JPH0276881A - ポルフィリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明はポルフィリン誘導体、特にガン指向性薬剤とし
ての用途を有する新規なポルフィリン化合物とその金属
複合体に関する。

本明細書において、「ポルフィリン誘導体」なる語は広
義に使用され、次式で示される基本骨格（以下「ポルフ
ィン骨格」と言う。）を有する化合物を総称するものと
する： 上記ポルフィン骨格において、ビロール環ノ窒素原子に
付いた２個の水素原子またはプロトンは金属原子または
金属イオンによって置換され、メタロポルライリン類と
呼ばれる金属複合体を与えるが、これら金属複合体もま
た「ポルフィリン誘導体」なる語に包含されるものであ
る。

（ロ）従来の技術 従来、ポルフィリン誘導体がガン組織に対して選択的な
集積性を何することはよく知られている。

しかしながら、ポルフィリン誘導体は光によって毒性を
発揮する一方、ガン組織に対する選択性も未だ充分なも
のでないため、これを人体に投与した場合、患者は正常
組織に集まったポルフィリン誘導体が体外に排せつされ
るまで長時間にわたって暗所にとどまることが必要とな
る。本発明者らは、この点の欠陥を克服するため種々研
究を重ねた結果、ある種の金属をポルフィン骨格内に導
入して得られたポルフィリン化合物の金属複合体につい
て、ガンに対する親和性を維持したまま光毒性のみが低
減している事実を見出だした（特開昭６１−８３１８５
号公報）。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 上記の如くポルフィリン化合物の光毒性はそのポルフィ
ン骨格にある種の金属を導入することによって低減する
が、低減の度合が必ずしも充分なものではない。

（ニ）問題を解決するための手段 そこで光毒性の影響を免れる他の方法を求めて更に研究
を重ねた結果、ポルフィリン化合物の側鎖に多官能性カ
ルボン酸を結合せしめると、該ポルフィリン化合物の癌
に対する親和性は維持されるが、健全な組織に対する親
和性は著しく低下する事実が明らかとなった。すなわち
、ポルフィリン化合物の側鎖に多官能性カルボン酸を結
合させた誘導体は、癌組織に対する選択的集積性を有す
る反面、正常組織からは速やかに排せつされる特性を有
し、このため光毒性について格別の顧慮を払う必要がな
くなったのである。上記したポルフィリン誘導体の特性
は、ポルフィン骨格に金属を導入しても実質的に変わる
ものではなく、むしろ前記したよ・うな光毒性の低減が
認められることもあって一層有利な結果が得られる。

なお、ポルフィン骨格に対する金属の導入は金属の種類
によって必ずしも容易ではないが、ポルフィリン化合物
の側鎖に結合させる多官能性カルボン酸としてキレート
形成能を有する基（キレート形成性基）を持ったカルボ
ン酸を使用した場合には、このキレート形成性基によっ
て金属が捕捉されるので、金属複合体の形成が容易とな
る。従って、ポルフィリン化合物を放射性金属標識診断
剤として使用する目的でこれに放射性金属を導入する場
合には、導入が容易であり、しかも分子当だりの導入量
が大となる利点もある。

本発明は上記の知見に基づいて完成されたものであって
、その要旨は、 式： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−ＣＨ−ＣＨ，、Ｃ
Ｈｔ　ＣＨｓ、−ＣＨ（０−低級アルカノイル）ＣＨｓ
、−ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ，または−ＣＨ（０−低級アルキ
レン−０Ｒ）ＣＨ，、Ｒ３は−Ｈ，−Ｃ０ＯＨ，−Ｃｏ
ｏ−低級アルキノ呟−ＣＯＯ−低級アルキレン＝ＯＲま
たは−ＣＯｏ−低級アルキレンー００Ｃ−Ｚ、Ｒ，は−
Ｈ１−低級アルキルまたは一低級アルキレノーＯＲ％Ｒ
は−Ｈまたは−低級アルキル、Ｚは式（Ｄの化合物から
Ｒ３を除いた残基、Ａは−ＣＨ２−または−ＣＯ−１γ
位に結合した点線は無結合または単結合を示し、７位と
８位の間の点線は一重結合または二重結合の存在を示す
。ただし、式中に存在するヒドロキシル基およびカルボ
キシル基の少なくとも一つは多官能性カルボン酸と結合
している。） で示されるポルフィリン化合物およびその金属複合体（
ただし金属はポルフィン骨格内または多官能性カルボン
酸残基内もしくはポルフィン骨格内と多官能性カルボン
酸残基内に存在することが出来る。また、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ１およびＲ１の少なくとも一つはＲを持った基でなけ
ればならない。）に存する。

上記各記号の意味に関して使用された「低級アルキレン
」なる語は炭素数５以下、好ましくは炭素数１〜３のア
ルキレン（たとえばエチレン、トリメチレン、プロピレ
ン）を意味する。また、「低級アルキル」なる語は炭素
数８以下、好ましくは炭素数１〜３のアルキル（たとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）を意
味する。

ナオマた、「低級アルカノイル」なる語は炭素数８以下
、好ましくは炭素数３以下のアルカノイル（たとえばア
セチル、プロピオニル）を意味する。

［多官能性カルボン酸」なる語は１個のカルボキシル基
に加え、少なくとも１個の官能基（たとｔ　Ｉｆ　−Ｎ
　Ｈｚ、−ＯＨ，−３Ｈ，−ＣＯＯＨ）を有するものを
指体する。好ましくは、生理学的に許容され得るもの、
たとえばグリシン、システィン、グルタミン酸、アラニ
ン１．シスチン、アスパラギン、バリン、メチオニン、
グルタミン、ロイシン、フェニルアラニン、インロイシ
ン、セリン、トリプトファン、スレオニン、アスパラギ
ン酸などのアミノ酸類が使用されてよい。また、キレー
ト形成能基を有する生理学的に許容され得るものの使用
は一層好ましく、その具体例としてはエチレンジアミン
テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、’；エチレントリアミンペン
タ酢酸（ＤＴＰＡ、）、１．２−ビス（０−アミノフェ
ノキシ）エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（Ｂ
ＡＰＴＡ）、１．３−ジアミノプロパン−２−オール−
Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ″−テトラ酢酸（ＤＰＴＡ−ＯＨ）、
トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ、Ｎ、
Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（ＣｙＤＴＡ）、Ｎ−ヒドロキ
シエチルエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリ酢酸
（ＥＤＴＡ−ＯＨ）、エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ
酢酸（ＥＤＤＡ）、イミノジ酢酸（ＩＤＡ）、エチレン
ジアミンージ（Ｏ−ヒドロキシフェニル酢酸）（ＥＤＤ
ＨＡ）などを帯げることが出来る。なお、これらはアル
カリ金属塩の形で使用されてもよい。

式（Ｉ）で表されるポルフィリン化合物には少なくとも
２１１類の化合物群が包含される。すなわち、その一つ
は式（１）においてＡが−ＣＨ２−、γ位に結合した点
線が無結合を示し、７位と８位の間の点線が二重結合の
存在を示す化合物群（ポルフィン類）であり、他は式（
Ｉ）においてＡが−ＧＯ−１γ位に結合した点線が単結
合の存在を示し、７位と８位のかんの点線が一重結合の
存在を示す化合物群（ネルビン類）である。

多官能性カルボン酸残基がキレート形成性基を宵する場
合には、ポルフィリン化合物（Ｉ）の金属複合体には少
なくとも３１１１の複合体が含まれる。

すなわち、ポルフィン骨格のみに金属が結合したもの、
多官能性カルボン酸残基のみに金属が結合したものおよ
びポルフィン骨格と多官能性カルボン酸残基の両方に金
属が結合したものの３種である。

本発明のポルフィリン化合物（Ｉ）およびその金属複合
体は新規物質であり、自体常套の方法によってこれを製
造することが出来る。通常は、先ず式ＣＩ）に対応する
ポルフィリン化合物であって、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，Ｈよび
Ｒ４の少なくとも一つが水素であるＲを有するものを構
成しく工程（ａ））、次いでこれに多官能性カルボン酸
残基を導入しく工程（ｂ））、必要に応じこの導入工程
（ｂ）の前まｔ；は／および後に金属を結合せしめる（
工程（Ｃ））ことによって調製される。

構成工程（ａ）は長ら著「ポルフィリンの化学」（共立
出版発行Ｘ１９８２年）、フォーク（Ｆａｌｋ）著「ポ
ルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリンズ（Ｐｏｒ
ｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙ
ｒｉｎｓ）」（エルスビール発行）（１９７５年）、ド
ルフィン（Ｄｏｌｐｈｉｎ）著「ザ・ポルフィリンズ（
Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ）Ｊ（アカデミツク・プ
レス発行Ｘ１９７８年）などに記載された常套の方法に
よってこれを行うことが出来る。たとえば式（Ｉ）に対
応するポルフィリン化合物であってＲが水素であるもの
は、特開昭６１−７２７９号公報や特開昭６１−８３１
８５号公報に記載された方法に従ってこれを調製すれば
よい。人為的に合成する代わりに、植物や動物のような
天然資源からこれを採取してもよい。

