JPH0285250A - ３，４―ジ置換フエニル―複素環式化合物、その製法および当該化合物を含有する精神治療薬 - Google Patents

３，４―ジ置換フエニル―複素環式化合物、その製法および当該化合物を含有する精神治療薬

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JPH0285250A
JPH0285250A JP1174295A JP17429589A JPH0285250A JP H0285250 A JPH0285250 A JP H0285250A JP 1174295 A JP1174295 A JP 1174295A JP 17429589 A JP17429589 A JP 17429589A JP H0285250 A JPH0285250 A JP H0285250A
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アンドレアス・フート
Ralph Schmiechen
ラルフ・シユミーヒエン
Helmut Wachtel
ヘルムート・ヴアハテル
Herbert H Schneider
ヘルベルト・ハンス・シユナイダー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ピロリジノン−オキサゾリジノン−および
イミダゾリジノン誘導体、その製造ならびに当該化合物
を含有する、晴神治療渠に関する。
〔従来の技術〕
米国特許第４　１９３　９２６号明細書には４−ポリア
ルコキシフェニル−２−ピロリジノンが、ならびに米国
特許第４　１８（５１２９号明細書および国際特許出願
公衆／西ドイツ国特許８５１００４７２号明細書には５
−ポリアルコキシフェニルーオキサゾリゾノノが、なら
びに欧州特許出願公開第０２４７７２５号明細書にＲ５
−（３−ｒｅリシクロアルコキシ−４−アルコキシフェ
ニル−イミダゾリジノンが記載されている。これらの化
合物は、神経向精神特性、とりわけ神経弛緩特性および
抗うつ特性を示し、この際欧州特許出願公開第０２４７
７２５号明細書に記載のイミダゾリゾノンが有効な治療
率および弱められた吐き気のゆえに傑出している。
〔発明を達成するための手段〕 意想外にもよシ長い時空でいっそう良好に生物に使用で
き、かつ胃腸への低い制作用のゆえに際立つ本発明によ
る化合物は、−紋穴Ｉ〔式中、 Ｒ１はＣ７〜４−アルキルを表わし、 Ｒ３は水素、Ｃ１〜じアルキル、アシル、ア＋７−ルを
表わし、 Ｒ５は水素、０１〜４−アルキルを表わし、Ｘは酸素、
ＣＨ２またはＮＲ’を表わしくただしＲ４は水素％　Ｃ
ｌ−４−アルキルである）ならびにＹは場合によっては
１個または２個のハロゲン原子を含有しかつ置換されて
いてよい芳香族または非芳香族の環系を表わす〕で表わ
される。
−紋穴１の化合物は少なくとも１個の非対称の中心を有
するので、この化合物はすべての起こりうる立体異性体
およびその混合物（ラセミ体としてのシアステレオマ−
およびエナ７ｆ−オマー）を包含する。
芳香族または非芳香族環系列は３〜１２１固の環原子、
有利ｌこは５〜９個の環原子を有し、かつ１環状または
２環状であることができる。
芳香族環としてアリール基およびヘタリール（）（ｅ　
ｔａｒｙｌ　）−基も理解され、ここでは例えば以下の
１環状または２環状のものが挙げられる；アリール例え
ばフェニル、ビフェニリル、インデニル、ナフチルおよ
びヘテロ原子例えば硫黄、酸素および／または窒素を１
〜２個有するヘタリール、例えばチエニル、フリル、ぎ
ラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、イソ
−オキサシリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ペン！
〔−ル〕チエニル、ベンゾフリル。５〜６貢の芳香族環
系列が有利とみなされ、こｎは場合によってはへテロ原
子を含有していてよい。
非芳香族環系列として、飽和および不飽和の脂環式およ
びアリール−脂環式基が理解され、これらは１環状また
は２環状であることができ、かつこの際環は縮合、スピ
ロ−結合または単離されていてよい。例えば以下のもの
が挙げられル；シクロアルキル、シクロアルケニル、フ
ェニルシクロアルキル、ビシクロアルキル２よびビシク
