JPH0212227B2

JPH0212227B2 -

Info

Publication number: JPH0212227B2
Application number: JP56084463A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Ju; Kyoshi Sakauchi; Takeo Ooba; Toshio Tanaka; Noriaki Okamura; Kenzo Watanabe; Seiji Kurozumi; Akira Ootsu; Tatsuyuki Naruchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1981-06-03
Filing date: 1981-06-03
Publication date: 1990-03-19
Also published as: JPS57200379A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規で安定なハロプロスタサイクリン
類及びその製法に関する。 PGI₂は主として血管内皮から放出され、血小
板凝集を抑制する作用を有し、また平滑筋を弛緩
させる作用に基づく血圧降下作用を有する（例え
ば特開昭52−13619号公報、特開昭52−95644号公
報等参照）ことから、医薬品への応用が期待され
ている重要な薬物である。（例えばB.
Samuelssons、Adv.in Prostaglandin and
Thromboxane Research.Vol.5、７、8Reven
Press、N.Y.1980：J.R.VaneらProstacyclin、
Raven Press.N.Y.1979：等参照）しかしながら、PGI₂は生理的PHにおいて、活
性の半減期は数分程度であり、医薬品としての安
定性の点で問題がある。PGI₂の不安定性は、化
学的には△⁵の二重結合を含むビニルエーテル構
造が容易に水和されて、６−オキソプロスタグラ
ンデインに変化したり、又生体内では15位脱水素
酵素によつてすみやかに代謝されることによると
考えられている。また一方でPGI₂の薬理作用に
おいても、血小板凝集抑制作用と血圧降下作用が
薬用量においてほぼ同等であるなど、医薬品とし
て作用選択性において劣ると考えられる面を有し
ている。このため内外においてPGI₂類を合成し、
これら上記の欠点を補うべき多大な努力が積まれ
ている（例えばS.M.Robertsら、Chemistry、
Biochemistry＆Pharmacological Activity of
Prostaroids、Pergamon Press、Oxford、
1979）。特にエノールエーテルの安定化の手段と
して従来知られている方法を挙げると、 (1) ６，９−イミノ体（G.L.Bundy ５、
Tetrahedron Letters、1371（1978）参照）。 (2) ６，９−チア体（K.C.Nicolaow ５、J.
Amer.Chem.Soc.100、2567（1978）：M.
Shibasakiら、Tetrahedron Letters.559
（1978）：Y.Araiら、Chem.Letters、1375
（1978）参照）。 (3) ６，９−カルボ体（K.C.Nicolaowら、
Chem.Commun.、1067（1978）：K.Kogimaら、
Tetrahedron Letters、3743（1978）：M.
Shibasakiら、ibid、433（1979）：Y.Konishiら、
Chem.Letters、1437（1979）：D.R.Mortouら、
J.Org.Chem.44、2880（1979）参照）。 (4) ５−オキソ体（H.Nishiyamaら、
Tetrahedron Letters、3481（1979）参照）。 (5) ５−シアノ体（特開昭54−81257号公報参
照）。 (6) ５−フエニルチオ体（T.Toruら、
Tetrahedron Letters、2539（1580）参照）。などが知られている。本発明者らはかかる点に注
目し、新規な安定化されたPGI₂類を作り出すべ
く鋭意研究した結果、PGI₂の５位に臭素あるい
は塩素原子を導入した安定な新規ハロプロスタサ
イクリン類PGI₂類を得ることに成功し、本発明
に到達したものである。しかして本発明によれば下記式〔〕〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基、R²，
R³は水素原子又は保護基を表わし同一でも異な
つていてもよい。Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃
素原子を表わす。〕で表わされるハロプロスタサイクリン類又はR¹
が水素原子のときはその酸の薬学的に許容しうる
塩、及び下記式〔〕〔式中、R¹¹は低級アルキル基、R²¹，R³¹は保護
基を表わし同一でも異なつていてもよい。〕で表わされるプロスタサイクリン類と下記式
〔〕 XQ ……〔〕〔式中、Ｘは前記定義に同じであり、Ｑは塩素原
子、臭素原子、沃素原子