このようにして構成したポルフィリン化合物を次に多官
能性カルボン酸残基の導入工程（ｂ）に付する。すなわ
ち、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１およびＲ４の少なくとも一つが水
素であるＲを有するポルフィリン化合物（Ｉ）またはそ
の反応性誘導体に多官能性カルボン酸またはその反応性
誘導体を反応させて少なくとも一つの多官能性カルボン
酸と結合しているヒドロキシル基またはカルボキシル基
を有するポルフィリン化合物（Ｉ）を製造する。この場
合、要はポルフィリン化合物（Ｉ）の側鎖に多官能性カ
ルボン酸の残基を導入すればよいから、多官能性カルボ
ン酸はそのカルボキシル基について反応させてもよく、
それ以外の官能性基について反応させてもよい、、ｔ；
とえば多官能性カルボン酸としてアミノ酸を使用する場
合には、一般にポルフィリン化合物（１）の側鎖に存在
するカルボキシル基とアミノ酸のアミン基との間で反応
を進行させることが好ましく、このために前者のカルボ
キシル基とキレート形成性基を有するカルボン酸のカル
ボキシル基または／および後者のアミノ基を常套の反応
性基に変換したり、両者に存在する反応に関与すること
が好ましくない官能基を適宜に保護することが考慮され
てよい。また、多官能性カルボン酸としてキレート形成
性基を有するカルボン酸を使用する場合には、ポルフィ
リン化合物（Ｉ）の側鎖に存在するヒドロキシル基とキ
レート形成性基を有するカルボン酸のカルボキシル基と
の間で反応を進行させることが好ましく、このために前
記と同様、ヒドロキシル基または／およびカルボキシル
基の反応性基への変換や官能基の保護が考慮されてよい
。なお、いずれの場合も適宜脱水剤や脱酸剤のような反
応促進剤や縮合剤の使用も考慮されてよい。

上記導入工程（ｂ）の前後を問わず、必要に応じ金属の
結合工程（ｃ）を実施する。ポルフィン骨格まには／お
よび多官能性カルボン酸残基Ｉこお１する金属の結合は
、通常、金属のノ１０ゲン化物、硫酸塩、硝酸塩などを
使用してこれを行う。金属の種類としては、ＳｔＳＭｎ
ＳＦｅｓ　Ｃｏ、Ｎｉ、　Ｚｎ、　Ｇａ５Ｉｎ５　Ｓｎ
、Ｓｍ５Ｅｕ％Ｇｄｓ　７０％　Ｔｌなどがある。

金属の種類に応じ、多少とも結合の部位や強さ番こ差が
認められる場合もある。癌の診断または治療のためには
特に放射性金属の使用が好ましく、その具体例としては
’Ｇａ、　”’　Ｉ　ｎ、””Ｎ２．　”ｍＴｃなどが
挙げられる。他方、好ましｌ、％非放射性金属としては
５ｉ、Ｃｏ、ＮＩＮ　Ｚｎ５Ｇａ１１　ｎｓ　Ｓｎなど
が例示される。

以下、代表例を挙げてポルフィリン化合物（Ｉ）および
その金属複合体の調製を更番こ具体的１こ説明する。

たとえば、多官能性カルボン酸残基がＤＴＰＡ（ジエチ
レントリアミンペンタ酢酸）の残基である場合には、先
ずＲ，、Ｒ１、Ｒ，およびＲ４の少なくとも一つが水素
を表すＲを持った基であるポルフィリン化合物またはそ
のポルフィン骨格に金属が結合した金属複合体く特開昭
６１−７２７９号公報または特開昭６１−８３１８５号
公報）にＤＴＰＡをピリジン中で加熱下に反応せしめて
、側鎖にＤＴＰＡ残基が結合したポルフィリン化合物（
１）およびそのポルフィン骨格に金属が結合した金属複
合体を得る。その具体例としては以下のものを挙げるこ
とが出来る： （１）エチレングリコール　モノ−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセテート　七ノー１０ｂ−メチル７エオ
ホーベート（以下ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　　ＰＰＢ−Ｍｅ
と言う） （２）２−デスエチニル−２−［１−（ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル
１メチルフエオホーバイト（以下ＤＴＰＡ’−２ＥＧ　
　ＰＰＢ−Ｍｅと言う）（３）エチレングリコール　モ
ノ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセテート　モノ
−７０−ピロフェオホーベート（以下Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　
−７Ｅ　Ｇ　　ｐｙｒｏＰ　Ｐ　Ｂと言う） （４）エチレングリコール　モノ−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセテート　七ノー７ｃ　　７ｘオホーベ
ート（以下ＤＴＰＡ−７ＥＧ　　ＰＰＢと言う） （５）エチレングリコール　モノ−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセテート　モノ−１０ｂ−フェオホーベ
ート（以下ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　　ＰＰＢと言う） （６）　２−［１−（ジエチレンｌ−ジアミン−４酢酸
−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４Ｌｃｔ−
（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチルコメチルデユー
テロポルフィリン（以下ＤＴＰＡ−ＥＧＤＰ−Ｍｅと言
う） （７）２−［１−（ジエチレントリアミン−４酢酸−ア
セチルオキシエタン）オキシエチル］−４−［１−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）エチル】デユーテロポルフ
ィリン（以下ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−Ｅ　Ｇ　　Ｄ
Ｐと言う） （８）２．４−ビス［ｌ−（ジエチレントリアミン−４
酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］デユーテ
ロポルフィリン（以下ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧＤＰと言う
） （９）２−Ｅｌ−（ジエチレントリアミン−４酢酸−ア
セチルオキシエタン）オキシエチル］−４−［１−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］Ｇａ−デユーテロ
ポルフィリン（以下ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧＧａ−ＤＰ
と言う） （１０）２．４−ビス［ｌ−（ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］Ｇａ−
デユーテロポルフィリン（以下ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　
　Ｇａ−ＤＰと言う） （１１）　２−［１−（ジエチレントリアミン−４酢酸
−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４−［１−
（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］Ｉｎ−デユー
テロポルフィリン（以下ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−Ｅ
ＧＩｎ−ＤＰと言う） （１２）２．４−ビス［ｌ−（ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］Ｉｎ−
デユーテロポルフィリン（以下ｂｉｓＤＴＰＡＥＧ　　
Ｉｎ−ＤＰと言う）など。

このように調製したポルフィリン化合物やそのポルフィ
ン骨格における金属複合体をクロロホルム−メタノール
混合物中で金属塩化物（たとえばｒｎｃ４．、ＳｍＣ４
３、ＥｕＣＱ３、ａｄｃｆｆｓ）と反応させると、ＤＴ
ＰＡ残基によって金属が捕捉されて、対応するＤＴＰＡ
残基に金属が結合したポルフィリン化合物の金属複合体
を得る。その具体例としては次のものを挙げることが出
来る： （１３）エチレングリコール　Ｉｎ−七ノージエチレン
トリアミンー４酢酸−アセテート　七ノー１Ｏｂ−メチ
ル７エオホーベート（以下Ｉｎ−ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　
　ＰＰＢ−Ｍｅと言う）（１４）エチレングリコール　
Ｉｎ−七ノージエチレントリアミンー４酢酸−アセテー
ト　七ノー７Ｃ−ピロ７エオホーベート（以下１ｎ−Ｄ
ＴＰＡ−７Ｅ　Ｇ　　ｐｙｒｏＰ　Ｐ　Ｂと言う）（１
５）　２　　［１−（Ｉｎ−ジエチＬ／：／）！Ｊ７ミ
７−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−
４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］デ
ユーテロポルフィリン　ジメチルエステル（以下Ｉｎ−
ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅと言う）（１６）　２　
　［１−（Ｉｎ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセ
チルオキシエタン）オキシエチル１−４−［１−（２−
ヒドロキシエチルオキシ）エチル］デユーテロポルフィ
リン（以下Ｉ　ｎ　−ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ−ＥＧ　
　ＤＰと言う） （１７）２．４−ビス［１−（Ｉｎ−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］
デユーテロポルフィリン（以下Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−
ＥＧ　　ＤＰと言う） （１８）　２−［１（Ｓｍ−ジエチレントリアミン−４
酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４−［
１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル１デユーテ
ロポルフイリン（以下Ｓｍ　　ＤＴＰＡ　　ＥＧ　　Ｄ
Ｐと言う） （１９）　２　　［１−（Ｅｕ−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル１−４
−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル１デユ
ーテロポルフイリン（以下Ｅｕ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｄ
Ｐと言う） （２０）　２−　［１−（Ｇｄ−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４
−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル１デユ
ーテロポルフイリン　ジメチルエステル（以下Ｇｄ−Ｄ
ＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅと言う）（２１）　２−　
［１−（ｃｄ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセチ
ルオキシエタン）オキシエチル］−４−［１−（２−ヒ
ドロキシエチルオキシ）エチル１デユーテロポルフイリ
ン（以下Ｇｄ−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−ＥＧ　　ＤＰと言う
） （２２）　２　　［１−（Ｉｎ−ジエチレントリアミン
−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル１−４
−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］Ｇａ
−デユーテロポルフィリン（以下Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴ　
Ｐ　Ａ　−Ｅ　Ｇ　　Ｇａ　−Ｄ　Ｐと言う）（２３）
２．４−ビス［１−（Ｉｎ−ジエチレントリアミン−４
酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］Ｇａ−デ
ユーテロポルフィリン（以下Ｉｎ−ｂｉｓＤ　Ｔ　Ｐ　
Ａ　−Ｅ　Ｇ　　Ｇａ　−Ｄ　Ｐと言う）（２４）２　
　［１（Ｉｎ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセチ
ルオキシエタン）オキシエチル〕−４−［１−（２−ヒ
ドロキシエチルオキシ）エチル］Ｉｎ−デユーテロポル
フィリン（以下Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ
−ＤＰと言う） （２５）２．４−ビス［１−（Ｉｎ−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オギシエチル］
Ｉｎ−デユーテロポルフィリン（以下Ｉｎ−ｂｉｓＤＴ
ＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ−ＤＰと言う（２６）　２−［１−
（Ｇｂ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセチルオキ
シエタン）オキシエチル］−４−［１−（２−ヒドロキ
シエチルオキシ）エチル］Ｇｄ−デユーテロポルフィリ
ン（以下Ｇｄ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ
と言う） （２７）２．４−ビス［１−（Ｇｄ−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］
Ｇａ−デユーテロポルフィリンｃ以下ｃｄ−ｂｉｓＤＴ
ＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）（２８）　２　　［
１（Ｇａ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセチルオ
キシエタン）−４−（１−ヒドロキシエチルオキシエチ
ル）オキシエチル］Ｇａ−デユーテロポルフィリン（以
下Ｇａ　−ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ−ＥＧ　　Ｇａ−Ｄ
Ｐと言う） （２９）２．４−ビス［１−（Ｇａ−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］
Ｇａ−デユーテロポルフィリン（以下Ｇａ−ｂｉｓＤＴ
ＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）など。