ロアルケニル例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シ
クロアルケニル、ビシクロヘプチル、ビシクロへブテニ
ル、インダン−２−イル。非芳香族環系列のへテロ原子
として、１〜２個の窒素原子、ｅ素原子２よび／または
Ｖｉｉ黄原子が該当し、この際前記のへタリールは部分
的にまたは完全に水素重加されていてよい。ｍｊえば以
下のものが挙げられる：ピロリジニル、チアゾリジニル
、モルホリニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピ
ラニル。
有利な非芳香族環系列は０３〜フーンクロアルキル、０
３〜フーシクロアルケニル、ノルカンファン、１−ヒド
ロキシ−〇３〜マーシクロアルキルおよヒフェニルシク
ロアルキル、岡えばインダンである。
環系列が置換されている場合には、殊に芳香環がハロゲ
ン、０１〜．−アルキル、　ＮＨ２訃ｘ　ヒＯＲ２〔た
だしＲ２には水素、ｃｌ−４−アルキル、０３〜。
−シクロアルキルおよび環状エーテル例えばテトラヒド
ロフラニルおよびテトラヒドロフラニルが理解される〕
によって１回＼または２回置換さｎている。
ハロケ゛ンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす
ことができる。
０１〜４−アルキルは、そのつどメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、θ−ブチル
ｐよびも一デチルを意味する。
アリール基Ｒ３は有利にフェニルである。
アシル基としてＲ３は米国特許第４１２８６１２９号明
細書に記載されているすべての有機酸を使用することが
できるが；しかしながら殊に炭素原子を４個まで有する
低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロ
ーオニル、ブチリルが該当する。
薬剤として有利な化合物は　Ｒ１がメチルを表わし　Ｒ
３が水素を表わしかりＸがＣＨ２または０を表わす一般
式【の化合物である。
−紋穴１の化合物の製造は自体公知の方法、例えば−紋
穴■ 〔式中　Ｒ１％Ｈ３、Ｒ５およびＸは前記の意味を表わ
しかつＲ６は離脱性基を表わす〕の化合物を 際Ｙは前記の意味ｔ−表わす〕、またはシクロアルケン
と反応させるかまたは、 ｂ）リチウム−オルガニルに変換させ、かつこれを相応
するケトンと反応させて１−ヒドロキシ−シクロアルキ
ルにし、場合によっては脱水によジシクロアルカンを製
造し、 かつ所望の場合には引き続いて２重結合に水素添加しお
よび／またはＮＨ−基ｔアル千ル化、アリール化もしく
はアシル化しおよび／またはエーテル保護基を離脱し、
場合によっては引き続いてエーテル化しｐよび／または
異性体を分離することによって行なわれる。
離脱性基としてハロゲン殊に臭素およびヨウ素ならびに
スルホネート例えばトリフルオロメタンスルホネートが
適する。
パラジウム触媒として有利に有機パラジウム−■−塩、
例えば酢酸パラジウムまたは塩化物を場合Ｖこよっては
配位子、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリス−
０−）リルホスフィンの存在下で使用するかあるいはパ
ラジウム（ｏ）−ｈｉ体、例えばパラジウム−テトラキ
ストリフェニルホスフィンを触媒量でまたは大量に使用
する。
反応を塩基によって速めることができる。塩基には２級
アミンおよび３級アミン例えばトリエチルアミン、なら
びに無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物およびアル
カリ土類金属水酸化物ならびにアルカリ金属炭酸塩およ
びアルカリ土類金属炭酸塩　例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウムおよび水酸化タリウム
が該当する。塩化リチウムの添加はトリフレー）　（Ｔ
ｒｉｆｌａｔｅ）の反応の際プラスの影′＃を与える。
無機塩基をアルコールまたは水に溶かすことができ、こ
の際相聞移動は常用の相間移動触媒によって促進される
。
ホウ素−スズ−２よび亜鉛−誘導体として、例えば有機
ホウ酸、有機亜鉛塩化物およびトリー０１〜４−アルキ
ル−亜鉛−化合物を使用することができる。
環系列の導入は室温〜尋液の那騰温度において適当な溶
