JPH0150703B2 - - Google Patents

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JPH0150703B2
JPH0150703B2 JP58231215A JP23121583A JPH0150703B2 JP H0150703 B2 JPH0150703 B2 JP H0150703B2 JP 58231215 A JP58231215 A JP 58231215A JP 23121583 A JP23121583 A JP 23121583A JP H0150703 B2 JPH0150703 B2 JP H0150703B2
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compound
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Garagaa Junia Guregorii
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SmithKline Beecham Corp
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Publication of JPH0150703B2 publication Critical patent/JPH0150703B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドロン化合物、さらに詳しくは、
抗高血圧作用を有する新規な４―アミノアルキル
―２（3H）―インドロンに関する。
米国特許第4314944号には、４―アミノアルキ
ル―７―ヒドロキシ―２（3H）―インドロンが心
臓血管系のある種の異状な症状に対して有益な効
果を有することが記載されている。さらに詳しく
は、かかる化合物はドーパミンと同様な、腎臓に
対する血管拡張作用を有し、それにより、腎ドー
パミン様作用に基く抗高血圧作用を生ずるとされ
ている。
これらの公知の化合物は基本構造はそれらが模
写した、よく知られた心臓血管薬であるドーパミ
ンのものと類似している。
明らかなごとく、該米国特許の化合物の７―ヒ
ドロキシ基は、その構造をドーパミンに類似させ
るために必須のものである。この鍵となる置換基
がないと、心臓血管作用を期待できない。
意外にも、本発明のインドロン化合物は、該必
須とされる７―ヒドロキシ基を欠くにもかかわら
ず、有益な心臓血管作用を有する。カテコールま
たはカテコール模倣構造を有しないことに加え、
本発明のインドロン化合物は過耐性になりにく
く、該７―ヒドロキシ化合物と比較して経口吸収
が非常によい。
本発明の化合物物は式： 〔式中、各Ｒは炭素数１〜６の低級アルキルまた
は４―ヒドロキシフエネチル；ｎは１〜３を意味
する〕 で示される。
本発明下位群の化合物には、Ｎ（Ｒ）2がアミノ、
ジ―ｎ―プロピルアミノまたはｎ―プロピル―４
―ヒドロキシフエネチルアミノ；（CH2）oがエチ
レン（―CH2―CH2―）の式〔〕の化合物が包
含される。
好ましい本発明の化合物は、４―（２―ジ―ｎ
―プロピルアミノエチル）―２（3H）―インドロ
ンおよび４―（ｎ―プロピル―４―ヒドロキシフ
エネチルアミノエチル）―２（3H）―インドロン
またはこれらの医薬上許容される酸付加塩であ
る。
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、
分枝鎖および直鎖の、炭素数１〜６のアルキルを
意味する。
式〔〕の遊離塩基と同様な有用性を有する医
薬上許容される酸付加塩も本発明範囲のものであ
る。これらの塩は公知の方法で製造することがで
き、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチ
レンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、酢酸、シユウ酸、プロピオン酸、酒石
酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパ
ラギン酸、ステアリン酸、パルミチル酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ―アミノ安息香酸、グル
タミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、リン