また、多官能性基がグリシンまたはグルタミン酸の残基
である場合には、先ずＲ３、Ｒ２、Ｒ３およびＲ２の少
なくとも一つが水素を表わすＲを持った基であるポルフ
ィリン化合物またはそのポルフィン骨格に金属が結合し
た金属複合体（特開昭６１−７２７９号公報または６１
−８３１８５号公報）に縮合剤（たとえばジシクロヘキ
シルカルボジイミド 存在下不活性溶媒（たとえばクロロホルム）中でグリシ
ンまたはグルタミン酸を反応せしめる。この場合、原料
ポルフィリン化合物はジシクロヘキシルアミンや（ＤＣ
ＨＡ）塩の形で、またグリシンやグルタミン酸は低級ア
ルキルエステル（たとえばメチルエステル）の形で反応
させるのが好ましい。

かくしてポルフィリン化合物（Ｉ）が得られるが、その
具体例としては次のものが挙げられる：（３０）へマド
ポルフィニル　ジグリシン（以下Ｈｐ−ｇｔｙと言う） （３１）へマドポルフィニル　ジグルタミン酸（以下Ｈ
Ｐ−ｇｌｕと言う） （３２）ジアセチルへマドポルフィニル　ジグリシン（
以下ＨＤＡ−ｇｌｙと言う） （３３）　ジアセチルへマドポルフィニル　ジグルタミ
ン酸（以下ＨＤＡ−ｇｌｕと言う）など。

これらポルフィリン化合物（Ｉ）は、酢酸中金属塩化物
（たとえばＩｎＣ（２ｓ）と加熱することにより、ポル
フィン骨格に金属が結合した金属複合体を与える。かか
る金属複合体を例示すれば次のとおりである： （３４）Ｉｎ−へマドポルフィニル　ジグリシン（以下
Ｉｎ−ＨＰ−ｇｌｙと言う） （３５）Ｉｎ−へマドポルフィニル　ジグルタミン酸（
以下Ｉ　ｎ−ＨＰ−ｇｌｕと言う）（３６）ｉｎ−ジア
セチルヘマトポルフィニル　ジグリシン（以下Ｉｎ−Ｈ
ＤＡ−ｇｌｙと言う）（３７）Ｉｎ−ジアセチルへマド
ポルフィニル　ジグルタミン酸（以下Ｉｎ−ＨＤＡ−ｇ
ｌｕと言う）など。

結合金属が放射性金属であるポルフィリン化合物（１）
の金属複合体は、上記と同様にして対応するポルフィリ
ン化合物（Ｉ）と対応する放射性金属化合物からこれを
調製することが出来る。たとえば放射性金属が”Ｇａ、
”’Ｉｎまたは２ＱＩＴＱである場合は、それぞれ”Ｇ
ａＣＱ、、”’ＩｎＣＱ、または２０’ＴＱＣＱ、を使
用すればよい。また、放射性金属が”ｍＴｃである場合
は、過テクネチウム酸塩（たとえばＮａ、”ｍＴｃｏ、
）を適当な還元剤（たとえば）−イドロサルファイトナ
トリウム、塩化第一スズ）と共に使用すればよい。かく
して得られるポルフィリン化合物（Ｉ）の金属複合体の
具体例は次のとおりである： （３８）　”’　Ｉ　ｎ−へマドポルフィニル　ジグリ
シン（以下口’Ｉｎ−ＨＰ−ｇｌｙと言う）（３９）　
”’　Ｉ　ｎ−へマドポルフィニル　ジグルタミン酸（
以下”’　Ｉ　ｎ　−ＨＰ−ｇｌｕと言う）（４０）目
１１ｎ−ジアセチルへマトポルフィニルジグルタミン酸
（以下口’Ｉｎ−ＨＤＡ−ｇｌｕと言う） （４１）　”Ｇａ−へマドポルフィニル　ジグリシン（
以下”Ｇａ　−ＨＰ−ｇｌｙと言う）（４２）　”Ｇａ
−へマドポルフィニル　ジグルタミン酸（以下”Ｇａ　
−ＨＰ−ｇｌｕと言う）（４３）″’Ｇａ−ジアセチル
へマトボルフイニルジグルタミン酸（以下”Ｇａ　−Ｈ
Ｄ　Ａ−ｇｌｕと言う）（４４）　”’ＴＩ−ヘマトポ
ルフィニル　ジグリシン（以下”’Ｔ　Ｉ−ＨＰ−ｇｔ
ｙと言う）（４５）　”’ＴＩ−ヘマトポルフィニル　
ジグルタミン酸（以下２°’ＴＩ−ＨＰ−ｇｌｕと言う
）（４６）　２０ＩＴｔ−ジアセチルへマトポルフィニ
ルジグルタミン酸（以下”’Ｔ　Ｉ−ＨＤ　Ａ−ｇｌｕ
と言う） （４７）エチレングリコール　１ｌｌｌｎ−モノ−ジエ
チレントリアミン−４酢酸−アセテート　モノ−１０ｂ
−メチル７エオホーベート（以下■ゝＩｎ−ＤＴＰＡ−
１０ＥＧ　　ＰＰＢ−Ｍｅと言う）（４８）　２　　［
１−（”　Ｉｎ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセ
チルオキシエタン）オキシエチル］　−４−［＋−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）エチル１デユーテロポルフ
イリン　ジメチルエステル（以下”’Ｉｎ−ＤＴＰＡ−
ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅと言う） （４９）　２　　［１−（”’　Ｉｎ−ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル
］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル
１デユーテロポルフイリン（以下”’ｉｎ−ｍｏｎ。

ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰと言う） （５０）２．４−ビス［１−（”’Ｉｎ−ジエチレント
リアミンー４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］デユーテロポルフィリン（以下Ｉｌｌ　１　ｎ−ｂ
ｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰと言う）（５１）　２−　
［１−（目皿Ｉｎ−ジエチレントリアミン−４酢酸−ア
セチルオキシエタン）オキシエチル］−４−［１−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］Ｇａ−デユーテロ
ポルフィリン（以下＋１１１ｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−Ｅ
Ｇ　　Ｇａ−ＤＰと言う）（５２）２．４−ビス［ｌ−
（目’Ｉｎ−ジエチレントリアミン−４酢酸−アセチル
オキシエタン）オキシエチル］Ｇａ−デユーテロポルフ
ィリン（以下”’Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ
−ＤＰと言う）（５３）エチレングリコール　＠　？　
Ｇ　ａ−七ノージエチレントリアミンー４酢酸−アセテ
ート　七ノー１０ｂ−メチル７エオホーベー１−（以下
”Ｇａ−ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　　ＰＰＢ−Ｍｅと言う）
（５４）　２−　［１−（”Ｇａ−ジエチレントリアミ
ン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−
４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル１デ
ユーテロポルフイリン　ジメチルエステル（以下”Ｇａ
−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅと言う）（５５）　２
　　［１（”Ｇａ−ジエチレントリアミン−４酢酸−ア
セチルオキシエタン）オキシエチル〕−４−［１−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］デユーテロポルフ
ィリン（以下”Ｇａ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ
と言う） （５６）２．４−ビス［１−Ｃ７Ｇａ−ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル
１デユーテロポルフイリン（以下＆’Ｇａ−ｂｉｓＤＴ
ＰＡ−ＥＧ　　ＤＰと言う） （５７）　２−［１（”Ｇａ−ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］−４−
［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］Ｇａ−
デユーテロポルフィリン（以下”　Ｇ　ａｍｏｎ。

ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）（５８）２．４
−ビス［１−（”Ｇａ−ジエチＬ／７トリアミンー４酢
酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］Ｇａ−デユ
ーテロポルフィリン（以下＆’Ｇａ−ｂｉｓＤＴＰＡ−
ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）（５９）エチレングリコー
ル　１０１７　Ｑ−モノ−ジエチレントリアミン−４酢
酸−アセテート　七ノー１０ｂ−メチル７エオホーベー
ト（以下２０１Ｔｔ２−ＤＴＰＡ−ＩＯＥＧ　　ＰＰＢ
−Ｍｅと言う）（６０）２　　［Ｉ　　Ｃ”’ＴＱ−’
；ｘチレントリ７ミンー４酢酸−アセチルオキシエタン
）オキシエチル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチル
オキシ）エチル〕デユーテロポルフィリン　ジメチルエ
ステル（以下”’Ｔ（１−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍ
ｅと言う） （６１）　２−［１−（”ｌＴｌ２−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］
−４Ｅｌ　　（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］
デユーテロポルフィリン（以下”　’　Ｔ　Ｑ　−ｍｏ
ｎ。

ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰと言う） （６２）２．４−ビス［１−（”’Ｔｌ２−ジエチレン
トリアミンー４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエ
チル１デユーテロポルフイリン（以下２０１　Ｔ　ｏ、
−ｂｉｓＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−Ｅ　Ｇ　　Ｄ　Ｐと言う）
（６３）　２−［１−ＣＯ’Ｔ１２−ジエチレントリア
ミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］
　−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル
］Ｇａ−デユーテロポルフィリン（以下２°’ＴＱ−ｍ
ｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）（６４）
２．４−ビス［１−（”’Ｔ１２−ジエチレントリアミ
ンー４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］Ｇ
ａ−デユーテロポルフィリン（以下２０１ＴＱ−ｂｉｓ
ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）（６５）エチレ
ングリコール”ｍＴｃ−七ノージエチレントリアミンー
４酢酸−アセテート　モノ−１０ｂ−メチル７エオホー
ベート（以下”ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　　ＰＰＢ
−Ｍｅと言う）（６６）　２　　［１−（”ｍＴｃ−ジ
エチレントリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）
オキシエチル］−４−Ｅｌ−（２−ヒドロキシエチルオ
キシ）エチル］デユーテロポルフィリン　ジメチルエス
テル（以下９″ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅ
と言う） （６７）　２−　［１−（’ゝｍＴｃ−ジエチレントリ
アミニ／−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチ
ル］　−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エ
チル］デユーテロポルフィリン（以下”ｍＴｃ−ジエチ
レントリアミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキ
シエチル１デユーテロポルフイリン（以下”ＩＩＩＴｃ
−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰと言う）（６８）　　
２．４−ビス［”ｍＴｃ−ジエチレントリアミン−４酢
酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル１デユーテロ
ポルフイリン（以下”ｍＴｃ−ビスＤＴＰＡ−ＥＧ　　
ＤＰと言う） （６９）　２−　［１−（”ｎ＋Ｔｃ−ジエチレントリ
アミン−４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル
］−４−［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル
］Ｇａ−デユーテロポルフィリン（以下”ｍＴｃ−ｍｏ
ｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）（７０）２
．４−ビス［１（”ｍ　Ｔｃ−ジエチレントリアミン−
４酢酸−アセチルオキシエタン）オキシエチル］Ｇａ−
デユーテロポルフィリン（以下”ｍＴｃ−ｂｉｓＤＴＰ
Ａ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰと言う）など。

（ホ）作用 本発明にかかるポルフィリン化合物（Ｉ）およびその金
属複合体は、ポルフィン骨格の側鎖に多官能性カルボン
酸残基を有する点に化学構造上の特徴を有し、その結果
種々の生理学的もしくは薬理学的特性を発渾する。すな
わち、それらポルフィリン誘導体は癌細胞に選択的に集
積し、かつガン細胞からの排せつが遅い。特に金属複合
体の場合光に尚たっても反応しないが、光景外の外部エ
ネルギー、たとえばマイクロ波や電磁波を照射すると反
応して励起し、酸化作用の強い一重項酸素を発生し、そ
の作用によりガン細胞を破壊する。なお、正常な臓器や
細胞からは速やかに排せつされるため、それらに損傷を
与えることはない。

元来、ポルフィリン誘導体のほとんどのものは光に対し
て強い作用を有するが、本発明に従ってそれらの側鎖に
多官能性カルボン酸残基を導入し、更に必要に応じこれ
らを金属複合体に変換することによって正常組織からの
排せつ性を高めると共に光毒性が低減するに至ったもの
であり、ガン細胞に対する選択的集中を残したまま光毒
性の発現を抑止することが可能となった。

このように本発明のポルフィリン誘導体は実質的に光毒
性を発現することなく外部エネルギーに反応することが
可能であり、しかも多官能性カルボン酸残基にキレート
形成性基が存在するときは金属との結合が普遍的かつ容
易に行なわれ得る。

これらの特性（癌親和性、無光毒性、外部エネルギーに
よる癌破壊性、金属複合体形成性など）に基づき、本発
明ポルフィリン誘導体は特に癌や悪性腫瘍に対する診断
剤、マーカー、ミサイル療法剤などとして有用である。

（へ）実施例 以下に本願物質の薬理効果および製造方法について、実
施例を用いて説明する。

実施例１ 摘出器官でのレーザー照射（励起蛍光スペクトル） ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した１４〜２１日
目のゴールガンハムスター（−群五匹）に０．１Ｍクエ
ン酸緩衝液（ｌ　ｍＱ）にて希釈した５ｍｇの被験薬物
ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　　ＰＰＢ−Ｍｅを静脈注射した後
、癌細胞およびその他の臓器を摘出し、得られた各器官
にＮ、−ｐｕｌｓｅｄ　　１ａｓｅｒ（Ｎ、。

３３７ｎｍ、　２　ｎ５４００−１０１０００ｎを照射
し、励起蛍光スペクトルを測定し、４７０ｎｍのＮＡＤ
Ｈのピーク波長を基準として６００〜９００止の波長を
検討した。

