JPH0480038B2 - - Google Patents
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- JPH0480038B2 JPH0480038B2 JP1211208A JP21120889A JPH0480038B2 JP H0480038 B2 JPH0480038 B2 JP H0480038B2 JP 1211208 A JP1211208 A JP 1211208A JP 21120889 A JP21120889 A JP 21120889A JP H0480038 B2 JPH0480038 B2 JP H0480038B2
- Authority
- JP
- Japan
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- dione
- fluoro
- ene
- fluoroandrost
- hydroxyandrost
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
６−位にα−立体配置でフツ素原子を持つステ
ロイド類は、６−位にフツ素原子を持たない対応
するステロイドに比べて、消炎作用の高いことが
知られている。多数の消炎剤は6α−フツ素原子
を含有するものであることが知られている。
ロイド類は、６−位にフツ素原子を持たない対応
するステロイドに比べて、消炎作用の高いことが
知られている。多数の消炎剤は6α−フツ素原子
を含有するものであることが知られている。
Δ1，4−３−ケト系において、ジフルオロジン
ジアセテートフルオコルトロン、フルオシノロン
アセトニド、フルオシノイド、パラメサゾン、フ
ルプレドニゾロンおよびフルメサゾンは全て6α
−フルオロ基を含有し、そして△4−３−ケト系
において、フルランドレノリドは6α−フツ素原
子を有している。
ジアセテートフルオコルトロン、フルオシノロン
アセトニド、フルオシノイド、パラメサゾン、フ
ルプレドニゾロンおよびフルメサゾンは全て6α
−フルオロ基を含有し、そして△4−３−ケト系
において、フルランドレノリドは6α−フツ素原
子を有している。
米国特許第4188322号明細書が1980年に発行さ
れるまで、それ以前の技術においては、6α−フ
ルオロ−△1，4−３−ケトステロイドの製造は6β
−位にフツ素原子を導入し、続いて△1−脱水素
化の前にステロイドのその6β−フルオロ原子を
エピ化する必要があつた。例えば、米国特許第
3980778号、同第3014938号および同第3126375号
の各明細書およびJ.Am.Chem.Soc.82、4001
（1960）を参照されたい。
れるまで、それ以前の技術においては、6α−フ
ルオロ−△1，4−３−ケトステロイドの製造は6β
−位にフツ素原子を導入し、続いて△1−脱水素
化の前にステロイドのその6β−フルオロ原子を
エピ化する必要があつた。例えば、米国特許第
3980778号、同第3014938号および同第3126375号
の各明細書およびJ.Am.Chem.Soc.82、4001
（1960）を参照されたい。
ステロイドの６−位にフツ素原子を導入するた
めに種々の方法が知られている。例えば、
「Steroids」FieserおよびFieser著、Reinhold
Publishing Co.、N.Y.、1959、685ページおよび
Steroid Reactions、Carl Djerasi、Hogan−
Day、lnc.、San Francisco、1953、３章、155ペ
ージを参照されたい。
めに種々の方法が知られている。例えば、
「Steroids」FieserおよびFieser著、Reinhold
Publishing Co.、N.Y.、1959、685ページおよび
Steroid Reactions、Carl Djerasi、Hogan−
Day、lnc.、San Francisco、1953、３章、155ペ
ージを参照されたい。
さらに詳細には、フツ化ペルクロリルはエノー
ルエーテルおよびエノールアセテートの両方と反
応してステロイドの６−位にフツ素原子を導入す
ることが公知である。しかしながら、9α−ヒド
ロキシステロイドとフツ化ペルクロリルとの反応
は報告されていない。
ルエーテルおよびエノールアセテートの両方と反
応してステロイドの６−位にフツ素原子を導入す
ることが公知である。しかしながら、9α−ヒド
ロキシステロイドとフツ化ペルクロリルとの反応
は報告されていない。
ステロイドのエノールエーテル又はエノールア
セテートの６−位にフツ素原子を導入するために
フツ化ペルクロリルを使用すると、混合物が得ら
れ、6α−フルオロ異性体および6β−フルオロ異
性体の両方が製造される。米国特許第2961441号
および3178412号の各明細書にはフツ化ペルクロ
リルと多数のステロイド類との反応が開示されて
おり、そして6β−フルオロステロイド類の製造
を言及している。米国特許第2961441号明細書の
実施例１では、6β生成物の収率は79％である。
残りの21％の大部分は6α−フルオロ異性体であ
る。米国特許第3178412号明細書に記載の方法も
また6α異性体と6β−異性体の混合物を製造して
いる。例えば、6β−異性体が主であると記載さ
れている箇所（実施例）および6βと6αの両化
合物が得られたと記載されている箇所（実施例
Ｘ）を参照されたい。ステロイド本体が9α−ヒ
ドロキシステロイドである時には、生じた６−フ
ルオロ生成物は6α−および6β−フルオロ異性体
の混合物ではなく、6β−フルオロステロイドの
みであるということが明らかにされた。
セテートの６−位にフツ素原子を導入するために
フツ化ペルクロリルを使用すると、混合物が得ら
れ、6α−フルオロ異性体および6β−フルオロ異
性体の両方が製造される。米国特許第2961441号
および3178412号の各明細書にはフツ化ペルクロ
リルと多数のステロイド類との反応が開示されて
おり、そして6β−フルオロステロイド類の製造
を言及している。米国特許第2961441号明細書の
実施例１では、6β生成物の収率は79％である。
残りの21％の大部分は6α−フルオロ異性体であ
る。米国特許第3178412号明細書に記載の方法も
また6α異性体と6β−異性体の混合物を製造して
いる。例えば、6β−異性体が主であると記載さ
れている箇所（実施例）および6βと6αの両化
合物が得られたと記載されている箇所（実施例
Ｘ）を参照されたい。ステロイド本体が9α−ヒ
ドロキシステロイドである時には、生じた６−フ
ルオロ生成物は6α−および6β−フルオロ異性体
の混合物ではなく、6β−フルオロステロイドの
みであるということが明らかにされた。
本明細書には6β−フルオロ−9α−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（）
の製造方法が記載されており、その方法はC3
−保護３，9α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，
５−ジエン−17−オン（）とフツ化ペルクロリ
ル（FClO3）とを接触させ、そして所望の6β−
フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン３，17−ジオンを単離することからなる。
アンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（）
の製造方法が記載されており、その方法はC3
−保護３，9α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，
５−ジエン−17−オン（）とフツ化ペルクロリ
ル（FClO3）とを接触させ、そして所望の6β−
フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン３，17−ジオンを単離することからなる。
さらに、C3−保護３，9α−ジヒドロキシアン
ドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）、6β
−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３，17−ジオン（）、6β−フルオロア
ンドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオ
ン（）、6α−フルオロアンドロスト−４，９
（11）−ジエン−３，17−ジオン（）、17α−エ
チニル−６−フルオロ−17β−ヒドロキシアンド
ロスタ−５，９（11）−ジエン−３−オン（）お
よび17α−エチニル−6α−フルオロ−17β−ヒド
ロキシアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３−
オン（）が開示されている。
ドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）、6β