【式】

【式】又は−O^tBuを表わす。〕で表わされるハロゲンあるいはハロゲン誘導体と
反応せしめ、所望によつては脱保護及び／又は加
水分解することを特徴とする下記式〔〕〔式中、R¹，R²，R³及びＸは上記定義に同じ。〕で表わされるハロプロスタサイクリン類又はR¹
が水素原子のときは、その酸の薬学的に許容しう
る塩の製造法が提供される。本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
ハロプロスタサイクリン類は本発明者らの知る限
り従来まで知られておらず新規であり、しかも天
然プロスタサイクリン類が有する弱点である化学
的不安定性が改善されたものである。つまり、天
然プロスタサイクリン類が通常の中性又は弱酸性
の条件下で取り扱うことが困難であるにもかかわ
らず、このものはかかる条件下で驚くべきことに
安定であるという特徴を有している。また従来知
られている安定化プロスタサイクリン類は、天然
プロスタサイクリン類の有するビニルエーテル構
造が化学的に修飾されたものが大多数を占めてい
るのに比して、本発明の化合物では天然のビニル
エーテル構造と生物活性的にほぼ同等と考えられ
ているエンドビニルエーテル（△⁶−PGI₁型）構
造を保持しているという特徴をも有している。新規ハロプロスタサイクリン類は薬理学的性質
としては、プロスタサイクリンに特徴的な性質、
例えば、血小板凝集阻止作用、血圧降下作用、平
滑筋弛緩作用などが期待され、これらの生理作用
により期待される医薬品、例えば、血栓性疾患に
基づく病気の治療又は予防薬、抗喘息薬、抗潰瘍
薬、降圧剤などとして有用である。本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
ハロプロスタサイクリン類において、R¹は水素
原子又は低級アルキル基を表わし、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、ヘキシル、オクチル、３−エチルオクチル基
などが挙げられる。またR¹が水素原子の時は、
そのカルボキシル基と無機又は有機塩基との薬学
的に許容し得る非毒性塩も本発明で提供される。
かかる塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸
化カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩も
しくは重炭酸塩、アンモニア、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミンなどの有機塩基等が挙げ
られる。これらのR¹のうち好ましいものは、メチル基、
エチル基などの低級アルキル基及びナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属塩であり、なかでも
特に、メチル基、ナトリウム塩が好ましい。また上記式〔〕のR₂，R³はそれぞれ独立に
水素原子又は水酸基の保護基を表わす。水酸基の
保護基としては、エーテル結合又はエステル結合
で結合されたものが挙げられる。かかる保護基としては公知のものが該当し、例
えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、メチル、α−エトキシエチル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルなどのエーテル結合で結合されたも
の、アセチル、ベンゾイル基等のエステル結合で
結合されたものが挙げられる。かかるR²，R³と
して好ましいものは、水素原子、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、テトラヒドロピラニル基が挙げら
れる。また上記式〔〕のＸは塩素原子、臭素原子又
は沃素原子を表わすが、これらのハロゲン原子の
ついた炭素原子（プロスタサイクリン番号で５
位）の立体配置は（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置ある
いはそれらの任意の割合の混合物をすべて含む。かかるハロプロスタサイクリン類又はR¹が水
素原子のときはその酸の薬学的に許容しうる塩の
好ましい具体例としては次のものが挙げられる。５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステル、５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル、５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステルジ
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステルジ
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、５−ブロモ−△⁶−PGI₁ナトリウム、５−クロロ−△⁶−PGI₁ナトリウム。本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れるハロプロスタサイクリン類を製造するにあた
つては、下記式〔〕〔式中、R¹¹は低級アルキル基、R²¹，R³¹は保護
基を表わし同一でも異なつていてもよい。〕で表わされるプロスタサイクリン類と下記式
〔〕 XQ ……〔〕〔式中、Ｘは前記定義に同じであり、Ｑは塩素原
子、臭素原子又は沃素原子あるいは、