酸、硝酸などの有機および無機酸と形成させるこ
とができる。ハロゲン化水素酸および、ことに、
メタンスルホン酸塩が都合よく用いられる。
本発明の化合物はつぎの反応式に従つて製造さ
れる。
反応式Ａ 反応式Ｂ 反応式ＡおよびＢにおいて、ｎおよびＲは、
各々前記式〔〕におけると同じ、ｍはｎ―１を
意味する。
前記の反応式に加えて、本発明の化合物は、も
ちろん、公知のデスヒドロキシまたはデスメトキ
シ出発物質を用いて米国特許第4314944号に記載
される反応によつても製造できる。この経路によ
り、本発明の７―非置換インドロンを製造するに
は、該特許の第２欄におけるイサチン環形成のた
めの閉環は２つの異性体生成物を生成し、つい
で、これを分離して本発明の化合物を得ることが
できる。
反応式Ａにおいて、対応する７―ヒドロキシイ
ンドロン出発物質１は、水性アセトン、ジメチル
ホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのよう
な適当な不活性溶媒中、アルカリ金属炭酸塩のよ
うな酸結合剤の存在下、少なくとも化学量論量の
反応性５―ハロ―１―フエニル―1H―テトラゾ
ール、すなわち、５―ブロモ、クロロまたはヨー
ド―１―フエニル―1H―テトラゾールと反応さ
せることにより脱ヒドロキシ化される。この反応
は、実質的に完了するまで室温にて行なわれる。
１〜２日間を要しうる。所望により、この反応は
より高温、例えば、75℃までで操作することによ
り、より早めることができる。
得られた新規中間体、４―（アミノアルキル）
―７―（１―フエニル―1H―テトラゾール―５
―イルオキシ）―２（3H）―インドロンは水素添
加され、テトラゾール―オキシ―インドロン結合
が開裂される。都合よくは、水素の低い圧力下、
パラジウム―炭素を用い、50℃で20時間水素添加
を行なうような、水素の適度な圧力下、貴金属触
媒を用い、いくらか加熱するような接触水素添加
が採用される。
反応式Ｂの反応はフエニル環へのアミノアルキ
ル側鎖の挿入１→７、ついで、Ｏ―カルボキシメ
チル―ｍ―ニトロ中間体７の重要な閉環を包含す
る。この閉環は、例えば、室温〜60℃で、水素の
低〜適度な圧力下、例えば、低級アルコール、稀
塩酸または水酢酸のような適当な溶媒中、貴金属
触媒、好ましくは、パラジウム上での接触水素添
加で該中間体を接触水素添加することにより行な
える。この反応は速かに進行し、完了する。化合
物７のニトロ基がまず還元され、ついで、閉環す
る。
前記のごとく、この一連の反応は、アミノまた
は他の反応性基をマレイミド、ｔ―bocまたはフ
タルイミド誘導体形成のような標準的な保護手段
で保護することにより、該反応性アミノアルキル
側鎖を有する化合物の製造に適用でき、保護基は
閉環後、標準的な反応により除去される。例え
ば、フタルイミド保護基はヒドラジン水和物との
反応を用いて開裂させる。ベンジルオキシは接触
水素添加を用い、また、ｔ―bocは温和な酸を用
いて開裂させる。
メトキシまたはベンジルオキシのような保護ヒ
ドロキシ基が存在する場合は、これらの三臭化ホ
ウ酸または48％臭化水素酸のような脱メチル化剤
によつて除去される。Ｏ―ベンジル基はパラジウ
ム触媒上での接触水素添加を用いても開裂でき
る。
本発明の化合物は、心臓血管系の変調の治療、
ことに、高血圧症の治療、狭心症の治療、うつ血
性心機能不全の症状の治療または腎機能改善にお
いて、特異的なドーパミン作用剤として有用であ
る。
さらに詳しくは、本発明の化合物、ことに、４
―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―２
（3H）―インドロン塩酸塩は選択的末梢D2―作
用剤であることが証明された。換言すれば、作用
の主な焦点が「D2―受容体」と称することので
きる前シナプス性α―ドーパミン作用性受容体に
ある。交感神経系末端上のD2―受容体の活性化
はノルエピネフリンの放出を抑制し、これによ
り、有益な心臓血管作用のうち、とりわけ、血管
拡張作用を促進し、ある種の異常な心臓血管症状
におけるノルエピネフリンの放出によつて生じる
交感神経性副作用を減少させる。
潅流したウサギ耳動脈テスト〔アーカイブス・
オブ・フアーマコロジー（Archives of
Pharmacology）、1979、309、217〜224（218頁）〕
において、４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエ
チル）―２（3H）―インドロン塩酸塩は72nMの
EC50を有していた。４―〔Ｎ―プロピル―Ｎ―
（４―ヒドロキシフエネチル）―２―アミノエチ
ル〕―２（3H）―インドロン臭化水素酸塩は
25.3nMのEC50を有していた。該ジ―ｎ―プロピ
ルアミノエチル化合物はイヌにおける心悸促進神
経および潅流した後肢調製物の両方で、in vivo
で活性であり、後者の調製物において、公知の７
―ヒドロキシ同族体が生じるような過耐性は起さ
なかつた。本発明の該化合物のDOCA―塩高血
圧症および自然高血圧症ラツトにおける静脈内注
入は血圧および心拍数を減少させた。この化合物
の腎性高血圧症および正常血圧ラツトテストにお
いては、血圧および心拍数に対して同様な、ただ
し、弱い作用が観察された。意識のあるDOCA
―塩高血圧症ラツト〔ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラ
ポウテイツクス（Journal of Pharmacology
＆ Experimental Therapeutics）、1986236、１
〜２頁〕において、該ジ―ｎ―プロピルアミノエ
チル化合物は10mg／Kgの用量の経口投与で抗高血
圧効果を示した。この化合物はその７―ヒドロキ
シ同族体よりも、より容易にラツトの胃腸管から
吸収される。
本発明の化合物の毒性は公知のドーパミン作用
剤と大差なく、例えば、該ジ―ｎ―プロピルアミ
ノエチル化合物（塩酸塩）のLD50値は、経口投
与の場合、ラツトにおいて983mg／Kg、マウスに
おいて749mg／Kg、静脈内投与の場合、ラツトに
おいて75mg／Kg、マウスにおいて52mg／Kgであ
る。
心臓血管系における薬力学的作用、例えば、腎
臓血管拡張作用、血液動力学的不平衡の修正、血
圧降下作用および徐脈作用を有する本発明の医薬
組成物は、許容される製薬技術に従つて、式
〔〕の化合物またはその医薬上許容される酸付
加塩の非毒性、かつ、動物またはヒトに所望の薬
理作用を生じさせるに充分な量を医薬上許容され
る非毒性担体と合することにより、通常の投与単
位形にすることができる。好ましくは、該組成物
は投与単位当り、塩基として、約50mg〜約500mg、
好ましくは、約75〜250mgの範囲から選ばれる活
性、かつ、非毒性量の該活性成分を含有する。こ
の量は、該塩基化合物と原型的化合物である４―
（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―３（2H）
―インドロンとの相対的な効力ならびに所望の特
定の生物活性、投与経路、すなわち、経口か非経
口か、および患者の症状と大きさに依存する。
該単位投与形に用いられる医薬担体としては、
例えば、固体または液体担体が挙げられる。固体
担体の例としては、乳糖、白陶土、シヨ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸が挙げ
られる。液体担体の例としては、非経口投与用に
等張食塩水またはソフトゼラチンカプセル用にシ
ロツプ、落花生油、オリーブ油または水が挙げら
れる。同様に、担体または稀釈剤には、セルロー
スエステルまたはエーテルおよびグリセリルエス
テルの単独またはワツクスとの併用のような公知
の遅延物質も包含される。かかる徐放性製品なら
びに持続性薬剤誘導体は徐々に活性な親化合物に
代謝され、本発明の化合物の独特な生物作用を持
続させたり、特定の部位の受容体攻撃に用いるこ
とができる。
広範な製剤形が採用できる。すなわち、固体担
体を経口または直腸投与用に用いる場合、混合し
た調製物を錠剤、ハードゼラチンカプセル入り粉
末または徐放性ペレツト、坐剤、トローチまたは
ロゼンジの剤形とすることができる。固体担体の
量は広範に変えられるが、好ましくは、約25mg〜
約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物を
シロツプ、エマルジヨン、ソフトゼラチンカプセ
ル、アンプル入りのような滅菌注射液または経口
投与用の水性または非水性懸濁液とすることがで
きる。
有利には、前記の投与単位用量から選ばれる用
量で、１日、例えば、１〜５回のように数回投与
する。１日の用量は約50mg〜約1.0ｇ、好ましく
は、経口投与には200〜750mg、非経口投与には50
〜500mgの範囲から選ばれる。以上の方法を行な
うことにより、D2−作用剤活性が生じる。
平均的なサイズのヒトに活性成分として４―