以下同様に操作して得られた結果を表１に示す。

表１ 化合物＼Ｉｉａ器　　　　　　　癌　　肝　　肺　　腎
　　血清（１）ＤＴＰＡ−１０ＥＧＩ’ＰＢ−ｔｉｅ　
　　　　　２．７３　０，６９　０．４７　０．３７　
０．５３（２）ＤＴＰＡ−２ＥＧＰＰ［１−ｔｉｅ　　
　　　　１．３２　０．９３　　＋、００　０．３１　
０．４２（３）ＤＴＩＩ＾−７ＥＧｐｙｒｏＰＰＢ　　
　　　　２．２０　０．８７　１．２３　０．２５　０
．３９（４）ＤＴｒ’＾−７ＥＧｒ’ＦＢ　　　　　　
　　Ｏ，５３０，３３０，３００，３２０，３１（５）
ＤＴＰＡ−１０ＥＧＰＰＢ　　　　　　　　１．２０　
０．７７　０．４５　０．４３　０．５２（６）ＤＴＩ
’＾−ＥＧＤＰＭｅ　　　　　　　　Ｏ，７６０，０９
０，０８０，０８０，３２（９）　１ｏｎｏＤＴＰ＾−
ＥＧＧａ−ＤＰ　　　　　Ｏ，８３０，１９０，０６０
，３３１，２１（１０）ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧＧａ−Ｄ
Ｐ　　　　　　Ｏ，８６０，１５０，０６０，１００，
３４（１１）ＩＩｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＣＩｎ−ＤＰ　　
　　　Ｏ，３９０，０３０，１５Ｑ、００　０．１６（
１２）ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧＩｎ−ＤＩ’　　　　　　
　　　　０．４７　　　０．＋２　　　０．１３　　　
０．１３　　　０．１８（１３）　Ｉｎ−ＤＴＰＡ−１
０ＥＧ　ＰＰＢ−Ｍｅ　　　　１．０３　０．４３０．
１９　０．１２　０．３４（１４）　Ｉｎ−ＤＴＩ’＾
−７ＥＧｐｙｒｏＰＩ’Ｂ　　　　１．２５　０．５２
　０，４７　０．４２　　Ｑ、４５（＋５）　　Ｉｎ−
ＤＴＰＡ−εＧＤＰ−Ｍｏ　　　　　　　　　Ｏ，８３
０，３Ｇ　　　　０．０９　　　０．１５　　　０．７
１（１ｇ）　Ｓ■−ＤＴＩ’＾−ＥＧＤＰ　　　　　　
　　１．０７　０．１０　０．１２　０．１１　０．８
５（１９）　Ｅｕ−ＤＴＰＡ−ＥＧＤＰ　　　　　　　
　１．３３　０．０９　０．１４　０．０３　０．４３
（２０）　Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　ＤＰ−Ｍｅ　　　　
　　０１６０−０．１２　０．０７　０．０５　　　／
（２１）　Ｇｄ−ＤＴｒ’＾−ＥＧＤＰ　　　　　　　
　２．１０　０．２６　０．１４　０．０３　１．００
表１の続き 化合物＼臓器　　　　　　　癌　　　肝　　　肺　　　
腎　　血清（２２）　Ｉｎ−ｍｏｎｏ　ＤＴＰＡ−ＥＧ
Ｇａ−ＤＰ　　　Ｏ，５００，Ｑ３　０．＋４　０．０
５　０．０２（２３）Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥにＧａ
−ＤＰ　　　　Ｏ，４００，１８／　　　０．１０　０
．０３（２４）Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧＩｎ−Ｄ
Ｐ　　　Ｏ，３００，０？　　０．０９　０．００　０
．２４（２５）Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧＩｎ−ＤＰ
　　　　Ｏ，０００，２５０，０５０，０５０，０５（
３０）ＩＩＩ’−ｇｌｙ　　　　　　　　　　　１，９
４　０．３９　０．３５　０．３２　３．５１（３１）
ＩＩＰ−ｇｌｕ　　　　　　　　　１．７９　０．４５
　０．３７　０．３３　５．４３（３２）ＩＩＤＡ−ｇ
ｌｙ　　　　　　　　　　　２．２０　０．３３　０．
８Ｂ　　０．３９　５．６２（３３）　ＩＩＤＡ−ｇｌ
ｕ　　　　　　　　　　　２．６９　０．３３　１．０
９　０．３６　５．＋２（３４）Ｉｎ−１１Ｐ−ｇｌｙ
　　　　　　　　　　Ｏ，２９０，０！　　０．０３　
０．０８　０．３２（３５）Ｉｎ−Ｉ１１’−ｇｌｕ　
　　　　　　　　　Ｏ，４００，２１０，１００，０６
０，９０（３６）Ｉｎ−ＨＤＡ−ｇｌｙ　　　　　　　
　　１．２０　０．１６　０．５０　０．３６　４．０
６（３７）Ｉｎ−１１ＤＡ−ｇｌｕ　　　　　　　　　
２．９０　０．３５　０．３３　０．２０　７．３９表
１は２４時間後に摘出した各器官の各励起蛍光スペクト
ルを測定し、４７０ｎｍのＮＡＤＨのピーク波長を基準
ｌとして６００〜９００ｎｍでのピーク波長を算出した
値を示す。

表１の結果から明らかな様に、これらポルフィリン関連
化合物には、癌細胞に対し顕著な選択的親和性が存在す
ることがわかる。

実施例２ エチレングリコール　モノーｔｏｂ−メチル７エオホー
ベート１ｇをピリジン５０ｍＱに溶解し、ＤＴＰＡｌ、
５ｇを加え、加熱撹拌下にて３時間反応せしめる。反応
終末点は、ＴＬＣ［ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ（５：２）］で
］Ｒｆ−０．６付の生成物を確認する。反応後、過剰の
ＤＴＰＡをろ去し、ろ液に酢酸エチルを加えると、結晶
が析出してくる。これをケイ酸カラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル−メタノール）に付し、ＤＴＰＡ−１０Ｅ
Ｇ　　ＰＰＢ−Ｍｅｏ、５ｇを得た。（収率３１．４％
）実施例３ ２−テスエテ、ニル−２−（１−エタンアルコールオキ
シエチル）メチルフェオホーバイト１ｇをコリジン５０
ｍ（ｌに溶解し、ＤＴＰＡｌ９を加え減圧下、５０°Ｃ
で２時間反応せしめる。以下実施例２と同様に操作し、
ＤＴＰＡ−２ＥＧ　ＰＰＢ−ＭｅＯ０２ｇを得た。（収
率１２．５％） 実施例４ エチレングリコール　モノ−７ｃｍピロフェオホーベー
ト１ｇをピコリン６０ｍＱに溶解し、ＤＴＰＡｌ９を加
え、室温にて１週間放置し反応せしめる。以下実施例２
と同様に操作し、ＤＴＰＡ−７ＥＧ　　ｐｙｒｏＰＰＢ
　　Ｏ，１９を得た。（収率６．１％） 実施例５ エチレングリコール　モノ−７ｃｍ７エオホーベート１
ｇをＤＭＦ５０ｍ１２に溶解し、ＤＴＰＡＩ。

５ｇ、シリカゲル１ｇを加え、加熱撹拌下にて反応せし
める。以下実施例２と同様に操作し、ＤＴＰＡ−７ＥＧ
　　ＰＰＢ　　Ｏ，１１？を得ｌ；。（収率６．３％） 実施例６ エチレングリコール　モノーＩＯｂ′−７エオホーベー
ｔｉｇをピリジン５０ｍ＋２に溶解し、ＤＴＰＡｌ、５
ｇ、ゼオライト１ｇを加え加熱撹拌下にて反応せしめる
。以下実施例２と同様に操作し、ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　
　ＰＰＢ　　０．４ｇを得た。（収率２５％） 実施例７ ２．４ビス［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ル］メチルデユーテロポルフィリン１ｇをピコリン５０
ｍ（１に溶解し、ＤＴＰＡｌｇを加え加熱撹拌下にて反
応せしめる。以下実施例２と同様に操作し、ＤＴＰＡ−
ＥＧ　　Ｄｒ−Ｍｅｏ、６９を得た。

（収率３７．７％） 実施例８ ２．４ビス［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ル］デユーテロポルフィリン１ｇをピリジン７０ｍＱに
溶解し、ＤＴＰＡｕｇを加え加熱撹拌下にて反応せしめ
る。反応終末点は、Ｔ　Ｌ　Ｃ［ＭｅＯＨ−ＨＯＡｃ（
５：２）］でＲｆ＝０．６付近とＲｆ−０゜３付近の２
生成物を確認し、以下実施例２と同様に操作する。これ
ら２成分はケイ酸カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−メタノール）に付し、ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　
ＤＰ　　Ｏ，４９とｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ　　
０．４９をそれぞれ得た。（収率２５．８％と１９，１
％） 実施例９ ２．４ビス［１−（２−とドロキシエチルオキシ）エチ
ル］Ｇａ−デユーテロポルフィリン１９をピリジン７０
蛯に溶解し、ＤＴＰＡｌｇを加え加温減圧下にて反応せ
しめる。以下実施例８と同様に操作し、ｍｏｎｏＤＴＰ
Ａ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ　　０．３ｇとｂｉｓＤＴＰＡ
−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ　　０．３ｇをそれぞれ得た。（
収率２０，３％と１５．４％）実施例１０ ２．４ビス［１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ル１ｌｎ−ｙ’ニーテロポリフィリン１ｇをコリジン７
０ｒｎＱに溶解し、ＤＴＰＡｌｇを加え加熱撹拌下にて
反応せしめる。以下実施例８と同様に操作し、ｍｏｎｏ
ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ−ＤＰ　　０．５ｇとｂｉｓＤ
ＴＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ−ＤＰ　　０．４ｇをそれぞれ得
た。（収率３５．５％と２２．０％）実施例１１ 実施例２．４．７．８．９、ｌＯ″ｔ′得られたそれぞ
れの化合物、すなわち ＤＴＰＡ　　Ｉ　ＯＥＧ　　ＰＰＢ−Ｍｅ。

ＤＴＰＡ−７ＥＧ　　ｐｙｒｏＰＰＢ。

ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅ。

ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ。

ｂｉｓ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ。

ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ。

−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ。

ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ−ＤＰおよびｂｉｓＤ
ＴＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ−ＤＰの各１ｇをそれぞれ別々に
ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（３：１）ｌｏｏｍ（２に氾解し
、これに、水２ｍ（ｌに溶解した計算量のＩ　ｎＣ１゜
を加えると直ちに錯体を形成する。（ＴＬＣ１目視およ
び紫外線ハンドスコープにて色調の変化を確認）。得ら
れた錯体を減圧下で濃縮乾固すると、それぞれ別々に、 Ｉｎ−ＤＴＰＡ−１０ＥＧ　　ＰＰＧ−Ｍｅ。

