JPH0262883A - 新規スピローオキサチオラン／キヌクリジン化合物、それらの化合物を含有する薬剤組成物およびそれらを使用する中枢神経系の病気の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この出願の発明は、１９８７年１０月２８日に出願され
た米国特許出願第１１４．４７３号の継続出願の発明で
ある。

本発明は、新規オキサチオラン誘導体、これらからなる
薬剤組成物およびこれらを利用した中枢神経系の病気の
治療法に関する。

本発明の発明者は、例えば、イスラエル特許出願筒７５
．１６６号（１９８５年５月１０日提出）及び７７、５
６８号（１９８６年１月ＩＯ日提出）に基づく、ヨーロ
ッパ特許出願第０２０５２４７Ａ２号（１９８６年１２
月１７日公開）および、米国特許出願第８５３．４０４
号（１９８６年４月１８日提出）で例示されるような、
新規スピロ−オキサチオラン／キヌクリジン化合物に関
する先行特許出願の共同発明者であり、本発明では、こ
れらの特許の内容を参考文献として引用する。これらの
新規化合物は中枢神経系活性を持つものであることが発
見されている。２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−５°、３）キヌクリジンは、２−メチル基はキヌ
クリジン環の窒素原子に関してオキサチオラン環と同じ
側に配置されている（シス）か、またはヌクリジン環の
窒素原子の反対側に配置されている（トランス）かによ
って、幾何シス−およびトランス−異性体があるが、そ
の生物学的活性については特に深く研究されており、臨
床の前段階テストにおいて、シス−異性体がアルツハイ
マー型の老人性痴呆（以下５ＤＡＴとする）症状緩和に
特に有効に作用することが発見されている。

本発明の主要な目的は、新規スピロ−オキサチオラン／
キヌクリジン化合物を提供することにあり、これらの化
合物は、上記の先行特許出願中に開示されている化合物
に近い構造関係を持つものであるが、これらとは明らか
に区別されるものである０本発明の他の目的は、有用な
薬剤組成物および哺乳類の病気の治療法を提供すること
にあり、これらは以下の記載からも明らかであろう。

本発明は、式（Ｉ） ／ ［式中、ＹおよびＺの一方はＯであり、他方はＳ（ｇＯ
）ｎ１；ｎ＝０、　　ｌまたは２；であり、Ｒｏおよび
Ｒ”は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、Ｃ５−７のシ
クロアルキル、アリール、ジアリールメチロールおよび
１個以上のアリール基で置換されたアルキルであって、
しかもＲｏまたはＲ”の少なくとも一方は水素以外のも
のである。各々のＸは水素であるか、またはＹがＯであ
り、同時にＺがＳ　（＝Ｏ）。である場合には、各々の
Ｘはジュウテリウムおよびトリチウムからなる群から選
ばれたちのでもよく、各々のＸは水素であり、同時にＹ
が０であり、２がＳである場合にはＲｏおよびＲ１は、
アルケニル、アルキニル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘプチル、ヒドロキシアルキルおよびアミノ
アルキルからなる群から選択されたものである。］ で示される、新規スピロ−オキサチオラン／キヌクリジ
ン化合物および幾何異性体、鏡像体、偏左右異性体、ラ
セミ体およびこれらの酸付加塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、上記化合物の群の一つ以上を、不
活性稀釈剤または担体と組み合せたものからなる薬剤組
成物を提供することにあり、この場合、酸付加塩は薬剤
として使用できる酸付加塩を使用する。

さらに、本発明は、中枢神経系の病気の治療法を提供す
るものでり、それらの詳細については以下に記載する。

式（１）の化合物の具体例を示せば、ＸがＨｌＹが０そ
してＺがＳ（”０）ｎ；ｎ　＝０．　１または２であっ
て、ＲｏおよびＲ”は各々、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル
、Ｃ３−ｙのシクロアルキル、アリール、ジアリールメ
チロールおよび、１個以上のアリール基で置換されたア
ルキルからなる群から選択されたものでありかつ、Ｒｏ
またはＲ”の少なくとも一方は水素以外のものである。

各ＸがＨでありＹがＯであり同時に２がＳである場合、
ＲｏおよびＲ”の少なくとも一方は、アルケニル、アル
キニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチ
ル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルからなる
群から選択されたものである。

本発明のこのような具体例に相当する化合物を、　（Ｉ
ａ）と称することにする。ＺがＳである場合（即ちｎ＝
ｏ）の化合物（Ｉａ）は、上述した先行特許に示された
化合物の類似のものであるが、ＲｏおよびＲ”の意味が
異なる。従ってこれらの化合物は、先行出願に記載され
たのと類似の手順によって製造することができる。熱論
必要に応じてヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル
基を含有している出発物質中の水酸基およびアミノ基を
保護し、目的生成物を得るためにこれらの基を再生する
ことは本発明の技術分野の技術者にとっては容易である
。２がＳでない場合（即ち、ｎ＝１または２）の化合物
（Ｉａ）は、ＺがＳである化合物を、例えば過酸化水素
で酸化して得ることができる。さらに、ｎ＝７の場合、
即ちスルホキシドの場合、化合物（Ｉａ）は本来シス−
およびトランス−異性体が存在し換言すれば、酸化され
ていないシス−およびトランススピロ化合物（Ｉａｎ＝
０）の各々が、２つの別の幾何異性体スルホキシドを発
生させる。この場合トランス−スルホキシドという用語
は、スルホキシド部分がキヌクリジン環の窒素原子に対
してトランス−である本発明の化合物を意味する。

式（Ｉ）で示される化合物のもう一つの具体例としては
、Ｘはジュウテリウムおよびトリチウムからなる群から
選択されたものであり、Ｙが０であり、ＺがＳ（＝Ｏ）
ｎ；ｎ　＝０．　１または２であり、ＲｏおよびＲ”が
、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、Ｃ３−７のシクロ
アルキル、アリール、ジアリールメチロールおよび、１
個以上のアリール基で置換されたアルキルからなる群か
ら選ばれたものであって少なくともＲｏまたはＲ”の一
方が水素以外のものである場合である０本発明のこのよ
うな具体例に相当する化合物を、　（Ｉｂ）と称するこ
とにする。

化合物（Ｉｂ）は主に、三段階法によって製造すること
ができる。第１段階は上記の先行特許の、または上記の
化合物（Ｉａ）ｎ即ちＺ＝Ｓであるスピロ化合物の、そ
の対応するスルホキシドまたはスルホンへの酸化である
。第２段階は、このスルホキシドまたはスルホンなジュ
ウテリウムまたはトリチウムでラベルし、さらに第３段
階でラベルしたスルホキシドまたはスルホンを還元して
、２＝Ｓである化合物（Ｉｂ）にする。

ＲｏおよびＲ”の一方が置換基であり他方が水素である
。酸化されていないスピロ化合物を上記の３段階にかけ
た場合同位水素置換は４位よりも２位においで生ずるこ
とが予想されることに注目すべきである。これは、この
２位における水素の、スルホンまたはスルホキシド部分
および隣接水素原子による予想された活性によるもので
あり、（例えば、エーテル中のα−炭素に結合した水素
の活性と比較）一方４位の水素原子はスルホンまたはス
ルホキシド部分によってのみ活性化されるためである。

しかしながら、本発明者等は驚くべきことに、このよう
な出発物質中の４位における両方の水素原子が、２位に
おける水素原子に優先して、ジュウテリウムまたはトリ
チウムによって置換されることを発見した。従って、立
体要素が出発物質中の２位での同位元素置換の防止に一
役を担っているようである。

さらに加えるに、３段階法での出発物質は、Ｒ。

およびＲ”のいずれか一方が置換基であり、他方が水素
原子の場合には、２位の炭素原子はアシメトリックにな
るので、特異的な立体異性体を多く含む出発物質を使用
した方が望ましいであろうことを特記したい。

第３段階に使用するのに適したタイプの出発物質は、好
ましくは２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−
５，３’）キヌクリジン（ＩＩ）であって、この場合に
得られる最終生成物は４−ジジュウテロおよび４−ジト
リチオ誘導体である。特に好ましいのは、その（±）−
、（＋）−および（−）−シス−異性体およびその（±
）−、（＋）−および（−）−トランス−異性体から選
択された１つを多く含有する出発物質であって、例えば
約９５％以上含有するものがよい。（±）−シス−また
は一トランス異性体を多く含有する化合物は上記のヨー
ロッパ特許出願第０２０５２４７号やイスラエル特許出
願第８６１５２号（０４６２７）に記載されており、こ
れらは参考文献として引用される。（ＩＩ）の（＋）−
及び（−）−シス−異性体および（＋）−及び（−）−
トランス−異性体については、本発明者等の同じく出さ
れている米国特許出願第０８４、７９９号（１９８７年
８月１３日提出）に記載されている。

１つの分子構造の特定の位置にジュウテリウムまたはト
リチウム原子を置換する公知の先行技術であって、めん
どうな（そして通常は多段階の）合成工程を必要とする
先行技術と比較し、この３段階法は、同じ目的を達成す
るため比較的簡単な方法であることは、強調すべき点で
ある。特定の立体異性体の形態に関し、前もって分離さ
れた立体異性体の形態を出発物質として直接使用する限
り、めんどうな合成方法の最後に、立体異性体の分離を
行う必要は勿論ない、ジュウテリウムまたはトリチウム
が目的とする位置に置換されたかの確認は、熱論公知方
法によって物性測定により行うことができる。

本発明の技術分野の技術者には自明であるように、本発
明の３段階法の各々の工程それ自体は、周知のように別
々に行われ、酸化、同位元素置換および還元の操作から
なるものである。従って、チオエーテルのスルホキシド
およびスルホンへの酸化方法、水素原子のジュウテリウ
ムまたはトリチウム原子による置換方法およびラベル化
スルホキシドおよびスルホンをそのチオエーテルにもど
す還元方法の関連公知方法を使用することも本発明の範
囲に含まれる。

