JPH0276883A - 置換ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なりファマイシン誘導体またはその塩お
よびその製造法、ならびにこれを有効成分とする抗菌剤
に関する。さらに詳しくは、本発明は式（１）： Ｒ２は同一または相異なり、炭素数１〜３のアルキル基
、炭素数２〜６のアミノアルキル基、炭素数２〜６のモ
ノアルキルアミノアルキル基または炭素数２〜６のジア
ルキルアミノアルキル基を示す）で表わされる基、 数を示し、Ｒ３は水素原子、アミノ基、炭素数１〜４の
モノアルキルアミノ基または炭素数２〜８のジアルキル
アミノ基を示す）で表わされよびＣは同一または相異な
り、１〜４の整数を示し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜
６のアルキル基、炭素数２〜７のアルケニル基または炭
素数２〜６のアルコキシアルキル基を示す）で表わされ
る基を表わしＸｌは炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素
数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ基、シアノ基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数
２〜６のアシルアルキル基またはハロゲン原子を表わし
、Ｘｌは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハ
ロゲン原子を表わす）で示される新規なりファマイシン
誘導体またはその塩およびその製造法、ならびにこれを
有効成分とする抗菌剤に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］本発明に
よるリファマイシン誘導体は文献などに記載のない新規
化合物である。

本発明者らは、新しい優れた抗菌剤を見出すために式（
Ｉ）： ［以下余白］ （式中、ｘｌ、ＸｌおよびＡは前記と同じ）で示される
新規リファマイシン誘導体を合成し、その抗菌力および
薬理学的特性を調べた。その結果、式（１）で示される
新規リファマイシン誘導体が強い抗菌作用を有し、優れ
た薬理学的特性を有することを見出し本発明に到達した
。

［課題を解決するための手段〕 本発明は、式（Ｉ）： Ｒ２は同一または１目異なり、炭素数１〜３のアルキル
基、炭素数２〜６のアミノアルキル基、炭素数２〜６の
モノアルキルアミノアルキル基または炭素数２〜６のジ
アルキルアミノアルキル基を示す）で表わされる基、 １〜４のモノアルキルアミノ基または炭素数２〜８のジ
アルキルアミノ基を示す）で表わされよびＣは同一また
は相異なり、１〜４の整数を示し、Ｒ４は水素原子、炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のアルケニル基
または炭素数２〜６のアルコキシアルキル基を示す）で
表わされる基を表わし、Ｘｌは炭素数１〜６のアルコキ
ン基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数１〜
６のアルキルチオ基、シアノ基、炭素数１〜６のアシル
基、炭素数２〜６のアシルアルキル基またはハロゲン原
子を表わし、Ｘｌは水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基またはハロゲン原子を表わす）で示されるリファマイ
シン誘導体またはその塩、式（■）：（式中、Ｘｌおよ
びＸｌは前記と同じ、Ｘｓは水素原子、炭素数１〜６の
アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を表わす）
で示されるリファマイシン誘導体に、式ＡＩ（式中、Ａ
は前記と同じ）で示されるアミンを反応させることを特
徴とする式（Ｉ［Ｄ　。

（式中、ＡＳ　ＸｉおよびＸ２は前記と同じ）で示され
るリファマイシン誘導体の製造法およびリファマイシン
誘導体またはその塩を有効成分とする抗菌剤に関する。

本発明による前記式ｆｌ）で示される新規リファマイシ
ン誘導体は、多くの有機溶媒、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；エチルアルコールなどのアルコール
類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼンなどの芳香
族炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類に
可溶である。

本発明による式（１）で示される新規リファマイシン誘
導体の置換基Ａ、ＸｉおよびＸ２の具体例をあげればつ
ぎのちのがある。

は前記と同じ）で表わされる基としては、などがあげら
れ、 は前記と同じ）で表わされる基としては、（式中、ｂ、
ｃおよびｌ？４はｎｌ記と同じ）で表わされる基として
は などをあげることが出来る。

ＸＩの炭素数１〜６のアルコキシ基としてはメトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブト
キシ基、イソブトキシ基、５ＱＣ−ブトキシ基、１８ｒ
ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキ
シ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキ
シ基、ヘキンルオキシ基、イソへキシルオキシ基、炭素
数２〜６のアルケニルオキシ基としてはビニルオキシ基
、アリルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ
基、２−ブテニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニル
オキシ、２−ペンテニルオキシ基、４−ペンテニルオキ
シ基などがあげられ、炭素数１〜６のアルキルチオ基と
してはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基
、５ｅｅ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ヘ
キシルチオ基などがあげられ、炭素数１〜６のアシル基
としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基、ヘキサノイル基があげられ
、炭素数２〜６のアシルアルキル基としてはホルミルメ
チル基、アセチルメチル基、プロピオニルメチル基、ブ
チリルメチル基、インブチリルメチル基、バレリルメチ
ル基、イソバレリルメチル基、ピバロイルメチル基、■
−ホルミルエチル基、■−アセチルエチル基、■−プロ
ピオニルエチル基、Ｌ−ブチリルエチル基、１−イソブ
チリルエチル基、２−ホルミルエチル基、２−アセチル
エチル基、２−プロピオニルエチル基、２−ブチリルエ
チル基、２−イソブチリルエチル基、■−ホルミルプロ
ピル基、■−アセチルプロピル基、■−プロピオニルプ
ロピル基、２−ホルミルプロピル基、２−アセチルプロ
ピル基、２−プロピオニルプロピル基、３−ホルミルプ
ロピル基、３−アセチルプロピル基、３−プロピオニル
プロピル基、■−ホルミルブチル基、［−アセチルブチ
ル基、２−ホルミルブチル基、２−アセチルブチル基、
３−ホルミルブチル基、３−アセチルブチル基、４−ホ
ルミルブチル基、４−アセチルブチル基などがあげられ
、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子があげられる。

Ｘｌの炭素数１〜６のアルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ、−ブチル基、ｊ１３ｒｔ−ブチル基
、ヘキシル基などがあげられ、ハロゲン原子としてはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげ
られる。

本発明による前記式（Ｉ）で示される新規リファマイシ
ン誘導体は塩基または酸のいずれとも塩を形成すること
が可能である。塩を形成するために用いることが出来る
塩基または酸としては、式（１）で示されるリファマイ
シン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことが出来る
。具体的な塩基との塩の例としては（１）金属塩、とく
にアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アン
モニウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロ
リジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの塩
がある。また、酸との塩の例としては（１）硫酸、塩酸
などの鉱酸との塩、（２）ｐ−１−ルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩がある。

本発明による前記式（Ｉ）で表わされる新規リファマイ
シン誘導体の製造は次の様にして行なうことが出来る。

即ち、（Ａ）リファマイシンＳと式： （式中、Ｘｌ、ｘ２およびＡは前記と同じ）または式： （式中、Ｘｉ　、ｘ２およびＡは前記と同じ）で表わさ
れる化合物とをＷ、Ｋｕｍｐらの方法（ヘルベティ力・
キミ力・アクタ（ｌＩｅｌｖ、Ｃｈｌｌｌｌｌ、Ａｃｔ
ａ）、５６巻、２３４８頁、１９７３年）に従って反応
させることによって得ることが出来る。

（Ｂ）弐（ｒ）で示されるリファマイシン誘導体のうち
、Ａが５°位にある式［１１０で示される誘導体は、式
（■）： （式中、ＸｌおよびＸｌは前記と同じであり、ｘ３は水
素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基ま
たはニトロ基を表わす）で示されるリファマイシン誘導
体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どのを機溶媒に溶解し、−２０℃から溶媒の沸点までの
温度で、式Ａ１１（式中、Ａは前記と同じ）で表わされ
るアミンを塩酸などの酸共存下あるいは非共存下に、二
酸化マンガンなどの酸化剤存在下あるいは非存在下に１
時間ないし１力月間反応させることによってうろことが
出来る。反応に用いるＡ１１（Ａは前記と同じ）で表わ
されるアミンは式（Ｉｔ）で表わされるリファマイシン
誘導体に対して０．５〜ｌＯモル、なかでも１〜４モル
用いれば良い結果が得られる。反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラ
ヒドロフラン、ピリジン、アセトン、酢酸エチル、クロ
ロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどを用いることが出来るが、ピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どを用いれば良い結果が得られる。反応温度としては一
２０℃から溶媒の沸点までの温度を選ぶことが出来るが
、−５℃〜５０℃で反応させれば良い結果が得られる。

反応時間は１時間から１ケ月間程度であるが、最適の反
応時間は反応に用いるアミンの種類と量、酸化剤の有無
、種類および量、反応温度などの反応条件により異なる
ので、反応の進行を薄層クロマトグラフィーなどで追跡
して決めるべきである。酸化剤共存下に行なう反応に於
て、用いることが出来る酸化剤としては、空気、酸素、
二酸化マンガン、二酸化鉛、酸化銀、フェリシアン化カ
リウム、過酸化水素などがあるが、二酸化マンガン、酸
化銀、フェリシアン化カリウムなどを選べば良い結果が
得られる。