Ｉｎ−ＤＴＰＡ−７ＥＧ　　ｐｙｒｏＰＰＢ。

Ｉｎ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅ。

Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ。

Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰｌｌｎ−ｍｏｎｏ
ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ。

Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ。

Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ−ＤＰおよび Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｉｎ−ＤＰをそれぞれ
１００％の収率で得た。

実施例■２ 実施例８で得られたＤＴＰＡ−ＥＧ　ＤＰ［ｍｏｎ。

：　ｂｉｓ（３：　ｌ　）の混合物］１ｇをＣＨＣ１３
ＭｅＯＨ（４：　Ｉ）ｌ　００顧に溶解し、これに、水
２蛯に溶解した計算量のＳｍＣ１ｘ、ＥｕＣ１，および
ＧｄＣｌ。

をそれぞれ別々に加えると直ちに錯体を形成する。

以下実施例１１と同様に操作して、 Ｓｎ＋−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ。

Ｅｕ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰおよび Ｇｄ−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−Ｅ　Ｇ　　Ｄ　Ｐをそれぞれ
１００％の収率で得た。

実施例１３ 実施例９で得られたｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−
ＤＰおよびｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰの各１
９をＣＨＣｌ３　　ＭｅＯＨ（１：１）２００ｒａＱに
溶解し、これに、水２蛯に溶解した計算量のＧｄ　　Ｃ
１ｓをそれぞれ別々に加えると直ちに錯体を形成する。

以下実施例１１と同様に操作して、 Ｇｄ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰおよび Ｇｄ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰをそれぞれ
１００％の収率で得た。

実施例１４ 実施例９で得られたｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−
ＤＰおよびｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰの各１
９をＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨＣｌ　：１）２００ｍＱｔこ
溶解し、これに、ピリジン２顧に溶解した計算量のＧａ
Ｃｌ、をそれぞれ別々に加えると直ちに錯体を形成する
。以下実施例ＩＩと同様に操作して、Ｇａ−ｍｏｎｏＤ
ＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰおよび Ｇａ−ｂｊｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰをそれぞれ
１００％の収率で得た。

実施例１５ ヘマトポルフィリン１ｇをＴＨＦ　３０ｍ（ｌニ溶解し
、これにエーテルＬＯｍＱに溶解したＤＣＨＡ２ｍＱを
加えて反応せしめる。反応液にエーテル、を追加すると
結晶が析出する゛。この結晶を集め、エーテルにてＤＣ
ＨＡをろ去し、ヘマトポルフィリンＤＣＨＡ塩１６４ｇ
を得た。（収率９０．０％）実施例１６ ジアセチルへマドポルフィリン１９を実施例１５と同様
に操作してジアセチルへマドポルフィリンＤＣＨＡ塩１
．４ｇを得た。（収率９４．６％）実施例１７ 実施例３３で得られたヘマトポルフィリン　ＤＣＨＡ塩
りに、ＣＨＣＩ３５０ｍＱを加え、次いで塩酸グリシン
エチルエステル０．６ｇを加え、撹拌下にＤＣＧ　　Ｏ
，５１？を滴下し２時間反応せしめる。

−夜放置後（Ｔ　Ｌ　Ｃ［ｔｏｌｕｅｎｅ−ａｃｅｔｏ
ｎｅ（１：　ｌ　）］にて確認）、減圧濃縮し、残直に
酢酸エチルを加えてＤＣＵｒｅａをろ去する。ろ液を減
圧濃縮後ＨＰ−ｇｔｙ−エチルエステルを得た。これに
アルコール５０顧を加え溶解し、加水分解反応が終るま
でＮ／２ＫＯＨアルコールを加える。反応後、水を加え
て微量のＤ　ＣＵ　ｒｅａを百度ろ去する。ろ液に１０
％クエン酸を加えて酸性（ｐＨ４）にすると結晶が析出
してくる。これをろ集し、水洗し、乾燥してＨＰ　−ｇ
ｌｙｏ　、８ｙを得た。（収率７１．４％）実施例１８ 実施例１５で得られたヘマトポルフィリンＤＣＨＡ塩１
ｇにＣＨＣｈ５０蛯を加え、次いで塩酸グルタミン酸ジ
エチルエステル０．８ｇを加え、以下実施例１７と同様
に操作してＨＰ　−ｇｌｕ　１．Ｏｆ？を得た。（収率
７８．１％） 実施例１９ 実施例１６で得られたジアセチルへマドポルフィリンＤ
ＣＨＡ塩１ｇのＣＨＣ１，溶液５０＋＋＋ｆｆに塩酸グ
リシンエチルエステル０．６ｇを加え、以下実施例１７
と同様に操作してＨＤＡ−ｇｌｙｏ、９ｇを得た。（収
率８１．１％） 実施例２０ 実施例１６で得られたジアセチルへマドポルフィリンＤ
ＣＨＡ！１ｇのＣＨＣｌ３溶液５０ｍ１２に塩酸グルタ
ミン酸ジエチルエステル０．８ｇを加え、以下実施例１
７と同様に操作してＨＤＡ　−ｇｌｕ　　ｌ。

１ｇを得た。（収率８７．３％） 実施例２１ 実施例１７．１８．１９．２０で得られた反応中間体の
ＨＰ　−ｇｌｙ−エチルエステル、ＨＰ−ｇｌｕ−ジエ
チルエステル、 ＨＤＡ−ｇｌｙ−エチルエステル、 ＨＤＡ−ｇｌｕ−ジエチルエステルのそれぞれ１ｇに、
各々酢酸５０ｍ１２を加え溶解し、次いで酢酸ソーダ２
００ｒＲｇおよびＩ　ｎＣｌｓ　２００＋＊ｇを加え、
１００°Ｃで加熱撹拌下にて反応せしめる。反応後（目
視、紫外線ハンドスコープ、ＴＬＣで簡単に見極めるこ
とが出来る。）、生理食塩水ｌＯ軸αを加えると結晶が
析出し、ろ集し、ろ果物を水にて洗浄しＮ／２ＫＯＨア
ルコールにて加水分解し、反応後１０％クエン酸を加え
て酸性（ｐＨ４）にすると結晶が析出してくる。これを
ろ集し、水洗し、乾燥してＩｎ−ＨＰ　−ｇｌｙ　　Ｏ
，５ｇ（収率４１．０％）、！ｎ−ＨＰ　−ｇｌｕ　　
０．４ｇ（収率３３．３％）、Ｉｎ−ＨＤＡ　−ｇｌｙ
　　Ｏ−４ｇ（収率３３．１％）および ｉｎ−ＨＤＡ−ｇｌｕ　　Ｏ，４９（収率３３．９％）
をそれぞれ得た。

実施例２２ ”’Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰの錯
体を有効成分とする放射性診断剤の製造無菌で発熱物質
を含まないＯ，１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ５，７）２ｍ
ＱにｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ　　１．９
６ｍｙ（１，６８μｍｏｌ）を加え、溶解する。この溶
液を孔径０．２μｍフィルターを通して窒素置換バイア
ルに充填する。１．３ｍｃｉの”’ＩｎＣｌ、を含む生
理食塩水０　、　ｌ　ｔｒｒＱを前記バイアルに加え、
目的とする”’Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧＧａ−Ｄ
Ｐ錯体を有効成分とする放射性診断剤を得た。

実施例２３ １１ＩＩｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　Ｇａ−ＤＰを有
効成分とする放射性診断剤の性質 実施例２２で得た放射性診断剤に含まれるＩＩＩＩｎ−
ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰの標識率を調べ
るためにシリカゲル薄層板を用いて、メタノール：酢酸
（５：１）を溶媒として展開し、ラジオクロマトスキャ
ナで走査した。放射能は、Ｒｒ−０，３１にピークとし
て描出され、他に放射能ピークを認めなかった。また、
実施例２２で示した本放射性診断剤の製造に用いた”Ｊ
ｎＣ１３について前記と同様の方法でクロマトグラフィ
ーを実施すると、原点に放射能ピークが認められた。以
上の結果から本放射性診断剤中に含まれるｌｌ１１ｎ−
ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰの標識率は、は
ぼ１００％であることが確かめられた。

実施例２４ ”’Ｉｎ−ＨＰ−ｇｌｙの錯体を有効成分とする放射性
診断剤の製造 濃縮乾固された３、・３ｍＣ１の口’ＩｎＣ１，に、Ｈ
Ｐ−ｇｌｙ　　１．０３ｍｇ（１，６８μｍｏｌ）を含
む酢酸溶液１＋＋ＩＱを加え、超音波洗浄器を用いて５
分間撹拌溶解しｔ；。さらに、油浴（８０°Ｃ）中で１
時間加温し、その後、本溶液を室温まで自然放熱した。