これらの工程に使用される試薬の具体例の一例を示せば
酸化工程は過酸化水素により、同位元素置換工程はアル
カリ条件下に０２０または３Ｈｚｏにより、そして還元
工程は、水素化錯体または亜ニチオン酸塩により行う。

上述したように、３段階法用の出発物質としては、２−
炭素原子がモノ置換されているものを利用することが特
に強調されてきた。しかしながら、このような方法は２
−炭素原子が二置換された非酸化スピロ化合物から出発
してもよいことは明らかであり、この場合その同位元素
置換は熱論、通常その他の（非置換の）炭素原子で行わ
れる。この方法は熱論、それらの特定の立体異性体形態
（即ち、幾何異性体、鏡像体、偏左右異性体、またはラ
セミ体）を多く含有する出発物質、特に約９５％以上を
含有する出発物質について行うことができる。

さらにスルホキシド　（Ｉａ）の場合、即ちその対応化
合物（Ｉｂ、ｎ＝１）の場合について既に述べたように
、そのスルホキシドは本来、シス−およびトランス−異
性体が存在し、換言すれば、非酸化のシス−およびトラ
ンス−スピロ化合物（Ｉ　ｂ。

ｎ＝０）の各々が２つの別々の幾何異性体スルホキシド
を生ずる。

式（Ｉ）の化合物の具体例としては、さらにＸがＨであ
り％ＺがＯであり、ＹがＳ　（−Ｏ）。；ｎ＝０．１ま
たは２さらにＲｏおよびＲ”が各々、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、Ｃ５−７のシクロアルキル、アリール、ジア
リールメチロールおよび１個以上のアリール基で置換さ
れたアルキルからなる群から選択されるものであって、
しかもＲｏまたはＲ”の一方は水素以外であるものがあ
る。このような化合物を化合物（Ｉｃ）と称することと
する。

化合物（Ｉｃ、ｎ＝ｏ）は、３−メチレンキヌクリジン
のチオエポキシドを、式Ｒ″Ｒ”ＣＯで示されるカルボ
ニル化合物と反応させることにより製造することができ
る。新規化合物と考えられる望ましいチオエポキシドは
、逆に対応するエポキシドとにＣＮＳのようなチオシア
ネートと反応させることによって製造するこができる。

全体の反応は下記の式で示すことができる。

化合物（Ｉｃ、ｎ＝０）の好ましい具体例は２−メチル
スピロ（１，３−オキサチオラン−４，３°）キヌクリ
ジンである。化合物（Ｉｃ、ｎ＝１または２）は、その
酸化されていない同族体（Ｉ　ｃ、　ｎ　＝　Ｏ）から
例えばＨｔＯｘによる酸化によって製造することができ
る。スルホキシド　（Ｉａ）および（Ｉｂ）の場合につ
いて既に述べたように、対応する化合物（Ｉｃ。

ｎ＝１）ｎ即ちそのスルホキシドは、本来シス−および
トランス−異性体が存在し、換言すれば、酸化されてい
ないシス−およびトランス−スピロ化合物（Ｉ　ｃ、　
ｎ　＝　０　）の各々が２つの区別できる幾何異性体ス
ルホキシドを生成する。

式（１）の化合物として好ましいものとしては、下記の
ものが挙げられる。

２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°
）キヌクリジン−３−オキシド、 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５．３°
）キヌクリジン−３，３−ジオキシド、 ４．４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オ
キサチオラン−５，３’）キヌクリジン−３−オキシド
、４．４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オ
キサチオラン−５，３°）キヌクリジン−３−オキシド
、４．４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−
オキサチオラン−５，３°）キヌクリジン、４．４−ジ
トリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３°）キヌクリジン、 および２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４
、３’）キヌクリジン さらに詳しくは、下記の通りである。

シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
，３’）キヌクリジン−シス−３−オキシド、シス−２
−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）
キヌクリジン−トランス−３−オキシド、トランス−２
−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）
キヌクリジン−シス−３−オキシド、トランス−２−メ
チルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌ
クリジン−トランス−３−オキシド、シス−２−メチル
スピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°）キヌクリ
ジン−３，３−ジオキシド、トランス−２−メチルスピ
ロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン
−３，３−ジオキシド、シス−４，４−ジジュウテロ−
２−メチルスピロ（１゜３−オキサチオラン−５，３’
）キヌクリジン−トランス−３−オキシド、 シス−４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３
−オキサチオラン−５，３°）キヌクリジン−トランス
−３−オキシド、 シス−４，４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１゜
３−オキサチオラン−５，３°）キヌクリジン、シス−
４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキ
サチオラン−５，３°）キヌクリジンおよび鏡像体、偏
左右異性体、ラセミ体およびそれらの酸付加塩、さらに
は、 （＋）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
ラン−４，３’）キヌクリジン、 （＋）−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オキサ
チオラン−４，３’）キヌクリジン、（−）−シス−２
−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３°）
キヌクリジン、 （−）−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オキサ
チオラン−４，３°）キヌクリジン、（±）−シス−２
−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３“）
キヌクリジン、 （±）−トランス−２−メチルスピロ（１，３−オキサ
チオラン−４，３°）キヌクリジン およびこれらの酸付加塩。

ＲｏおよびＲ”の一つがメチルであり、他が水素原子で
ある本発明の化合物は、中枢神経系に対してすぐれた特
効性のあるムスカリン作動剤（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ　
ａｇｏｎｉｓｔ）である。

これらはムスカリン性作動剤受容体の区分、即ちピレン
ゼピン−感受性Ｍ１受容体に対して高い特異性がある。

これらの薬剤特性により、これらの化合物はコリン作用
系が機能不全である場合、中枢性コリン作用機能を活性
化することができる。

従ってこれらの化合物は、初老期痴呆、アルツハイマー
型老人性痴呆（ＳＤＡＴ）　、アルツハイマー型とパー
キンソン氏病の合併症、晩発性ジスキネシア、急性錯乱
症状、過運動症、踊病、ビック病、ハンチイントン舞踏
病、フリードリッヒ運動失調病、ダウン症候群、ギリ　
デ　ラ　トウーレット（Ｇｉｔｌａｓ　ｄａ　ｌａ　Ｔ
ｏｕｒｅｔｔｅ　）病、脳炎後遺症としての記憶消失症
候群、アルコール禁断症状、および進行性超核麻痺（ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　５ｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐａ
ｌｓｙ　）といった症状の治療に有効である。即ちこれ
らの病気は、すべて中枢性コリン作用の機能不全がある
程度からみ合っているからである。

本発明の特定化合物、特にＲｏおよびＲ”の一方がメチ
ルであり、他方が水素原子であるものは、５ＤＡＴの治
療に有効である。即ち、これらの化合物は、５ＤＡＴ患
者に対してフィゾスチグミンまたはテトラヒドロアミノ
アクリジンのような抗コリンエステラーゼ阻止剤との組
合せ、コリンまたはレシチンのようなアセチルコリン前
駆物質との組合せ、さらにはピラセタム、アニラセタム
、オキシラセタムまたはプラミラセタムのようなヌート
ロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　）剤との組合せ、４−
アミノピリジンまたは３．４−ジアミノピリジンのよう
なＣａ”チャンネルと反応する化合物との組合せ、ソマ
トスタチンのようなアセチルコリン放出に調整効果を持
つことのできるペプチド類との組合せ、多量の投与で予
測される、流部症、下痢、胃液分泌または嘔吐といった
末梢の副作用を中和するための末梢抗ムスカリン剤（例
えばピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピンまたはＮ−ブ
チルスコポラミン）との組合せ、吐き気および／または
嘔吐を防ぐためのスコポデルム（Ｓｃｏｐｏｄｅｒｍ　
）のような経皮膚スコポラミンとの組合せ、５ＤＡＴに
おけるコリン作用とノルアドレナリン作用の複合機能不
全による認識力および他の障害を軽くするためのアドレ
ナリン作用薬（クロニジンまたはクアンフアミン）との
組合せ、さらには神経成長因子（ＮＧＦ、これは鼻スプ
レーまたは脳室内注射のいずれかによって投与する。）
との組合せで使用される。

本発明のこれらの化合物は、単独でまたは上記のような
他の活性物質と一緒に、例えば、適当な稀釈剤または担
体中に入れ注射によって経口で又は座薬の形態で直腸か
ら、インサフレーションまたは鼻スプレーによって、フ
ィゾスチグミンまたはテトラヒドロアミノアクリジンを
入れるか、入れずに適当なビヒクル中に入れて注入また
は経皮膚で（例えばイスラエル特許出願第７２６８４号
に記載されている装置を使用し）投与することができる
。これらの化合物は、コリン作用機能不全が薬物によっ
て起った障害についても利用することができる。

本発明の化合物は、特にＲｏおよびＲ″の一方がメチル
であり、他方が水素原子であるものは、おだやかな局部
活性の長期持続性コリン作用薬の投与を必要とする患者
の治療にも本来使用することができる、このような長期
持続性コリン作用薬は線内症の患者に必要とされており
、この化合物は、アセチルコリンを不活性化する酵素、
即ち、アセチル−およびブチリル−コリンエステラーゼ
によって分解されないからであり、さらに筋無力症、膀
胱機能障害、アディ（Ａｄｉｓ）病、およびイートン−
ランブレッド病のような末梢コリン作用不全の治療に使
用することもできる。

本発明の化合物は、有機酸および無機酸と安定付加塩を
形成する。治療用のためには、これらの塩は薬剤として
使用できるものでなくてはならないが、例えば単離のた
めには、薬剤として使用できない付加塩にすることもで
き、これらも本発明の範囲内である。本発明の技術分野
の技術者等には自明であるが、遊離塩基を適当な酸と反
応させることによって酸付加塩に変えることができ、こ
の塩は、塩基（例えばアルカリ金属水酸化物水溶液）と
反応させて、対応する遊離塩基に変化させてもよい。