−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３，17−ジオン（）、6β−フルオロア
ンドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオ
ン（）、6α−フルオロアンドロスト−４，９
（11）−ジエン−３，17−ジオン（）、17α−エ
チニル−６−フルオロ−17β−ヒドロキシアンド
ロスタ−５，９（11）−ジエン−３−オン（）お
よび17α−エチニル−6α−フルオロ−17β−ヒド
ロキシアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３−
オン（）が開示されている。
本発明方法はC3−保護３，9α−ジヒドロキシ
アンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）
のC6−位に、驚くべきことに予期に反してβ−
立体配置のみにフツ素原子を導入する方法であ
る。
アンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）
のC6−位に、驚くべきことに予期に反してβ−
立体配置のみにフツ素原子を導入する方法であ
る。
図式Ａは多数の新規な中間体と同様に本発明方
法を開示している。9α−ヒドロキシアンドロス
テンジオン（）出発物質は当業者に公知である
か、または公知化合物から公知方法により容易に
製造できる。例えば、米国特許第3065146号、同
第4035236号、同第3391169号および同第3704253
号の各明細書を参照されたい。9α−ヒドロキシ
アンドロスステンジオン（）出発物質は△4−
３−ケトステロイド（…―が単結合）であるか、△
１，4−３−ケトステロイド（…―が二重結合）であ
るかのいずれかである。9α−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（）出発物質は△4−３−ケト
ステロイドであることが好ましい。また、C16−
位はα−立体配置かβ−立体配置かのどちらかで
メチル基（R16がメチル）により置換されていて
もよい。R16は水素原子であつて、C16−位にメチ
ル基のないものが好ましい。
法を開示している。9α−ヒドロキシアンドロス
テンジオン（）出発物質は当業者に公知である
か、または公知化合物から公知方法により容易に
製造できる。例えば、米国特許第3065146号、同
第4035236号、同第3391169号および同第3704253
号の各明細書を参照されたい。9α−ヒドロキシ
アンドロスステンジオン（）出発物質は△4−
３−ケトステロイド（…―が単結合）であるか、△
１，4−３−ケトステロイド（…―が二重結合）であ
るかのいずれかである。9α−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（）出発物質は△4−３−ケト
ステロイドであることが好ましい。また、C16−
位はα−立体配置かβ−立体配置かのどちらかで
メチル基（R16がメチル）により置換されていて
もよい。R16は水素原子であつて、C16−位にメチ
ル基のないものが好ましい。
9α−ヒドロキシアンドロステンジオン（）
出発物質はC3−位にケトンを有し、そのケトン
は当業者に公知の方法によりエノールエーテル又
はエノールアシレートとして保護されるべきであ
る。C3保護基はアシレートであり、そしてアセ
テートエステルであることが好ましい。C3エノ
ールアシレートを形成する時、9α−ヒドロキシ
基も又アシレート化されるかも知れない。もし、
この事が起こつても、なんの問題を生じず、 ３，９−ジアシレートはC3−保護３，9α−ジ
ヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17−
オン（）と同じ方法で本発明方法によりフツ素
化される。C3−保護３，9α−ジヒドロキシアン
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）
は、ステロイドのC6−位にフツ素原子を導入す
る技術分野での当業者によく知られた方法によ
り、フツ化ペルクロリル（FClO3）と反応して対
応する6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３，17−ジオン（）を生じ
る。例えば、J.Am.Chem.Soc.81、5259（1959）；
Chem.and Ind.2050（1961）；同書、1317（1959）；
および米国特許第2961441号と同第3178412号の各
明細書を参照されたい。その反応はC3−保護３，
9α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−17オン（）が溶解するたいていのどんな溶
剤中でも行うことができる。極性有機溶剤、特に
置換ホルムアミド、THF、メタノール、エタノ
ールおよびこれらの混合溶媒が好ましい。DMF
は望ましい溶剤である。その反応は水の存在なし
に最もよく進行する。しかしながら、有機溶剤の
蒸気の爆発的なポテンシヤルを減ずるために水が
加えられる。すなわち、反応混合物中に水があれ
ばあるほど、爆発の機会は少なくなるが、反応は
それだけ進行しずらくなる。０〜50％の水が使用
可能であり、好ましくは５〜40％であり、より好
ましくは10〜30％の水が使われる。その反応は窒
素雰囲気下に−20°〜100°、好ましくは20°〜50°の
温度範囲で進行する。塩基性酢酸鉛のような可溶
性の鉛化合物がC3−保護３，9α−ジヒドロキシ
アンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）
の塩素化を減ずるために加えられる。フツ化ペル
クロリルは極性有機溶剤および水中のC3−保護
３，9α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−
ジエン−17−オン（）の溶液中に泡立てて加え
られる。TLCで監視して反応が完了した時（１
〜５時間）、過剰のフツ化ペルクロリルを除去す
るために窒素を散布し、そして6β−フルオロ−
9α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，
17−ジオン（）を当業者に公知の方法で回収す
る。
出発物質はC3−位にケトンを有し、そのケトン
は当業者に公知の方法によりエノールエーテル又
はエノールアシレートとして保護されるべきであ
る。C3保護基はアシレートであり、そしてアセ
テートエステルであることが好ましい。C3エノ
ールアシレートを形成する時、9α−ヒドロキシ
基も又アシレート化されるかも知れない。もし、
この事が起こつても、なんの問題を生じず、 ３，９−ジアシレートはC3−保護３，9α−ジ
ヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17−
オン（）と同じ方法で本発明方法によりフツ素
化される。C3−保護３，9α−ジヒドロキシアン
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）
は、ステロイドのC6−位にフツ素原子を導入す
る技術分野での当業者によく知られた方法によ
り、フツ化ペルクロリル（FClO3）と反応して対
応する6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３，17−ジオン（）を生じ
る。例えば、J.Am.Chem.Soc.81、5259（1959）；
Chem.and Ind.2050（1961）；同書、1317（1959）；
および米国特許第2961441号と同第3178412号の各
明細書を参照されたい。その反応はC3−保護３，
9α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−17オン（）が溶解するたいていのどんな溶
剤中でも行うことができる。極性有機溶剤、特に
置換ホルムアミド、THF、メタノール、エタノ
ールおよびこれらの混合溶媒が好ましい。DMF
は望ましい溶剤である。その反応は水の存在なし
に最もよく進行する。しかしながら、有機溶剤の
蒸気の爆発的なポテンシヤルを減ずるために水が
加えられる。すなわち、反応混合物中に水があれ
ばあるほど、爆発の機会は少なくなるが、反応は
それだけ進行しずらくなる。０〜50％の水が使用
可能であり、好ましくは５〜40％であり、より好
ましくは10〜30％の水が使われる。その反応は窒
素雰囲気下に−20°〜100°、好ましくは20°〜50°の
温度範囲で進行する。塩基性酢酸鉛のような可溶
性の鉛化合物がC3−保護３，9α−ジヒドロキシ
アンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（）