本合成法の出発原料となる式（１１）で表わされるリフ
ァマイシン誘導体は、リファマイシンＳに式 （式中、Ｘｌ、ｘ２およびＸ３は前記と同じ）で表わさ
れる化合物をＷ、Ｋｕｍｐらの方法（ヘルベティカ・キ
ミカ・アクタ（ＩＩｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）、５
６巻、２３４８頁、１９７３年）に従って反応させるこ
とによって合成することが出来る。

本発明による式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体
の反応生成物からの分離精製は比較的容易である。即ち
過剰量の反応に用いた前記ＡＩ（式中、Ａは前記と同じ
）で示されるアミン、反応溶媒などを除去し、えられた
粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィーなどにより
精製することにより目的とするりファマイシン誘導体を
うろことが出来る。

（Ｃ）式（Ｉ）で示されるリファマイシン誘導体のうち
、Ａが３゛位にある誘導体は次の様にしても合成するこ
とが出来る。即ち、前記Ｗ、ＫｕｌＩｌｐらの方法に従
って合成した下記式（ＩＶ）：（式中、ｘ４は水素原子
、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基またはニ
トロ基を表わし、５°位は水素原子以外のｘｌまたはｘ
２を表わす基である）で示されるリファマイシン誘導体
に式Ａ１１（式中、Ａは前記と同じ）で示されるアミン
を反応させることにより合成することが出来る。反応溶
媒、反応温度などの合成条件は合成法（Ｂ）に記載した
ものと同様である。

式（１）で示される新規リファマイシン誘導体は、アス
コルビン酸、亜ニチオン酸ナトリウムなどの還元剤で還
元することにより、下記の式Ｍ：（式中、Ｘｉ、Ｘ２お
よびＡは前記と同じ）で表わされるリファマイシン誘導
体に変換することも可能である。弐Ｍで表わされるリフ
ァマイシン誘導体も新規であり、強い抗菌作用を有する
。

本発明による新規リファマイシン誘導体の代表例を第１
表に示す。第１表に於て、赤外吸収スペクトルの測定は
臭化カリウム錠剤法で行なった。薄層クロマトグラフィ
ーはメルク社製シリカゲル６０Ｆ１薄層クロマトグラフ
ィー用プレート（２０ｃｍ　Ｘ　２０ｃｍ　）を用いて
実施した。核磁気共鳴スペクトルの測定はテトラメチル
シランを内部標準として、試料の重水素化クロロホルム
溶液を用いて行なった。

［以下余白］ 本発明によるリファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌お
よび抗酸菌に対して強い抗菌力を示す。

本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日本
化学療法学会標準法［日本化学療法学会誌、第２９巻、
７Ｂ頁（１９８１）　］に準じた方法により調べた。代
表例を第２表に示す。第２表から明らかなように本発明
による新規リファマイシン誘導体はダラム陽性菌および
抗酸菌に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、第
２表中の誘導体番号は第１表の誘導体番号と対応するも
のである。

［以下余白コ 本発明による式（■）で示されるリファマイシン誘導体
は結核菌に対しても強い抗菌作用を示す。

結核菌ミコバクテリウム・ツベルキュロシス菌（Ｍｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｌｓ　Ｈ
３７Ｒｖ）株をデュボス（Ｄｕｂｏｓ）培地で培養し、
１　ｍｇ　／　ｍｌの菌液を作製し、その１０倍希釈液
０．０５ｍ１を２ｍｌのｌθ％牛血清添加キルヒナ−（
Ｋｌｒｃｈｎｅｒ）液体培地に接種した。判定は定法に
したがい被検誘導体を含有した倍数希釈系列を作製し、
３７°Ｃ，４週間培養後、肉眼的に菌の発育が完全に阻
止されている濃度を最小発育阻止濃度とした。結果を第
３表および第４表に示す。ここに示した結果から、本発
明による新規リファマイシン誘導体は結核菌に対して強
い抗菌力を示すことが分る。なお第３表および第４表中
の誘導体番号は第１表の誘導体番号と対応するものであ
る。

［以下余白］ 第　　３　　表 第　　４　　表 式（１）で示される本発明によるリファマイシン誘導体
は経口投与により吸収され、高い血中濃度を示す。ｄｄ
Ｙ系雄性マウス（７週令）に２０ｍｇ／ｋｇの割合で、
第１表に示した誘導体１６および２７を経口投与した。

常法に従って血漿中濃度をミクロコツカス・ルテウス菌
　・ （旧ｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ　ＩＦＯ１２７
Ｈ）を検定菌とする生物学的検定法により求めた。その
結果、誘導体１６および２７は経口投与により吸収され
、投与１．３．５および８時間後で誘導体１６はｔｙ、
ｏμｇ／ｍｌ、１３Ｊμｇ／ｍｌ　、　１４．５μｇ／
ｍｌおよび４．２μｇ　／　ｍｌの血漿中濃度を示し、
誘導体２７は１７．３μｇ／ｍｌ、１６．２μｇ／ｍｌ
　、　１３．８μｇ／ｍｌおよび１０．１μｇ　／　ｍ
ｌの血漿中濃度を示すことが分った。

本発明による式（１）で示されるリファマイシン誘導体
は経口投与により、マウス実験結核症に対して優れた治
療効果を示す。−例と１．て、マウスを用いる結核症の
治療効果について示す。

ｄｄＹｄｄ雄性マウス令のものを１群２０匹使用した。

デュボス（Ｄｕｂｏｓ）培地で培養した結核菌ミコバク
テリウム・ツベルキュロシス菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ　ｔｕｌ）ｅｒｃｕｌｏｓＩｓ　＋＋３７　Ｒｖ
）株濃厚菌液０．２ｍｌ　（生菌単位数２．４Ｘ１０８
　）をマウス尾静脈に接種感染させた。感染翌日から、
各被検誘導体を０．２％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を
含む２．５％アラビアゴム懸濁液とし、０．２ｍｌずつ
、即ち　２００μｇ／マウス経口投与した。対照には被
検化合物を含まない０．２％ツイーン８０を含む２．５
％アラビアゴム溶液を投与した。治療は１日１回、週６
日実施し、治療効果を感染したマウスの延命により評価
した。

その結果を第１図に示す。図中、ａは感染した時点を示
し、ｌ〕は処１ｕ開始時点を示す。この結果より本発明
による誘導体２１による治療では治療３８日まで死亡例
は認められず、誘導体２１は対照薬としたりファンビシ
ン、米国特許第４．６９０，９１９号明細書に記載され
た下記の構造を有する誘導体へに比べきわめて優れた治
療効果を示すことが分る。また、米国特許第 ４．６９０，９１９号明細書に記載された下記の構造を
有する誘導体Ｂおよびヨーロッパ特許出願第０２５３３
４０号明細書に記載された下記の構造を有する誘導体Ｃ
は治療試験に於いてその治療効果は、リファンピシンに
は及ばないことが判明している。

゛（−Ｊ′ Ｒ”−Ｃ２）１５ 更に、１群ＩＱ匹のｄｄＹ雄性マウスを用い、前記と全
く同様な系で結核菌感染治療試験を行ない、試験開始４
０日後の生存率を求めた。結果を第５表に示す。

第　　５　　表 薬物を投与しない対照群が３０％の生存率であり、対照
薬のりファンビシン投与群が８０％の生存率であるのに
対し、本発明による誘導体１６を投与した群では死亡例
は認められなかった。この結果は本発明によるリファマ
イシン誘導体が結核に対して極めて有効な薬剤であるこ
とを示すものである。

本発明による第１表に示された新規リファマイシン誘導
体をｉｏ００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに経口投与した
が、何らの毒性を示さず、本発明による新規リファマイ
シン誘導体は低毒性であることが分った。

本発明による新規リファマイシン誘導体を有効成分とし
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または非
経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが出来る。

具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロ
ップ剤、生薬、軟膏剤などをあげることが出来る。本発
明による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、そ
の他罪経口的に投与するために適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、たとえば結晶性セルロース、ゼ
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアル
キレングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明
の抗菌剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させるこ
とが出来る。また、本発明による抗菌剤は、これと両立
性の他の抗菌剤その他の医薬を含むことが出来る。この
ばあい、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分で
なくてもよいことはいうまでもない。

本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成
人１日当り１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ＩＩ１ｇ
〜５ｇ程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発
明の抗菌剤は有効成分として１　ｍｇ〜５ｇ、好ましく
は３　ｍｇ〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与するこ
とが出来る。

［実施例］ 以下に本発明の理解を一層明確なものとするため実施例
をあげて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を
限定するものではない。なお、実施例中の誘導体の番号
は第１表中の誘導体番号と対応するものである。

実施例１ （３°、５゛−ジメトキシベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成） ３．５−ジメトキシフェノール５．０ｇと酢酸４　ｍｌ
との混合物を水冷撹拌し、そこへ６１％硝酸２．７５ｍ
１と酢酸１２＋ｎｌとの混合液を加え、徐々に温度を上
げたのち、水１００ｍ１を加えて生じた沈殿をｒ戸数し
、水洗および風乾して８．０４　ｇの粗生成物をえた。

これをワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルムコによ
り精製して３．５−ジメトキシ−２−二トロフェノール
ｏ、ｅｔ　ｃを得た。