剤または溶剤混合物中で行なわれ、かつ約１〜５時間後
に終結する。
溶剤には非極性溶剤、例えばトルエン、キシレンおよび
非プロトン性極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドが適し、これらは場合によっては
プロトン性溶剤例、ｌ−１’フル：Ｉ−ル（、、エタノ
ール、エタノール等）との混合物でも使用できる。
リチウム−オルガニルに変換させるためには、例えばア
ルキルリチウム殊にｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリ
チウムおよびフェニルリチウムが適する。反応は２０°
Ｃ〜−１１０′０、有利には２０６Ｃ〜−７８℃の温度
において非プロトン性溶剤、例えばエーテルまたは炭化
水素、例えばＴＨＦ　、ジオキサン、ジエチルエーテル
、トルエン、ヘキサン等中で行なわれる。副反応を避け
るために、窒素の陽子を常用の保護基に、例えばアシル
基またはシリル基例えばトリアル中ルシリル基殊にｔ−
プチルジメ゛チルシリル基に代えることができ、これら
の保護基は、反応の終結後、常法に従って例えば室温に
おいて酸、例として希鉱酸、トリフルオロ酢酸または無
機塩基、例としてアルカリ金属水酸化物またはフッ化物
、例としてテトラプチルアンモニウムフルオリドで処理
することによって離脱される。
反応は約５分〜２時間後に終結し；場合によっては室温
で１〜２時間さらに攪拌してもよい。
保護ガス雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で
実施するのが有利である。
ケトンとの反応は０°Ｃ〜−７８°Ｃの低い温度におい
て前記の非プロトン性溶剤、例えばエーテルおよび炭化
水素中で行ない、この際引き続いて０°Ｃ〜室温で後攪
拌する。脱水は常法に従って例えば酸、例として鉱酸、
塩化チオニル／ピリジンを用いて、または無水硫酸銅の
添加で行なわれる。
２重結合への水素添加は、有利に触媒反応によシ、例え
ば貴金属触媒、例として場合によっては適当な担持体例
えば炭素上の白金またはパラジウムを用い、平圧または
Ｈ２−圧下にプロトン性溶剤、例えばアルコール例とし
てメタノール、エタノール等中で室温〜溶剤の沸騰温度
において行なわれる。
イミノ基のアルキル化、アリール化またはアシル化は公
知方法で行なわれる。例えばイミノ化合物を極性溶剤中
に溶かし、かつ塩基の存在下ニアルキルハロゲン化物、
アリールノＡｏ）ｆン化物またはアシルノ・ロデン化物
と共に約４０〜５０°Ｃに加熱する。極性溶剤として例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、環
状エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ルコール例えばエタノール、メタノール、プロパツール
が該当し、かつ塩基として例えば水素化ナトリウム、ア
ルカリアルコレート例えばナトリウムエチラートが該尚
する。ハロケ９ンアリール、例えばヨードベンゼンとの
反応は、溶剤なしに、有利には銅粉の存在下に実施する
こともできる。
遊離ヒドロキシ基は環系列の導入前に常用のエーテル保
護基、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピ
ラニル基で保護するのが有利であシ、このエーテル保護
基は反応終了後に常法に従って、例えば酸を用いて離脱
することができる。離脱に適する酸は無機または有機酸
例えばピリジニウムトシレート、ＨＣｔ、　　ｐ−トル
エンスルホン酸である。離脱は常法のとおシプロトン性
溶剤飼えばアルコール（メタノール、エタノールまたは
アセトン）中で室温〜溶剤の沸騰温度において行なわれ
る。
引き続いてのエーテル化は、常法に従って、例えば塩基
、例として粉末にしたＫＯＨまたは硫酸水素テトラゾチ
ルアンモニウムの存在下に相応するトシレートまたはハ
ロゲン化物、例として塩化物、臭化物またはヨウ化物と
反応させることによって行なわれる。エーテル化はプロ
トン性溶剤例えばアルコール、例としてメタノール、エ
タノール、プロパツールまたは双琢性非プロトン注４剤
例としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ中シト
、テトラヒドロフラン中で室温〜溶剤の沸騰温度におい