の塩素化を減ずるために加えられる。フツ化ペル
クロリルは極性有機溶剤および水中のC3−保護
３，9α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−
ジエン−17−オン（）の溶液中に泡立てて加え
られる。TLCで監視して反応が完了した時（１
〜５時間）、過剰のフツ化ペルクロリルを除去す
るために窒素を散布し、そして6β−フルオロ−
9α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，
17−ジオン（）を当業者に公知の方法で回収す
る。
それから、6β−フルオロ−9α−ヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（）は
多数の公知方法のうちのいずれかで対応する6β
−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジエン−
３，17−ジオン（）に変換される。例えば、米
国特許第4102596号および同第4127596号の各明細
書を参照されたい。本発明の場合（実施例２およ
び６）には、9α−ヒドロキシ基を脱水して△9(11)
官能性を与えるためにクロロスルホン酸が使用さ
れた。
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン（）は
多数の公知方法のうちのいずれかで対応する6β
−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジエン−
３，17−ジオン（）に変換される。例えば、米
国特許第4102596号および同第4127596号の各明細
書を参照されたい。本発明の場合（実施例２およ
び６）には、9α−ヒドロキシ基を脱水して△9(11)
官能性を与えるためにクロロスルホン酸が使用さ
れた。
その後、6β−フルオロアンドロスト−４，９
（11）−ジエン−３，17−ジオン（）の6β−フ
ツ素原子を公知方法により6α−フツ素原子に異
性化して、対応する6α−フルオロアンドロスト
−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン（）を
生成する。例えば、Chem.and Ind.2050（1961）；
Chem.and Ind.1317（1959）；Tetrahedron3、14
（1958）；および米国特許第3178412号明細書を参
照されたい。本発明の場合（実施例３および７）
には、異性化のために乾燥塩化水素を使用した。
（11）−ジエン−３，17−ジオン（）の6β−フ
ツ素原子を公知方法により6α−フツ素原子に異
性化して、対応する6α−フルオロアンドロスト
−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン（）を
生成する。例えば、Chem.and Ind.2050（1961）；
Chem.and Ind.1317（1959）；Tetrahedron3、14
（1958）；および米国特許第3178412号明細書を参
照されたい。本発明の場合（実施例３および７）
には、異性化のために乾燥塩化水素を使用した。
6α−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン（）は、その後17−ケト
ステロイドにアセチレンを付加させて公知の17α
−エチニル−17β−ヒドロキン官能性を形成する
技術分野での当業者に公知の方法で、６−フルオ
ロエチステロン型化合物、すなわち17α−エチニ
ル−６−フルオロ−17β−ヒドロキシアンドロス
ト−５，９（11）−ジエン−３−オン（）に変換
される。例えば、Steroids、Fieser＆Fieser、
Reinhold Publication Co.、New York、1959、
557ページおよび米国特許第4041055号明細書を参
照されたい。
エン−３，17−ジオン（）は、その後17−ケト
ステロイドにアセチレンを付加させて公知の17α
−エチニル−17β−ヒドロキン官能性を形成する
技術分野での当業者に公知の方法で、６−フルオ
ロエチステロン型化合物、すなわち17α−エチニ
ル−６−フルオロ−17β−ヒドロキシアンドロス
ト−５，９（11）−ジエン−３−オン（）に変換
される。例えば、Steroids、Fieser＆Fieser、
Reinhold Publication Co.、New York、1959、
557ページおよび米国特許第4041055号明細書を参
照されたい。
最後に５，６−二重結合を異性化して所望の
４，５−二重結合にし、C6−位にフツ素原子を
所望のα−立体配置で有するものを得る。この異
性化方法は公知であり、ｐ−TSA又は塩酸のよ
うな酸が利用される。それ故、17α−エチニル−
６−フルオロ−17β−ヒドロキシアンドロスト−
５，９（11）−ジエン−３−オン（）は所望の対
応する17α−エチニル−6α−フルオロ−17β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３
−オン（）に変換される。
４，５−二重結合にし、C6−位にフツ素原子を
所望のα−立体配置で有するものを得る。この異
性化方法は公知であり、ｐ−TSA又は塩酸のよ
うな酸が利用される。それ故、17α−エチニル−
６−フルオロ−17β−ヒドロキシアンドロスト−
５，９（11）−ジエン−３−オン（）は所望の対
応する17α−エチニル−6α−フルオロ−17β−ヒ
ドロキシアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３
−オン（）に変換される。
さらにまた、反応式Ｂには所望の6α−フルオ
ロアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−
ジオン（）中間体が、9α−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３，17−ジオン（）のよう
な9α−ヒドロキシステロイドよりむしろアンド
ロスタ−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン
（）のような△9(11)ステロイドから出発するこ
とにより得られる、ということが開示されてい
る。もし、アンドロスタ−４，９（11）−ジエン−
３，17−ジオン（）から出発すると、非常に似
通つた方法が続いて行われる（図式Ｂを参照）。
すなわち、(1)ステロイドのC3−位を保護し、(2)
フツ化ペルクロリルでC6−位をフツ素化し、そ
して(3)6β−フツ素原子を6α−立体配置に異性化
する。その後、6α−フルオロアンドロスタ−４，
９（11）−ジエン−３，17−ジオン（）中間体は
前に記載したように対応する6α−フルオロエチ
ステロン（）に変換される。
ロアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−
ジオン（）中間体が、9α−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３，17−ジオン（）のよう
な9α−ヒドロキシステロイドよりむしろアンド
ロスタ−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン
（）のような△9(11)ステロイドから出発するこ
とにより得られる、ということが開示されてい
る。もし、アンドロスタ−４，９（11）−ジエン−
３，17−ジオン（）から出発すると、非常に似
通つた方法が続いて行われる（図式Ｂを参照）。
すなわち、(1)ステロイドのC3−位を保護し、(2)
フツ化ペルクロリルでC6−位をフツ素化し、そ
して(3)6β−フツ素原子を6α−立体配置に異性化
する。その後、6α−フルオロアンドロスタ−４，
９（11）−ジエン−３，17−ジオン（）中間体は
前に記載したように対応する6α−フルオロエチ
ステロン（）に変換される。
6α−フルオロエチステロン（）は薬学的に
活性なコルチコイド類および17α−ヒドロキシプ
ロゲステロン類の合成における有用な中間体であ
る。
活性なコルチコイド類および17α−ヒドロキシプ
ロゲステロン類の合成における有用な中間体であ
る。
以下の定義および説明は本明細書中で使用され
る語句のためのものである。
る語句のためのものである。
全ての温度は摂氏度である。
TLCは薄層クロマトグラフイーである。
THFはテトラヒドロフランである。
DMFはジメチルホルムアミドである。
ｐ−TSAはｐ−トルエンスルホン酸である。
NMRは核磁気共鳴スペクトルであり、化学シ
フトはTMSからの低磁場側のppm（δ）で報告さ
れる。
フトはTMSからの低磁場側のppm（δ）で報告さ
れる。
溶剤が対で使用される時、その溶剤の割合は容
量／容量（Ｖ／Ｖ）である。
量／容量（Ｖ／Ｖ）である。
R3は炭素原子数１〜３個のアルキル又はR3′−
CO−である。