３．５−ジメトキシ　〜２−ニトロフェノール０．６１
ｇを水２５ｍ１に懸濁し、亜ニチオン酸ナトリウム１．
５ｇを加えて８０℃で撹拌した。約３０分後、亜ニチオ
ン酸ナトリウム１．５ｇを追加し、計１時間反応させた
。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、エーテ
ルで５回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、乾燥剤を濾別し、減圧下で溶媒を除去し、２−アミ
ノ　−３，５−ジメトキシフェノール粗生成物０．４２
　ｇを得た。

リファマイシンＳ　Ｌ、７４ｇと上記でえられた２−ア
ミノ　−３．５−ジメトキシフェノール粗生成物０．４
２　ｇをトルエン３０ｍ１に溶解し、６０℃で２４時間
撹拌し、反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエ
タノール３０ｍ１に溶解し、二酸化マンガン１７４　ｇ
を加えて室温で２７時間撹拌反応させた。濾過助剤を用
い、二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧下に除去した
。残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−ア
セトン（９：１）］により精製し、目的とする３°、５
°−ジメトキシベンゾキサジノリファマイシン　１．０
４　ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ−０゜２Ｂ紫色スポット［担体ニジリカゲル、展開
溶媒：クロロホルム−アセトン（９：ｌ）］実施例２ （誘導体１の合成） 実施例１に記載した方法により合成した３°。

５“−ジメトキシベンゾキサジノリファマイシン０．８
ｇをジメチルスルホキシド８　ｍｌに溶解し、ピペリジ
ン０．１８ｍ１と二酸化マンガン０．８ｇとを加え、室
温で２０時間撹拌反応させた。ついで反応液中に酢酸エ
チルを加えて希釈し、濾過助剤を用い二酸化マンガンを
濾別し、濾液を順次、水、０．１規定−塩酸、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を濾別し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をワコーゲル
［Ｆ］Ｃ−２００を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで３回［展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（９８：２）　、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）、つ
いでクロロホルム−アセトン（９：ｌ）］精製し、目的
とする誘導体１を０．１ｇ得た。

実施例３ （誘導体２および１１の合成） 実施例１に記載した方法により合成した３°。

５−ジメトキシベンゾキサジノリファマイシン２．０ｇ
をジメチルスルホキシド１５ｍ１に溶解しＮ−イソブチ
ルピペラジン０．８７　ｇと二酸化マンガン０．５ｇと
を加え、室温で２８時間撹拌反応させた。ついで反応液
中に酢酸エチルを加えて希釈し濾過助剤を用い二酸化マ
ンガンを濾別し、濾液を順次、水、飽和食塩水で洗浄し
ついで減圧下に溶媒を除去し残渣をワコーゲル■Ｃ−２
００を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：クロ・ロホルムーアセトン（９５：５）］で精
製し、目的とする誘導体１１を０，１ｇ得た。

また誘導体２を含む溶出液から減圧下で溶媒を留去し残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより晶析することにより
目的とする誘導体２を０．７ｇ得た。

実施例４ （３−エトキシベンゾキサジノリファマイシンの合成） ２−ニトロレゾルシノール１５．５１ｇの２００ｍ１の
アセトン溶液中に炭酸カリウム１３．８２ｇを加え加熱
還流しながらヨウ化エチル８．０４ｍ１を１時間かけて
滴下した。

滴下終了後１７時間加熱還流した。反応液を室温まで放
冷しついで不溶物を濾別し濾液を減圧下に留去した。残
渣に水を加え塩化メチレンで抽出し塩化メチレン層を分
離した。減圧下で塩化メチレンを除き７．８ｇの２−ニ
トロレゾルシノールモノエチルエーテル粗生成物を得た
。

上記の方法で得た２−ニトロレゾルシノールモノエチル
エーテル粗生成物７．８ｇの１００ｍ１エタノール溶液
中に１．ｏｇの１０％パラジウム炭素を加え５ｋｇ４の
圧力で室温で６時間水素添加した。反応液より触媒を濾
別し濾液を減圧下で留去し８．１ｇの２−アミルゾルシ
ノールモノエチルエーテル粗生成物を得た。

リファマイシン３２７．７ｇと上記の方法で得られた２
−アミルゾルシノールモノエチルエーテル粗生成物８．
１ｇをトルエン５００ｍ１に溶解し室温で１５時間撹拌
しついで５０℃で２時間撹拌した。

溶媒を減圧下に留去し残渣を３５０　ｍｌのエタノール
に溶解し１０ｇの二酸化マンガンを加え室温で１時間撹
拌反応させた。

以下、実施例１の場合とほぼ同様に処理、精製し、３゛
−エトキシベンゾキサジノリファマイシン１２．３４ｇ
を得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ−０，２８赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒；クロロホルム−アセトン（９：１）］実施例５ （誘導体３の合成） 実施例４に記載した方法により合成した３゛−エトキシ
ベンゾキサジノリファマイシン２．０ｇをジメチルスル
ホキシド１５ｍ１に溶解しＮ−インブチルピペラジン０
６７ｇと二酸化マンガン０．７ｇとを加え室温で１３時
間撹拌反応させた。

以下、実施例３の場合とほぼ同様に処理し残渣をワコー
ゲル■Ｃ−２００を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより３回［展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９
：ｌ）　、酢酸エチル−〇−へキサン（１：１）　、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）］精製し、目的とす
る誘導体３を０．６ｇ得た。

実施例６ （３°−プロポキシベンゾキサジノリファマイシンの合
成） 実施例４のヨウ化エチル８．０４ｍ１に代えヨウ化プロ
ピル９　、７　Ｌ　ｍｌを用い、他は同様に反応、処理
し６．７ｇの２−ニトロレゾルシノールモノプロピルエ
ーテル粗生成物を得た。

上記の方法で得られた２−ニトロレゾルシノールモノプ
ロピルエーテル粗生成物６．７ｇの９０ｍ１エタノール
溶液中に０．８ｇの１０％パラジウム炭素を加え、以下
実施例４の場合とほぼ同様に反応処理し４．３１ｇの２
−アミルゾルシノールモノプロピルエーテル粗生成物を
得た。

リファマイシンＳ　Ｌ７．７ｇと上記の方法で得られた
２−アミルゾルシノールモノエチルエーテル粗生成物４
．３１ｇをトルエン３００ｍ１に溶解し室温で２２時間
撹拌反応させた。反応液を減圧下に留去し残渣を２５０
ｍ１のエタノールに溶解し８ｇの二酸化マンガンを加え
室温で３０分間撹拌反応させた。以下、実施例１の場合
とほぼ同様に処理、精製し３−プロポキシベンゾキサジ
ノリファマイシン１０．７ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ−０，３０赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：１）］実施例７ （誘導体４の合成） 実施例６に記載した方法により合成した３°−プロポキ
ンベンゾキサジノリフアマイシン１．７ｇをジメチルス
ルホキシド１０ｍ１に溶解し、Ｎ−イソブチルピペラジ
ン０．４４ｇと二酸化マンガン０．６ｇとを加え室温で
１６時間撹拌反応させた。以下、実施例５の場合とほぼ
同様に処理、精製し目的とする誘導体４を０．６５ｇ得
た。

実施例８ （３−アリルオキシベンゾキサジノリファマイシンの合
成） 実施例４に於てヨウ化エチル８．０４ｍ１の代りに臭化
アリル８　、４８　ｍｌを用いたほかは実施例４と同様
に反応、処理し１２．２ｇの２−ニトロレゾルシノール
モノアリルエーテル粗生成物を得た。

上記の方法で得られた２−ニトロレゾルシノールモノア
リルエーテル粗生成物１２．２ｇの５００ｍ１水懸濁溶
液中に２５ｇの亜ニチオン酸ナトリウムを加え８０℃で
３０分間撹拌反応させ再度２５ｇの亜ニチオン酸ナトリ
ウムを加え８０℃で１時間撹拌反応させた。反応液を放
冷し炭酸水素ナトリウムで中和しクロロホルムで抽出し
た。クロロホルムを減圧下に留去し、１２．８ｇの２−
アミルゾルシノールモノアリルエーテル粗生成物を得た
。

リファマイシンＳ　２７．Ｏｇと上記の方法で得られた
２−アミルゾルシノールモノアリルエーテル粗生成物１
２．８ｇをトルエン５００ｍ１に溶解し室温で１５時間
撹拌反応させた。反応液を減圧下に留去し残渣を４００
ｍ１のエタノールに溶解し１０ｇの二酸化マンガンを加
え室温で４０分間撹拌反応させた。以下、実施例１の場
合とほぼ同様に処理精製し３°−アリルオキシベンゾキ
サジノリファマイシン４．１ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ値−０，２７赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、
展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：ｌ）］ 実施例９ （誘導体５の合成） 実施例８に記載の方法により合成した３−アリルオキシ
ベンゾキサジノリファマイシン２．０ｇをジメチルスル
ホキシド１５　ｍｌに溶解しＮ−イソブチルピペラジン
０．５１ｇと二酸化マンガンｌＯｇとを加え室温で７０
分間撹拌反応させた。以下、実施例３と同様に処理し残
渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィーで２回［展開溶媒：酢酸エチル、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（２：１）］精製し、ついで酢酸エチ
ル−■−ヘキサンより晶析し目的とする誘導体５を１．
３ｇ得た。