（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―２（3H）
―インドロン塩酸塩を用いる場合、抗高血圧作用
を示す典型的な容量は、経口投与用の１日１〜４
回投与される各投与単位につき、塩基として約
100〜250mgの範囲から選択される。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。
実施例 １ ４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―
７―ヒドロキシ―２（3H）―インドロン臭化水素
酸塩3.44ｇ（9.63ミリモル）、ジメチルホルムア
ミド22ml、５―クロロ―１―フエニル―1H―テ
トラゾール1.79ｇ（9.91ミリモル）、アセトン220
ml、水10mlおよび無水炭酸カリウム2.90ｇ（21ミ
リモル）の混合物を約３時間還流する。この時点
で、薄層クロマトグラフイー分析（シリカゲル
GF、酢酸エチル―メタノール―濃水酸化アンモ
ニウム（75：23：２））は反応が完了したことを
示す。
反応混合物を氷浴中で冷却後、無機塩を去
し、アセトンで洗浄する。液を合し、真空下で
濃縮する。残つたシロツプを飽和食塩水で稀釈
し、ジエチルエーテルで３回抽出する。抽出液を
合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭で清
澄にし、沈澱が完了するまでエーテル性塩化水素
で処理する。固体をジエチルエーテルでスラリー
化し、数回デカンテーシヨンし、過し、風乾し
て黄褐色の４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエ
チル）―７―（１―フエニル―1H―テトラゾー
ル―５―イルオキシ）―２（3H）―インドロン塩
酸塩3.8ｇ（86％）を得る。熱アセトニトリル200
mlから再結晶させて微結晶生成物2.6ｇ（59％）
を得る。融点245〜246℃。母液を蒸発させ、残渣
を熱アセトニトリル25mlから再結晶させてさらに
400mgの生成物を得る。融点244〜245℃。
該フエニルテトラゾールエーテル2.64ｇ（5.78
ミリモル）、氷酢酸200mlおよび10％パラジウム―
炭素1.49ｇの混合物をパー装置中、適度な圧力
で、50℃にて20時間水素添加する。温反応混合液
をガラス繊維の紙に通して過し、触媒を熱氷
酢酸でよく洗浄する。液を真空下で濃縮し、淡
黄色ワツクス状残渣を水および酢酸エチルの間で
分配する。水層を3N塩酸で酸性とした後、有機
層を分離し、1N塩酸で１回抽出する。水層を合
し、10％水性水酸化ナトリウムでPH8.5に調節し、
酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混液で抽出
する。有機抽出液を合し、飽和食塩水で１回逆洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で清
澄にする。エーテル性塩化水素で処理し、真空下
で蒸発乾固させて淡黄色結晶固体の４―（２―ジ
―ｎ―プロピルアミノエチル）―２（3H）―イン
ドロン塩酸塩1.64ｇ（96％）を得る。熱アセトニ
トリル260mlから、これを約50mlに濃縮して再結
晶させ、淡黄色微結晶粉末の生成物1.26ｇ（74
％）を得る。融点240〜242℃。
この塩酸塩500mgをエーテルの存在下、５％炭
酸ナトリウム溶液と振とうする。エーテル層を分
離し、乾燥し、蒸発させて遊離塩基を得、これ
を、エーテル中、過剰の各酸と反応させて、他の
塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンジスル
ホン酸塩、硫酸塩またはスルフアミン酸塩の製造
に用いる。
実施例 ２ ２―メチル―３―ニトロフエニル酢酸22.0ｇ
（0.105モル）および塩化チオニル25mlの混合物を
ゆつくり75℃まで加熱し、多量のガスの放出が静
まるまで放置する。温度を上昇させ、この溶液を
１時間還流する。反応混合物を真空下で濃縮させ
る。残つた麦わら色シロツプを乾燥トルエンで数
回チエース（Chase）し、乾燥トルエン100mlで
稀釈し、非常にゆつくりと撹拌しながら、水150
ml中炭酸ナトリウム13ｇおよびジ―ｎ―プロピル
アミノ14.5ml（10.6ｇ、0.12モル）を含有するト
ルエン150mlの冷混合液（10℃）に加える。30分
後、氷浴をはずす。撹拌を１時間つづける。さら