CO−である。
R3′は炭素原子数１〜３個のアルキル又はフエ
ニルである。
ニルである。
R16は水素原子又はメチルである。
〜は結合基がα−立体配置又はβ−立体配置で
あり得ることを意味する。
あり得ることを意味する。
…―は単結合又は二重結合である。
「炭素原子数 〜 個のアルキル」という語句
が使用される時、それは異性体が存在する場合に
はそれらの異性体をも意味し含むものである。
が使用される時、それは異性体が存在する場合に
はそれらの異性体をも意味し含むものである。
フツ化ペルクロリルはFClO3である。
アンドロステンジオンはマンドロスト−４−エ
ン−３，17−ジオンである。
ン−３，17−ジオンである。
エチステロンは17α−エチニル−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オンである。
キシアンドロスト−４−エン−３−オンである。
塩基性酢酸鉛はPb（OCOCH3）2・2Pb（OH）2で
ある。
ある。
これ以上の詳細な説明がなくても、当業者は前
の記述を用いて本発明を最大限に実施することが
可能であると信ずる。それ故、次の好ましい具体
例は単に例示するものであつて、いかなる場合に
も本発明を限定するものではないと解釈されるべ
きである。
の記述を用いて本発明を最大限に実施することが
可能であると信ずる。それ故、次の好ましい具体
例は単に例示するものであつて、いかなる場合に
も本発明を限定するものではないと解釈されるべ
きである。
参考例 １
３，9α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５
−ジエン−17−オン３−エノールアセテート
（） 無水酢酸（30ml）と塩化アセチル（36ml）を
9α−ヒドロキシアンドロステンジオン（、10.0
ｇ）含有のTHF（60ml）溶液に加えた。その混合
物を3.5時間55°に加熱し、その後冷却した。THF
を減圧下に除去し、その結果生じた溶液を水の中
に注いだ。濾過により固形分を回収し、酢酸エチ
ル（100ml）に取り上げた。その酢酸エチル混合
物を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後
酢酸エチルを減圧下に除去して固体を得た。酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化させて表題化合物を得
た。
−ジエン−17−オン３−エノールアセテート
（） 無水酢酸（30ml）と塩化アセチル（36ml）を
9α−ヒドロキシアンドロステンジオン（、10.0
ｇ）含有のTHF（60ml）溶液に加えた。その混合
物を3.5時間55°に加熱し、その後冷却した。THF
を減圧下に除去し、その結果生じた溶液を水の中
に注いだ。濾過により固形分を回収し、酢酸エチ
ル（100ml）に取り上げた。その酢酸エチル混合
物を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後
酢酸エチルを減圧下に除去して固体を得た。酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化させて表題化合物を得
た。
Rf＝0.5（酢酸エチル−ヘキサン、１／１）
NMR（CDCl3）0.9、1.2、2.1、5.5および5.7δ
実施例 １
6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３，17−ジオン（） 酢酸ナトリウム（700mg）と塩基性酢酸鉛
（1.05ｇ）含有の水（35ml、窒素で浄化したもの）
を、あらかじめ5°に冷却した３，9α−ジヒドロキ
シアンドロスト−３，５−ジエン−17−オン−３
−エノールアセテート（、参考例１、7.0ｇ）
含有のDMF（105ml、窒素で浄化したもの）溶液
に加えた。その混合物を40°に暖めて、FClO3を
ゆつくりその中に散布して加えた。反応混合物が
FClO3のタンクの中に逆流するのを防ぐために反
応容器とそのタンクとの間に大きな溜めを配置し
た。3.5時間後、加熱するのをやめて、過剰のフ
ツ化ペルクロリルを除去するために20分間窒素を
散布した。その混合物を5°に冷却して冷水（150
ml）を加えた。混合物を10分間撹拌し、濾液し
て、その瀘液を水で洗つた。濾過ケークは塩化メ
チレン（15ml）中にスラリー化して、硫酸ナトリ
ウムを加え、そしてその混合物をセライトで濾過
し鉛固形分を除き、溶液中に表題化合物を得た。
希釈剤を除去してて固体として標題化合物を得
た。水性の洗浄液は酢酸エチルで抽出し、その抽
出液をDMFを除くために水で広範囲に洗浄した。
酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧下に酢酸エチルを除去して固体
を得た。その固体を塩化メチレン／メタノール／
酢酸エチルから再結晶して、さらに標題化合物を
得た。
−４−エン−３，17−ジオン（） 酢酸ナトリウム（700mg）と塩基性酢酸鉛
（1.05ｇ）含有の水（35ml、窒素で浄化したもの）
を、あらかじめ5°に冷却した３，9α−ジヒドロキ
シアンドロスト−３，５−ジエン−17−オン−３
−エノールアセテート（、参考例１、7.0ｇ）
含有のDMF（105ml、窒素で浄化したもの）溶液
に加えた。その混合物を40°に暖めて、FClO3を
ゆつくりその中に散布して加えた。反応混合物が
FClO3のタンクの中に逆流するのを防ぐために反
応容器とそのタンクとの間に大きな溜めを配置し
た。3.5時間後、加熱するのをやめて、過剰のフ
ツ化ペルクロリルを除去するために20分間窒素を
散布した。その混合物を5°に冷却して冷水（150
ml）を加えた。混合物を10分間撹拌し、濾液し
て、その瀘液を水で洗つた。濾過ケークは塩化メ
チレン（15ml）中にスラリー化して、硫酸ナトリ
ウムを加え、そしてその混合物をセライトで濾過
し鉛固形分を除き、溶液中に表題化合物を得た。
希釈剤を除去してて固体として標題化合物を得
た。水性の洗浄液は酢酸エチルで抽出し、その抽
出液をDMFを除くために水で広範囲に洗浄した。
酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧下に酢酸エチルを除去して固体
を得た。その固体を塩化メチレン／メタノール／
酢酸エチルから再結晶して、さらに標題化合物を
得た。
Rf＝0.3（酢酸エチル−ヘキサン、１／１）
NMR（CDCl3＋CD3OD＋DMSO−d6）0.9、
1.4、5.0および5.9δ 実施例 ２ 6β−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン（） あらかじめ−20°に冷却した6β−フルオロ−9α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオン（、実施例１、5.2ｇ）含有の塩化メチ
レン（50ml）溶液にクロロスルホン酸（2.0ml）
を加えた。1.25時間後、その冷たい溶液に水（２
ml）をゆつくり加えて反応を抑えた。その後、有
機混合物を水および炭酸ナトリウム水溶液で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして有機溶剤を
減圧下に除去して標題化合物を得た。
1.4、5.0および5.9δ 実施例 ２ 6β−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン（） あらかじめ−20°に冷却した6β−フルオロ−9α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオン（、実施例１、5.2ｇ）含有の塩化メチ
レン（50ml）溶液にクロロスルホン酸（2.0ml）
を加えた。1.25時間後、その冷たい溶液に水（２
ml）をゆつくり加えて反応を抑えた。その後、有
機混合物を水および炭酸ナトリウム水溶液で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして有機溶剤を
減圧下に除去して標題化合物を得た。
Rf＝0.5（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）
NMR（CDCl3）0.9、1.5、5.1、5.6および5.9δ
実施例 ３
6α−フルオロアンドロスト−4.9（11）−ジエン
−３，17−ジオン（） 6β−フルオロアンドロスト−4.9（11）−ジエン
−３，17−ジオン（、実施例２、650mg）含有
のDMF（10ml）溶液中に、乾燥塩化水素酸ガスを
30秒間泡立てて加えた。２日後、水を加えて、そ
の酸を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして
生成物を濾過して表題化合物を得た。
−３，17−ジオン（） 6β−フルオロアンドロスト−4.9（11）−ジエン
