JPH0288576A - ラセミ型スピロヒダントインの新規な分割方法 - Google Patents
ラセミ型スピロヒダントインの新規な分割方法Info
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- JPH0288576A JPH0288576A JP1193779A JP19377989A JPH0288576A JP H0288576 A JPH0288576 A JP H0288576A JP 1193779 A JP1193779 A JP 1193779A JP 19377989 A JP19377989 A JP 19377989A JP H0288576 A JPH0288576 A JP H0288576A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ラセミ型スピロヒダントイン化合物をその光
学対掌体まで分割する新規かつ有用な方法に関する。よ
り詳細には本発明は、糖尿病から生ずる成る種の慢性糖
尿合併症を医療処置する際に価値があると知られた各種
の光学活性の不斉スビロヒ１．ダントイン化合物（ツル
ビニルを包含する）を製造するための新規な３工程法に
関するものである。さらに本発明は、上記新規な方法に
中間体として使用される成る種の対応する新規なウレイ
ド化合物をもその範囲内に包含する。
学対掌体まで分割する新規かつ有用な方法に関する。よ
り詳細には本発明は、糖尿病から生ずる成る種の慢性糖
尿合併症を医療処置する際に価値があると知られた各種
の光学活性の不斉スビロヒ１．ダントイン化合物（ツル
ビニルを包含する）を製造するための新規な３工程法に
関するものである。さらに本発明は、上記新規な方法に
中間体として使用される成る種の対応する新規なウレイ
ド化合物をもその範囲内に包含する。
従来技術によれば、各種の不斉スピロヒダントイン化合
物における成る種の光学異性体はアルトスレダクターゼ
阻止剤として有用であり、したがって糖尿性白内障、神
経症および網膜症のような成る種の慢性糖尿合併症の処
置に価値があるとされている。これら薬剤のうちには、
たとえば（４Ｓ ） −（＋ ）−６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−スピロ［４Ｈ−ベンゾピラン−４，４′
−イミダゾリジン］−２’ 、５’−ジオン（ツルビニ
ル）［この化合物は米国特許第４，１３０，７１４号に
開示されている］および／（５’ Ｓ ）−３′−クロ
ル−５’ 、６’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピ
ロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５−
ジオン［この化合物はヨーロッパ特許出願公開第１８０
，４２１号（１９８ｆｔ年５月 ７日付は公開）に開示
されている］のような光学活性化合物が年金される。
物における成る種の光学異性体はアルトスレダクターゼ
阻止剤として有用であり、したがって糖尿性白内障、神
経症および網膜症のような成る種の慢性糖尿合併症の処
置に価値があるとされている。これら薬剤のうちには、
たとえば（４Ｓ ） −（＋ ）−６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−スピロ［４Ｈ−ベンゾピラン−４，４′
−イミダゾリジン］−２’ 、５’−ジオン（ツルビニ
ル）［この化合物は米国特許第４，１３０，７１４号に
開示されている］および／（５’ Ｓ ）−３′−クロ
ル−５’ 、６’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピ
ロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５−
ジオン［この化合物はヨーロッパ特許出願公開第１８０
，４２１号（１９８ｆｔ年５月 ７日付は公開）に開示
されている］のような光学活性化合物が年金される。
従来、これらの特定化合物（すなわち光学異性体）は各
種の手段で得られている。たとえば、ツルビニルは対応
のｉ−化合物を１−ブルシンで分割して始めて得られ、
前記米国特許第４．１３０，７１４号にｄ−８−フルオ
ロスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］ −
２’ 、５’−ジオンとして報告されている。その後の
合成上の進歩として、四塩化チタンの存在下にケトン先
駆体くすなわち６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン］および光学活性の（Ｓ
）−α−メチルベンジルアミンから出発する不斉誘導法
があり、これはＲ。
種の手段で得られている。たとえば、ツルビニルは対応
のｉ−化合物を１−ブルシンで分割して始めて得られ、
前記米国特許第４．１３０，７１４号にｄ−８−フルオ
ロスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］ −