本発明の薬剤組成物において組成物は、既に全般的また
は具体的に上記したように、それらの幾何異性体、鏡像
体、偏左右異性体およびラセミ体、およびそれらの薬剤
として使用することのできる酸付加塩を含む式（Ｉ）の
−数式に相当するスピロ−オキサチオラン／キヌクリジ
ン化合物の１種以上のものと、不活性担体または稀釈剤
とからなるものである。「薬剤組成物」という用語は広
範囲にわたるものであって、本発明の非放射性化合物か
らなる治療用のための組成物ばかりでなく、本発明のト
リチウム含有化合物からなる診断用のための組成物にも
及ぶものである。

本発明で使用される、「薬剤として使用できる酸付加塩
」という用語は相対的に無毒性の有機酸または無機酸と
本発明の化合物との組合せに相当するものでる。適当な
酸の具体例としては、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、スルファミン酸、メタスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、乳酸
、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、安息香酸および桂皮酸がある。

本発明において使用される「薬剤組成物」の用語は、人
間および／または家畜の治療用として適するものである
ことを意味する０本発明の薬剤組成物において適当な薬
剤担体および稀釈剤は固形のものであっても液状のもの
からなるものでもよく、例示としてのみ示すとコーンス
ターチ、乳糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリ
エチレングリコール、水、ごま油、ビーナツツ油、プロ
ピレングリコール等がある１本発明の薬剤組成物は経口
、経直腸または非経口投与用として適した形態にするこ
とができ、またはインサフレーションまたは鼻スプレー
用に適した形態にしてもよく、また経皮膚投与に適した
形態にしてもよいが、いずれの場合でも、単位投与形態
にしてもよい０組成物は例えば錠剤、粉末、顆粒、カプ
セル、分散液、溶液、座薬、エリキシール、軟膏薬の形
態にすることができる。

本発明の薬剤組成物を経皮膚投与する場合、イスラエル
特許出願第７２６８４号によるドラッグデリバリ−シス
テムを利用するのが好ましいが、これ以外のシステムを
利用してもよ、上述したように、経皮膚投与に適した本
発明の薬剤組成物は、追加成分として低分子量脂肪酸を
含有するものであってもよい。

本発明の薬剤組成物は、二者択一的に（ａ）上述したよ
うに一般式（１）に相当する、スピロ−オキサチオラン
／キヌクリジン化合物、それらの幾何異性体、鏡像体、
偏左右異性体およびラセミ体であって、ＹおよびＺの一
方はＯであり、他方は５（ｌＩＯ）ｎ　；　ｎ　＝　０
　、　１または２；であり、ＲｏおよびＲｏは各々、水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシア
ルキル、アミノアルキル、Ｃｓ−７シクロアルキル、ア
リール、ジアリールメチロール、および１個以上のアリ
ール基で置換されたアルキルであって、しかもＲｏまた
はＲ”の少なくとも一方が水素以外のものである。、ｘ
は水素であるか、ＹがＯであり、同時に２がＳ（＝Ｏ）
ｎである場合にはＸはジュウテリウムおよびトリチウム
からなる群から選択されたものであってもよく、そして
（上記した理由によって）ｎ（ｂ）フィゾスチグミン、
テトラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピ
ラセタム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセ
タム、４−アミノピリジン、３．４−ジアミノピリジン
、ソマトスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピ
ン、Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロニジ
ン、カンファマイシンおよび神経成長因子からなる群か
ら選択された１種以上の化合物からなるからなるもので
あって、 さらに各々のＸが水素であり、ＹがＯであり、同時にＺ
がＳである場合においては、成分（ａ）中においては、
Ｒ゛およびＲ”の少なくとも一方が、アルケニル、アル
キニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチ
ル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルからなる
群から選択されたものであり、成分（ｂ）が、ピレンゼ
ピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン
、スコポラミン、クロニジン、カンファマイシンおよび
神経成長因子からなる群から選択された少なくとも１種
の化合物であるものである。

既に述べたように、本発明は、他方で哺乳類の中枢神経
系の病気（特に中枢性コリン作用系の機能不全による病
気）の治療法を提供するものであり、特許請求の範囲第
１項に示された一般式（Ｉ）に相当するスピロ−オキサ
チオラン／キヌクリジン化合物、それらの幾何異性体、
鏡像体、偏左右異性体およびラセミ体であって、Ｙおよ
びＺの一方はＯであり、他方は５（ＩＩＯ）ｆｉ；ｎ＝
０．１または２：であり、Ｒ゛およびＲ”は各々、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリ
ール、ジアリールメチロールおよび１個以上のアリール
基で置換されたアルキルからなる群から選択されたもの
でありＲ”とＲ”の少な（とも一方が水素以外であり、
各々のＸは水素でありまたは、ＹがＯであり、Ｚが同時
にＳ（・０）７である場合、Ｘはジュウテリウムであっ
てもよく、更に各々のＸは水素であり、同時にＹがＯで
あり、ＺがＳである場合は、Ｒ゛およびＲ”の少なくと
も一方はアルケニル、アルキニル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロヘプチル、ヒドロキシアルキルおよ
びアミノアルキルからなる群から選ばれたものであり、
およびそれらの薬剤として使用できる付加塩からなる群
から選択された１種以上の化合物を、好ましくは薬剤組
成物の形態で哺乳類に投与するものである。

本発明のもう一つの具体例においては、１種以上の一般
式（Ｉ）の化合物を、フィゾスチグミン、テトラヒドロ
アミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセタム、ア
ニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、４−ア
ミノピリジン、３．４−ジアミノピリジン、ソマトスタ
チン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチ
ルスコポラミン、スコポラミン、クロニジン、カンファ
マイシンおよび神経成長因子からなる群から選択された
１種以上の化合物の少なくとも一種が一緒に投与され、
さらに上記の少なくとも一種の化合物が、ピレンゼピン
、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン、ス
コポラミン、クロニジン、カンファマイシンおよび神経
成長因子から選択されたものである場合は、各々のＸは
水素であり、同時にＹがＯでありＺがＳであり、Ｒ゛お
よびＲ目の少なくとも一方は、アルケニル、アルキニル
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、ヒ
ドロキシアルキルおよびアミノアルキルから必ず選択す
る必要があるという制限は解消される。

本発明により、アルツハイマー型の老人性痴呆を治療す
る場合には、患者に上記の化合物またはその薬剤として
使用することのできる酸付加塩から選択された１種以上
を、好ましくは上記したような薬剤組成物の形態で投与
するものであり、式（Ｉ）の化合物は、体重のｋｇ当り
、　０．１〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．　ｌＮ１
０ｍｇ／　ｋｇ、そしてさらに好ましくは１〜５ｍｇ／
ｋｇの範囲内の量で経口投与される。他方、非経口投与
の場合、（例えば、筋肉内、静脈内および皮下投与が含
まれる。）体重ｋｇ当り、０．　Ｏ１〜１０ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは０．０５〜５　ｍｇ／ｋｇ、そしてさらに
好ましくは０．１〜２１ｇ／ｋｇの範囲内の量が投与さ
れる。

投与の形態および投与量の処方に際しては、医師は当然
のことながら、症状の程度、患者の肉体的状況等の一般
的要件を考慮する必要がある。

患者の通常体重の範囲、上記した投与量範囲、そして、
単回投与よりも反復投与の方が好ましいといった可能性
を考慮すると、経口および非経口投与に適している本発
明の薬剤組成物は、例えば０．５〜１００　ｍｇ、好ま
しくは５〜１００　ｍｇ、さらに好ましくは１０〜５０
ｍｇの範囲の量の活性成分を含有しているものである。

念のために述べると、本発明の詳細な説明および特許請
求の範囲における「中枢神経系の病気の治療法」という
表現は、中枢神経系の薬物誘発による病気の防止方法を
も含むものである。

以下、実施例について説明する。

実施例１ ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３°
）キヌクリジン（ＩＩ）からのスルホキサイドおよびス
ルホンの製造。

（ａ）（±）−シス−（ＩＴ）ｎ）ＩＣＩ塩（１８，９
ｇ。

０．０８モル）を、２００ｍｆ２の酢酸中に溶解し、こ
れに２５ｎｌの３０％過酸化水素を室温下に添加した。

混合物を３０分間攪拌してから、２０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム（２００ｍ℃で
３回）で抽出した。クロロホルム抽出液をＭｇ５Ｏａで
乾燥し蒸発させると、（±）−シス−（Ｉｆ）−シス−
と一トランスースルホキシドのｌ：１混合物からなる白
色粉末が１６．２ｇ　（収率９４％）得られた。粗生成
物（１０ｇ）を、２５０ｇのシリカで、クロロホルム／
石油エーテル／エタノール／２Ｂ％のアンモニア水溶液
の１７：１３：　　３：０．４の混合物を使用してクロ
マトグラフィーにかけて精製した。（±）−シス−（Ｉ
ｌ）−トランス−スルホキシドが３．７ｇ、（±）−シ
ス−（ＩＩ）−シス−および一トランスースルホキシド
の混合物が３ｇ、そしてＣｔ）−シス−（ＩＩ）−シス
−スルホキシドが２．２ｇ得られた。

±　−シス−Ｈ−トランス−スルホキシド’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）　　δ＝　１　、７　（ｄ、　
３ＨＣＨｓ）　　（Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．３−２．１
（ｍ、　５）１）；　２．５６（ｄ、ＩＨ）（Ｊ＝１４
１１ｚ）；　３．３４（ｄ、ｌＨ）　（Ｊ　１４Ｈｚ）
：　２．６−３．２（ｍ、６）１）：　４．７（４，１
）１）　（、ｂ６、３）１ｚ）　。

ＭＳ：　Ｍ＋　２１５：ベースビークｍ／ｅ　９６゜高
分解分子量決定− Ｃ１゜旧フＮ５Ｏｚ　　　計算値：　２１５．０９７８
実測値；　２１５．１０５５ ’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ＝　１６．５　
（Ｃ）Ｉｓ）　；　５８．０　（Ｃ４）８７．７（Ｃａ
ｌ；１０２．５（Ｃｔ）。