実施例１０ （４゛−メトキシベンゾキサジノリファマイシンの合成
） ４−メトキシ−２−ニトロフェノール２．０３ｇを水７
５ｍ１に懸濁し、亜ニチオン酸ナトリウム４．５０ｇを
加えて９０℃で３０分間撹拌した。亜ニチオン酸ナトリ
ウム４．５０ｇを追加して９０℃で更に３０分間撹拌し
、室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した
。この反応混合物から酢酸エチルで３回抽出（計１５０
　ｍｌ）　Ｌ、抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去
することにより０．９２ｇの２−アミノ−４−メトキシ
フェノール粗生成物を得た。

リファマイシン３４．５９ｇと上記で得られた２−アミ
ノ−４−メトキシフェノール粗生成物０．９２ｇをトル
エン８０　ｍｌに溶解し、６０℃で１４時間撹拌し反応
させた。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール
８０ｍ１に溶解し、二酸化マンガン４．５９ｇを加え室
温で４３時間撹拌し反応させた。

濾過助剤を用い二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧下
で留去した。残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシ
リカゲル力ラムクロマトグラフイー［展開溶媒：クロロ
ホルム−アセトン（９：ｌ）］に付して精製し、部分精
製物を０．７０ｇ得た。そのうち０．２０ｇをＹＭＣ−
Ｐａｃｋ　Ｓ−３４３１−１５０ＤＳ　　［山善■コを
用いる高速分取液体クロマトグラフィー［展開溶媒ニア
セトニトリル−水（８：２）］に付して精製し、目的と
する４°−メトキシベンゾキサジノリ７アマイシン０．
１７ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ−０，４５暗褐色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（８：２）］実施例１
１ （誘導体６の合成） 実施例１０に記載した方法により合成した４°−メトキ
シベンゾキサジノリファマイシンの粗生成物０．５ｇを
エタノール５　ｍｌに溶解し、ピロリジン０．１ａ＋１
と二酸化マンガン０．５ｇとを加え、室温で２５時間撹
拌反応させた。ついで反応液中に酢酸エチルを加えて希
釈し、不溶物を濾別し、濾液を順次、水、希塩酸、水、
飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルを減圧で留去した、得
られた残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで３回［展開溶媒：クロロ
ホルム−メタノール（９８：２）で２回、ついでクロロ
ホルム−アセトン（９：１）］精製し、目的とする誘導
体６を０．２２ｇ得た。

実施例１２ （誘導体７の合成） 実施例１０に記載した方法により合成した４゛−メトキ
シベンゾキサジノリファマイシンの粗生成物０．５７ｇ
をエタノール５　ｍｌに溶解し、Ｎ−イソブチルピペラ
ジン０．２ｇと二酸化マンガン０．６１ｇとを加え、昇
温で２３時間撹拌させた。ついで実施例３と同様に処理
し、残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで４回［展開溶媒：クロロホ
ルム−アセトン（９：１）　、クロロホルムメタノール
（９８：２）、クロロホルム−アセトン−メタノール（
９０：１０：１）、ついでクロロホルム−酢酸エチル（
２：３）］精製し、目的とする誘導体７を０゜４ｇ得た
。

実施例１３ （４−エトキシベンゾキサジノリファマイシンの合成） ４−エトキシ−２−ニトロフェノール２．８７ｇを用い
、実施例１と同様の操作により２−アミノ−４−エトキ
シフェノール１．６２ｇを得た。

、　トルエン２００ｍ１にソファマイシンＳ　６．９８
ｇと２−アミノ−４−エトキシフェノール１．８２ｇと
を加え、６０℃で３１時間撹拌した。反応混合物から溶
媒を減圧留去したのち、残渣をメタノール２００ｍ１に
溶解して二酸化マンガン８．９８ｇを加え、室温で４．
５時間撹拌した。この反応混合物から不溶物を濾別し、
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで２回［展開溶媒：クロロホルム−ア
セトン（９：１）、ついでクロロホルム−アセトン（１
９：１）］精ｊＭＬ、目的とする４−エトキシベンゾキ
サジノリファマイシン１．３４ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー １？ｆ−０，２９暗褐色スポット［担体ニジリカゲル、
展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９？ｌ）　］実施
例１４ （誘導体８の合成） 実施例１３で得られた４−エトキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン０．８０ｇをジメチルスルホキシド５　ｍｌ
に溶解し、ピロリジン０．１２ｍ１と二酸化マンガン０
．Ｈｇとを加え室温で１４．５時間撹拌した。ついで反
応混合物に酢酸エチル７０　ｍｌを加えて不溶物を濾別
し、濾液を冷食塩水で３回および飽和食塩水で１回洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［展開溶媒：酢酸エチル−〇−ヘキサン（１：ｌ）］
に付し、ついで酢酸エチルより晶析して目的とする誘導
体８を０．２２ｇ得た。

実施例１５ （誘導体９の合成） 実施例１４に於てピロリジンの代りにピペリジンＱ、１
４ｍ１を用いたほかは実施例Ｉ４と同様に処理、精製し
、目的とする誘導体９を０．２６ｇ得た。

実施例１６ （誘導体１０の合成） 実施例」３に記載した方法により合成した４°−エトキ
シベンゾキサジノリファマイシン０．３７ｇをエタノー
ル５　ｍｌに溶解し、Ｎ−イソブチルピペラジン０．１
３ｇと二酸化マンガン０．３８　ｇとを加え、室温で２
４時間撹拌させた。ついで実施例３と同様に処理し、残
渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで３回［展開溶媒：クロロホルム−
アセトン（９：１）、クロロホルム−メタノール（９８
：２）、ついでクロロホルム−酢酸エチル（２：３）］
精製し、目的とする誘導体１０を０．２８ｇ得た。

実施例１７ （６°−メトキシベンゾキサジノリファマイシンの合成
） ２−メトキシフェノール１５．０ｇをエーテル−水の二
層系に溶解し、６１％硝酸１２　、７　ｍｌを滴下し、
室温で１５分間撹拌反応させた。エーテル層を分離し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧
下に溶媒を除去した。残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒
：クロロホルム−〇−へキサン（Ｌ：１）］に付して精
製し２−メトキシ−６−二トロフエノール４．７２ｇを
得た。

２−メトキシ−６−二トロフエノール４．７２ｇを水１
００ｍ１．メタノール３０ｍ１の混合液に懸濁し、亜ニ
チオン酸ナトリウム２９．３ｇを加えて６０℃で撹拌し
、均一の無色溶液となるまで反応させた。

反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下に
溶媒を除去し、２−アミノ−６−メドキシフエノール粗
生成物３．６５ｇを得た。

リファマイシンＳ１８．８５ｇと上記で得られた２−ア
ミノ　−６−メトキシフェノール粗生成物３．６５ｇを
トルエン４００ｍ１に溶解し、室温で１２日間撹拌し、
反応させた。不溶物を濾別し、濾液から溶媒を減圧下に
除去した。残渣をエタノール３００　ｍｌに溶解し、二
酸化マンガン９．Ｏｇを加えて室温にて７時間撹拌反応
させた。濾過助剤を用い、二酸化マンガンを濾別し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒
：クロロホルム−メタノール（９９：Ｌ）コに付して精
製し、目的とする６−メトキシベンゾキサジノリファマ
イシンｌｏ、１５ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ−０，２１暗褐色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（９二１）］実施例１
８ （誘導体１２の合成） 実施例１７に記載した方法により合成した６°−メトキ
シベンゾキサジノリファマイシン　８．Ｏｇをジメチル
スルホキシド３０　ｍｌに溶解し、ピロリジン０．４８
ｍ１と二酸化マンガン　１．５ｇとを加え、室温で５日
間撹拌反応させた。ついで反応液中に酢酸エチルを加え
て希釈し、不溶物を濾別し、濾液を順次、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をワコーゲル
■Ｃ−２００を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで２回［展開溶媒：酢酸エチル、ついでクロロホル
ム−メタノール（９９：１）］精製し、酢酸エチル−ｎ
−へキサンの系より晶析し、目的とする誘導体１２を０
．４２ｇ得た。

実施例１９ （誘導体１３の合成） 実施例１７に記載した方法により合成した６゛−メトキ
シベンゾキサジノリファマイシン８．４９ｇをジメチル
スルホキシド６０ｍ１に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン
１．７７ｍ１と二酸化マンガン３．０ｇとを加え、室温
で一昼夜撹拌反応させた。以下、実施例１８と同様に処
理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回［展
開溶媒：クロロホルム−メタノール（９５：５）］精製
し、酢酸エチル−ｎ−へキサンの系より晶析し、目的と
する誘導体１３を０．５６ｇ得た。

実施例２０ （誘導体１４の合成） 実施例１７に記載した方法により合成した６゛−メトキ
シベンゾキサジノリファマイシン５．０ｇをジメチルス
ルホキシド５０　ｍｌに溶解し、Ｎ−イソブチルピペラ
ジン１．０５１１’と二酸化マンガン２．５ｇとを加え
、室温で４日間撹拌反応させた。以下、実施例１８と同
様に処理、精製、晶析し、目的とする誘導体１４を０．
’ｆＯｇ得た。