−３，17−ジオン（、実施例２、650mg）含有
のDMF（10ml）溶液中に、乾燥塩化水素酸ガスを
30秒間泡立てて加えた。２日後、水を加えて、そ
の酸を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして
生成物を濾過して表題化合物を得た。
Rf＝0.45（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）
NMR（CDCl3＋CD3OD）0.9、1.4、5.1、5.7お
よび6.1δ 参考例 ２ 17α−エチニル−６−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−
オン（） あらかじめ−10°に冷却した6α−フルオロアン
ドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン
（、実施例３、350mg）含有のTHF（10ml）溶液
にカリウムｔ−ブトキシド（20％THF溶液とし
て1.6ml）を加えた。−10°で40分間撹拌した後、
アセチレンを２時間にわたつてゆつくり泡立てて
加えた。それから、その溶液を20〜20°に暖めて、
塩化アンモニウム水溶液で反応を制止して酢酸エ
チルで抽出した。その抽出液を水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶剤を減圧下に除去して表題
化合物を得た。
よび6.1δ 参考例 ２ 17α−エチニル−６−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−
オン（） あらかじめ−10°に冷却した6α−フルオロアン
ドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン
（、実施例３、350mg）含有のTHF（10ml）溶液
にカリウムｔ−ブトキシド（20％THF溶液とし
て1.6ml）を加えた。−10°で40分間撹拌した後、
アセチレンを２時間にわたつてゆつくり泡立てて
加えた。それから、その溶液を20〜20°に暖めて、
塩化アンモニウム水溶液で反応を制止して酢酸エ
チルで抽出した。その抽出液を水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶剤を減圧下に除去して表題
化合物を得た。
Rf＝0.6（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）
NMR（CDCl3＋CD3OD）0.9、1.4、2.6および
5.7δ 参考例 ３ 17α−エチニル−6α−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３−
オン（） 17α−エチニル−６−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−オ
ン（、参考例２、200mg）含有のTHF（５ml）
溶液にｐ−TSA（20mg）を加えた。20〜25°で１
時間後、その混合物を1.5時間還流下に加熱した。
冷却後、有機希釈剤を減圧下に除去した。残留物
を酢酸エチルに取り上げて、炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして有機
希釈剤を減圧下に除去して固体を得た。SiO2（４
ｇ）での濾過クロマトグラフイーにより、酢酸エ
チルの量を増しながら塩化メチレンで溶離して表
題化合物を得た。
5.7δ 参考例 ３ 17α−エチニル−6α−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３−
オン（） 17α−エチニル−６−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−オ
ン（、参考例２、200mg）含有のTHF（５ml）
溶液にｐ−TSA（20mg）を加えた。20〜25°で１
時間後、その混合物を1.5時間還流下に加熱した。
冷却後、有機希釈剤を減圧下に除去した。残留物
を酢酸エチルに取り上げて、炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして有機
希釈剤を減圧下に除去して固体を得た。SiO2（４
ｇ）での濾過クロマトグラフイーにより、酢酸エ
チルの量を増しながら塩化メチレンで溶離して表
題化合物を得た。
Rf＝0.7（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）
NMR（CDCl3＋CD3OD）0.8、1.4、2.6、5.3、
5.7、および6.1δ 参考例 ４ ３，9α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５
−ジエン−17−オン３−エノールアセテート
（） 9α−ヒドロキシアンドロステンジオン（、
50ｇ）含有の酢酸エチル（300ml）溶液に無水酢
酸（84ml）と塩化アセチル（73ml）を加えた。そ
の結果生じた懸濁液を30°で6.25時間撹拌し、そ
して氷浴中で1.25時間冷却した。吸引濾過により
最初の収穫として粉末状固体を得、それは水で十
分に洗われ、減圧下に50°で乾燥した。母液を回
転蒸発により濃縮して酢酸エチルを除去した。残
留物を激しく撹拌しながら水（2000ml）の中にゆ
つくり注いた。吸引濾過により固体を得、それは
減圧下に50°で乾燥した。乾燥した固体をそれか
ら塩化メチレンに溶解し、回転蒸発器上で酢酸エ
チルと置き換え、そして氷浴中で冷却した。吸引
濾過してジアセテート不純物を相当量含有する白
色固体を得た。
5.7、および6.1δ 参考例 ４ ３，9α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５
−ジエン−17−オン３−エノールアセテート
（） 9α−ヒドロキシアンドロステンジオン（、
50ｇ）含有の酢酸エチル（300ml）溶液に無水酢
酸（84ml）と塩化アセチル（73ml）を加えた。そ
の結果生じた懸濁液を30°で6.25時間撹拌し、そ
して氷浴中で1.25時間冷却した。吸引濾過により
最初の収穫として粉末状固体を得、それは水で十
分に洗われ、減圧下に50°で乾燥した。母液を回
転蒸発により濃縮して酢酸エチルを除去した。残
留物を激しく撹拌しながら水（2000ml）の中にゆ
つくり注いた。吸引濾過により固体を得、それは
減圧下に50°で乾燥した。乾燥した固体をそれか
ら塩化メチレンに溶解し、回転蒸発器上で酢酸エ
チルと置き換え、そして氷浴中で冷却した。吸引
濾過してジアセテート不純物を相当量含有する白
色固体を得た。
実施例 ４
6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３，17−ジオン（） ２の丸底３つ口フラスコにガス入口、ガス排
出口、温度計および電磁撹拌機を備えつける。そ
の反応容器を窒素で満たし、そして３，9α−ジ
ヒドロキシアンドロスト−３，５−ジエン−17−
オン３−エノールアセテート（、参考例４、28
ｇ）を加えてDMF（420ml、あらかじめ窒素で浄
化したもの）に溶解した。そしてその混合物を5°
に冷却し、酢酸ナトリウム（2.8ｇ）と塩基性酢
酸鉛（4.2ｇ）含有の水（140ml、あらかじめ窒素
で浄化したもの）を20°以下に温度を保ちながら
加えた。その結果生じた溶液を30°に暖めて、
FClO3を泡立てて加え、90分間後加熱するのをや
めて、過剰のFClO3を除くために20分間窒素を泡
立てて加えた。その反応混合物を5°に冷却して水
（600ml）を加えた。10分間撹拌後、スラリーを濾
過し、濾過ケークを水で十分に洗つた。それから
その濾過ケークを塩化メチレン（600ml）に溶解
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後セライトで
濾過した。セライトケークを塩化メチレンで洗い
落とした。塩化メチレンを減圧下に加熱して除去
し表題化合物を得た。水性の洗浄液は酢酸エチル
で２回抽出し、それは水で繰り返し洗われた。硫
酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル混合物を減圧
下に加熱して濃縮し、いくらかの不純物を含有す
る表題化合物をさらに得た。
−４−エン−３，17−ジオン（） ２の丸底３つ口フラスコにガス入口、ガス排
出口、温度計および電磁撹拌機を備えつける。そ
の反応容器を窒素で満たし、そして３，9α−ジ
ヒドロキシアンドロスト−３，５−ジエン−17−
オン３−エノールアセテート（、参考例４、28
ｇ）を加えてDMF（420ml、あらかじめ窒素で浄
化したもの）に溶解した。そしてその混合物を5°
に冷却し、酢酸ナトリウム（2.8ｇ）と塩基性酢
酸鉛（4.2ｇ）含有の水（140ml、あらかじめ窒素
で浄化したもの）を20°以下に温度を保ちながら