シス−（ＩＩ）−トランス−スルホキシドは、本発明者
等の公開ヨーロッパ特許出願第０２０５２４７号におい
てシス−（ＩＩ　）について記載されたのと同じ病状に
対して使用することができる。

±　−シス−■　−シス−スルホキシド’トＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ−ＴＭＳ）　　δ＝　１　、５５　（ｄ、　３
ＨＣ）Ｉｓ）　（Ｊ”６．３Ｈｚ）：１．３３−２（、
５Ｈ）；　２．８（ｄ、１）１）（Ｊ＝１４Ｈｚ）；　
３．６（ｄ。

Ｈ）　（ＪＭ１４Ｈｚ）　；　４．５Ｂ　（ｑ、　１）
１）　（ＪＩＩ６．３Ｈｚ）　。

ＭＳ：　Ｍ＋２１５；ベースビークｍ／ｅ　９Ｂ。

高分解分子量決定− Ｃ１゜Ｈ１７ＮＳＯ２計算値、　２１５．０９７８実測
値、　２１５．０９３０ １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＴＭＳ）δ＝　］　２．
６４　（ＣＨｓ）　；　　８２．３　（Ｃ４）８５、６
　（Ｃｓ）　；　９１．７　（Ｃａ）（ｂ）（±）−ト
ランス−（ＩＩ　）・）ＩｃＩ塩を酸化し、得られた生
成物を上記の（ａ）に記載されたものと同様にして分離
した。下記のものが単離された。

（±）−トランス−（ＴＩ）−トランス−スルホキシド
： ’トＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）　δ＝　１．６６　
（ｄ、　３ＨＣＨｓ）　（Ｊｌ＝６）１ｚ）　；４．７
２　（ｑ、　ＩＨ）　（Ｊ−６Ｈｚ）　。

ＭＳ；　Ｍ＋　２１５．ベースビークｍ／ｅ　９６゜高
分解分子量決定− Ｃ３゜１１．ｔＮｓｏ□　　計算値、　２１５．０９７
８実測値、　２１５．０９８５ （±）−トランス−（ＩＩ　）−シス−スルホキシド： ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳＩ　　δ＝　１．６
３　（ｄ、　３８　　ＣＨｓ）　（Ｊ＝６Ｈｚ）：４．
６５（ｑ、１８）　（Ｊ＝６Ｈｚ）。

ＭＳ：　１４＋　２１５；ベースビークｍ／ｅ　９６゜
高分解分子量決定− Ｃ１゜）ｌＩ？Ｎｓ０、　　　計算値；　２１５．０９
７８実測値：　２１５．１口１３ （Ｃ）Ｃ±）−トランス−（ＩＩ）−）１ｃＩ塩（２０
ｇ、　０．０８５モル）を２００ｍｊ２の酢酸中に溶解
してから、４０ｍＩ２の３０％過酸化水素を加え、混合
物を室温で一夜攪拌した。２０％の水酸化ナトリウム水
溶液を塩基性にしてから、クロロホルム（２００ｍＩ２
で３回）で抽出した。クロロホルム抽出液をＭｇＳＯ４
で乾燥してから蒸発させ、定量高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）で精製した。充填物質は、Ｌｉｃｈｒ
ｏｓｏｒｂ　５ｉ１００１０μｍ、溶離剤はクロロホル
ム中５％ｖ／ｖメタノールを使用した。融点２５１〜２
５３℃の精製（±）−シス−（ＩＩ）−スルホキシド、
３ｇ得られた。

薄Ｍクロマトグラフィー（ＴＬＣ）　　：メタノール中
２％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム （２５％水中）ｎシリカＡｒｔ ５７３５　（Ｍｅｒｃｋ社製）便用 ＲｆＯ，５２ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）　　δ＝　１．６
（ｄ、３ＨＣＨｆ１）　（Ｊ−６Ｈｚ）　；４．６　（
ｑ、　ＩＨ）　（Ｊ：６Ｈｚ）　。

ＭＳ；　Ｍ＋　２３１；ベースビークｍ／ｅ　１６７実
施例２ ジュウテリウム化（±）−シス−（ＩＩ）−トランス−
スルホキシドの製造。

（±）−シス−（ｒｌ）−トランス−スルホキシド（０
，９ｇ、４゜２ミリモル）を、３．８ｇの重水（ＤｉＯ
）に溶解し、交換を水酸化ナトリウム（０，２ｇ、　５
ミリモル）による塩基性状態下に行った０反応混合物を
２５℃で６０時間放置してから、クロロホルム（１０ｍ
Ｉ２で２回）で抽出し、クロロホルムを乾燥、蒸発させ
、精製ジュウテリウム化スルホキシドの０．８５ｇを得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１！−ＴＭＳ）　　δ＝　１．７
　（ｄ、　３ＨＣＦＩｓ）　（Ｊ１１６．３Ｈｚ）　；
４．６９　（ｑ、　１）Ｉ）　（Ｊ＝６．３Ｈｚ）　。

ＭＳ：　Ｍ−２１７，ベースビークｍ／ｅ　９６゜’Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＨＩ−ＴＭＳ）δ＝　１６．５　（Ｃ
Ｈｓ）　；　６７、６　（Ｃｓ）　＋１０２、５　（Ｃ
２）　。

実施例３ ジュウテリウム化（±）−シス−（ＩＩ）の製造。

（ａ）ジュウテリウム化（±）−シス−（ＴＩ）−トラ
ンス−スルホキシド（２ｇの重水中０．４５ｇ　）を４
ｍεの１０％塩酸で酸性化してから、亜ニチオン酸ナト
リウム（８５％の２ｇ）を使用し、５０℃で１時間還元
した。混合物を冷却し、塩基性にしてクロロホルム（１
０ｍＩ２で２回）で抽出した。クロロホルム抽出液を乾
燥、蒸発させてから、残査を５０ｍＩ２のヘキサンで溶
解し、塩酸で沈殿させ塩酸塩の精製生成物の０．２ｇを
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳＩ　　δ＝　１．５
７　（ｄ、　３）Ｉ　Ｃ１（３）　（Ｊ−６Ｈｚ）　；
５．１５（ｑ、　１）１１　（Ｊ□６Ｈｚ）。

ＭＳ、　Ｍ＋　２０１．ベースビークｍ／ｅ　９６゜”
　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）　５　＝　２２．
４　（ＣＨＩ）　；　８０．４　（Ｃ２）　；８３、９
　（Ｃｓ）　。

（ｂ）　　（ａ）と同様の出発物質（０，９ｇ）と、Ｌ
ｉＡｌ１１４で還元した。同様の処理を行い精製生成物
（塩酸塩として単離したもの）を収率６９％で得た。

実施例１〜３により得られたデータに基ず＜ＭＳの検討
結果から２質量単位が付加したこと（２つの水素がジュ
ウテリウムと置換）が判った。フラグメンテーションの
タイプは、５員環上の水素原子の置換によって説明する
ことができる。

”ＣＮＭＲの検討結果からは大きなＣ４共鳴が消え、そ
の代わりに多重線が現われ、０４近くの水素がジュウテ
リウムにより置換されたことを示した。ジュウテリウム
化（ＩＩ）の’ＨＮＭＲは、（イ）異性化は反応の間に
起っていないこと、さらに（ロ）　ＣＨＩと水素との積
分比は３：７のまきであったので、ラベル化工程の間、
水素の置換は生じなかったことを示している。

実施例４ トリチウム化（±）−シス−（１１）−）−ランス−ス
ルホキシドの製造。

（±）−シス−（ＩＩ）−トランス−スルホキシド（０
，４５ｇ、　２．１ミリモル）を、２．２１Ｉ２の’８
１０（５０Ｃｉ／ｍβ）中に溶かした。水酸化ナトリウ
ム（０，２ｇ）を加え、混合物を室温で７０時間放置し
た。このようにしてトリチウム化生成物をつくり、この
ようにして製造したものを単離することな〈実施例５に
おいてそのま１使用した。

実施例５ トリチウム化（±）−シス−（ＩＩ）の製造。

実施例４で得られた溶液を、１０％の塩酸水溶液の４ｇ
で酸性化し、さらに８５％の亜ニチオン酸ナトリウムの
２ｇを加えた。得られた透明な溶液を５０℃で１時間攪
拌してから、冷却し、２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水
溶液の３ｇで塩基性化した。混合物をクロロホルム（２
０ｍβで１回）で抽出し、抽出物を２００ｍｊ２のヘキ
サン中に移し、０．５Ｍの塩酸０．７ｇをイソプロパツ
ールに溶解したものをｐＨ３になるまで加え、沈殿を濾
過し、乾燥すると、上記生成物の０．３５ｇ（１，５ミ
リモル）が塩酸塩のかたちで得られた（収率は７１％）
ｎ比放射能：　５４３ｍＣ１／ミリモル全放射能８２３
ｍＣ１であった。

生成物をクロロホルム／石油エーテル／エタノール／ア
ンモニア＝　１７／＋３／４１０．４を使用し、薄石ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）にかけ、沃素蒸気にさらす
と茶色のスポットがＲｒ・０．４に検出された。放射線
化学純度を同じプレートを使用して決定した。

この塩酸塩を、５％エタノール水中に１０ｍＣ１／ｍｌ
ｌ溶解させ、４℃に保った。　　トリチウム化された（
±）−シス−（ＩＩ）およびその対応単離鏡像体は、こ
れらがＭ１ムスカリン受容体と結合することが予想され
るので、受容体結合実験において放射性配位子として使
用することができる。このような試験は、剖検または生
検法で取り出された動物や人間の脳内での置換の検討や
Ｍ１受容体のオートラジオグラフィーにおいて、利用す
ることができる。さらにこれらは動物実験における薬物
動態学の研究にも利用できる。

ジュウテリウム化（±）−シス−（ＩＩ）およびその対
応単離鏡像体は、動物実験を利用した薬理学の研究にお
ける内部標準としても利用でき、またヨーロッパ特許出
願第０２０５２４７号に記載したような病状にも利用す
ることができる。