【式】

【式】又は−O^tBuを表わす。〕で表わされるハロゲンあるいはハロゲン誘導体と
反応せしめ、所望により脱保護及び／又は加水分
解することにより製造することが出来る。上記式〔〕で表わされるプロスタサイクリン
類のR¹¹は低級アルキル基を、R²¹，R³¹は水酸基
の保護基を表わすが、かかる低級アルキル基、水
酸基の保護基は上記式〔〕で表わされるハロプ
ロスタサイクリン類のR¹，R²，R³のそれらと対
応するものであり、それゆえ自明であるがR¹¹と
しては特にメチル基が、R²¹，R³¹としては特に
ｔ−ブチルジメチルシリル基又はテトラヒドロピ
ラニル基が好ましい。上記式〔〕で表わされるハロゲンあるいはハ
ロゲン誘導体としては、塩素、臭素、沃素、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド、Ｎ−ブロモフタル酸イミド、Ｎ−クロロフタ
ル酸イミドなどが挙げられる。原料化合物〔〕に対して用いられるハロゲン
又はハロゲン誘導体の使用量は、0.9〜1.5倍モル
が好ましい。使用する溶媒としては、ジクロルメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロルエタンなどのハロゲン化炭化水素、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリ
ジンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ペンタ
ン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、酢酸
エチルなどのエステル類、ジメチルホームアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が好まし
く用いられる。原料の上記式〔〕で表わされるプロスタサイ
クリン類が、水分特に酸性雰囲気下でビニルエー
テル結合が破壊されるという不安定性を有してい
るために、上記反応は例えばトリエチルアミン、
ピリジン、重炭酸ソーダ、炭酸ソーダなどの塩基
の存在下で好適に行なわれる。反応温度は−100℃〜80℃であるが、好ましく
は−80℃〜20℃である。反応時間は、反応温度及
び用いる試薬、溶媒の量などによつて異なるが、
0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましくは
0.1〜20時間程度である。かくして得られた反応
物は、そのままあるいは濃縮して精製工程に移つ
てもよいが、通常の方法により抽出を行なつても
生成物を得ることが出来る。得られた生成物は、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー、シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー、フロリジルカラムクロマトグラフイー、高速
液体クロマトグラフイーなどの手段により精製す
ることが出来る。場合によつては、これら精製工
程において使用する展開溶媒中に0.01〜１％程度
のトリエチルアミンなどの塩基を加えることもあ
る。かくして得られたハロプロスタサイクリン類
は、所望によつて１位エステル基の加水分解；
11、15位の保護基の脱保護を行ない、前記式
〔〕で表わされるハロプロスタサイクリン類を
得ることが出来る。１位エステル基の加水分解は
塩基としてカセイソーダ、カセイカリ、水酸化カ
ルシウム水溶液などを用いたアルカリ加水分解を
行なうことにより得ることが出来る。この場合反
応をスムーズに進行させるためにエタノール、メ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の有機溶媒を添加してもよい。得られた反応生成
物を濃縮あるいは凍結乾燥して、ハロプロスタサ
イクリンの塩を得ることも出来るが、溶液のまま
用いることも出来る。フリーのカルボン酸を得る
には、シコウ酸などの酸を用いて注意深く中和し
た後に、酢酸エチルなどの溶媒で抽出することに
よつて得ることが出来る。またカルボン酸塩は抽
出して得られたカルボン酸と塩基とを反応させる
方法からも得られる。例えば、アンモニウム塩は
アミン類を当量以上加えることにより常法通り得
ることが出来る。一方、11、15位の保護された水酸基の脱保護を
するためには、アシル基の保護基の場合は上記の
塩基性加水分解反応を用いることが出来るが、そ
の他に、例えばナトリウムメトキシド、カリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドなどを塩基と
して用いメタノール、エタノールなどを溶媒とし
て用いる方法が出来るが、特にシリルエーテル基
の場合は、テトラブチルアンモニウム、フルオラ
イド、セシウムフルオライドなどのフツ素系試薬
を用いるのが特に好ましい方法として挙げられ
る。以上のようにして得られたハロプロスタサイク
リン類は安定なプロスタサイクリン類似体であ
り、例えば血小板凝集阻害作用、平滑弛緩作用、
血圧降下作用、抗潰瘍作用などを示し、これらの
生理作用に対応する疾患、例えば、バージヤー
病、レイノー症、狭心症、本態性高血圧症、深部
静血栓症、術後血栓症、エントトキシンシヨツ
ク、肺高血圧症、肺塞栓症、DIC症候群、血小板
減少性紫斑病、胃潰瘍、七二指腸潰瘍などの治療
に有用な化合物である。ガン転移抑制作用も示
し、またハプテンとして用い抗ハプテン抗体を作
りPGI₂の血中濃度を測ることもできる。以下に、実施例により更に詳細に説明する。実施例１ PGI₂メチルエステルジｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル30mgを塩化メチレン0.4mlに溶解し、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド６mgを０℃で加え、１
時間反応させた。次いでそのまま、カラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢
酸エチル：99：１トリエチルアミン（0.5％））に
て精製し、７mgの５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチル
エステルを得た。このものの性状は次の如くであつた。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 3.69（3H、ｓ）、3.78−4.15（2H、ｍ）、4.3−4.9
（2H、ｍ）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、5.5
（2H、ｍ）。マススペクトル（20eV）： 674、672（M⁺）、617、615、592、577、561、
535、377。実施例２ PGI₂メチルエステルジｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル15mg（0.025mmol）とトリエチルア