加えた。その結果生じた溶液を30°に暖めて、
FClO3を泡立てて加え、90分間後加熱するのをや
めて、過剰のFClO3を除くために20分間窒素を泡
立てて加えた。その反応混合物を5°に冷却して水
（600ml）を加えた。10分間撹拌後、スラリーを濾
過し、濾過ケークを水で十分に洗つた。それから
その濾過ケークを塩化メチレン（600ml）に溶解
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後セライトで
濾過した。セライトケークを塩化メチレンで洗い
落とした。塩化メチレンを減圧下に加熱して除去
し表題化合物を得た。水性の洗浄液は酢酸エチル
で２回抽出し、それは水で繰り返し洗われた。硫
酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル混合物を減圧
下に加熱して濃縮し、いくらかの不純物を含有す
る表題化合物をさらに得た。
実施例 ５
6β−フルオロアンドロスト−4.9（11）−ジエン
−３，17−ジオン（） 6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３，17−ジオン（、実施例４、
21.2ｇ）を塩化メチレン（1000ml）に溶解して、
その混合物を硫酸マグネシウムで１時間乾燥させ
た。吸引濾過（硫酸マグネシウムケークは塩化メ
チレンで洗つた）後、濾液を氷浴上で冷却して温
度を0°に保ちながらクロロスルホン酸（8.3ml）
を滴下して加えた。クロロスルホン酸の滴下が完
了して20分後、反応混合物に水（20ml）を加えて
反応を制止した。反応混合物を分液ロートに移し
て相を分離させた。有機相をそのPHが５以上にな
るまで繰り返し水で洗つた。それから、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、表題
化合物を得た。
−３，17−ジオン（） 6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト
−４−エン−３，17−ジオン（、実施例４、
21.2ｇ）を塩化メチレン（1000ml）に溶解して、
その混合物を硫酸マグネシウムで１時間乾燥させ
た。吸引濾過（硫酸マグネシウムケークは塩化メ
チレンで洗つた）後、濾液を氷浴上で冷却して温
度を0°に保ちながらクロロスルホン酸（8.3ml）
を滴下して加えた。クロロスルホン酸の滴下が完
了して20分後、反応混合物に水（20ml）を加えて
反応を制止した。反応混合物を分液ロートに移し
て相を分離させた。有機相をそのPHが５以上にな
るまで繰り返し水で洗つた。それから、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、表題
化合物を得た。
実施例 ６
6α−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン（） 6β−フルオロアンドロスト−4.9（11）−ジエン
−３，17−ジオン（、実施例５、10.5ｇ）をア
セトン（50ml）中に懸濁して20〜25°で撹拌した。
無水塩化水素酸を約１分間泡立てて加えた。20〜
25°で5.5時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で
冷却し、吸引濾過を使つて濾過した。濾過により
集められた固形分を冷アセトンですすいで表題化
合物を得た。
エン−３，17−ジオン（） 6β−フルオロアンドロスト−4.9（11）−ジエン
−３，17−ジオン（、実施例５、10.5ｇ）をア
セトン（50ml）中に懸濁して20〜25°で撹拌した。
無水塩化水素酸を約１分間泡立てて加えた。20〜
25°で5.5時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で
冷却し、吸引濾過を使つて濾過した。濾過により
集められた固形分を冷アセトンですすいで表題化
合物を得た。
参考例 ５
17α−エチニル−６−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−
オン（） カリウムｔ−ブトキシド（56.5ml）含有の
THF（380ml）溶液中にアセチレンを20〜25°で５
分間泡立てて加えた。アセチレンが引き続き反応
混合物中に加えられている間に、6α−フルオロ
アンドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−ジ
オン（、実施例６、11.8ｇ）を20〜25°で数分
間にわたつて固体のまま小分けして加えた。20分
後アセチレンの添加をやめて、反応混合物を氷浴
中で冷却した。硫酸水溶液（水20mlと硫酸63ｇの
混合溶液5.6ml）を15°以下の温度に保ちながらゆ
つくり加えた。水を添加して、THFを減圧下に
除去した。吸引濾過により固体を得、それを水で
十分に洗い、減圧下に60°で乾燥して表題化合物
を得た。
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−
オン（） カリウムｔ−ブトキシド（56.5ml）含有の
THF（380ml）溶液中にアセチレンを20〜25°で５
分間泡立てて加えた。アセチレンが引き続き反応
混合物中に加えられている間に、6α−フルオロ
アンドロスト−４，９（11）−ジエン−３，17−ジ
オン（、実施例６、11.8ｇ）を20〜25°で数分
間にわたつて固体のまま小分けして加えた。20分
後アセチレンの添加をやめて、反応混合物を氷浴
中で冷却した。硫酸水溶液（水20mlと硫酸63ｇの
混合溶液5.6ml）を15°以下の温度に保ちながらゆ
つくり加えた。水を添加して、THFを減圧下に
除去した。吸引濾過により固体を得、それを水で
十分に洗い、減圧下に60°で乾燥して表題化合物
を得た。
参考例 ６
17α−エチニル−6α−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３−
オン（） 17α−エチニル−６−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−オ
ン（、参考例５）をTHF（200ml）に溶解して、
その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥し
た溶液を濾過して氷浴中で冷却し、それに濃塩酸
（20ml）をゆつくり加えた。20〜25°で３時間撹拌
した後、その溶液を氷浴中で冷却して水（140ml）
を加え、続いてその溶液を中和するために水酸化
ナトリウム（50％）を加えた。PHをPH計器でチエ
ツクした。
キシアンドロスト−４，９（11）−ジエン−３−
オン（） 17α−エチニル−６−フルオロ−17β−ヒドロ
キシアンドロスト−５，９（11）−ジエン−３−オ
ン（、参考例５）をTHF（200ml）に溶解して、
その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥し
た溶液を濾過して氷浴中で冷却し、それに濃塩酸
（20ml）をゆつくり加えた。20〜25°で３時間撹拌
した後、その溶液を氷浴中で冷却して水（140ml）
を加え、続いてその溶液を中和するために水酸化
ナトリウム（50％）を加えた。PHをPH計器でチエ
ツクした。
THFを減圧下に加熱して除去し、固体を得、
それを吸引濾過により集めた。その固体を水で洗
い、減圧下に50゜で乾燥した。その固体を酢酸エ
チル（30ml）に懸濁して蒸気浴上で沸騰するまで
加熱した。20〜25°で３時間および氷浴上で２時
間撹拌した後、その混合物を吸引濾過し、そして
得られた固体を減圧下に加熱して乾燥し、表題化
合物を得た。
それを吸引濾過により集めた。その固体を水で洗
い、減圧下に50゜で乾燥した。その固体を酢酸エ
チル（30ml）に懸濁して蒸気浴上で沸騰するまで
加熱した。20〜25°で３時間および氷浴上で２時
間撹拌した後、その混合物を吸引濾過し、そして
得られた固体を減圧下に加熱して乾燥し、表題化
合物を得た。
参考例 ７
３−ヒドロキシアンドロスト−３，５，９（11）
−トリエン−17−オン３−エノールアセテート
（） 酢酸イソプロペニル（６ml）とｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウム（200mg）を酢酸エチル
（25ml）中アンドロスト−４，９（11）−ジエン−
３，17−ジオン（、2.84ｇ）含有溶液に加え
た。その混合物を還流下に10時間加熱した後冷却
し、溶剤を減圧下に除去した。残留物を温メタノ
ール（10ml）に取り上げ、そしてその混合物を−
10゜に冷やして生成物を単離した。同様の方法で
第二収穫物の結晶が表題化合物から得られた。
−トリエン−17−オン３−エノールアセテート
（） 酢酸イソプロペニル（６ml）とｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウム（200mg）を酢酸エチル