て実施することができる。
異性体の分離は、公知方法で例えば結晶化、塩の生成お
よびクロマトグラフィーで行なうことができる。
一般穴ｒの新規化合物は、その生物学的作用のゆえに、
殊にヒト医学のための精神治療薬に適する薬理作用を有
する物質である。この作用機構はシクロ−アデノシン１
リン酸塩阻害２よびホスホジェステラーゼ阻害に基づく
伝達物質受容体の相手側での神経伝達の強化を基礎とし
て２シ、これによって殊に神経変質性の疾病における感
情および認知障害は影響を及ぼされる。
抗コリン作動性の副作用、例えば心１臓血管の副作用ま
たは緑内障患者に２いては眼圧上昇が起こらない。従っ
て本発明による化合物は初老期性痴呆および老人性痴呆
、パーキンソン病、老年期うつ病および酒類の濫用によ
る痴呆の治療に適する。
さらに作用側面のゆえに、−紋穴］の化合物は末梢作用
を表わしかつ抗炎症特性、気管支鎮痙特性、抗増殖特性
、血小板凝集阻止特性およびトコリティック（ｔｏｋｏ
ｌｙｔｉｓｃｈ）特性を有する。
これらは例えば経口および腸管外適用のだめの製剤に調
合することができる。
調合助剤には本発明による化合物に対し不活性である生
理学的に相容性の有機担持剤物質および無機担持剤物質
が適する。
担持剤物質には例えば水、塩溶液、アルコール、エリエ
チレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油
、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マ
グネシウム、メルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドお
よび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸
エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびぼりビニ
ルピロリドンが挙げられる。
製薬製剤は滅菌することができ、および／または助剤、
例えば滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝
剤および色素を添加することができる。
腸管外投与には殊に注射ｍ液または懸濁液、殊にポリヒ
ドロキシエトキシ化ひまし油中の活性化合物水溶液が適
する。担持剤系として界面活性助剤例えば胆汁酸の塩ま
たは動物性もしくは植物性リン脂質、しかしそれらの混
合物ならびにリボゾームまたはその成分も使用できる。
経口投与には、殊にメルクおよび／″！たけ炭化水素担
持剤または炭化水素結合剤、例えばラクトース、トウモ
ロコシデンプンもＬ＜ｆｄバレイショデンプンを含有す
る錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が適する。液体形例え
ば場合によっては甘味料が添加されたジュースとしても
適用される。
本発明による化合物は活性物質０．１〜５０■の単位用
量で生理学上相容性の担持剤に入れられる。
本発明による化合物は０．１〜５０ｍ９７日、有利に１
〜１０ｒｎ９／日の投与量で使用される。
出発物質は公知であるし、または自体公知の方法で製造
することができる。３−非置換の４−アルコキシ−フェ
ニル誘導体を常法で、例えばハロゲン元素またはハロゲ
ン酸を用いてハロゲン化することができるし、あるいは
３−　ＯＨ−置換フェニル−誘導体を常法でトリフルオ
ロメタンスルホニル化する。出発化合物は例えば前記の
特許明細書中に記載されている。
スズ−亜−鉛一またはホウ素−オルがニルは一部は購入
することができるし、または例えばホウベンウニイル（
Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ）　１３／６巻（すず）、１３
／３ａおよび３ｂ巻（ホウ素）ナラびＶＣＪ、Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍｌｅ　４２．１８２１頁（１９７７）（亜鉛
）に記載の方法に従って得ることができる。
〔実施例〕
以下に記載の出発化合物２よび例につき本発明方法を詳
述する。
ＡＪＡ ４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシフェニル）−ピロリジン−２−オン 湿分を速断しかつ保護ガス下で４−（４−メトキシ−６