実施例２１ （６°−エトキシベンゾキサジノリファマイシンの合成
） ２−エトキシフェノール２５．８ｇを用い、実施例１７
と同様の操作によりニトロ化し、還元して２−アミノ　
−６−エトキシフェノール粗生成物ｌ０９９ｇを得た。

リファマイシンＳ４９．５ｇと上記で得られた２−アミ
ノ−６−ニトキシフエノール粗生成物１０．９ｇをトル
エン１ｇに溶解し、室温にて１８日間撹拌反応させた。

不溶物を濾別し、減圧下に溶媒を゛除去した。残渣をエ
タノール３００ｍ１に溶解し。

二酸化マンガンＬ５．Ｏｓｒを加え、室温にて一昼夜撹
拌した。濾過助剤を用い、二酸化マンガンを濾別し、溶
媒を減圧下に留去した、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（
９９：１）］に付し精製し、酢酸エチル−〇−へキサン
の系より晶析して、目的とする６°−エトキシベンゾキ
サジノリファマイシン３５．８ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ−０，５２暗褐色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（７：３）］実施例２
２ （誘導体１５の合成） 実施例２１で得られた６−エトキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５０ｍ１に
溶解し、トリメチルエチレンジアミン０　、９２　ｍｌ
と二酸化マンガン　２．５ｇを加え、室温で２日間撹拌
反応させた。以下、実施例１９と同様に処理、精製、晶
析し、目的とする誘導体１５、　を０゜４ｏｇ得た。

実施例２３ （誘導体Ｉ８の合成） 実施例２Ｉで得られた６−エトキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン３．２４ｇをジメチルスルホキシド３０ｍ１
に溶解し、ピロリジン０．６５ｍ１と二酸化マンガン　
１．５ｇを加えて室温で一昼夜撹拌反応させた。以下、
実施例１８と同様に処理して、０．８９ｇの目的とする
誘導体ＩＢを得た。

実施例２４ （誘導体１７の合成） 実施例２１で得られた６゛−エトキシベンゾキサジノリ
ファマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５（１ｍ
ｌに溶解しく３−ジメチルアミノピロリジン０．７８ｇ
と二酸化マンガンとを加え、室温で一昼夜撹拌反応させ
た。以下、実施例１９と同様に処理、精製、晶析し、目
的とする誘導体１７をｏ、ｅｏｇ得た。

実施例２５ （誘導体１８の合成） 実施例２１で得られた６°−エトキシベンゾキサジノリ
ファマイシン３．０ｇをジメチルスルホキシド３０ｍ１
に溶解し、Ｎ−メチルビペラジン０　、４８　ｍｌと二
酸化マンガン１．５ｇとを加え、室温で一昼夜撹拌反応
させた。以下、実施例１９と同様に処理、精製、晶析し
、目的とする誘導体１８を０．５１ｇ得た。

実施例２６ （誘導体１９の合成） 実施例２１で得られた６−エトキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン５．０ｇをジメチル界ルホキシド５０ｍ１に
溶解し、Ｎ−エチルピペラジン０．８４ｍ１と二酸化マ
ンガン２．５ｇとを加え、室温で一昼夜撹拌反応させた
。以下、実施例１８と同様に処理し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで２回［展開溶媒：クロロホルム−
メタノール（９８：２）］精製し、酢酸エチル−ｎ−へ
キサンの系より晶析して、目的とする誘導体１９を１．
４０ｇ得た。

実施例２７ （誘導体２０の合成） 実施例２１で得られた６−エトキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン４．０ｇをジメチルスルホキシド４０　ｍｌ
に溶解し、Ｎ−イソプロビルビベラジン０．７２ｇと二
酸化マンガン２．Ｏｇとを加え室温で６日間撹拌反応さ
せた。以下、実施例１８と同様に処理し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで３回［展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール）９７：３）］精製し、酢酸エチル−〇
−へキサンの系より晶析して目的とする誘導体２０を０
．１７ｇ得た。

実施例２８ （誘導体２１の合成） 実施例２１で得られた６−エトキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５０　ｍｌ
に溶解し、Ｎ−イソブチルピペラジン１、Ｏｇと二酸化
マンガン２．５ｇを加え室温で３時間撹拌反応させた。

以下、実施例１８と同様に処理して、０．７４ｇの目的
とする誘導体２１を得た。

実施例２９ （誘導体２２の合成） 実施例２１で得られた６゛−エトキシベンゾキサジノリ
ファマイシン３．２８ｇをジメチルスルホキシド３０ｍ
１に溶解し、Ｎ−シクロプロピルメチルビベラジン０．
６８ｇと二酸化マンガン１．６ｇとを加え室温で３日間
撹拌反応させた。以下、実施例２６と同様に処理、精製
、晶析し、目的とする誘導体２２を０．５０ｇ得た。

実施例３０ （誘導体２３の合成） 実施例２１で得られた６′−エトキシベンゾキサジノリ
ファマイシン　５．０ｇをジメチルスルホキシド５０ｍ
１に溶解し、Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ピペラ
ジン１．１１ｇと二酸化マンガン２．５ｇとを加え、室
温にて一昼夜撹拌反応させた。以下、実施例２Ｂと同様
に処理、精製、晶析し、目的とする誘導体２３を１．０
８ｇ得た。

実施例３１ （誘導体２４の合成） 実施例２１で得られた６−エトキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５０ｍ１に
溶解し、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン１．０
４ｇと二酸化マンガン２．５ｇとを加え、室温で、３日
間撹拌反応させた。以下、実施例２６と同様に処理、精
製、晶析し、目的とする誘導体２４を０．８５ｇ得た。

実施例３２ （６’−ｎ−プロポキシベンゾキサジノリファマイシン
の合成） ２−ｎ−プロポキシフェノール２０．０ｇを用い、実施
例１７と同様の操作によりニトロ化し、還元して、２−
アミノ−６−ｎ−プロポキシフェノール粗生成物ｉｏ、
ｅｇを得た。

リファマイシンＳ４４．２ｇと上記で得られた、２−ア
ミノ　−ｅ−ｎ−プロポキシフェノール粗生成物１、ｏ
、Ｂｇとをトルエン８００　ｍｌに溶解し、室温にて、
１２日間撹拌反応させた。不溶物を濾別し、減圧下に溶
媒を除去した。残渣をエタノール５００　ｍｌに溶解し
、二酸化マンガン２０．Ｏｇを加え、室温にて一昼夜撹
拌した。濾過助剤を用い、二酸化マンガンを濾別し、溶
媒を減圧下に留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒
：クロロホルム−メタノール（９９：１）］に付し精製
し、酢酸エチル−ｎ−へキサンの系より晶析して目的と
する６°−ｎ−プロポキシベンゾキサジノリファマイシ
ン２２．１ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ−０，５０暗赤色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（７：３）］実施例３
３ （誘導体２５の合成） 実施例３２で得られた６°−ｎ−プロポキシベンゾキサ
ジノリファマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５
０　ｍｌに溶解し、ピロリジン０．７４ｍ１と二酸化マ
ンガン２．５ｇを加え、室温で３日間撹拌反応させた。

以下、実施例１８と同様に処理、精製、晶析し、目的と
する誘導体２５を１．１９ｇ得た。

実施例３４ （誘導体２６の合成） 実施例３２で得られた６°−ｎ−プロポキシベンゾキサ
ジノリファマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５
０ｍ１に溶解し、Ｎ−イソブチルピペラジンｉ、ｏｉｇ
と二酸化マンガン２．５ｇとを加え、室温で一昼夜撹拌
反応させた。以下、実施例１８と同様に処理、精製、晶
析し、目的とする誘導体２Ｂを０．９’ｌｆ得た。

実施例３５ （６°−イソプロポキシベンゾキサジノリファマイシン
の合成） ２−インプロポキシフェノール２４．８ｇを用い、実施
例１７と同様の操作によりニトロ化し、還元して２−ア
ミノ−６−イツブロポキシフエノール粗生成物１６．０
ｇを得た。

リファマイシンＳ６６．７ｇと上記で得られた２−アミ
ノ６−イツブロボキシフエノール粗生成物１６．０ｇを
トルエン１ｇに溶解し、室温で１３日間撹拌反応させた
。不溶物を濾別し、減圧下に溶媒を除去した、残渣をエ
タノール７００ｍ１に溶解し、二酸化マンガン３０ｇを
加え、室温にて一昼夜撹拌した。濾過助剤を用い、二酸
化マンガンを濾別し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに２回［展開溶媒
：クロロホルム−メタノール（９９：１）］付し精製し
、目的とする６′−イソプロポキシベンゾキサジノリフ
ァマイシン２５．９ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ−０，４９暗褐色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（７：３）］実施例３
Ｇ （誘導体２７の合成） 実施例３５で得られた６°−イソプロポキシベンゾキサ
ジノリファマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５
０ｍ１に溶解し、ピロリジン０．５９ｍ１と二酸化マン
ガン２，５ｇを加えて、室温で一昼夜撹拌反応させた。