（25ml）中アンドロスト−４，９（11）−ジエン−
３，17−ジオン（、2.84ｇ）含有溶液に加え
た。その混合物を還流下に10時間加熱した後冷却
し、溶剤を減圧下に除去した。残留物を温メタノ
ール（10ml）に取り上げ、そしてその混合物を−
10゜に冷やして生成物を単離した。同様の方法で
第二収穫物の結晶が表題化合物から得られた。
NMR（CDCl3）0.9、1.2、2.2、5.5および5.76δ
参考例 ８
6α／6β−フルオロアンドロスト−４，９（11）
−ジエン−３，17−ジオン（Ｘ） 5゜に冷却した３−ヒドロキシアンドロストー
３，５，９（11）−トルエン−17−オン３−エノー
ルアセテート（、参考例７、653mg）含有の
DMF（10ml、あらかじめ窒素で浄化したもの）溶
液に、酢酸ナトリウム（100mg）と塩基性酢酸鉛
（150mg）含有の水（４ml、あらかじめ窒素で浄化
したもの）を加えた。その混合物を50゜に加熱し
てFClO3をゆつくり散布した。1.5時間後その混
合物を冷却し、過剰のFClO3を除くために窒素を
散布し、そして５℃に冷却した。水（50ml）を加
えてその混合物を濾過した。濾液を塩化メチレン
（30ml）に取り上げて、それからセライトで濾過
した。有機希釈剤を減圧下に蒸発させ、6β−フ
ルオロ異性体と6α−フルオロ異性体の混合物を
含有する固体生成物を得た。
−ジエン−３，17−ジオン（Ｘ） 5゜に冷却した３−ヒドロキシアンドロストー
３，５，９（11）−トルエン−17−オン３−エノー
ルアセテート（、参考例７、653mg）含有の
DMF（10ml、あらかじめ窒素で浄化したもの）溶
液に、酢酸ナトリウム（100mg）と塩基性酢酸鉛
（150mg）含有の水（４ml、あらかじめ窒素で浄化
したもの）を加えた。その混合物を50゜に加熱し
てFClO3をゆつくり散布した。1.5時間後その混
合物を冷却し、過剰のFClO3を除くために窒素を
散布し、そして５℃に冷却した。水（50ml）を加
えてその混合物を濾過した。濾液を塩化メチレン
（30ml）に取り上げて、それからセライトで濾過
した。有機希釈剤を減圧下に蒸発させ、6β−フ
ルオロ異性体と6α−フルオロ異性体の混合物を
含有する固体生成物を得た。
NMR（CDCl3）0.87、0.9、1.4、1.5、5.1、5.4、
5.6、5.9および6.1δ 実施例 ７ 6α−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン（Ｖ） 実施例３および６に記載の一般方法に従い、そ
して決定的でない部分を変化させることにより、
出発物質として6α／6β−フルオロアンドロスト
−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン（Ｘ、参
考例８）を用いて表題化合物を得た。
5.6、5.9および6.1δ 実施例 ７ 6α−フルオロアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン（Ｖ） 実施例３および６に記載の一般方法に従い、そ
して決定的でない部分を変化させることにより、
出発物質として6α／6β−フルオロアンドロスト
−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン（Ｘ、参
考例８）を用いて表題化合物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式の６−フルオロアンドロスト−４−エン
−３，17−ジオン。 ［式中、〜は結合基がα−立体配置又はβ−立体
配置にあり得ることを意味し、；…―は単結合また
は二重結合であることを意味し；R9は、…―が二
重結合である場合は存在せず、あるいは…―が単結
合である場合は9α−ヒドロキシを意味する］。 ２ 6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３，17−ジオンである特許請求の
範囲第１項に記載の６−フルオロアンドロスト−
４−エン−３，17−ジオン。 ３ 6β−フルオロアンドロスト−４，９（11）−
ジエン−３，17−ジオンである特許請求の範囲第
１項に記載の６−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，17−ジオン。 ４ 6α−フルオロアンドロスト−４，９（11）−
ジエン−３，17−ジオンである特許請求の範囲第
１項に記載の６−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，17−ジオン。 ５ （）のC3−保護３，9α−ジヒドロキ
シアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン をFClO3と接触させ、そして 式（）の6β−フルオロ−9α−ヒドロキシ
アンドロスト−４−エン−３，17−ジオン を単離することからなる、前記式（）の6β
−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３，17−ジオンの製造方法。 ［上記各式中、R3は炭素原子数１〜３個のアル
キル又はR3′−CO−（R3′は炭素原子数１〜３個の
アルキル又はフエニルである。）であり；R16は
水素原子又はメチルであり；は〜結合基がα−立
体配置又はβ−立体配置にあり得ることを意味し
ており；そして…―は単結合又は二重結合であるこ
とを意味する。］ ６ R16が水素原子である、特許請求の範囲第５
項に記載の方法。 ７ …―が単結合である、特許請求の範囲第５項に
記載の方法。 ８ R3がアセチルである、特許請求の範囲第５
項に記載の方法。 ９ 前記式（）の6β−フルオロ−9α−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３，17−ジオンが
6β−フルオロ−9α−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３，17−ジオンである、特許請求の範
囲第５項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US286306 | 1981-07-24 | ||
| US06/286,306 US4383947A (en) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Introduction of a fluorine atom |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57124289A Division JPS5824595A (ja) | 1981-07-24 | 1982-07-16 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3257524A Division JPH0689021B2 (ja) | 1981-07-24 | 1991-10-04 | ステロイド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0276896A JPH0276896A (ja) | 1990-03-16 |
| JPH0480038B2 true JPH0480038B2 (ja) | 1992-12-17 |
Family
ID=23097997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57124289A Granted JPS5824595A (ja) | 1981-07-24 | 1982-07-16 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
| JP1211208A Granted JPH0276896A (ja) | 1981-07-24 | 1989-08-15 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
| JP3257524A Expired - Lifetime JPH0689021B2 (ja) | 1981-07-24 | 1991-10-04 | ステロイド化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57124289A Granted JPS5824595A (ja) | 1981-07-24 | 1982-07-16 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3257524A Expired - Lifetime JPH0689021B2 (ja) | 1981-07-24 | 1991-10-04 | ステロイド化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4383947A (ja) |