に固体の炭酸ナトリウム0.5ｇを加える。15分後、
有機層を分離し、５％水性炭酸ナトリウム、2N
塩酸、ついで、水で洗浄する。有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、溶媒をポ
ンプで除き、麦わら色シロツプ状の２―メチル―
３―ニトロフエニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピル
アセトアミド29.5ｇを得る。
全シロツプ（105ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン250mlにとり、テトラヒドロフラン1Mボ
ラン160mlで室温にて１時間処理する。反応混合
物を２時間還流し、冷却する。乾燥メタノールを
注意しながら加えて過剰の試薬を分解する。この
溶液を真空下で濃縮する。残つたシロツプを蒸気
浴上、6N塩酸40mlで１時間処理し、冷却し、40
％水酸化ナトリウムで塩基性とし、エーテルで３
回抽出する。有機層を合し、食塩水で１回洗浄
し、真空下で濃縮し、クーゲルロール
（Kugelrohr）装置中、115〜118℃／0.1mmHgで蒸
留して流動性黄色油状の２―メチル―３―ニトロ
フエニルエチル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルアミ
ン21.6ｇを得る。
無水エタノール52ml中、ナトリウム金属2.38ｇ
（0.103ｇ原子）の溶液に、室温で撹拌しながら、
該ニトロ化合物18.51ｇ（0.07モル）を１度に加
え、ついで、シユウ酸ジエチル15.42ｇ（0.103モ
ル）を加える。反応混合物を窒素雰囲気下で約20
分間還流し、冷却し、氷水700mlで反応を停止さ
せ、3N塩酸で酸性にする。この水性溶液を少量
のエーテルで洗浄し、固体の炭酸ナトリウムでPH
8.5の塩基性とし、エーテルで３回抽出する。エ
ーテル抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で清澄にし、
真空下で濃縮する。残渣を冷石油エーテルでトリ
チユレートし、過し、風乾して黄色粉末状の６
―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―２―
ニトロフエニルピルビン酸エチル6.0ｇを得る。
このトリチユレート物を真空下で濃縮し、蒸留し
て出発物質7.3ｇを回収し、再循環する。同様に、
合計３回再循環して６―（２―ジ―ｎ―プロピル
アミノエチル）―２―ニトロフエニルピルビン酸
エチル11.0ｇを得る。
このピルビン酸エステル10.24ｇ（28.1ミリモ
ル）の２％水酸化ナトリウム196ml中冷溶液（10
℃）に30％過酸化水素5.0mlを数分を要して滴下
する。冷却浴をはずし、1.5時間撹拌する。この
間、反応混合物の色がよりうすくなる。少量の不
溶物を去する。濃塩酸約12mlを注意しながら加
え（発泡）、PHを1.5に調整する。この溶液を真空
下、45℃にて濃縮し、水で再び戻し、さらに２回
蒸発させる。残渣を最少量の稀塩酸でスラリー化
し、過し、風乾して白色粉末状の２―ニトロ―
６―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）フエ
ニル酢酸塩酸塩6.40ｇを得る。
２―ニトロ―６―（２―ジ―ｎ―プロピルアミ
ノエチル）フエニル酢酸塩酸塩5.83ｇ（16.9ミリ
モル）および５％パラジウム―炭素0.6ｇのエタ
ノール250ml中混合物を適度な圧力にて、5.5時間
にわたつて水素添加する。触媒を過し、エタノ
ールで洗浄し、液を真空下で蒸発乾固させる。
白色残渣を熱アセトニトリル550mlから結晶させ、
４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―２
（3H）―インドロン塩酸塩3.89ｇを得る。融点
240〜242℃。
元素分析、C16H24N2O・HClとして、 計算値(%)：Ｃ、64.74；Ｈ、8.49；Ｎ、9.44 実測値(%)：Ｃ、64.82；Ｈ、8.26；Ｎ、9.28 実施例 ３ ３―ニトロ―２―メチルフエニル酢酸20.0ｇ
（0.102モル）を塩化メチレン250mlと混合し、こ
れに塩化チオニル34.99ｇ（0.294モル）の塩化メ
チレン中溶液（10：１）を加える。混合物を2.5
時間還流する。この時間で、赤外分析により、出
発物質はもはや検出されなくなる。
この溶液を真空下で油に濃縮する。トルエンを