実施例６ 幾何異性体および光学異性体を含む、２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−４，３’）キヌクリジン（
ｍ）の製造。

（ａ）３−メチレンキヌクリジンチオエポキシド（ＩＶ
）の製造。

磁気攪拌器および温度計を備えたＩＩ２用フラスコに３
−メチレンキヌクリジンエポキシド（６０ｇ。

１．４３モル）ｎチオシアン酸カリウム（６０ｇ、０．
６２モル）および５００ｎ＋４２のｌ：ｌジオキサン水
溶液を入れた。混合物を、エポキシドが完全に消えるま
で（約３時間）５０℃で加熱保持し、冷却してから、ト
ルエンで抽出した。トルエン溶液を乾燥、蒸発させ、無
色油状の目的生成物を得た。　Ｍ＋１５５．ＴＬＣニジ
リカ、２％のアンモニアメタノール溶液：ＲｆＯ，７ （ｂ）化合物（ＩＩＩ）（１：１シス−トランス、シス
およびトランス） （ａ）の段階からのチオエポキシド（ＩＶ）（１９ｇ０
、１２モル）を、機械的攪拌器、温度計および滴下ロー
トを備えた１ｊ２用三ツロフラスコに入れた。

クロロホルム（３５０ｍβ）を加え、混合物を一１Ｏ℃
まで冷却した。アセトアルデヒド（１２０ｍβ）を加え
、さらにボロントリフロライドエーテレート（２４０ｍ
β）を加えた。この間の温度は５〜１５℃に保った。混
合物を２０℃で一夜放置し、水酸化ナトリウム２００ｇ
を含む氷水中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム相を乾燥、蒸発させ、得られた油状残査をエ
ーテル中に溶かし、蓚酸を加えて沈澱させた。

粗蓚酸塩を塩基性にし、この塩基を、シリカゲルカラム
（７０〜２３０メツシュ、Ｍｅｒｋ　Ａｒｔ　＃７７３
４）上で、溶離剤としてメタノール中の２％アンモニア
水を使用してクロマトグラフィーにかけた。

（ＩＩＩ）の分離される幾何異性体、即ちＡＦ１２２Ａ
およびＡＦ１２２Ｂとコード化するが、これらがシス−
トランス混合物からまた（副生物の）シス−トランス（
ＩＩ）から分離された。異性体比を、ガスクロマトグラ
フィーによって調べた。（高性能Ｃａｒｂｏｗａｘ２０
Ｍ円柱カラム５０ｍＸ　Ｏ，２１ｍＸ　０．２μｍ　、
担体ガス０．８ｍＩ２／分、窒素、オーブン１６０℃恒
温、検出器ＦＩＤ　）保持時間（分）　：　（ＩＶ）　
１０．シス−（Ｈ）　＋７．３：　　）ランス−（ＩＩ
）１７．９；シス−（ＩＩ）　１８．８；　トランス−
（ＩＩＩ）　１９．１．　　（ＩＩＩ）の各々の異性体
のＭＳ　：　Ｍ＋　１９９．ベースビークｍ／ｅｌ５５
９表１に、分離された異性体（ＣＤＣｌ　ｓ中遊離塩基
）のテトラメチルシランに対するｐｐｍによる’　ｌ（
−ＮＭＲ化学シフト（ｐｐｍｌ　ヲ示ｔ。

表 ＡＦＩ２２Ａ　　３．５０ｄ（Ｊ＝９）１ｚ）　　５．
３８ｇ（Ｊ＝６１（ｚ）　　１．５３ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ）
４、３０ｄ　（Ｊｌ１９ｔ（ｚ） ＡＦ１２２Ｂ　　４．ｌ３ｄ（Ｊ’９Ｈｚ）　　５．２
６ｇ（Ｊ１１６Ｈｚ）　　１．５８ｄ（Ｊ＝６１（ｚ）
３、７２ｄ　（Ｊ＝９）１２１ （ｃ）光学分割 遊離塩基としての（±）　−ＡＦ１２２Ｂ　（４，１ｇ
、　２０．６ミリモル）およびＤ−酒石酸（１，５ｇ、
　１０ミリモル）を、イソプロパツール／メタノール＝
１０／１（ｖ／ｖｌのもの１７５ｇ中で還流下に溶解し
た。溶液を室温まで冷却してから一夜放置した。得られ
た沈澱物（３，０６ｇ）を濾過し、イソプロパツール／
メタノール＝　１０／１　（ｖ／ｖ）から二回再結晶し
た。固形生成物を塩基性にし、さらに塩酸塩として再沈
澱させた。（１，６ｇ、　６．８ミリモル）融点は２２
８〜２３０℃であり、［α］Ｄ２０は＋３６±３．５（
エタノール中の遊離塩基）を示した。

この母液を蒸発させ、塩基性にし、同様にしてＬ−酒石
酸で処理した。２回の再結晶化後、得られた酒石酸塩を
塩基性にし、塩酸塩（１，ｉ　９ｇ、　５．０６ミリモ
ル）として再沈澱させた。［α］。２Ｇは一３３±３　
（エタノール中の遊離塩基）。

下記の特性を、各々の鏡像体について調べた。

Ｒ，［ＴＣＬ、５ｉｌｉｃａ　Ａｒｔ　５７３５　（Ｍ
ｅｒｃｋ社製）と、メタノール９之 （２５％）を使用］は０．５であった．純粋２，　２．
　２−トリフルオロ−１〜（９−アントリル）エタノー
ル（ＣｓＤｓ）を使用したＮＭＲスペクトルは単一鏡像
体の存在を示した．（９０％以上の光学純度）　ＣＤＣ
ｌ５中の塩酸塩のＮＭＲスペクトルは（±）−異性体塩
酸塩のそれと同一である。

上述と同様の手順により、下記の値が得られた。

（今）−ＡＰＩ２２Ａ　［α］　、２０　＋５±０．６
（エタノール中遊離塩基）および 〔−）−八Ｆ＋２２Ａ　［α］　Ｄ２６　−　７±１．
４（エタノール中遊離塩基） 幾何異性体の混合物としての、またはどちらかの幾何異
性体（各々の鏡像体を含む）としての化合物（ＩＩＩ）
は、そのＭ１選択性はその幾何異性体の混合物中におい
ても保持されるので、本発明者等の先行する公開ヨーロ
ッパ出願中におけるシス−（１■）について記載したの
と同様な病状に使用することができる。

生１３」１ム入上 ラットの脳ホモゲネート（前脳、前頭皮質または小脳）
から、下記の３Ｈ−ラベル化化合物、即ち３Ｈ−キヌク
リジニルベンジレート（’Ｈ−ＱＮＢ　；非選択性Ｍ１
およびＭ，拮抗剤）ｎ３Ｈ−ピレンゼピン（’Ｈ−ＰＺ
．選択性Ｍ＋拮抗剤）ｎおよび３Ｈ−シス−ジオキソラ
ン（３Ｈ−ＣＤ；非選択性Ｍ，およびＭ２作動剤）を置
換する際の化合物（ｍ）の効力を他のコリン作用性化合
物と比較したものを表２Ａ，表２Ｂおよび表２０に示す
．オキソトレモリンは主にＭ２作動剤であり、ＭｃＮ−
Ａ−３４３は主にＭ１作動剤である。