| JP (3) | JPS5824595A (ja) |
| CH (1) | CH651053A5 (ja) |
| DE (1) | DE3226164A1 (ja) |
| FR (1) | FR2530641B1 (ja) |
| GB (2) | GB2102805B (ja) |
| IT (1) | IT1157224B (ja) |
| NL (1) | NL8202847A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6126648U (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-17 | トヨタ自動車株式会社 | 室内鏡取付構造 |
| JPS6126647U (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-17 | トヨタ自動車株式会社 | 室内鏡取付構造 |
| JPS6126649U (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-17 | トヨタ自動車株式会社 | 室内鏡取付構造 |
| EP0169734B1 (en) * | 1984-07-23 | 1989-10-11 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | A rear view mirror assembly |
| WO1988002753A2 (en) * | 1986-10-10 | 1988-04-21 | Gist-Brocades N.V. | 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation |
| US4936533A (en) * | 1988-11-15 | 1990-06-26 | Donnelly Corporation | Mounting assembly for vehicle accessories |
| JPH0523412Y2 (ja) * | 1989-07-14 | 1993-06-15 | ||
| US5100095A (en) * | 1991-03-01 | 1992-03-31 | Donnelly Corporation | Breakaway vehicle accessory mount |
| FR2701262B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires. |
| CN114195844B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-03-17 | 湖北武当安泰药业有限公司 | 一种去氢表雄酮的制备方法 |
Family Cites Families (14)
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|---|---|---|---|---|
| US3126375A (en) * | 1964-03-24 | Chioacyl | ||
| NL245860A (ja) * | 1958-11-28 | |||
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| US3014938A (en) * | 1959-09-07 | 1961-12-26 | Syntex Sa | Preparation of 16, 21-diacetate derivative of cyclopentanophenanthrene compounds |
| US3127428A (en) * | 1963-01-16 | 1964-03-31 | Schering Corp | Process for converting a 3-keto-delta-steroid to the corresponding 3-keto delta-compound |
| BE642575A (ja) * | 1963-01-16 | |||
| US3221033A (en) * | 1964-07-07 | 1965-11-30 | Schering Corp | Novel process for the preparation of 1,5-bis-dehydro steroids |
| US3980778A (en) * | 1973-10-25 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory steroid |
| US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
| DE2558088C2 (de) * | 1975-12-19 | 1985-05-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten |
| US4102907A (en) * | 1977-03-07 | 1978-07-25 | The Upjohn Company | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione |
| US4127596A (en) * | 1977-04-11 | 1978-11-28 | The Upjohn Company | Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones |
| US4188322A (en) * | 1978-04-28 | 1980-02-12 | Blasinachim S.P.A. | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes |
| FR2433536A1 (fr) * | 1978-08-16 | 1980-03-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1981
- 1981-07-24 US US06/286,306 patent/US4383947A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-06 GB GB08219484A patent/GB2102805B/en not_active Expired
- 1982-07-13 DE DE19823226164 patent/DE3226164A1/de active Granted
- 1982-07-14 NL NL8202847A patent/NL8202847A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-16 JP JP57124289A patent/JPS5824595A/ja active Granted
- 1982-07-19 IT IT48845/82A patent/IT1157224B/it active
- 1982-07-23 FR FR8212932A patent/FR2530641B1/fr not_active Expired
- 1982-07-23 CH CH4522/82A patent/CH651053A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-31 GB GB08421987A patent/GB2152058B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-08-15 JP JP1211208A patent/JPH0276896A/ja active Granted
-
1991
- 1991-10-04 JP JP3257524A patent/JPH0689021B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| GB2102805B (en) | 1985-09-04 |
| FR2530641A1 (fr) | 1984-01-27 |
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| US4383947A (en) | 1983-05-17 |
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| JPH0276896A (ja) | 1990-03-16 |
| JPS5824595A (ja) | 1983-02-14 |
| GB2152058A (en) | 1985-07-31 |
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