加え、混合物を油に再濃縮する。これをトルエン
150mlに溶解する。
２のビーカーに、水400ml、トルエン200ml、
炭酸カリウム3.35ｇ（0.256モル）およびＮ―ｎ
―プロピル―Ｎ―４―メトキシフエネチルアミノ
23.54ｇ（0.102モル）を入れる。この溶液を撹拌
する。このアミンは、塩化プロピオニルを用いて
４―メトキシフエネチルアミンをＮ―アシル化
し、ついで、得られたアミドを水素化ホウ素で還
元して製造される。
該酸塩化物のトルエン溶液を滴下する。混合物
を激しく撹拌し、週末の間、撹拌をつづける。
トルエン層を分離し、水性混合物をトルエンで
抽出する。トルエン層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過する。薄層クロマトグラフイー
（シリカゲルGFプレート、クロロホルム―メタノ
ール）Rf：0.70〜0.80、0.45および0.0〜0.05に痕
跡、最後のフラクシヨンはニンヒドリン陽性。
この溶液を油に濃縮してＮ―４―メトキシフエ
ネチル―Ｎ―ｎ―プロピル―２―メチル―３―ニ
トロフエニルアセトアミド39.06ｇを得る。
ガスクロマトグラフイーは純度97％を示した。
１つの不純物が見られた。
NMRはトルエンの痕跡を示した。この油を室
温で高真空下に入れ、該アミド35.75ｇ（96.6ミ
リモル、94.7％）を得る。
このアセトアミド35.75ｇ（96.6ミリモル）を
テトラヒドロフラン250ml中に溶解し、撹拌する。
これに、テトラヒドロフラン中ボラン（0.193モ
ル）を加える。滴下により添加し、発熱は何ら見
られない。反応混合物を撹拌する。
一部をとり、メタノールで稀釈し（ガス放出）、
少容量に蒸発させる。薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム―メタノール）：出発物質Rf＝0.80
〜0.90；反応混合物Rf＝0.40〜0.50；微量成分Rf
＝0.90。ガスクロマトグラフイーは出発物質が存
在しないことを示す。
ついで、溶媒の大部分を真空下で除去し、フラ
スコを氷浴中で冷却する。約500mlのエタノール
を加え、反応混合物を少量に濃縮する。残つた油
をエーテルで稀釈し、混濁溶液を得る。この溶液
を過し、このエーテル溶液を塩化水素ガスで飽
和させて結晶を得る。これは溶けて油となる。
この油状物質をエタノールに溶解する。この油
を５％炭酸ナトリウムおよびエーテルと混合す
る。ゆつくりと溶解し、いくらかの不溶物が生じ
る。このエーテル性溶液を乾燥し（全容量400
ml）、油状物31.5ｇに濃縮する。
この油を蒸留する。200℃／1.5mmHgで留出さ
れるコハク色の油18.74ｇを得る。ついで、再び
蒸留を行ない、さらに暗コハク色の油9.7ｇを得
る。
第１の画分についての薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム―メタノール９：１）：Rf＝0.65〜
0.80、ニンヒドリン陽性。画分を移す。画分１、
18.4ｇ、画分２、8.96ｇ。画分１および２の総収
量、Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―４―メトキシフエネ
チル―３―ニトロ―２―メチルフエネチルアミン
27.36ｇ（79.5％）。
50ml三頚フラスコを乾燥し、乾燥窒素でパージ
する。これにエーテル約10mlおよび大塊状のカリ
ウム金属1.1ｇ（28ミリモル）を入れる。混合物
を撹拌する。
これに無水エタノール8.3mlおよびエーテル6.7
mlの混合物を加える。添加と共に発熱する。2.5
時間後、溶液が非常に粘稠なので、さらにエーテ
ルを加える。エーテル添加につぐ20分間の撹拌
後、カリウム金属はなくなる。
シユウ酸ジエチル３・８ml（20ミリモル）を１
度に加える。混合物はわずかに暗黄色となる。こ
の溶液を約15分間撹拌する。
少量のエーテルに溶解したアミン10.0ｇ（28ミ
リモル）を少しづつ加える。混合物は顕著な紫色
に変わる。この溶液を30分間撹拌し、密栓して一
夜放置する。
水約10mlおよびエーテル10mlを加える。混合物
を１時間撹拌する。混合物を水300mlで稀釈し、
エーテルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄す
る。この食塩溶液を水層に加える。これにより、
水性溶液から暗色の油が分離する。溶液のPHを約
８とする。該油が未加水分解エステルを含有する