２Ａ、　　２Ｂおよび　２Ｃについてのこれらの表から
明らかなように、化合物＃４゜＃１１および＃１４は、
すぐれたＭ＋選択性を示している。化合物＃５はそのラ
セミ体（＃４）よりも）Ｉ−ＱＮＢ置換において２．２
倍の効力がある。さらに後者は、最もすぐれた選択性Ｍ
１作動剤であり、プロトタイプのＭ３作動剤ＭｃＮ−Ａ
−３４３よりもさらに選択性がある０表２Ａの（ｄ）お
よび（ｅ）の欄におけるにｉ　（’Ｈ−ＰＺ）　　：に
ｉ（’）Ｉ−ＣＤ）およびにｉ　（３Ｈ−ＰＺ）　　：
にｉ　（３）１〜ＱＮＢＩの比から明らかなように、構
造的にリジッドな、スピロオキサチオラン／キヌクリジ
ンは、ＭｃＮ−Ａ−３４３またはオキソトレモリンより
もＭ、受容体に対してさらに高い選択性を示した。しか
しながら、テスト化合物中、特にオキソトレモリン、化
合物＃３およびＭｃＮ−Ａ−３４３においてにｉ（’）
Ｉ−ＰＺ）　　：　Ｋｉ　（３Ｈ−ＣＤ）おＪ：　ヒに
＋　（’Ｈ−ＰＺ）　　：　Ｋｉ　（’Ｈ−ＱＮＢ）の
比の順序に、明らかな不一致がある。これらの化合物に
ついてのＫｉ　（”Ｈ−ＰＺ）　　：　Ｋｉ　（’Ｈ−
ＣＤ）の比の順序は、オキソトレモリン＞　ＭｃＮ−Ａ
−３４３＞化合物＃３であったが、Ｋｉ　（’）ｌ−Ｐ
Ｚ）　　：にｉ　（’Ｈ−ＱＮＢ）の比の順序は、Ｍｃ
Ｎ−Ａ−３４３＞化合物＃３〉オキソトレモリンであっ
た。これらの比は、テスト化合物の、Ｍ、受容体と比較
したＭｌに対する相対的選択率の指数である。一つのテ
ストにおいては、オキソトレモリンがＬ結合部位［Ｋｉ
　（３Ｈ−ＰＺ）　　：にｉ　＜’Ｈ−ＣＤ）　］に対
して最も弱い親和力を示すのに、他のテストにおいては
、そのＭ１結合部位に対する相対的親和力は、ＭｃＮ−
Ａ−３４３および化合物＃３よりも相対的に強いのかの
理由は不明である［にｉ　（’ＩＩ−ＰＺ）　：にｉ　
（’Ｈ−ＱＮＢＩ　］−この現象についての一つの説明
としては、オキソトレモリンのすべてのムスカリン受容
体に対する親和力は、さらに弱い作動剤ＭｃＮ−Ａ−３
４３または化合物＃３の親和力よりも大きいので、［ワ
トソン等による、ＪＰＥＴ２３７　：４１１〜４１８　
（１９８６年）］、オキソトレモリンは低い濃度で、前
脳ホモゲナーゼから”）Ｉ−ＰＺおよび’Ｈ−ＱＮＢを
、特に、３１（−ＱＮＢよりもムスカリン受容体に対す
る親和性の低いゝＨ−ＰＺを置換することができるから
と言うことができる１以上にように、原則的に強い作動
剤は、選択された配位子の選択性を考慮に入れなければ
、Ｋｉ　（’Ｈ−ＰＺ）　：にｉ　（’Ｈ−ＱＮＢ）比
が弱い作動剤よりさらに低くする。他方では’）Ｉ−Ｐ
ＺのＫＤは’Ｈ−ＣＤのにＤと似たようなものなので、
弱い作動剤も強い作動剤も１つの受容体の小区分に対す
るそれらの選択性が異ならない限り、これらのラベル化
された配位子の置換に際してははメ同様に作用するはず
である。従ってにｉ　ｐＨ−ＰＺ）Ｋｉ（’Ｈ−ＣＤ）
の比はＭ１受容体に対する親和力をさらに正確に示すは
ずである。実際、テストされた化合物に対するこれらの
比の序列は、ＩＣｇｏ　（前脳）：　ＩＣｓ。（小脳）
またはＩＣ，。（前頭皮質）：ＩＣ瑯〇（小脳）の比、
これはまたＭ１対Ｍ２の選択性をも示すが、において見
出される序列、即ち化合物＃４〉化合物＃３〉オキソト
レモリンと一致している。（前脳は主にＭ、受容体を含
有しており、小脳は主にＭ２受容体を含有している。）
また（±）−シス−（ＴＩ　）−スルホンは、その効力
をいくぶん減少しているものの、そのＭ１遺択性［ａ’
　：　ｃ’の比］について注目すれば非常にすぐれてい
る。化合物（ＩＩＩ）は’Ｈ−ＰＺの置換に対するＫｉ
値が（±）−シス−（ＴＩ）のＫｉ値と同様である。　
Ｈ−ＱＮＢの置換に対するこれらのＫｉ値は（±）−シ
ス−（ＩＩ）に対するそれよりも顕著に高いから、これ
らの化合物（ｍ）は、Ｍ１受容体に結合する際（±）−
シス−（ＩＴ）よりもさらに選択性カイすぐれている。

表３には、単離されたモルモットの回腸における本発明
の化合物の活性についての研究結果を示す。この表から
、化合物（ｍ）は、モルモ・ント回腸標本を収縮させる
際にあまり効力がないように見られる。実際、ＡＦ１２
２Ａは、これが転受容体に結合する範囲の濃度では顕著
な収縮を起さず、かなり高濃度で投与した場合にそのＡ
Ｃｈ−誘発収縮が混乱している。他方、ＡＦ１２２Ｂは
回腸筋肉を収縮させるが、この収縮はアトロビンによっ
て部分的にすぎないが遮断される。活性鏡像体は（÷）
−ＡＦ１２２Ｂであり、（−１〜ＡＰＩ２２Ｂは混乱し
た収縮応答を起した。

高濃度では時には収縮を起したが、別の時には起さなか
った。この−貫しない応答はＡＦ１２２Ｂで観察された
鈍感化の現象に関係があろう。し力）し、ＡＦ１２２Ｂ
は常にＡＣｈ−誘発収縮を遮断した。　ＡＦ１２２Ａ群
の化合物は、回腸には応答がなく、他方でこの化合物が
脳のムスカリン部位特に、ピレンゼピン結合部位に対し
て高い親和力を示すので、ＡＦ１２２Ａ群は特にアルツ
ハイマー病の治療に適している。

至旦］す１匪茸 テスト物質および方法 チャールス　リバー社（英国）のＣＤ−１系統のオスの
白色マウスを一貫して用いた。到着から特定の実験シリ
ーズの開始まで少なくとも３日間の順応期間を与えた。

順応および実験期間の間、これらの動物には無制限に市
販のペレット化したけっ歯頚用の食餌を与えた。市水も
自由に与えた。実験期間の体重はは１２０〜２８ｇであ
った。

被験物は生理食塩水（０，９％の塩化ナトリウム）溶液
として、最高濃度を１０ｍｇ／ｍεとなるように調製し
た。すべての被験物は毎回の投与期間に先立つその朝に
新たに準備した。投与量は重量的に（ｍｇ／　ｋｇ）で
示した。

マウス群（はとんどの場合５匹）には、種々の投与量で
被験物を静脈内投与または経口投与により摂取させた。

選択された各々の投与量に適した投与容量は各々のマウ
スについて投与口の体重により決定した。投与後１〜２
時間の間に生じた如何なる行動上の変化および投与後２
４時間以内の死亡発生について記録した。

位逮 処理マウスのテスト物質による影響を表４に示す。

＊死亡率について、数値は死亡画数／処理匹数を示す。

１観察された症状について、数値は罹病匹敵／処理匹数
を示し、下記の通りである。

Ｔｒｅ　＝ふるえ Ｃａｎ　＝けいれん性発作、はとんどは間代性けいれん
一強直性タイブ Ｒｅｓ　＝呼吸発作；はとんどは過度呼吸および急速呼
吸 Ａｎａ　＝無痛覚症、しっぽをはさんでも反応がない。

Ｍｙｄ　＝瞳孔散大、はんのわずか（ａｌ）または中位
（ｍａｄ）　　（＊下痢も中程度にみられた。）Ｖｏｃ
　＝発生不全、：即ち繰返される悲鳴Ｍｏｔ　＝運動行
動の変化；異常活発および／または過反射（ａ）または
しゃがんだ姿勢（ｂ）ＥＸＯ＝眼球突出 殖鎗 テストされたすべての化合物は、致死量の範囲で、多か
れ少なかれ似たような主に振せんとか間代強直性のけい
れんとか呼吸の乱れといった一連の中枢中毒性作用を示
した。静脈内投与の場合、シス−（ＴＩ）−スルホン以
外５０ｍｇ／ｋｇの投与量で１００％の死亡率となった
。経口投与の実験からの死亡率のデータからは、ＩＩ［
（ＡＦ１２２ＡおよびＡＦＩ２２Ｂの両方）については
その（＋）−異性体は、そのラセミ体およびその（−）
−異性体と比較して毒性が低いようである。

１肱叉個 アルツハイマー病治療用の有効な薬の開発についてはこ
の病気について適当な動物モデルによってそれらを評価
する必要がある。エチルコリンアゾリジニウム（ＡＦ６
４Ａ）誘発コリン中毒は、アルツハイマー病において報
告されたコリン作動の機能不全に似ているので、このよ
うな不全のための被検動物モデルとして採用することが
できる。

（フッシャーおよびハニン、Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ。

１９８６年、２６巻　１６１〜１８１頁）　ＡＦ６４Ａ
（３ｎｍｏｌ　／２μβ／　ｓ　ｉｄｅ、　ｉ　ｃｖ　
）は主に脳の海馬に限定されたコリン作動の機能不全を
誘発する。この海鳥のコリン作動の機能不全は特にステ
ップ−スルー型受動回避（ＰＡ）において統計的に有意
な認識力の低下を伴う、このＰＡ実験によって、このよ
うな認識力の低下が（＋）　−ＩＩＩ　（ＡＦ１２２Ｂ
）を投与して回復するかどうかを調べた。

訓練の３〜４週間後に、無作為に２つの処理グループに
分け、ＡＦ６４Ａおよび塩水を投与した。グループ１に
ついては、（＋）　−ｍ　（ＡＦ１２２Ｂ）を１ｍｇ／
ｋｇの割合で腹腔内投与し、グループ２については、食
塩水を１　ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。この薬剤また
は塩水はショック直後に投与した。

初期潜時および記憶潜時を、ＡＦ６４Ａ　／食塩注射の
ものと（＋）　−ｍ　（ＡＦ１２２Ｂ）　７食塩水注射
のものを二元配置法で解析した０両方についての測定結
果を表５に示す、尚、訓練期間においてはグループ間に
は何等の差も認められなかった。

表　　５　　潜時時間（秒） ７２時間の保持テストの間、ＡＦ６４Ａ−注射のグルー
プのステップ−スルー潜時は食塩水−注射のグループの
潜時よりも有意に短期であった［Ｆ（１，５３）　＝　
２７．３１　　、　Ｐ＜０．００１　］　、加えて一般
的に処置には有意差があった［　Ｆ　（２，５３）−９
，６６；　Ｐ　＜０．００１　］　、注射と処置の交互
作用は統計的に有意であった［Ｆ　（２，５３）＝＋４
．５１　　；　Ｐ＜０．００１１　。

表５から明らかなように（＋）　−ｍ　（ＡＦ１２２Ｂ
）の投与によりＡＦ６４Ａを注射したラットの場合の潜
時時間は長期化するが、食塩水を注射したラットの場合
の潜時時間には顕著な影響がなかった。

