CN1703403A (cs)
AR (1) AR035065A1 (cs)
AT (1) ATE400558T1 (cs)
AU (2) AU9384701A (cs)
BG (1) BG107672A (cs)
BR (1) BR0114253A (cs)
CA (1) CA2421782A1 (cs)
CZ (1) CZ20031145A3 (cs)
DE (1) DE60134762D1 (cs)
EA (1) EA007464B1 (cs)
EE (1) EE05195B1 (cs)
ES (1) ES2309095T3 (cs)
HR (1) HRP20030229A2 (cs)
HU (1) HUP0302167A3 (cs)
IL (2) IL155163A0 (cs)
MX (1) MXPA03002907A (cs)
MY (1) MY147730A (cs)
NO (1) NO325079B1 (cs)
NZ (1) NZ524945A (cs)
PL (1) PL360677A1 (cs)
SK (1) SK5212003A3 (cs)
UA (1) UA76726C2 (cs)
WO (1) WO2002028837A1 (cs)
ZA (1) ZA200302515B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20031145A3 (cs) * 2000-10-02 2003-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
AU2002352878B2 (en) * 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
RU2309154C9 (ru) 2002-03-27 2016-09-27 Глэксо Груп Лимитед 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-ил-хинолины, обладающие аффинностью к 5-нт6 рецептору, способы их получения (варианты)
CA2479109C (en) * 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
SE0201943D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
AU2003291329A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
JP2007506788A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染阻害剤とその使用法
JP4864718B2 (ja) * 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
CA2546002C (en) * 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
SG151249A1 (en) * 2003-12-05 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US7652014B2 (en) * 2003-12-10 2010-01-26 Janssen Pharmaceutica Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
AP2188A (en) * 2004-01-23 2010-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors.
TWI301760B (en) * 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
US20060004001A1 (en) * 2004-02-27 2006-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
US7550482B2 (en) 2004-02-27 2009-06-23 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2005121138A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors
ATE540936T1 (de) 2004-06-30 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 2-alkyl-chinazolinonderivate als parp-hemmer
SG154433A1 (en) * 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazine derivatives as parp inhibitors
EA011552B1 (ru) 2004-06-30 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолиндиона в качестве ингибиторов parp
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420970D0 (en) * 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
WO2006037996A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Novel cyclic and acyclic propenones for treating cns disorders
EP1863571A1 (en) * 2005-03-09 2007-12-12 Shering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
US7608643B2 (en) 2005-03-09 2009-10-27 Schering Corporation Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1943247A1 (en) * 2005-08-25 2008-07-16 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
DE602006018496D1 (de) 2005-10-05 2011-01-05 Hoffmann La Roche Naphthyridin-derivate
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20090270371A1 (en) * 2005-12-20 2009-10-29 Gyorgy Keseru Quinoline derivatives useful in the treatment of mglur5 receptor-mediated disorders
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
BRPI0719123A2 (pt) * 2006-09-01 2013-12-17 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de serina-treonina proteína cinase e parp
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2391910T3 (es) * 2006-11-14 2012-12-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Derivado de 1,2-dihidroquinolina que tiene un grupo (fenil sustituido o heterociclil sustituido)carboniloxi-alquilo inferior y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8299256B2 (en) * 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
MY146992A (en) * 2007-06-18 2012-10-15 Richter Gedeon Nyrt Sulfonyl-quinoline derivatives
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
CN101981013B (zh) 2008-03-27 2013-05-29 詹森药业有限公司 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮
ES2367760T3 (es) * 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
JP5690277B2 (ja) * 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
TWI616430B (zh) * 2012-07-27 2018-03-01 百健Ｍａ公司 Ａｔｘ調節劑
CN105073729A (zh) 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
US9290476B2 (en) 2012-10-16 2016-03-22 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CN104884448A (zh) 2012-10-16 2015-09-02 詹森药业有限公司 Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008258A2 (pt) 2013-10-15 2017-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror?t de quinolinila
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008215A2 (pt) 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
AU2016297037B9 (en) 2015-07-17 2020-10-29 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
AU2017385292B2 (en) 2016-12-27 2020-05-14 Fujifilm Corporation Antitumor agent and bromodomain inhibitor