以下、実施例１８と同様に処理、精製、晶析し、目的と
する誘導体２７を１．ｌＪ　ｇ得た。

実施例３７ （誘導体２８の合成） 実施例３５で得られた６°−イソプロポキシベンゾキサ
ジノリファマイシン５．０ｇをジメチルスルホキシド５
０　ｍｌに溶解し、Ｎ−エチルピペラジン０．９０ｍ１
と二酸化マンガン２．５「とを加え、室温で２日間撹拌
反応させた。以下、実施例２７と同様に処理、精製、晶
析し、目的とする誘導体２８をり、５７ｇ得た。

実施例３８ （誘導体２９の合成） 実施例３５で得られた、６゛−イソプロポキシベンゾキ
サジノリファマイシン５．Ｏｇをジメチルスルホキシド
５０ｍ１に溶解し、Ｎ−イソブチルピペラジン１．０１
　ｇと二酸化マンガン２．５ｇとを加え、室温で７時間
撹拌反応させた。以下、実施例１８と同様に処理、精製
、晶析し、目的とする誘導体２９を１．２９ｇ１１７た
。

実施例３９ （６°−メトキシ−３−メチルベンゾキサジアノリファ
マイシンの合成） ２−メトキシ−５−メチルフェノール１０．０　ｇを用
い、実施例１７と同様の操作によりニトロ化し、還元し
て、２−アミノ　−３−メチル−６−メドキシフエノー
ル粗生成物２．６ｇを得た。

リファマイシンＳ　Ｌｌ、８ｇと上記で得られた２−ア
ミノ　−３−メチル−６−メドキシフエノール粗生成物
２．８ｇをトルエン２５０ｍ１に溶解し、室温で１４０
間撹拌反応させた。不溶物を濾別し、減圧下で溶媒を除
去した。残渣をエタノール２５０ｍ１に溶解し、二酸化
マンガン６．０ｇを加え、室温で１時間撹拌した。ａ過
動剤を用い、二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧下で
留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒
：クロロホルム−メタノール（９９：１）］に付し精製
し、目的とする６−メドキシー３°−メチルベンゾキサ
ジノリファマイシン６．３ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ’−０，５０暗褐色スポット［担体ニジリカゲル、
展開溶媒：クロロホルム−アセトン（７：３）］実施例
４０ （誘導体３０の合成） 実施例３９で得られた６′−メトキシ−３°−メチルベ
ンゾキサジノリファマイシン３．０ｇをジメチルスルホ
キシド３０ｍ１に溶解し、ピロリジン　０．６ｍ１と二
酸化マンガン１．５ｇを加え、室温で５．５時間撹拌反
応させた。以下、実施例１８と同様に処理、精製、晶析
して０．５８ｇの目的とする誘導体３０を得た。

実施例４１ （誘導体３１の合成） 実施例３９で得られた６゛−メトキシ−３−メチルベン
ゾキサジノリファマイシン３．０　ｇをジメチルスルホ
キシド３０ｍ１に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン０　、
８０　ｍｌと二酸化マンガンとを加え、室温で７時間撹
拌反応させた。以下、実施例１９と同様に処理、精製、
晶析し、目的とする誘導体３１を１．２１ｇ得た。

実施例４２ （誘導体３２の合成） 実施例３９で得られた６゛−メトキシ−３′−メチルベ
ンゾキサジノリファマイシン４．０ｇをジメチルスルホ
キシド４０ｍ１に溶解し、Ｎ−イソブチルピペラジン１
．３７ｇと二酸化マンガン２．０ｇとを加え、室温で６
時間撹拌反応させた。以下、実施例１８と同様に処理、
精製、晶析し、目的とする誘導体３２を２．３７ｇ得た
。

実施例４３ （Ｂ’−メトキシ−４°−メチルベンゾキサジノリファ
マイシンの合成） ２−メトキシ−４−メチル−フェノール１０．０ｇを用
い、実施例１７と同様にニトロ化し、還元して、２−ア
ミノ　−４−メチル−６−メドキシフエノール粗生成物
５．９ｇを得た。

リファマイシン８２６．８ｇ−と上記で得られた、２−
アミノ　−４−メチル−６−メドキシフエノール粗生成
物５．９ｇをトルエン５５０ｍ１に溶解し、室温にて６
日間撹拌反応させた。不溶物を濾別し、減圧下で溶媒を
除去した。残渣をエタノール３００　ｍｌに溶解し、二
酸化マンガン１３．０ｇを加え、室温にて７時間撹拌し
た。濾過助剤を用い、二酸化マンガンを濾別し、溶媒を
減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（９９
：１）］に付し精製し、目的とする６−メドキシー４′
−メチルベンゾキサジノリファマイシン７．８ｇを得た
。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ−０，４９暗褐色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（７：３）］実施例４
４ （誘導体３３の合成） 実施例４３で得た６°−メトキシ−４°−メチルベンゾ
キサジノリファマシン３．０ｇをジメチルスルホキシド
３０ｍｇに溶解し、ピロリジン０　、８　ｍｌと二酸化
マンガン　１．５ｇを加え、室温にて２日間撹拌反応さ
せた。以下、実施例１８と同様に処理して０．１５ｇの
目的とする誘導体３３を得た。

実施例４５ （４°−メチルチオベンゾキサジノリファマシンの合成
） ４−メチルチオ−２−二トロフェノール２．７５ｇを用
い、実施例１と同様の操作により２−アミノ−４−（メ
チルチオ）フェノール１．７ｇ−を得た。

トルエン　１００　ｍｌにリファマイシンＳ　　５．５
７　ｇと２−アミノ−４−（メチルチオ）フェノール１
．２４ｇとを加え、室温で７０時間撹拌反応させた。反
応混合物から溶媒を減圧留去したのち、残渣をエタノー
ル６０ｍ１に溶解して、室温で１２時間撹拌した。つい
で、溶媒を減圧留去し、残渣をワコーゲル■Ｃ−２００
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒：クロロホルム：アセトン（９：Ｌ）］に付し、つい
で酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより晶析して目的とする４
゛−メチルチオベンゾキサジノリファマイシンの粗生成
物を２．８ｇ得た。

薄層クロマトグラフィー １？ｔ’−０，３４暗褐色スポット［担体ニジリカゲル
、展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：１）］実施
例４６ （誘導体３４の合成） 実施例４５に記載した方法により合成した４°−メチル
チオベンゾキサジノリファマイシンの粗生成物０．４０
ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、ピロリジン０　、０８
　ｍｌと二酸化マンガン０．４ｇとを加え、室温で２５
時間撹拌反応させた。以下、実施例１８と同様に処理し
て、０．２２ｇの目的とする誘導体３４を得た。

実施例４７ （誘導体３５の合成） 実施例４５に記載した方法により合成した４゛−メチル
チオベンゾキサジノリファマイシンの粗生成物２．７７
ｇをエタノール１５　ｍｌに溶解し、Ｎ−イソブチルピ
ペラジン０．９５ｇ−と二酸化マンガン２．９ｇとを加
え室温で７０時間撹拌反応させた。

ついで実施例３と同様に処理し、・残渣をワコーゲル■
Ｃ−２００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで４回［展開溶媒：クロロホムーアセトン（９：１）
　、クロロホルム−メタノール（９８：２）、クロロホ
ルム−酢酸エチル（２：　３）、ついでクロロホルム−
酢酸エチル−メタノール（１５：　１０：　１　）］精
製し、ついでクロロホルム−〇−へキサンより晶析して
目的とする誘導体３５を０．９８ｇ得た。

実施例４８ （４−シアノベンゾキサジノリファマイシンの合成） ｐ−シアノフェノール４．７６ｇを酢酸５０ｍ１に溶解
し、硝酸（比重１．３８）　８ｍｌを加えて６０℃で一
晩撹拌した。室温に戻した反応混合物に水２００　ｍｌ
を加え、生成した沈澱を濾取、水洗し、風乾することに
より４−シアノ　−２−ニトロフェノール４．９０ｇを
得た。このものをエタノール２５０　ｍｌに溶解し、５
％パラジウム炭素０．４９ｇを加えて常温常圧で水素を
７時間通気した。この反応混合物を濾過し、濾液から溶
媒を減圧留去することにより、２−アミノ　−４−シア
ンフェノール粗生成物３．９２ｇを得た。

トルエン２００ｍ１にリファマイシンＳ　６．９６ｇと
上記で得られた２−アミノ　−４−シアノフェノール粗
生成物１．３４ｇとを加え、６０°Ｃで、１９時間撹拌
した。反応混合物から溶媒を減圧留去したのち、残渣を
エタノール２００　ｍｌに溶解し、二酸化マンガン６．
９８　ｇを加え、室温で２日間撹拌した。この反応混合
物から不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホ
ルム−アセトン（９：１）］に付し、更に酢酸エチルよ
り晶析して、目的とする４−シアノベンゾキサジノリフ
ァマイシンを０，７９ｇ得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒ１’−０，４２赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、
展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：１）］実施例
４９ （誘導体３６の合成） 実施例４８に記載した方法により合成した４°−シアノ
ベンゾキサジノリファマイシン１．ｏｏｇをジメチルス
ルホキシド１０ｍ１に溶解し、ピロリジン　０．２ｍｌ
と二酸化マンガン１．ｏＯｇとを加え、室温で２３時間
撹拌反応させた。以下、実施例１８と同様に処理して、
０．０６ｇの目的とする誘導体３Ｂを得た。