この結果は（＋）　−ＩＩＩ　（ＡＦ１２２Ｂ）の投与
によりＡＦ６’４Ａを注射したラットの受動回避行動が
回復したことを示している。

以上、本発明のいくつかの具体例について詳記したが、
本発明の技術分野の人々は、様々な工夫と変更が行いう
ることは明白である０本発明はこれらの実施例によって
解釈されたり制限されるものではなく、本発明の範囲は
特許請求の範囲によって限定されるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＹおよびＺの一方はＯであり、他方はＳ（＝Ｏ
   ）＿ｎ：ｎ：０、１または２：であり、Ｒ′およびＲ″
   は、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、Ｃ＿３＿−＿７
   のシクロアルキル、アリール、ジアリールメチロール、
   および１個以上のアリール基によって置換されたアルキ
   ルからなる群から選択されたものであり、しかもＲ′ま
   たはＲ″の少なくとも一方は水素以外のものであり、各
   々のＸは水素であるか、ＹがＯであり、Ｚが同時にＳ（
   ＝Ｏ）＿ｎである場合には各々のＸはジュウテリウムお
   よびトリチウムからなるものであってもよく、そして、
   各々のＸは水素であり、ＹがＯであり、Ｚが同時にＳで
   ある場合には、Ｒ′およびＲ″の少なくとも１つは、ア
   ルケニル、アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル
   、シクロヘプチル、ヒドロキシアルキルおよびアミノア
   ルキルから選択されたものである。］ の一般式に相当する新規スピローオキサチオラン／キヌ
   クリジン化合物およびそれらの幾何異性体、鏡像体、偏
   左右異性体、ラセミ体およびその酸付加塩。 ２、式（ I ）において、ＸはＨでり、ＹはＯであり、
   ＺがＳ（＝Ｏ）＿ｎ；ｎ＝０、１または２；であり、Ｒ
   ′およびＲ″は、各々、水素、アルキル、アルケニル、
   アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿７のシクロアルキル、アリール、ジアリール
   メチロール、および１個以上のアリール基によって置換
   されたアルキルから選択されたものであり、Ｒ′または
   Ｒ″の少なくとも一方は水素以外のものであり、しかも
   ＺがＳである場合には、Ｒ′およびＲ″の少なくとも一
   方は、アルケニル、アルキニル、シクロプロピル、シク
   ロブチル、シクロヘプチル、ヒドロキシアルキルおよび
   アミノアルキルからなる群から選択されたものである請
   求項第１項記載の新規スピローオキサチオラン／キヌク
   リジン化合物。 ３、式（ I ）中においてＸはジュウテリウムおよびト
   リチウムからなる群から選択されたものであり、ＹはＯ
   であり、ＺはＳ（＝Ｏ）＿ｎ：ｎ＝０、１または２；で
   あり、そしてＲ′およびＲ″は各々、水素、アルキル、
   アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノ
   アルキル、Ｃ＿３＿−＿７のシクロアルキル、アリール
   、ジアリールメチロールおよび１個以上のアリール基に
   よって置換されたアルキルからなる群から選択されたも
   のであり、しかもＲ′またはＲ″の少なくとも一方は水
   素以外のものである、請求項第１項記載の新規スピロ−
   オキサチオラン／キヌクリジン化合物。 ４、式（ I ）中において、ＸはＨであり、ＺはＯであ
   り、ＹはＳ（＝Ｏ）＿ｎ；ｎ＝０、１または２であり、
   そしてＲ′およびＲ″は各々、水素、アルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
   ル、Ｃ＿３＿−＿７のシクロアルキル、アリール、ジア
   リールメチロールおよび１個以上のアリール基で置換さ
   れたアルキルからなる群から選択されたものであり、し
   かもＲ′またはＲ″の少なくとも一方は水素以外のもの
   である、請求項第１項記載の新規スピロ−オキサチオラ
   ン／キヌクリジン化合物。 ５、式（ I ）中において、ＸはＨであり、ＺはＯであ
   り、ＹはＳ（＝Ｏ）＿ｎ；ｎ＝０、１または２であり、
   Ｒ′およびＲ″の一方は水素であり、他方はメチルであ
   る、請求項第１項記載の新規スピロ−オキサチオラン／
   キヌクリジン化合物。 ６、式（ I ）中において、Ｘはジュウテリウムおよび
   トリチウムからなる群から選択されたものであり、Ｙは
   Ｏでり、ＺはＳ（＝Ｏ）＿ｎ；ｎ＝０、１または２；で
   あり、Ｒ′およびＲ″の一方は水素であり、他方はメチ
   ルである、請求項第１項記載の新規スピロ−オキサチオ
   ラン／キヌクリジン化合物。 ７、式（ I ）の化合物が、 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′
   ）キヌクリジン−３−オキシド、２−メチルスピロ（１
   ，３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン−３，
   ３−ジオキシド、 ４，４−ジデュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オ
   キサチオラン−５，３′）キヌクリジン−３−オキシド
   、 ４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３′）キヌクリジン−３−オキシド、
   ４，４−ジデュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オ
   キサチオラン−５，３′）キヌクリジン、 ４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３′）キヌクリジンおよび ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′
   ）キヌクリジン からなる群から選択された化合物である、請求項第１項
   記載の新規スピローオキサチオラン／キヌクリジン化合
   物。 ８、シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン
   −５，３′）キヌクリジン−シス−３−オキシド、シス
   −２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３
   ′）キヌクリジン−トランス−３−オキシド、トランス
   −２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３
   ′）キヌクリジン−シス−３−オキシド、トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）
   キヌクリジン−トランス−３−オキシド、 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
   ，３′）キヌクリジン−３，３−ジオキシド、トランス
   −２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３
   ′）キヌクリジン−３，３−ジオキシド、シス−４，４
   −ジデュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オキサチ
   オラン−５，３′）キヌクリジン−トランス−３−オキ
   シド、 シス−４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３
   −オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン−トランス
   −３−オキシド、 シス−４，４−ジデュウテロ−２−メチルスピロ（１，
   ３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジンおよびシ
   ス−４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−
   オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン、およびこれ
   らの鏡像体、偏左右異性体、ラセミ体およびその酸付加
   塩、および （＋）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（＋）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン、 （−）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（−）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン、 （±）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（±）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン およびこれらの酸付加塩 からなる群から選択された、請求項第７項記載の化合物
   。 ９、請求項第１項記載の一般式（ I ）において、Ｙお
   よびＺの一方はＯであり、他方はＳ（＝Ｏ）＿ｎ；ｎ＝
   ０、１または２；であり、Ｒ′およびＲ″は各々、水素
   、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
   キル、アミノアルキル、Ｃ＿３＿−＿７のシクロアルキ
   ル、アリール、ジアリールメチロールおよび１個以上の
   アリール基によって置換されたアルキルからなる群から
   選択されたものであつて、Ｒ′またはＲ″の少なくとも
   一方は水素以外のものであり：各々のＸは水素であるか
   、ＹがＯであり、Ｚが同時にＳ（＝Ｏ）＿ｎである場合
   には各々のＸはジュウテリウムおよびトリチウムからな
   る群から選ばれるものであってもよく、さらに各々のＸ
   が水素であり、ＹがＯであり、同時にＺがＳである場合
   には、Ｒ′およびＲ″の少なくとも１つは、アルケニル
   、アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
   ヘプチル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルか
   らなる群から選択されたものである、スピロ−オキサチ
   オラン／キヌクリジン化合物、それらの幾何異性体、鏡
   像体、偏左右異性体、およびラセミ体およびそれらの薬
   剤として使用できる酸付加塩からなる群の１種以上のも
   のと、不活性担体または稀釈剤とからなる薬剤組成物。 １０、経口、経直腸、非経口または経皮膚投与またはイ
   ンサフレーシヨンまたは鼻スプレーによる投与用として
   適した形態の、請求項第９項記載の薬剤組成物。 １１、経皮膚投与に適した形態であり、追加成分として
   低分子量脂肪酸を含有している、請求項第１０項記載の
   薬剤組成物。 １２、単位投与量形態にある、請求項第１１項記載の薬
   剤組成物。 １３、１種以上の活性化合物またはこれらの薬剤として
   使用できる酸付加塩が０．５〜１００ｍｇの範囲の量で
   存在する、不活性担体または稀釈剤とからなる、請求項
   第１２項記載の薬剤組成物。 １４、活性化合物の量が５〜１００ｍｇの範囲内にある
   、請求項第１３項記載の薬剤組成物。 １５、活性化合物の量が１０〜５０ｍｇの範囲内にある
   、請求項第１４項記載の薬剤組成物。 １６、活性化合物が、 ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′
   ）キヌクリジン−３−オキシド、２−メチルスピロ（１
   ，３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン−３，
   ３−ジオキシド、 ４，４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オ
   キサチオラン−５，３′）キヌクリジン−３−オキシド
   、 ４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３′）キヌクリジン−３−オキシド、
   ４，４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１、３−オ
   キサチオラン−５，３′）キヌクリジン、 ４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３′）キヌクリジン、および２−メチ
   ルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）キヌク
   リジン、および、これらの鏡像体、偏左右異性体、ラセ
   ミ体および薬剤として使用できる酸付加塩 からなる群から選択されたものでる、請求項第９項記載
   の薬剤組成物。 １７、活性化合物が、 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
   ，３′）キヌクリジン−シス−３−オキシド、シス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）
   キヌクリジン−トランス−３−オキシド、トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）
   キヌクリジン−シス−３−オキシド、トランス−２−メ
   チルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌ
   クリジン−トランス−３−オキシド、 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
   ，３′）キヌクリジン−３，３−ジオキシド、トランス
   −２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３
   ′）キヌクリジン−３，３−ジオキシド、シス−４，４
   −ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オキサチ
   オラン−５，３′）キヌクリジン−トランス−３−オキ
   シド、 シス−４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３
   −オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン−トランス
   −３−オキシド、 シス−４，４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，
   ３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジンおよびシ
   ス−４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−
   オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン、およびこれ
   らの鏡像体、偏左右異性体、ラセミ体および薬剤として
   使用できる酸付加塩、 および （＋）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（＋）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン、 （−）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（−）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン、 （±）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（±）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン および これらの薬剤として使用できる酸付加塩、 からなる群から選択されたものでる、請求項第１６項記
   載の薬剤組成物。 １８、薬剤組成物が、経口、経直腸、非経口または経皮
   膚投与用、またはインサフレーションまたは鼻スプレー
   用として適した形態の、請求項第１７項記載の薬剤組成
   物。 １９、薬剤組成物が、経皮膚投与に適した形態のもので
   あって、追加成分として低分子量脂肪酸を含む、請求項
   第１８項記載の薬剤組成物。 ２０、（ａ）請求項第１項記載の一般式（ I ）におい
   て、ＹおよびＺの一方はＯであり、他方はＳ（＝Ｏ）＿
   ｎ；ｎ＝０、１または２；であり、Ｒ′およびＲ″は、
   各々水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロ
   キシアルキル、アミノアルキル、Ｃ＿３＿−＿７のシク
   ロアルキル、アリール、ジアリールメチロール、および
   １個以上のアリール基で置換されたアルキルからなる群
   から選択されたもので、しかもＲ′またはＲ″の少なく
   とも一方は水素以外のものであり、さらに各々のＸは水
   素であるか、ＹがＯであり同時にＺがＳ（＝Ｏ）＿ｎで
   ある場合には、各々のＸはジュウテリウムおよびトリチ
   ウムからなる群から選択されたものであってもよいもの
   に相当する、スピロ−オキサチオラン／キヌクリジン化
   合物およびその幾何異性体、鏡像体、偏左右異性体およ
   びラセミ体からなる１種以上のもの、および （ｂ）フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノアクリジ
   ン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタム、プ
   ラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリジン、
   ３，４−ジアミノピリジン、ソマトスタチン、ピレンゼ
   ピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン
   、スコポラミン、クロニジン、カンファマイシンおよび
   神経成長因子（Ｎｅｒｖｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏ
   ｒ）からなる群から選ばれた１種以上の化合物からなり
   、 各々のＸが水素であり、同時にＹがＯでありＺがＳであ
   る場合においては、成分（ａ）中においてＲ′およびＲ
   ″の少なくとも一方が、アルケニル、アルキニル、シク
   ロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、ヒドロキ
   シアルキルおよびアミノアルキルからなる群から選択さ
   れたものであるか、成分（ｂ）が、ピレンゼピン、Ｎ−
   メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラ
   ミン、クロニジン、カンファマイシンおよび神経成長因
   子からなる群から選ばれた１種以上の化合物である、薬
   剤組成物。 ２１、請求項第２０項記載の薬剤組成物であって、不活
   性担体または稀釈剤をも含有している薬剤組成物。 ２２、薬剤組成物が、経口、経直腸、非経口または経皮
   膚投与用、またはインサフレーションまたは鼻スプレー
   による投与用として適した形態にある、請求項第２１項
   記載の薬剤組成物。 ２３、経皮膚投与用として適した形態にあり、さらに追
   加的成分として低分子量脂肪酸を含有している、請求項
   第２２項記載の薬剤組成物。 ２４、（ａ）２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラ
   ン−５，３′）キヌクリジン−３−オキシド、２−メチ
   ルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌク
   リジン−３，３−ジオキシド、 ４，４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オ
   キサチオラン−５，３′）キヌクリジン−３−オキシド
   、 ４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３′）キヌクリジン−３−オキシド、
   ４，４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オ
   キサチオラン−５，３′）キヌクリジン、 ４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３−オキ
   サチオラン−５，３′）キヌクリジン、および２−メチ
   ルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）キヌク
   リジン、 および、 これらの鏡像体、偏左右異性体、ラセミ体および薬剤と
   して使用できる酸付加塩 からなる群から選ばれた１種以上と、 （ｂ）フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノアクリジ
   ン、コリン、レシチン、ピラセタム、アニラセタム、プ
   ラミラセタム、オキシラセタム、４−アミノピリジン、
   ３，４−ジアミノピリジン、ソマトスタチン、ピレンゼ
   ピン、Ｎ−メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン
   、スコポラミン、クロニジン、カンファマイシンおよび
   神経成長因子から選択された１種以上と からなる薬剤組成物。 ２５、請求項第２４項記載の薬剤組成物であって、さら
   に不活性担体または稀釈剤を含有している薬剤組成物。 ２６、経口、経直腸、非経口または経皮用、またはイン
   サフレーシヨンまたは鼻スプレー投与用として適した形
   態にある、請求項第２５項記載の薬剤組成物。 ２７、経皮投与に適した形態にあり、さらに追加成分と
   して低分子量脂肪酸を含有する、請求項第２６項記載の
   薬剤組成物。 ２８、成分（ａ）、が シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
   ，３′）キヌクリジン−シス−３−オキシド、シス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）
   キヌクリジン−トランス−３−オキシド、トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）
   キヌクリジン−シス−３−オキシド、トランス−２−メ
   チルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３′）キヌ
   クリジン−トランス−３−オキシド、 シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
   ，３′）キヌクリジン−３，３−ジオキシド、トランス
   −２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３
   ′）キヌクリジン−３，３−ジオキシド、シス−４，４
   −ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，３−オキサチ
   オラン−５，３′）キヌクリジン−トランス−３−オキ
   シド、 シス−４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３
   −オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン−トランス
   −３−オキシド、 シス−４，４−ジジュウテロ−２−メチルスピロ（１，
   ３−オキサチオラン−５，３′）キヌクリジンおよび シス−４，４−ジトリチオ−２−メチルスピロ（１，３
   −オキサチオラン−５，３′）キヌクリジン、および これらの鏡像体、偏左右異性体、ラセミ体および薬剤と
   して使用できる酸付加塩、 および （＋）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（＋）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン、 （−）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４、３′）キヌクリジン、（−）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン、 （±）−シス−２−メチルスピロ（１，３−オキサチオ
   ラン−４，３′）キヌクリジン、（±）−トランス−２
   −メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−４，３′）
   キヌクリジン および これらの薬剤として使用できる酸付加塩、 からなる群から選択された１種以上からな る、請求項第２４項記載の薬剤組成物。 ２９、請求項第２８項記載の薬剤組成物であって、不活
   性担体または稀釈剤を含有している薬剤組成物。 ３０、経口、経直腸、非経口または経皮膚投与用、また
   はインサフレーションまたは鼻スプレーによる投与用と
   して適した形態にある、請求項第２９項記載の薬剤組成
   物。 ３１、経皮膚投与用として適した形態にあり、追加成分
   として低分子量脂肪酸を含有する、請求項第３０項記載
   の薬剤組成物。 ３２、請求項第１項記載の一般式（ I ）の化合物にお
   いて、ＹおよびＺの一方はＯであり、他方がＳ（＝Ｏ）
   ＿ｎ；ｎ＝０、１または２；であり、Ｒ′およびＲ″は
   各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒド
   ロキシアルキル、アミノアルキル、Ｃ＿３＿−＿７のシ
   クロアルキル、アリール、ジアリールメチロール、およ
   び１個以上のアリール基によって置換されたアルキルか
   らなる群から選択されたものであって、しかもＲ′また
   はＲ″の少なくとも一方は水素以外のものであり、さら
   に各々のＸは水素であるか、またはＹがＯであり、同時
   にＺがＳ（＝Ｏ）ｎである場合には、各々のＸはジュウ
   テリウムであってもよく、さらに各々のＸが水素であり
   、ＹがＯであり、同時にＺがＳである場合には、Ｒ′お
   よびＲ″の少なくとも一方は、アルケニル、アルキニル
   、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、ヒ
   ドロキシアルキルおよびアミノアルキルからなる群から
   選択されたものである、 ものに相当するスピロ−オキサチオラン／キヌクリジン
   化合物およびそれらの薬剤として使用できる酸付加塩か
   らなる群から選択された１種以上を、哺乳類に投与する
   ことからなる、哺乳類の中枢神経系の疾病の治療法。 ３３、１種以上の活性化合物を、請求項第９〜３１項記
   載のいずれかの薬剤組成物の形態で投与する、請求項第
   ３２項記載の治療法。 ３４、Ｒ′およびＲ″の一方がメチルであり、他方が水
   素である、請求項第３２項記載の治療法。 ３５、中枢性コリン作動性系の不全による疾病を治療す
   る、請求項第３４項記載の治療法。 ３６、アルツハイマー型の老人性痴呆を治療する、請求
   項第３４項記載の治療法。 ３７．１種以上の活性化合物を、０．１〜６０ｍｇ／ｋ
   ｇ・体重の範囲内の量で経口投与する、請求項第３６項
   記載の治療法。 ３８、投与量が、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ・体重の範囲
   内にある、請求項第３７項記載の治療法。 ３９、投与量が、１〜５ｍｇ／ｋｇ・体重の範囲内にあ
   る、請求項第３８項記載の治療法。 ４０、キヌクリジンと一緒に、フィゾスチグミン、テト
   ラヒドロアミノアクリジン、コリン、レシチン、ピラセ
   タム、アニラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム
   、４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン、ソ
   マトスタチン、ピレンゼピン、Ｎ−メチルアトロピン、
   Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラミン、クロニジン、
   カンファマイシンおよび神経成長因子からなる群から選
   択された１種以上の化合物を、 （但し、上記１種以上の化合物が、ピレンゼピン、Ｎ−
   メチルアトロピン、Ｎ−ブチルスコポラミン、スコポラ
   ミン、クロニジン、カンフアマイシンおよび神経成長因
   子から選ばれたものである場合には、各々のＸが水素で
   あり、ＹがＯでり、同時にＺがＳである場合の、Ｒ′お
   よびＲ″の一方がアルケニル、アルキニル、シクロプロ
   ピル、シクロブチル、シクロヘプチル、ヒドロキシアル
   キルおよびアミノアルキルからなる群から選択する必要
   があるという制限は適用されない。） 投与する、請求項第３６項記載の治療法。 ４１、１種以上のキヌクリジンを、０．０１〜１０ｍｇ
   ／ｋｇ・体重の範囲内にある投与量で、非経口投与する
   、請求項第３６項記載の治療法。 ４２、投与量が、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ・体重の範囲
   内である、請求項第４１項記載の治療法。 ４３、投与量が、０．１〜２１ｇ／ｋｇ・体重の範囲内
   である、請求項第４２項記載の治療法。