次に水２ｍＱを加え酢酸エチル２＋ＩＩＱで２回抽出し
た。

酢酸エチル層を集め水２ｍＱで洗浄し、さらに真空下で
乾燥を行った。乾燥後、残渣にＯ，ｌＮ　　ＮａＯＨＯ
，０５蛯（５μｍｏｌ）を加え、撹拌溶解し引き続き２
／１５Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７−４）２＋ｉ（２を加え
混和した。この溶液を、孔径０．２μｍフィルターを通
して窒素置換バイアルに充填し、目的とする＋＋＋　１
１１−　）ｉ　Ｐ　　ｇｌｙ錯体を有効成分とする放射
性診断剤を得た。（収率７９．４％）実施例２５ ”’　Ｉｎ−ＨＰ−ｇｌｙを有効成分とする放射性診断
剤の性質 実施例２４で得た放射性診断剤に含まれるＩｌｌＩｎ−
ＨＰ−ｇｌｙの放射化学的純度を調べるＩこめに、実施
例２３と同様の方法により試験を行った。

放射能は、Ｒｆ−０，６６にピークとして描出され、他
に放射能ピークを認めなかった。このことから水剤の放
射化学的純度は、はぼ１００％であることが認められた
。

実施例２６ ”’Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰを有
効成分とする放射性診断剤の担癌／・ムスターにおける
シンチグラフィー 実施例２２で得た放射性診断剤Ｃ３００ｐ　Ｃｉ）を、
膵癌を移植したハムスターに静注し［参考文献Ｕｅｄａ
等；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５，４２３．（１９８４）］、
投与後７７時間および９６時間後に中エネルギー用高分
解能型コリメータを装着したガンマカメラでシンチグラ
ムを得た。これによると、両持間でガン部位が明瞭に描
出された。このことから、水剤がガン診断剤として非常
に有用であることが確かめられｌこ。

実施例２７ ”’Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰを有
効成分とする放射性診断剤の担癌ハムスターに於る体内
分布 実施例２２で得られた放射性診断剤（３００μＣｉ）あ
るいは、現在広く臨床の場で癌診断薬として用いられて
いるクエン酸ガリウム（”ＧａＸ１ｍＣ１）を実施例２
６に示したハフ４スターに静注し、経時的に解剖して臓
器を摘出して各臓器中の放射能および各臓器の重量を測
定し、癌と各臓器の放射濃度比を得た。

（その結果を表２および表３に示す） 表２　　　”’Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ
　−ＤＰを有効成分とする放射性診断剤の担癌ハムスタ
一体内分布（投与後９６時間における癌と各臓器の放射
濃度比を示す） 表３　　クエン酸ガリウム（＠？Ｇａ）の担癌ハムスタ
一体内分布（投与後７２時間における癌と各臓器の放射
濃度比を示す） 表２および表３から、水剤はクエン酸ガリウム（Ｉ　Ｔ
　Ｇ　ａ）に比してより癌集積性が高いことが確かめら
れた。

実施例２８ ”’　Ｉ　ｎ−ＨＰ　−ｇｌｙを有効成分とする放射性
診断剤の担癌ハムスターにおける体内分布実施例２４で
得られた放射性診断剤（３００μＣｉ）を実施例２６に
示したハムスターに静注し、実施例２７に準じて解剖し
、癌と各臓器の放射濃度比を得た。（その結果を表４に
示す） 表４　　　”’Ｉｎ　　ＨＰ−ｇｌｙを有効成分とする
放射性診断剤の担癌ハムスタ一体内分布（投与後７２時
間における癌と各臓器の放射濃度比を示す。）表４から
、本則は非常にガン集積性を有していることが確かめら
れた。

実施例２９ ”ｍＴｃ−ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−Ｅ　Ｇ　Ｇａ　
−Ｄ　Ｐを有効成分とする放射性診断剤の製造 ＭｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　Ｇａ−ＤＰ　１．７４ｍｇ（
１，５，ｕｍｏｌ）を、注射用蒸留水１．５ｍ１２に加
え、撹拌溶解し、さらにハイドロサルファイドナトリウ
ム０．２６ｍｇ（１，５μｍｏｌ）を加えて溶解する。

次いで、０．ＩＮ塩酸溶液で、ｐＨを５．７付近に調整
した。この溶液を孔径０．２μｍフィルターを通して窒
素置換バイアルに充填する。５．ＱｍＣｉの過テクネチ
ウム酸塩″’ｍＴｃ−ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−Ｅ　
ＧＧａ−ＤＰを有効成分とする放射性診断剤を得た。

実施例３０ ”ｍＴｃ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰを有
効成分とする放射性診断剤の性質 実施例２９で得た放射性診断剤に含まれる″ｍＴｃ−ｍ
ｏｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰの標識率を調べる
ために、実施例２３と同様な方法により試験を行った。

放射能は、Ｒｆ−０，３１にピークとして描出され、他
に放射能ピークを認めなかった。

また、実施例２９で示した本放射性診断剤の製造に用い
た過テクネチウム酸塩について、前記と同様の方法でク
ロマトグラフィーを実施すると、Ｒｒ−０，８７に放射
能ピークが認められＩ；。以上の結果から本放射性診断
剤中に含まれる”ｍＴｃ−ｍ。

ｎｏＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰの標識率は、はぼ１
００％であることが確かめられた。

実施例３１ ６７Ｇａ　　ＤＴＰＡ　　ＥＧ　　ＤＰ　　Ｍｅを有効
成分とする放射性診断剤の製造 無菌で発熱物質を含まないＯ，１Ｍクエン酸緩衝液（＋
）Ｈ５，７）２ｍＱに、ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅ
　　１．８６ｍｇ（１，６８，ｕｍｏｌ）を加え、溶解
し、さらに孔径０，２μｍフィルターを通して、窒素置
換バイアルニ充填する。”ＧａＣ１３０、ＬｍＱＣｌ　
−３ｍｃ　ｉ）を、前記バイアルに加え、目的とする＠
　７　Ｇ　ａ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅを有効成
分とする放射性診断剤を得た。

実施例３２ ”Ｇａ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅを有効成分とす
る放射性診断剤の性質 実施例３１で得た放射性診断剤に含まれる”Ｇａ−ＤＴ
ＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ−Ｍｅの標識率を調べるために、実
施例２３と同様な方法により試験を行った。放射能は、
Ｒｆ−０，３１とＲｆ−０，０６付近にピークとして描
出された。Ｒｆ−０，３１に認められる放射能ピークは
、ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−Ｅ　Ｇ　ＤＰ−Ｍｅ、Ｒ
ｆ＝Ｏ−０６は、ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧＤＰ−Ｍｅに各
々起因する。このことは、薄層上の同Ｒｆに同誘導体特
有の呈色があることから確かめられた。また、実施例３
１で示した本放射性診断剤の製造に用いた”ＧａＣ１，
について、前記と同様の方法でクロマトグラフィーを実
施すると原点に放射能ピークが認められた。以上の結果
から本放射性診断剤中に含まれる”Ｇａ−ＤＴＰＡ−Ｅ
Ｇ　　ＤＰ−Ｍｅの標識率は、はぼ１００％であること
が確かめられた。

実施例３３ ”’Ｉｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　ＤＰを有効成分とす
る放射性診断剤の製造 Ｂ１５ＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰ　　２．４１ｍ９（１，
６８μＭ）を実施例２２に示した製造方法に準じて、目
的とする”’Ｅｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧＤＰを有効成
分とする放射性診断剤を得た。

実施例３４ ”Ｊｎ−ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰを有効成分とす
る放射性診断剤の性質 実施例３３で得た放射性診断剤に含まれる１１１１ｎ−
ｂｉｓＤＴＰＡ−ＥＧ　　ＤＰの標識率を調べるために
、実施例２３と同様な方法により試験を行−だ。放射能
は、Ｒｆ−０，０６付近にピークとして描出され、他に
放射能ピークを認めなかった。このことから、末剤中に
含まれる”　’　Ｉ　ｎ−ｂｉｓＤ　ＴＰＡ−ＥＧ　　
ＤＰの標識率は、はぼ１００％であることが確かめられ
た。

実施例３５ ”Ｇａ　−ＨＰ−ｇｌｕを有効成分とする放射性診断剤
の製造 碌縮乾固された”ＧａＣ１ｘ（６，６２ｍＣ１）に、Ｈ
Ｐ　　ｇｌｕ　　ｌ　、４６ｍｇ（１，６８μｍｏｌ）
を含む酢酸溶液１ｍＱを加え、実施例２４に示した製造
方法に準じ、目的とする”Ｇａ　−ＨＰ−ｇｌｕを有効
成分とする放射性診断剤を得た。（収率４６．５％）実
施例３６ ”Ｇａ　−ＨＰ　−ｇｌｕを有効成分とする放射性診断
剤の性質 実施例３５で得た放射性診断剤に含まれる”Ｇａ−ＨＰ
−ｇｌｕの放射化学的純度を求めるために、実施例２３
と同様な方法により試験を行った。放、　　射能は、Ｒ
ｆ−０，８３にピークとして描出され、他に放射能ピー
クを認めなかった。このことがら、本則の放射化学的純
度は、はぼ１００％であることが確かめられた。