実施例５０ （４−アセチルベンゾキサジノリフ７マイシンの合成） ｐ−ヒドロキシアセトフェノン５．０８ｇを酢酸４０ｍ
１に溶解後、水冷し、硝酸（比重１．１１１１）　　５
．７ｍｌを加えて３０分間撹拌した。つぎに室温にもど
して更に５０分間撹拌後、水２００　ｍｌを加えて生成
した沈澱を濾取、水洗した。この沈澱をエタノールより
２回再結晶して４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェ
ノン２．５９ｇを得た。

この４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン１．１
５ｇ−をエタノール１００ｍ１に溶解し、５％パラジウ
ム炭素０．０５８ｓｒを加えて常温常圧で水素を１１時
間通気した。この反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を
減圧留去し、得られた残渣を水より晶析して３−アミノ
　−４−ヒドロキシアセトフェノン０．７３ｇを得た。

トルエンＨｍｌにリファマイシンＳを２．７８ｇと３−
アミノ　−４−ヒドロキシアセトフェノン０．５８ｇと
を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物から溶媒
を減圧留去したのち、残渣をエタノール８０　ｍｌに溶
解して二酸化マンガン２．７８ｇを加え、室温で２日間
撹拌した。この反応混合物から不溶物を濾別し、溶媒を
減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：
１）］により精製して目的とする４゛−アセチルベンゾ
キサジノリファマイシン２．０１ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ−０，３９赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：酢酸ブチル］ 実施例５１ （誘導体３７の合成） 実施例５０に記載した方法により合成した４−アセチル
ベンゾキサジノリファマイシン１．００ｇをジメチルス
ルホキシド１０ｍ１に溶解し、ピロリジン０．４ｍｌと
二酸化マンガン１．００ｇを加え、室温で５３時間撹拌
反応させた。以下、実施例１８と同様に処理して０．０
２ｇの目的とする誘導体３７を得た。

実施例５２ （４°−（３−オキソブチル）ベンゾキサジノリファマ
イシンの合成） 水５０ｍ１に１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−３−ブ
タノン１０．０ｇを懸濁させ、水冷下６１％硝酸９．１
ｍｌを滴下し、室温に戻して２時間撹拌反応させた。反
応液を酢酸エチル２　Ｑ　Ｏｍｌを用いて抽出し、水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホ
ルム〕で精製し、１−’（４−ヒドロキシ−３−ニトロ
フェニル）−３−ブタノン８．０９ｆを得た。

１−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニル）−３−ブ
タノン８．０９ｇをエタノール３２０　ｍｌに溶解し、
１０％パラジウム炭素触媒０．８ｇを加え、常圧室温で
５時間水素を導入した。ａ過動剤を用い触媒を濾別し、
減圧下に溶媒を留去し、１−（３−アミノ　−４−ヒド
ロキシフェニル）−３−ブタノン粗生成物７．０１　ｇ
を得た。

リファマイシン３　２２．９５ｇと上記で得られた１−
（３−アミノ　−４−ヒドロキシフェニル）−３−ブタ
ノン粗生成物７．０１　ｇをトルエン４５０ｍ１に溶解
し、室温で１昼夜撹拌反応させた。以下実施例５と同様
に処理して、５．１１ｇの目的とする４’−（３−オキ
ソブチル）ベンゾキサジノリファマイシンを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ−０，２７赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：Ｌ）］実施例５
３ （誘導体３８の合成） 実施例５２に記載した方法に従って合成した４′−（３
−オキソブチル）ベンゾキサジノリファマイシン１．０
　ｇをジメチルスルホキシドｌｏｍｌに溶解し、ピロリ
ジン０．２０ｍ１と二酸化マンガン１．０ｇとを加え、
室温にて４時間撹拌反応させた。以下、実施例１８と同
様に処理、精製し、目的とする誘導体３８を０．０７　
ｇ得た。

実施例５４ （４°−フルオロベンゾキサジノリファマイシンの合成
） 酢酸５０　ｍｌにｐ−フルオロフェノール４．４８　ｇ
を溶解し、水冷撹拌下に硝酸（比重１．３８）　８ｍｌ
を加えて氷冷しながら１５分間撹拌した。そこへ水２０
０ｍ１を加えて生じた沈澱を濾取し、水洗し、減圧乾燥
することにより４−フルオロ−２−二トロフェノール２
．９４ｇを得た。この４−フルオロ−２−ニトロフェノ
ール２．５４ｇをエタノール１２５ｍ１に溶解し、５％
パラジウム炭素０．２５ｇを加えて常温常圧で水素を５
．５時間通気した。この反応混合物を濾過し、濾液から
溶媒を減圧留去することにより、２−アミノ−４−フル
オロフェノール粗生成物２．Ｏｌｇを得た。

リファマイシン９１０．５８　ｇと上記で得られた２−
アミノ−４−フルオロフェノール粗生成物１．９３ｇを
トルエン２００ｍ１に溶解し、６０℃で４６時間撹拌し
反応させた。減圧下で反応液の溶媒を除去し、残渣をエ
タノール２００ｍ１に溶解し、二酸化マンガン１０．５
８　ｇを加え、室温で８７時間撹拌し反応させた。濾過
助剤を用いて二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧下で
除去した。以下、実施例４５と同様に処理し、目的とす
る４°−フルオロベンゾキサジノリファマイシン０．８
９ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ−０，２９赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：１）］実施例５
５ （誘導体３９の合成） 実施例５４に記載した方法により合成した４−フルオロ
ベンゾキサジノリファマイシン０．４４ｇをジメチルス
ルホキシド５　ｍｌに溶解し、ピロリジン０　、０８　
ｍｌと二酸化マンガン０．４４ｇを加え、室温で２４時
間撹拌反応させた。以下、実施例１８と同様に処理して
、Ｏ，１８ｇの目的とする誘導体３９を得た。

実施例５６ （誘導体４０の合成） 実施例５４に記載した方法により合成した４“−フルオ
ロベンゾキサジノリファマイシン１．５４ｇをジメチル
スルホキシド１５ｍ１に溶解し、Ｎ−インブチルピペラ
ジンと二酸化マンガンとを加え、室温で１時間撹拌反応
させた。以下、実施例１８と同様に処理、精製、晶析し
、目的とする誘導体４０を１．２７ｇ得た。

実施例５７ （４゛−クロロベンゾキサジノリファマイシンの合成） リファマイシン３１５．００ｇと２−アミノ　−４−ク
ロロフェノール３．１８ｇとトルエン３００　ｍｌに溶
解し、６０℃で１９時間撹拌反応させた。反応溶媒を減
圧下で除去し、残渣をエタノール３００　ｍｌに溶解し
、二酸化マンガン１５．０Ｏｆを加え、室温で７０時間
撹拌反応させた。濾過助剤を用いて二酸化マンガンを濾
別し、溶媒を減圧下で除去した。

以下、実施例４５と同様に処理し、目的とする４−クロ
ロベンゾキサジノリファマイシン６．１９ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｒ−０，３８赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：ｌ）］実施例５
８ （誘導体４１の合成） 実施例５７に記載した方法により合成した４−クロロベ
ンゾキサジノリファマイシン１．ｏＯｇをエタノール１
０ｍ１に溶解し、ピロリジン　０　、１　ｍｌと二酸化
マンガン１．００ｇとを加え、室温で７７時間撹拌反応
させた。以下、実施例１８と同様に処理してｏ、ｔｇｇ
の目的とする誘導体４１を得た。

実施例５９ （６°−クロロベンゾキサジノリファマイシンの合成） ２−クロロ−６−二トロフエノール２．７８ｇと亜ニチ
オン酸ナトリウム８．００ｇとを水　１００　ｍｌに加
え、９０°Ｃで３０分間撹拌した。亜ニチオン酸ナトリ
ウム８．００ｇを追加して９０℃で更に４０分間撹拌後
、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムで中和した。

この反応混合物からエーテルで４回（計３００ｍ１）抽
出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去することにより、２−アミノ〜ｅ−クロロフェノ
ール粗生成物０．９５ｇを得た。

リファマイシン３　４．３ｇと２−アミノ　−６−クロ
ロフニノール粗生成物０．９ｇとをトルエン７０　ｍｌ
に溶解し、６０℃で１９．５時間撹拌反応させた。反応
溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール７０ｍ１に溶
解し、二酸化マンガン４．３ｇを加え、室温で１２０時
間撹拌し反応させた。濾過助剤を用いて二酸化マンガン
を濾別し溶媒を減圧下で除去した。以下、実施例４５と
同様に処理し、目的とする６°−クロロベンゾキサジノ
リファマイシン３．２３ｇを得た。