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2526232A (en) * 1946-10-21 1950-10-17 Parke Davis & Co Substituted hydantoins and methods for obtaining the same
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
JPS5566560A (en) * 1978-11-14 1980-05-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
US4348398A (en) * 1980-12-23 1982-09-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Quinolinyl ethanolamines
ATE27451T1 (de) * 1981-03-24 1987-06-15 Ciba Geigy Ag Acyl-chinolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung.
US4473132A (en) * 1981-11-25 1984-09-25 Schwing Robert F Fire escape mechanism
GB8307831D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS6019767A (ja) * 1983-07-11 1985-01-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0776838B2 (ja) * 1988-10-05 1995-08-16 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体及び画像形成方法
CA2074933C (en) * 1990-11-30 2002-12-03 Masatoshi Chihiro Thiazole derivatives as active superoxide radical inhibitors
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
JPH0733743A (ja) * 1993-07-22 1995-02-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アリール−４−キノリノール誘導体
JPH08295690A (ja) * 1995-04-26 1996-11-12 Tokuyama Corp クロメン化合物
AU710926B2 (en) * 1996-05-20 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2001515839A (ja) * 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
CN1158264C (zh) * 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
ES2237125T3 (es) * 1998-08-27 2005-07-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos.
JP2000169450A (ja) 1998-09-30 2000-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６―アリ―ルキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
ID29241A (id) * 1998-12-23 2001-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Turunan-turunan kinolin teranelasi-1,2
DE19859750A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
PL349839A1 (en) * 1999-02-11 2002-09-23 Pfizer Prod Inc Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
AU2001236100A1 (en) 2000-03-07 2001-09-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Vasoactive agents
CZ20031145A3 (cs) * 2000-10-02 2003-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru

Also Published As

Publication number Publication date
NZ524945A (en) 2005-01-28
KR100818965B1 (ko) 2008-04-04
CN1703403A (zh) 2005-11-30
ZA200302515B (en) 2004-06-30
EE200300126A (et) 2005-04-15
US7115630B2 (en) 2006-10-03
US20040082592A1 (en) 2004-04-29
AU9384701A (en) 2002-04-15
WO2002028837A1 (en) 2002-04-11
EA007464B1 (ru) 2006-10-27
SK5212003A3 (en) 2004-03-02
EP1332133B1 (en) 2008-07-09
HUP0302167A2 (hu) 2003-10-28
ES2309095T3 (es) 2008-12-16
KR20030036689A (ko) 2003-05-09
HUP0302167A3 (en) 2010-03-29
CA2421782A1 (en) 2002-04-11
EA200300428A1 (ru) 2003-08-28
PL360677A1 (en) 2004-09-20
IL155163A0 (en) 2003-10-31
AR035065A1 (es) 2004-04-14
EP1332133A1 (en) 2003-08-06
DE60134762D1 (de) 2008-08-21
AU2001293847B2 (en) 2007-05-24
BR0114253A (pt) 2003-07-01
IL155163A (en) 2009-08-03
JP2004510764A (ja) 2004-04-08
MY147730A (en) 2013-01-15
NO20031474D0 (no) 2003-04-01
EE05195B1 (et) 2009-08-17
US7629468B2 (en) 2009-12-08
BG107672A (bg) 2004-01-30
US20050209273A1 (en) 2005-09-22
UA76726C2 (uk) 2006-09-15
NO325079B1 (no) 2008-01-28
NO20031474L (no) 2003-05-05
HRP20030229A2 (en) 2003-06-30
ATE400558T1 (de) 2008-07-15
MXPA03002907A (es) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031145A3 (cs) Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
AU2001293847A1 (en) Metabotropic glutamate receptor antagonists
US5545643A (en) Azaheterocyclylmethyl-chromans
JP2514137B2 (ja) キヌクリジン誘導体
HK1054390B (en) Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
DK2364298T3 (en) Quinolone AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
JP2005060403A (ja) ピリドン−縮合したアザ二環式−またはシチシン誘導体、その製法および嗜癖治療におけるその用途
CA2468705A1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo&#39;10.3.1.0&lt;2,11&gt;.0&lt;4,9&gt;-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
JPH04505928A (ja) 新規β―カルボリン、その製造方法およびその医薬品への用途
EP3700895B1 (en) Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
JP5769504B2 (ja) 医薬
AU2018353544B2 (en) Heteroaryl compounds as muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators
JP3916093B2 (ja) 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法
AU703776B2 (en) Derivatives of 4-(cycloalkyl)piperidines and of 4-(cycloalkylalkyl)piperidines, their preparation and their therapeutic application
CZ293010B6 (cs) Naftydrinový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, použití a způsob přípravy tohoto derivátu
JP2003502328A (ja) 心不整脈の処置に有用な新規ビスピジン化合物
HK40021202A (en) Heteroaryl compounds as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
HK40021202B (en) Heteroaryl compounds as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
HK1156542B (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
MXPA06000089A (en) Tricyclic delta opioid modulators