実施例３７ ２．４−ビス［１−（２−とドロキシエチル）オキシエ
チル］　　Ｇａ−デユーテロポルフィリンの代わりに２
，４−ビス［１−（３−ヒドロキシプロピル）オキシエ
チル］　　Ｇａ−デユーテロポルフィリンを用いて実施
例９と同様に処理し、ｍｏｎｏＤＴＰＡ　−ＰＧＧａ−
ＤＰを得た。

実施例３８ ■’Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−ＰＧ　　Ｇａ−ＤＰ
を有効成分とする放射性診断剤の製造 ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ＰＧ　　Ｇａ−ＤＰを使用する以外
は実施例２２と同様に処理して１１’Ｉｎ　　ｍｏｎ。

ＤＴＰＡ−ＰＧ　　Ｇａ−ＤＰを有効成分とする放射性
診断剤を得た。

実施例３９ ”’Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ
。

口’　Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−ＰＧ　　Ｇａ−Ｄ
Ｐおよびクエン酸ガリウム（４７Ｑａ）をそれぞれ有効
成分とする放射性診断剤の担癌および炎症誘発ハムスタ
ーにおける体内分布 実施例２６に示した担癌ハムスターにテレピン油（東洋
薄荷製、α−ピネン：β−ピネン：Ｉ２−リモネン−８
：　ｌ　：　ｌ、重量比）を用いて炎症を誘発させた。

これに”’Ｉｎ−ｍｏｎｏ　ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−
ＤＰ（７６０ｐＣｉ）、１１’Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴ
ＰＡ−ＰＧＧａ　−Ｄ　Ｐ　（７６０μＣｉ）またはク
エン酸カリウム（７ＧａＸ５７０μＣｉ）を有効成分と
する放射性診断剤を静注し、７２時間後ガンマカメラで
シンチグラムを得た。その後、経時的に解剖を行い、臓
器を摘出して各臓器中の放射能および各臓器の重量を測
定し、癌と各臓器の放射能濃度比を得た。結果を表５に
示す。

上記の結果から１目Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−ＥＧ
Ｇａ−ＤＰおよび１１Ｊｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−Ｐ
ＧＧａ−ＤＰは癌親和性および炎症巣親和性の点でほぼ
同程度の能力を示すが、クエン酸ガリウム（６７Ｇ　ａ
　）と対比した場合、いずれも癌描出能において勝り、
炎症巣描出能において劣ることが理解出来る。

実施例４０ 目’　Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−Ｄ
Ｐ。

”’Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−ＰＧ　　Ｇａ−ＤＰ
、　’■Ｉｎ−ｍｏｎｏ　ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｚｎ−Ｄ
Ｐおよびクエン酸ガリウム（’Ｇａ）をそれぞれ有効成
分とする放射性診断剤の炎症誘発ラットにおける体内分
布ＳＤクラット体重約２００ｇ）の右後足皮下にクロト
ン油０．ＩｍＱを注射した。４日後、Ｉｌｌ　１ｎ−ｍ
ｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｇａ−ＤＰ、”’　Ｉｎ
−ｍｏｎ。

ＤＴＰＡ−ＰＧ　　Ｇａ−ＤＰ、■’Ｉｎ−ｍｏｎｏ　
　ＤＴＰＡ−ＥＧ　　Ｚｎ−ＤＰまたはクエン酸ガリウ
ム（ａ４Ｇａ）を有効成分とする放射性診断剤（０，５
〜１．Ｑｍｃｉ）を尾静脈に投与し、７２時間後にガン
マカメラでシンチグラムを得た。その後、経時的に解剖
を行い、臓器を摘出して各臓器中の放射能および各臓器
の重量を測定し、癌と各臓器の放射能濃度比を得た。結
果を表６に示す。

上記の結果から、１０Ｉｎ１０Ｉｎ−ＤＴＰＡ−ＥＧ　
　Ｇａ−ＤＰ、　”’　Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰＡ−
ＰＧＧａ−ＤＰおよび”’　Ｉｎ−ｍｏｎｏ　　ＤＴＰ
Ａ−ＥＧＺｎ−ＤＰはクエン酸ガリウム（６７Ｇ　ａ）
に比較して炎症巣に蓄積する度合が少なく、従ってガン
の検出により適していることが理解出来る。

実施例４１ ２−　［１−（２−とドロキシエチルオキシ）エチル］
−４−ビニルＧａ−デユーテロポルフィリンおよびこの
位置異性体である２−ビニル−４−［１−（２−ヒドロ
キシエチルオキシ）エチルｌＧａ−デユーテロポルフィ
リン （混合物）　　　［ｍｏｎｏＥＧ　　Ｇａ−ＤＰＩ　　
１ｇをピリジン４０ＩＩ＋１２に溶解し、ＤＴＰＡｌｇ
を加え、加熱撹拌下にて反応せしめる。以下実施例２と
同様に操作し、２−　［１−（２−ヒドロキシエチルオ
キシ）エチル］−４−ビニルＧａ−デユーテロポルフィ
リンおよびこの位置異性体である２−ビニル−４−［１
−（２−ヒドロキシエチルオキシ）エチル］Ｇａ−デユ
ーテロポルフィリンのＤＴＰＡモノエステル［ｍｏｎｏ
Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−ｍｏｎｏＥ　Ｇ　　Ｇ　ａ−ＤＰＩ
　０．５ｇを得た。（収率３３．３％）実施例４２ ”’　Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ｍｏｎｏＥＧ　　Ｇａ
−ＤＰを有効成分とする放射性診断剤の製造 ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ｍｏｎｏＥＧ　　Ｇａ−ＤＰを使用
する以外は、実施例２２と同様に処理してＩＩＩ　Ｉｎ
−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ｍｏｎｏＥＧ　　Ｇａ−ＤＰを有
効成分とする放射性診断剤を得た。

実施例４３ ”’Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ｍｏｎｏＥＧ　　Ｇａ−
ＤＰを有効成分とする放射性診断剤の性質 実施例４２で得た放射性診断剤に含まれるｌ１ｌＩ　ｎ
−ｍｏｎｏＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−ｍｏｎｏＥ　Ｇ　　Ｇａ
　−Ｄ　Ｐの放射化学的純度を求めるため、実施例２３
と同様な方法により試験を行った。放射能はＲｆ：　０
．３１にピークとして描出され、他に放射能ピークを認
めなかった。このことから、本則の放射化学的純度は、
はぼ１００％であることが確かめられた。

実施例４４ ”’Ｉｎ−ｍｏｎｏＤＴＰＡ−ｍｏｎｏＥＧ　　Ｇａ−
ＤＰを有効成分とする放射性診断剤の担ガンハムスター
のおける体内分布 実施例２６に示した方法により、惹起しｌ；担ガンハム
スターに実施例４２により得られた＋１１１０−ｍｏｎ
ｏＤＴＰＡ−ｍｏｎｏＥＧ　　Ｇａ−ＤＰを有効成分と
する放射性医薬品を静注し、７２時間後にガンマカメラ
でシンチグラムを得た。これによると、ガン部位が明瞭
に描出された。その後、解剖し、臓器を摘出して各臓器
中の放射能および各臓器の重量を測定し、ガンと各臓器
の放射能濃度比を得た。結果を表７に示す。

表７ 上記の結果から、本則がガン診断剤として有用であるこ
とが確かめられた。

（ト）発明の効果 本発明のポルフィリン誘導体はガン細胞への集積性、外
部エネルギーに対する反応性ならびにガン細胞の破壊作
用等を有し、しかも正常細胞に対して光毒性を発庫する
ことがないから、ガン治療薬あるいはガン診断薬として
極めて有用である。

特許出願人東洋薄荷工業株式会社 代理人　弁理士青白　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ＿
   ２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ（Ｏ−低級アルカノイ
   ル）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ＿３または−ＣＨ（
   Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ）ＣＨ＿３、Ｒ＿３は−Ｈ、
   −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級
   アルキレン−ＯＲまたは−ＣＯＯ−低級アルキレン−Ｏ
   ＯＣ−Ｚ、Ｒ＿４は−Ｈ、−低級アルキルまたは−低級
   アルキレン−ＯＲ、Ｒは−Ｈまたは−低級アルキル、Ｚ
   は式（ I ）の化合物からＲ＿３を除いた残基、Ａは−
   ＣＨ＿２−または−ＣＯ−、γ位に結合した点線は無結
   合または単結合を示し、７位と８位の間の点線は一重結
   合または二重結合の存在を示す。ただし、式中に存在す
   るヒドロキシル基およびカルボキシル基の少なくとも一
   つは多官能性カルボン酸と結合している。） で示されるポルフィリン化合物およびその金属複合体（
   ただし金属はポルフィン骨格内または多官能性カルボン
   酸残基内もしくはポルフィン骨格内と多官能性カルボン
   酸残基内に存在することが出来る。また、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３およびＲ＿４の少なくとも一つはＲを持った
   基でなければならない。）。