場合、混合物（水層と油）を12％水酸化ナトリウ
ム溶液75mlで稀釈し、１時間撹拌する。溶液をエ
ーテルで抽出し、10％塩酸で酸性にする。抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥する。抽出液を過す
る。薄層クロマトグラフイー（酢酸エチル―メタ
ノール―アンモニア（75：23：２））：Rf＝0.55〜
0.60（注）、0.80、0.40、0.35および0.00（いずれも
痕跡）。再結晶標準物質Rf＝0.55〜0.60。
真空下で濃縮すると激しく発泡するので、この
溶液をはじめ、窒素気流中、加熱して濃縮する。
真空下で最終的に濃縮して鈍黄色の泡状物を得
る。この泡状物をエーテルでトリチユレートし、
過して鈍黄色粉末5.5ｇを得る。この少量を酢
酸エチルでトリチユレートして結晶を得る。融点
174℃（分解）。
この粉末5.5ｇおよび別に調製した粉末5.25ｇ
を合し、沸騰酢酸エチル300mlでトリチユレート
する。取扱いにくい、黒色ガム質が残る。溶液を
デカンテーシヨンし、100mlに濃縮し、冷却して
固体の沈澱物を得、これを取し、冷酢酸エチル
で洗浄する。吸引過すると、結晶は淡黄褐色か
ら褐色へとゆつくりと変色する。この物質もガム
状となる。これを塩化メチレンにより、過す
る。
この溶液を150mlに濃縮する。この少量をエー
テルで稀釈し、淡色の結晶を得る。大規模では、
ガム状となる。この少量部分の結晶を真空下、24
℃で１時間加熱する。
ガム状の物質をエーテルでトリチユレートし
て、暗色の固体粒子がいくらか存在する淡褐色結
晶を得る。この粉末8.73ｇを風乾して832ｇとす
る。この物質は該置換ピルビン酸の塩酸塩として
単離される。
このピルビン酸5.0ｇ（10.7ミリモル）を新た
に調製した20％水酸化ナトリウム50ml中で撹拌す
る。この溶液を氷浴中で10℃に冷却する。過酸化
水素（30％溶液3.03ml、27ミリモル）を加え、18
℃まで発熱させる。温度をゆつくりと４℃まで冷
却する。
混合物を撹拌する。0.5時間後、30％過酸化物
をさらに1.0ml加える（９ミリモル）。さらに30分
間撹拌後、混合物を濃塩酸で酸性とし、はじめ結
晶の、後にガム状になる物質を生じさせる。この
混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥し、過する。この溶液を濃縮
して泡4.9ｇとし、別の調製した泡3.2ｇと合す
る。
合した画分をエーテルスラリーの状態で過す
る。ついで、この物質を稀水酸化ナトリウムに溶
解し、過し、塩化メチレン―クロロホルムで抽
出する。これはエマルジヨンを形成しやすい。こ
のエマルジヨンを破壊し、塩化メチレン―クロロ
ホルム層を分離し、乾燥する。薄層クロマトグラ
フイーは所望のフエニル酢酸の単一成分を示す。
溶液を過し、液を泡4.4ｇに濃縮する。
この酢酸化合物4.15ｇ（9.9ミリモル）を５％
パラジウム―炭素500mgと混合し、エタノール250
mlで稀釈する。これに12N塩酸１ml（12ミリモ
ル）を加える。混合物を適度な水素圧下、パー水
素添加器上で振とうする。
この接触還元の進行が遅く、部分的還元物質の
単離および塩酸で酸性化したエタノール中、新た
な５％パラジウム触媒によるさらに還元を必要と
する。結局、この反応混合物を50℃に加熱し、適
度な水素圧下、数時間振とうする。薄層クロマト
グラフイー分析（クロロホルム―メタノール
（４：１）を用いるシリカゲルGF）は２つの生成
物の混合物が生成したことを示す。これらを、60
メツシユのシリカゲル150ｇを用いるクロマトグ
ラフイーにより、溶出液としてクロロホルム―メ
タノール（95：５）を用いて分離する。所望の生
成物は画分８〜41（各20ml）中に溶出し、これを
合して濃縮し、1.0ｇを得る。画分42〜67（2.5ｇ）
を同様な系を用いて再クロマトグラフイーに付
し、ただし、クロロホルム（100％）で溶出し、
合した画分47〜101（各10ml）から0.88ｇを得る。
これら２つの物質を合し、アセトニトリルから再
結晶して４―（Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―４―メト
キシフエネチルアミノエチル）―２（3H）―イン
ドロン0.99ｇを得る。融点156〜158℃。
このインドロン2.0ｇ（2.57ミリモル）48％臭
化水素酸２mlと混合する。３時間撹拌還流後、混
合物を、メタノールを用いて大きなフラスコに移