−ヒドロキシフェニル）−ピロリジン−２−オン１０．
５５ｇ（５０ｍモル）を塩化メチレン５００−中に入れ
、ジメチルアミノピリジン２０ｇを加えかつ０℃に冷却
する。続いて塩化メチレン１００　Ｆ１１６中の無水ト
リフルオロメタンスルホン酸８．７ｒｎｌ溶液を緩徐に
滴加し、かり０°Ｃで３０分間後攪拌する。引き続いて
このバッチに水３００　ｒｕｔおよび１Ｎ塩酸２００　
ｒｎｌを加え、抽出する。塩化メチレン相を１Ｎ塩酸３
００　ｍ／および水３００　ｍｌで相次いで洗浄し、乾
燥させ、ろ過しかつ濃縮する。残分を酢酸エステル／へ
中サンから再結晶させると１４．３５ｇ（理論値の８５
％）が生じる。融点９９〜１０１℃の４−（４−メトキ
シ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル
）−ピロリジン−２−オンが得られる。
例Ｂ ４−（６−ヨード−４−メトキシフェニル）−ピロリジ
ン−２−オン 氷酢酸２００　ｍｌ、水４．８ｒｎｌおよび濃硫酸１．
２ｒｎｌ　中の４−（４−メトキシフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン１９−１ｇ（１００ｍモル）溶液に、ヨ
ウ素酸３−４４．！ｉ’　（１９−５５ｍモル）および
ヨウ素８．６４．！ｉ’　（７０ｍモル）を加え、かつ
８０°ＣＯ浴温で１０時間攪拌する。引き続いて回転蒸
光器で結晶化が始まるまで濃縮し、冷却し、結晶の沈澱
物を吸引ろ過しかつ酢酸エステルから再結晶させる。
融点１５８°Ｃの４−（６−ヨード−４−メトキシフェ
ニル）−ピロリジン−２−ｔｙ２５．７ｇ（理論値の８
１％）が得られる。
汐：」Ｃ ４−（３−”ロム−４−メトキシフェニル）−一ロリジ
ンー２−オン ４−メ）キシフェニルピロリジン−２−オン１９０ｍ９
（１ｍモル）　ｅ木酢ｒｓ１ｒｎｔ中に溶かし、かつ室
温で氷酢酸Ｑ、５ｍｌ中の臭素１６０ｍ９を滴加する。
１時間攪拌した後、水で希釈する。吸引ろ過および乾燥
後融点１５１〜１５４°Ｃの４−（３−ブロム−４−メ
トキシフェニル）ヒロ！Ｊ　シフ　−２−オン２２０〜
（理論値の８１％）が得られる。
例Ｄ ４−　（３−′−ｆロムー４−メトキシフェニル）−１
−も−ブチルジメチルシリルピロリジン−２−オン 窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミド１０プ中
で、４−（３−ブロム−４−メトキシフェニル）−ピロ
リジン−２−オン５４０ｒｎ９（２ｍモル）に水素化ナ
トリウム６０ｉｎ９Ｃ２ｍモル）を加える。２０分間攪
拌した後０°Ｃに冷却し、ジメチルホルムアミ２５ｍｌ
中のち一ブチルージメチルシリルクロリド３００■（２
ｆｆ１モル）を滴加し、０°Ｃで６０分間ならびに室温
で３０分間攪拌する。＃縮後、酢酸エステル／水中に分
配する。酢酸エステル相を乾燥させ、ろ過しかつ濃縮し
、次いで残分を溶離剤として塩化メチレン：エタノール
＝１０：Ｉ’ｌｌいルシリカデルでのクロマトグラフィ
ーに供する。融点１５０〜１５２℃の４−（３−ブロム
−４−メトキシ−フェニル）−１−ｔ−７”チルジメチ
ルシリルピロリシン−２−オン４２０すが得られる。
ｆ２リ　　１ ４−（２、３′ジメトキシ−５−ビフエニリル）−ぎク
リジン−２−オン ４−（４−メトキシ−６−ドリフルオロメタンスルホニ
ルオキシフエニル）−ピロリジン−２−オン３３９　ｍ
９をトルエン９　ｒｎｔおよびエタノール４α中に鼎か
し、アルゴン雰囲気下に室温でテトラヤス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム呻６８■と共に５分間攪拌す
る。ｍ−メトキシフェニル−ホウ酸１７２ｍ９およヒ２
ｍ炭酸ナトリウム尋液１．３ゴの添加後、４時間９０°
Ｃに加熱する。酢酸エステルおよび水を添加した後、有
機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で中和洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ濃縮する。アルコール
／酢酸エステル／石油０−チル（４０〜６０℃）から再
結晶さセルと融点１３７〜１３９°Ｃの物質１８７　Ｉ
Ｉ＋！；’が得られる。同様にして以下の化合物を製造
する二油状物としての４−〔２−メトキシ−３−（テト