ミン11μを塩化メチレン0.6mlに溶解し、−74℃
に冷却し、臭素の塩化メチレン溶液
（0.025mmol）を滴下した。滴下終了後ただちに
飽和重ソウ水１mlに注ぎ塩化メチレンで抽出、乾
燥後、実施例１と同様に処理し、５mgの５−ブロ
モ−△₆−PGI₁メチルエステルジｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルを得た。実施例３ PGI₂メチルエステルジｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル22mgをエチルエーテル0.5mlに溶解
し、氷冷下Ｎ−クロロコハク酸イミド4.5mgを加
えた。同温度で１時間撹拌後、溶媒を留去した。すぐにフロリジルカラムクロマトグラフイー
（シクロヘキサン／酢酸エチル；99：１、0.5％ト
リエチルアミン）により精製し、12mgの５−クロ
ロ−△⁶−PGI₁メチルエステルジｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルを得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.88（21H、ｓ）、1.1−2.6（17H）、2.85−3.2
（1H、ｍ）、3.66（3H、ｓ）、3.7−4.2（2H、ｍ）、
4.40（1H、ｍ）、4.7−5.0（1H、ｍ）、5.00（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz）、5.50（2H、ｍ）。マススペクトル（70eV）： 630、628（M⁺）、592、573、571、535。実施例４５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステルジｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル12mgをテトラヒド
ロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テトラブチルア
ンモニウムフルオライド12mgのテトラヒドロフラ
ン溶液0.1mlを加え、室温にて４時間撹拌した。フロリジルカラムクロマトグラフイー（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル；３：７、0.5％トリエチ
ルアミン）にて精製し、４mgの目的物５−クロロ
−△⁶−PGI₁メチルエステルを得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 0.89（3H、ｍ）、1.1−2.5（17H、ｍ）、3.0−3.1
（1H、ｍ）、3.68（3H、ｓ）、3.7−4.15（2H、
ｍ）、4.38（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、5.04（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、4.8−5.2（1H、ｍ）、5.53（2H、
ｍ）。実施例５５−ブロモ−△⁶−PGI₁メチルエステルジｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル７mgをテトラヒド
ロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テトラブチルア
ンモニウムフルオライド10mgのテトラヒドロフラ
ン溶液0.1mlを加え、室温にて１時間撹拌した。
実施例４と同様に処理して、５−ブロモ−△⁶−
PGI₁メチルエステルを得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ： 3.68（3H、ｓ）、3.75−4.2（2H、ｍ）、4.3−4.9
（2H、ｍ）、5.04（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、5.5
（2H、ｍ）。実施例６５−クロロ−△⁶−PGI₁メチルエステル３mgを
1Nカセイソーダ水0.1mlとエタノール0.1ml中で室
温２時間撹拌し、５−クロロ−△⁶−PGI₁ナトリ
ウム塩のアルカリ水−エタノール溶液を調整し
た。実施例７本発明ハロプロスタサイクリン類のin vitro血
小板凝集阻害作用を兎に用いて検定した。即ち体
重2.5〜3.5Kgの日本在来白色雄性家兎の耳静脈よ
り3.8％クエン酸三ナトリウム溶液１に対して血
液９の割合で採血し、1000rpm10分遠心分離後上
層部をPRP（富血小板漿）として取り分けた。下
層部はさらに2800rpm10分間遠心分離し二層に分
かれる上層部をPPP（乏血小板血漿）として取り
分けた。血小板数は０〜７×10⁵／μlにPPPで希
釈調整した。調整液のPPP250μlに被検薬25μlを
加えて37℃で２分間preincubationした後
ADPIOμM（final）を添加してアグリゴメーター
で透過度を記録した。なお、被検薬物はエタノー
ルに10mg/mlとなるように溶解した後、リン酸緩
衝液（PH7.4）にて順次希釈して使用した。凝集
阻害率は下記式にて求めた。阻害率（％）＝（１−T^o _T）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：被検薬添加系の透過度上記の方法によつて検定した５−クロロ−△⁶
−PGI₁メチルエステルの血小板凝集阻害活性は、
IC₅₀＝0.2μｇ／mlであり、被検液を室温にて４時
間放置した後はIC₅₀＝2μｇ／mlであつた。一方、
PGI₂は初めIC₅₀＝0.002μｇ／mlであつたが、室温
４時間放置後にIC₅₀＝0.5μｇ／mlへと活性の低下
が見られた。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基、R²，
R³は水素原子又はトリアルキルシリル基を表わ
し同一でも異なつていてもよい。Ｘは塩素原子、
臭素原子又は沃素原子を表わす。〕で表わされるハロプロスタサイクリン類又はR¹
が水素原子のときはその酸の薬学的に許容しうる
塩。２ R¹がメチル基である特許請求の範囲第１項
記載のハロプロスタサイクリン類。３ R²，R³がｔ−ブチルジメチルシリル基であ
る特許請求の範囲第１項又は第２項記載のハロプ
ロスタサイクリン類。４ R²，R³が共に水素原子である特許請求の範
囲第１項又は第２項のいずれか１項記載のハロプ
ロスタサイクリン類又はR¹が水素原子のときは
その酸の薬学的に許容しうる塩。５Ｘが塩素原子又は臭素原子である特許請求の
範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のハロプ
ロスタサイクリン頼又はR¹が水素原子のときは
その酸の薬学的に許容しうる塩。