し、真空下で濃縮して油を得る。
アセトンで４回トリチレートし、真空下で濃縮
後、鈍黄色泡状の４―〔Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―
（４―ヒドロキシフエネチル）―２―アミノエチ
ル〕―２（3H）―インドロン臭化水素酸塩1.2ｇ
を得る。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル
GF、クロロホルム―メタノール（４：１））：出
発物質Rf＝0.65、反応生成物Rf＝0.55。再結晶収
量0.95ｇ、融点＞175℃（分解）。
生成物500mgをエーテル―クロロホルム―水性
炭酸ナトリウム中で振とうし、有機層から単離し
て塩基を形成させる。エーテル―クロロホルム
中、過剰の各酸と反応させて、メタンスルホン酸
塩および塩酸塩を得る。
実施例 ４ ４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―
２（3H）―インドロン塩酸塩125mgを乳糖200mgお
よびステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。このカプセル
はアンギナ性または高血圧のヒト患者に１日１〜
３回投与する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、各Ｒは炭素数１〜６の低級アルキルまた
    は４―ヒドロキシフエネチル；ｎは１〜３を意味
    る〕 で示される化合物またはその酸付加塩。 ２ ｎが２、Ｎ（Ｒ）2がジ―ｎ―プロピルアミノ
    またはｎ―プロピル―４―ヒドロキシフエネチル
    アミノである前記第１項の化合物。 ３ ４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）
    ―２（3H）―インドロンまたはその酸付加塩であ
    る前記第１項の化合物。 ４ ４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）
    ―２（3H）―インドロンの遊離塩基である前記第
    １項の化合物。 ５ ４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）
    ―２（3H）―インドロン塩酸塩である前記第１項
    の化合物。 ６ ４―（ｎ―プロピル―４―ヒドロキシフエネ
    チルアミノエチル）―２（3H）―インドロンまた
    はその酸付加塩である前記第１項の化合物。 ７ 式： 〔式中、ｎおよびＲは後記と同じである〕 で示される化合物を還元条件下で環化し、所望に
    より、酸付加塩を形成させることを特徴とする
    式： 〔式中、各Ｒは炭素数１〜６の低級アルキルまた
    は４―ヒドロキシフエネチル；ｎは１〜３を意味
    する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製法。 ８ ４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）
    ―２（3H）―インドロンまたはその酸付加塩を得
    る前記第７項の製法。 ９ ４―（ｎ―プロピル―４―ヒドロキシフエネ
    チルアミノエチル）―２（3H）―インドロンまた
    はその酸付加塩を得る前記第７項の製法。 １０ 式： 〔式中、ｎおよびＲは後記と同じである〕 で示される化合物を、酸結合剤の存在下、反応性
    ５―ハロ―１―フエニル―1H―テトラゾールと
    反応させ、ついで、得られたインドロンを水素添
    加条件下で反応させ、所望により、酸付加塩を形
    成させることを特徴とする式： 〔式中、各Ｒは炭素数１〜６の低級アルキルまた
    は４―ヒドロキシフエネチル；ｎは１〜３を意味
    する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製法。 １１ 式： 〔式中、各Ｒは炭素数１〜６の低級アルキルまた
    は４―ヒドロキシフエネチル；ｎは１〜３を意味
    する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩を活性成分とすることを特徴とする抗高血
    圧組成物。
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