ラヒドロぎラン−２−イルオキシ）−５−ビフエニリル
〕−ピロリジン−２−オン ４−　（３′，５′−ジクロロ−６−ノドキシ−６−ビ
フエニリル）−ピロリジン−２−オン、融点１６２−１
６４°Ｃ１ ４−（２−メトキシ−５−ビフエニル−イル）−ピロリ
ジンー２−オン、融点１５３−１５４°Ｃ１４−（２−
メトキシ−４′−メチル−５−ビフエニリル）−一ロリ
ジンー２−オン、ＨＩＤ点１４６−１４７°Ｃ２ ４−（２、４′ジメトキシ−５−ビフエニリル）−ピロ
リジン−２−オン、融点１６９°Ｃ１４−〔４−メトキ
シ−３−（２−フリル）−フェニル〕−ピロリジン−２
−オンＪＬａ１５２−１５６°Ｃ１ ４−〔４−メト中シー６−（２−チエニル）−フェニル
〕−ピロリジン−２−オン、ＭＬ！１２５°Ｃ１４−〔
４−メトキシ−６−（３−チエニル）−フェニル〕−ビ
ロリソン−２−、ｔｙ、融点１３５−１６６°Ｃ１ ４−（２′，４′−ジクロロ−６−メトキシ−３−ビフ
エニリル）−ピロリジン−２−オン、融点１４５−１４
６°Ｃ１ ４−（２、２′ジメトキシ−５−ビフエニリル）−ピロ
リジン−２−、オン融点１１．！Ｓ−１１７℃、４−　
（４′クロロ−６−メトキシ−３−ビフエニリル）−ピ
ロリジン−２−オン、融点１６２−１６３℃、 ４−　（３′クロロ−２−メトキシ−５−ビフエニリル
）−ピロリジン−２−オン、融点１４５−１４４℃、 ４−（２−メトキシ−３′−メチル−５−ビフエニリル
）−ピロリジン−２−オン融点１５９−１６０℃、 例　　２ ４−（６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−ビフエニリ
ル）−ピロリジン−２−オン４−〔２−メトキシ−３′
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−５−ビフ
エニリル〕−２−ピロリジン−２−オン８９４ｍ９をエ
タノール１０ゴおよび水２Ｍ中に溶かし、かりｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム７５４叩と共に還流下に１
時間加熱する。溶剤の留去後反応生成物を酢酸エステル
に入れかつ溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液ならびに
飽和塩化ナトリウム溶液で相次いで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。溶離剤として
塩化メチレン／エタノール（１０：１）を用いシリカゲ
ル（４０〜６６μ）１５０ｇを通すカラムクロマトグラ
フィーによシ、油状物の４−（３′−ヒドロキシ−２−
メトキシ−５−ビフエニリル）−ピロリジン−２−オン
４６４ｍ９を単離する。
例　３ ４−　（３′シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−５
−ビフエニリル）−ピロリジン−２−オン ４−　（３′とドロヤシ−２−メトキシ−５−ビフエニ
リル）−２−ピロリジン−２−オンｉｏｏ＋ｖおよび臭
化シクロペンチル９０μｇを、水酸化カリウム粉末を７
０　ｍ９含有する無水エタノールＪＱｔｎｌ中で還流下
ＶＣ３時間加熱する。バッチを濃縮した後酢酸エステル
に入れ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。残分を溶離剤
として塩化メチレン／エタノール＜１０１）を用いるシ
リカゲル（４０〜６３μ）７５ｇでのカラムクロマトグ
ラフィーに供すると、泡状物として４−　（３′シクロ
ペンチルオキシ−２−メトキシ−５−ビフエニリル）−
ピロリジン−２−オン７９ｍ９が得られる。
例　　４ ４−［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）−４
−メトキシフェニルツーピロリジン−２−オンおよび４
−［３−（シクロペント−２−エン−１−イル）−４−
メトキシフェニルツーピロリジン−２−オンから成る混
合物圧力容器中で４−（６−ヨード−４−メトキシフェ
ニル）−ピロリジン−２−オン４．７　ｇ（１４，８ｍ
モル）をジメチルホルムアミド１００ゴ中に溶かし、ト
リエチルアミン２．５６ｍ１．トリー〇−）リルホスフ
ィン４００■、酢酸パラジウム１７０雫、およびシクロ
ペンテン２．５ｄ（２８ｍモル）ｆ：加える。反応溶液