＃層りσマドグラフィー Ｒｆ−０，５６赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：クロロホルム−アセトン（７：３）］実施例６
０ （誘導体４２の合成） 実施例５９に記載した方法により合成した６゛−クロロ
ベンゾキサジノリファマイシン１．Ｏｇをジメチルスル
ホキシド１０ｍ１に溶解し、ピロリジン０．２ｍｌと二
酸化マンガン［、Ｏｇとを加え、室温で２１時間撹拌反
応させた。以下、実施例１８と同様に処理して０．２８
ｇの目的とする誘導体４２を得た。

実施例６Ｉ （４°、６−ジクロロベンゾキサジノリファマイシンの
合成） ２．４−ジクロロ−６−二トロフエノール５．００ｇを
エタノール２００ｍ１に溶解し、５％パラジウム炭素０
．２０ｇを加え、水素を常温常圧で４時間通気した。反
応混合物を濾過して濾液から溶媒を減圧留去して得た残
渣を、水から晶析することにより２−アミノ　−４．６
−ジクロロフェノールＬ、２８ｇを得た。

リファマイシン５４．９４ｇと上記で得られた２−アミ
ノ　−４．８−ジクロロフェノール１．２７ｇをトルエ
ン１００ｍ１に溶解し、６０℃で１９時間撹拌し反応さ
せた。反応液を減圧下で溶媒を除去し、残渣をエタノー
ル１００ｍ１に溶解し、二酸化マンガン４．９４ｆを加
え、室温で２２時間撹拌し反応させた。濾過助剤を用い
て二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。

以下、実施例４５と同様に処理し、目的とする４’、６
’−ジクロロベンゾキサジノリファマイシン３．３８ｇ
を得た。

薄層クロマトグラフィー １？ｆ−０，３８赤紫色スポット［担体ニジリカゲル、
展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：ｌ）］実施例
６２ （誘導体４３の合成） 実施例６１に記載した方法により合成した４°。

６゛−ジクロロベンゾキサジノリファマイシン１、Ｏｇ
をエタノールｌｏｍｌに溶解し、ピロリジン０．５ｍｌ
と二酸化マンガン　１．０ｇとを加え、室温で２５時間
撹拌反応させた。以下、実施例１８と同様に処理してＯ
，１４ｇの目的とする誘導体４３を得た。

実施例６３ （４°−ヨードベンゾキサジノリファマイシンの合成） 酢酸５０ｍ１にｐ−ヨードフェノール８．８０ｇを加え
、水冷撹拌下に硝酸（比重１．３８）３．３ｍｌを加え
、水冷しながら２０分間撹拌した。そこへ水２０ｍ１を
加えて生じた沈澱を濾取、水洗後、風乾した。得られた
粗生成物を四塩化炭素より晶析し、４−ヨード−２−ニ
トロフェノール３．０Ｏｆを得た。これを水７０ｍ１と
エタノール２０ｍ１の混合液に加え、亜ニチオン酸ナト
リウム４．２４ｇを加えて８０℃で３０分間撹拌した。

亜ニチオン酸ナトリウム４．２４ｇを追加し、８０℃で
更に４０分間撹拌後、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウ
ムを加えて中和した。

この反応混合物から酢酸エチルで５回抽出（計２５０ｍ
１）　Ｌ、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽
出液の溶媒を減圧留去することにより２−アミノ　−４
−ヨードフェノール粗生成物０．８２ｇを得た。

この２−アミノ　−４−ヨードフェノール粗生成物０．
８２ｇとりファマイシンＳ２．４３ｇとをトルエン７０
ｍ１に加えて６０℃で２４．５時間撹拌した。反応混合
物から溶媒を減圧留去したのち、残渣をメタノール７０
ｍ１に溶解し、二酸化マンガン２．４３ｇを加えて温室
で一夜間撹拌した。この反応混合物から不溶物を濾別し
、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製を２回［展開溶媒：クロ
ロホルム−アセトン（９：１）　、ついで酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１）１行ない、目的とする　４゛−
ヨードベンゾキサジノリファマイシンを０．７Ｌｇ得た
。

薄層クロマトグラフィー Ｒ［’−０，４３紫色スポット［担体ニジリカゲル、展
開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：ｌ）］実施例
６４ （誘導体４４の合成） 実施例６３で得られた４°−ヨードベンゾキサジノリフ
ァマイシン０．３９ｇ、ピロリジン０．０７ｍ１゜二酸
化マンガン０．３１およびジメチルスルホキシド５　ｍ
ｌを用い、他は実施例■４と同じ操作により目的とする
誘導体４４を０．２１ｇ得た。

［発明の効果］ 本発明の新規リファマイシン誘導体は、強い抗菌作用を
有し、優れた薬理学的特性を有するという効果を奏する
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のりファマイシン誘導体およびその他
の被検化合物を結核症のマウスに経口投与したときのマ
ウスの生存率と処置日数との関係を示すグラフである。 特許出願人　　鐘淵化学工業株式会社 マ　ζ　千　　　承

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、Ｒ＾１およ びＲ＾２は同一または相異なり、炭素数１〜３のアルキ
   ル基、炭素数２〜６のアミノアルキル基、炭素数２〜６
   のモノアルキルアミノアルキル基または炭素数２〜６の
   ジアルキルアミノアルキル基を示す）で表わされる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａは２〜７
   の整数を示し、Ｒ＾３は水素原子、アミノ基、炭素数１
   〜４のモノアルキルアミノ基または炭素数２〜８のジア
   ルキルアミノ基を示す）で表わされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｂおよびｃ
   は同一または相異なり、１〜４の整数を示し、Ｒ＾４は
   水素原子、炭素数３〜５のシクロアルキル基で置換され
   ていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７
   のアルケニル基または炭素数２〜６のアルコキシアルキ
   ル基を示す）で表わされる基を表わし、Ｘ＾１は炭素数
   １〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキ
   シ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、シアノ基、炭素
   数１〜６のアシル基、炭素数２〜６のアシルアルキル基
   またはハロゲン原子を表わし、Ｘ＾２は水素原子、炭素
   数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子を表わす）で
   示されるリファマイシン誘導体（ただし、Ａが５’位の
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘ＾１が４
   ’位の−ＯＣＨ＿３、−ＣＮ、−Ｃｌまたは−Ｆ基であ
   り、かつＸ＾２が水素原子である化合物を除く）または
   その塩。 ２　前記式（ I ）に於て、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｂ、ｃおよ
   びＲ＾４は前記と同じ）で表わされる基である請求項１
   記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 ３　前記式（ I ）に於て、Ｘ＾１が炭素数１〜６のア
   ルコキシ基である請求項１記載のリファマイシン誘導体
   またはその塩。 ４　前記式（ I ）に於て、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｂ、ｃおよ
   びＲ＾４は前記と同じ）で表わされる基であり、Ｘ＾１
   が炭素数１〜６のアルコキシ基であり、Ｘ＾２が水素原
   子である請求項１記載のリファマイシン誘導体またはそ
   の塩。 ５　前記式（ I ）に於て、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｂ、ｃおよ
   びＲ＾４は前記と同じ）で表わされる基であり、Ｘ＾１
   が６’位炭素数１〜６のアルコキシ基であり、Ｘ＾２が
   水素原子である請求項１記載のリファマイシン誘導体ま
   たはその塩。 ６　前記式（ I ）に於て、Ａが５’位 ▲数式、化学式、表等があります▼基であり、Ｘ＾１が
   ６’位−ＯＣ＿２Ｈ＿５基であり、Ｘ＾２が水素原子で
   ある請求項１記載のリファマイシン誘導体またはその塩
   。 ７　式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＾１は炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数
   ２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキル
   チオ基、シアノ基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数２
   〜６のアシルアルキル基またはハロゲン原子を表わし、
   Ｘ＾２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハ
   ロゲン原子を表わし、Ｘ＾３は水素原子、炭素数１〜６
   のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を表わす
   ）で示されるリファマイシン誘導体に、式ＡＨ ｛式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なり、炭素数１
   〜３のアルキル基、炭素数２〜６のアミノアルキル基、
   炭素数２〜６のモノアルキルアミノアルキル基または炭
   素数２〜６のジアルキルアミノアルキル基を示す）で表
   わされる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａは２〜７
   の整数を示し、Ｒ＾３は水素原子、アミノ基、炭素数１
   〜４のモノアルキルアミノ基または炭素数２〜８のジア
   ルキルアミノ基を示す）で表わされる基または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｂおよびｃ
   は同一または相異なり、１〜４の整数を示し、Ｒ＾４は
   水素原子、炭素数３〜５のシクロアルキル基で置換され
   ていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７
   のアルケニル基または炭素数２〜６のアルコキシアルキ
   ル基を示す）で表わされる基を表わす｝で示されるアミ
   ンを反応させることを特徴とする式（III）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ、Ｘ＾１およびＸ＾２は前記と同じ）で示さ
   れるリファマイシン誘導体（ただし、Ａが▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、Ｘ＾１が４’位の−ＯＣ
   Ｈ＿３、−ＣＮ、−Ｃｌまたは−Ｆ基であり、かつＸ＾
   ２が水素原子である化合物を除く）の製造法。 ８　請求項１記載のリファマイシン誘導体またはその塩
   を有効成分とする抗菌剤。