をアルコ９ン雰囲気下、１２０〜１２５°Ｃの温度にお
いて、密閉した圧力容器内で２４時間反応させる。引き
続いて蒸発鹸縮させて酢酸エステルに入れかつ飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、シコン（８１ｋｋｏｎ）上で
乾燥させ、ろ過しかつ蒸発濃縮する。残分の・喝色油４
．４ｇを溶離剤として塩化メチレン：エタノール＝１１
ｔ−用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける
と油秋物としての目的混合物３ｇ（理論値の７９％）が
得られる。
同様にして以下の化合物を製造する： ４−（３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４
−メトキシフェニル〕−ピロリジン−２−オンおよび４
−［３−（シクロヘキサ−２−１−−／−１−１ル）−
４−メトキシフェニル〕−ピロリジン−２−オンから成
る混合物、融点１３８℃。
４−Ｃ３−（シクロヘプト−１−エン−１−イル）−４
−メトキシフェニル〕−ピロリジン−２−オンおよび４
−（３−（シクロヘプト−２−エン−１−（ル）−４−
メト＋ジフェニル〕−ピロリジン−２−オンから成る混
合物、油状物。
４−Ｃ３−（インデン−２−イル）−４−メトイージフ
ェニル）−２−ピロリジン−２−オン融点１６３−１６
５℃。
り１１５ ４−（３−シクロペンチル−４−メトキシフェニル）−
ピロリジン−２−オン 異性＃−混含物（例４）３−６．ｌｉ’（１４ｍモル）
をエタノール１００ｍ１！中で二酸化白金２５０　ｍ９
を用い標準条件下で水素添加する。引き続いて触媒をろ
別し、ろ液ｔｌ−蒸発濃縮する。残分を酢酸エステル刀
≧ら再結晶させると融点１３９℃の４−（３−シクロペ
ンチルー４−メトキシフェニル）−一ロリシンー２−オ
ン２．３．！ｉ’（理論値の６３％）が生じる。
同様にして以下の化合物を製造する： ４−（３−シクロヘキシル−４−メトキシフェニル）−
ピロリジン−２−オン、融点１６４°Ｃ１４−（３−シ
クロヘプチル−４−メトキシフェニル）−ピロリジン−
２−オン、融点１５７°Ｃ１４−〔３−（インダニル）
−４−メトキシフェニルツー２−ピロリドン、融点１５
７℃、４−［３−（エクンーノルボルンー２−イル）−
４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン融点１４９−
１５１℃。
例　　６ ４−〔４−メトキシ−３−（１−ヒドロキシシクロペン
）−１−イル）−フェニル〕−ピロリジン−２−オン ４−（３−ブロム−４−メトキシフェニル）−１−ｔ−
プチルゾメチルシリルピロリジン−２−オン２．２９（
５，７ｍモル）Ｋ、無水テトラヒドロフラン３０ｄ中で
一７０℃においてヘキサン中のブチルリチウム溶液８．
２　ｍｌ　（０，７ｍモル）を加える。０°Ｃにしかつ
この温度で１０分間攪拌し、その後再び一７０’Ｃに冷
却する。次にテトラヒドロフラン１Ｑ　＋ｎｌ中のシク
ロペンタノン０．４８　ｇ溶液を滴加し、ゆつ〈シとＯ
ｏＣにし、かつこの温度で１時間攪拌する。水０．１ｍ
ｌの添加後、蒸発濃縮しかつ溶離剤として塩化メチレン
：アセトン＝１：１を用いシリカゲルを通すクロマトグ
ラフィーにかける。溶離剤として塩化メチレン：エタノ
ール＝１０二１に用いシリカケ９ルを通す標準的なりロ
マトグラフイーの相応するフラクションから油状物とし
て４−〔４−メトキ７−３−（１−ヒドロキシシクロベ
ント−イーイル）−フェニルツーピロリジン−２−オン
１１０ｊｎ９が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾３は
    水素、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、アシル、アリールを
    表わし、 Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルを表わし、Ｘ
    は酸素、ＣＨ＿２またはＮＲ＾４を表わし、ただしＲ＾
    ４は水素、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルであり、ならびに
    Ｙは１個または２個のヘテロ原子を含有しかつ置換され
    ていてよい芳香族または非芳香族の環系を表わす〕の化
    合物、その立体異性体およびその混合物。 ２、Ｒ＾１がＣＨ＿３である請求項１記載の一般式 I
    の化合物。 ３、Ｒ＾３がＨである請求項１記載の一般式 I の化合
    物。 ４、ＸがＯである請求項１記載の一般式 I の化合物。 ５、ＸがＣＨ＿２である請求項１記載の一般式 I の化
    合物。 ６、４−（２，３′−ジメトキシ−５−ビフエニリル）
    −ピロリジン−２−オン、 ４−（３′，５′−ジクロル−６−メトキシ−３−ビフ
    エニリル）−ピロリジン−２−オン、４−（２−メトキ
    シ−５−ビフエニル−イル）−ピロリジン−２−オン、 ４−（２−メトキシ−４′−メチル−５−ビフエニリル
    ）−ピロリジン−２−オン、 ４−（２，４′−ジメトキシ−５−ビフエニリル）−ピ
    ロリジン−２−オン、 ４−〔４−メトキシ−３−（２−フリル）−フエニル〕
    −ピロリジン−２−オン、 ４−〔４−メトキシ−３−（２−チエニル）−フエニル
    〕−ピロリジン−２−オン、 ４−〔４−メトキシ−３−（６−チエニル）−フェニル
    〕−ピロリジン−２−オン、 ４−（２′，４′−ジクロル−６−メトキシ−６−ビフ
    エニリル）−ピロリジン−２−オン、４−（２，２′ジ
    メトキシ−５−ビフエニリル）−ピロリジン−２−オン
    、 ４−（４′−クロル−６−メトキシ−３−ビフエニリル
    ）ピロリジン−２−オン、 ４−（３′−クロロ−２−メトキシ−５−ビフエニリル
    ）−ピロリジン−２−オン、 ４−（２−メトキシ−３′−メチル−５−ビフエニリル
    ）−ピロリジン−２−オン、 ４−（３′−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−５
    −ビフエニリル）−ピロリジン−２−オン、 ４−（３−シクロペンチル−４−メトキシフェニル）−
    ピロリジン−２−オン、 ４−（３−シクロヘキシル−４−メトキシフェニル）−
    ピロリジン−２−オン、 ４−（３−シクロヘプチル−４−メトキシフェニル）−
    ピロリジン−２−オンである、請求項１記載の一般式１
    の化合物。 ７、一般式 I の化合物の製法において、一般式▲数式
    、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＸは前記の意味
    を表わしかつＲ＾６は離脱性基を表わす〕の化合物をパ
    ラジウム触媒の存在下に、Ｙ−ホウ素、Ｙ−スズもしく
    はＹ−亜鉛−化合物〔この際Ｙは前記の意味を表わす〕
    、またはシクロアルケンと反応させ、所望の場合には引
    き続いて２重結合に水素添加しおよび／またはＮＨ−基
    をアルキル化、アリール化もしくはアシル化しおよび／
    またはエーテル保護基を離脱し、場合によつては引き続
    いてエーテル化しおよび／または異性体を分離すること
    を特徴とする一般式 I の化合物の製法。 ８、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＸは前記の意味
    を表わしかつＲ＾６は離脱性基を表わす〕の化合物をリ
    チウム−オルガニルに変換させ、かつこれを相応するケ
    トンと反応させて１−ヒドロキシ−シクロアルキルにし
    、場合によつては脱水によりシクロアルカンを製造し、
    所望の場合には引き続いて２重結合に水素添加しおよび
    ／またはＮＨ−基をアルキル化、アリール化もしくはア
    シル化しおよび／またはエーテル保護基を離脱し、場合
    によつては引き続いてエーテル化しおよび／または異性
    体を分離することを特徴とする一般式 I の化合物の製
    法。 ９、請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物少
    なくとも１種を含有する薬剤。
JP1174295A 1988-07-07 1989-07-07 ３，４―ジ置換フエニル―複素環式化合物、その製法および当該化合物を含有する精神治療薬 Pending JPH0285250A (ja)

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