２’ 、５’−ジオンとして報告されている。その後の
合成上の進歩として、四塩化チタンの存在下にケトン先
駆体くすなわち６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン］および光学活性の（Ｓ
）−α−メチルベンジルアミンから出発する不斉誘導法
があり、これはＲ。
サルゲス等によりジャーナル・オン・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー、第４７巻、第４０８１頁（１９８
２）に報告されている。また極く最近では、米国特許第
４，７１６．１１３号に２−（４’−フルオロフェノキ
シ）エチルブロマイドから出発するツルビニルの多段階
製造方法が記載されており、この場合は酵素α−キモト
リプシンを用いて４−アミノ−６−フルオロクロマン−
４−カルボン酸メチルとして知られた中間体をその各光
学対掌体まで分割した後、酸性媒体中におけるアルカリ
金属シアネートでの処理により所望のスピロヒダントイ
環系合物まで変換させる。
カル・ソサエティー、第４７巻、第４０８１頁（１９８
２）に報告されている。また極く最近では、米国特許第
４，７１６．１１３号に２−（４’−フルオロフェノキ
シ）エチルブロマイドから出発するツルビニルの多段階
製造方法が記載されており、この場合は酵素α−キモト
リプシンを用いて４−アミノ−６−フルオロクロマン−
４−カルボン酸メチルとして知られた中間体をその各光
学対掌体まで分割した後、酸性媒体中におけるアルカリ
金属シアネートでの処理により所望のスピロヒダントイ
環系合物まで変換させる。
この特定分野における改良製造方法を調査すると、不斉
インシアネートとスピロヒダントイン環系との反応とい
った他の不斉誘導の方法を使用することについては、た
とえこれらの方法が他の複素環式環系においては成功の
程度に差はあれ使用されたことがあったとしても、殆ど
知られていない。たとえばジャーナル・オン・オーガニ
ック・ケミストリー、第４９巻、第２４３３頁（１９８
４）に見られるＷ、Ｈ，パークル等の論文には、数種の
キラルラクタム類の分割方法が記載されており、ここで
は前記化合物をたとえばα−フェニルエチルイソシアネ
ートのようなキラルイソシアネートと反応させて対応の
ジアステレオマウレイドを生成させ、次いでこれをシリ
カ上でのクロマトグラフィーにより容易に分離すること
ができる。その後、所望のラクタムエナンチオマを分離
されたウレイドから加水分解によって回収゛する。
インシアネートとスピロヒダントイン環系との反応とい
った他の不斉誘導の方法を使用することについては、た
とえこれらの方法が他の複素環式環系においては成功の
程度に差はあれ使用されたことがあったとしても、殆ど
知られていない。たとえばジャーナル・オン・オーガニ
ック・ケミストリー、第４９巻、第２４３３頁（１９８
４）に見られるＷ、Ｈ，パークル等の論文には、数種の
キラルラクタム類の分割方法が記載されており、ここで
は前記化合物をたとえばα−フェニルエチルイソシアネ
ートのようなキラルイソシアネートと反応させて対応の
ジアステレオマウレイドを生成させ、次いでこれをシリ
カ上でのクロマトグラフィーにより容易に分離すること
ができる。その後、所望のラクタムエナンチオマを分離
されたウレイドから加水分解によって回収゛する。
今回、本発明によれば、上記種類のラセミ型ススピロヒ
ダントイン化合物をその光学対掌体まで新規な３工程法
により分割する新規かつ改良された方法が提供される。
ダントイン化合物をその光学対掌体まで新規な３工程法
により分割する新規かつ改良された方法が提供される。
即ち、この方法は（ａ）式：
〔式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃアルキ
ルもしくはＣｌ−Ｃ４アルコキシであり、Ｑはメチンも
しくは窒素であり、かつＹはメチレン、酸素もしくは硫
黄である］のラセミ化合物を、反応不活性の極性有機溶
剤中にて塩基の存在下に約５〜約４０℃の範囲の温度で
少なくとも当モル量の式ＲＮＣＯ［式中、Ｒはたとえば
（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（
Ｓ）−もしく （Ｒ）−１−（１−ナフチル）工チル
であるコの光学活性不斉イソシアネートと反［式中、Ｘ
、Ｑ、ＹおよびＲはそれぞれ上記の意味を有する。］′ ジアステレオマウレイド化合物を生成する反応を実質的
に完結させ、 （ｂ）得られたジアステレオマ混合物をその成分の部分
に分離し、 （Ｃ）次いで工程（ｂ）で得られた分離ウレイドジアス
テレオマを、非プロトン有機溶剤中にて２０℃〜反応混
合物の還流温度の範囲にある温度でモル過剰のアルカリ
金属低級アルコキシド（Ｃ，〜Ｃ４）により処理して対
応の不斉ヒダントイン化合物に変換し、次いで酸性化し
て所望の光学異性体を純粋かつ高収率で得ることを特徴
とする。
ルもしくはＣｌ−Ｃ４アルコキシであり、Ｑはメチンも
しくは窒素であり、かつＹはメチレン、酸素もしくは硫
黄である］のラセミ化合物を、反応不活性の極性有機溶
剤中にて塩基の存在下に約５〜約４０℃の範囲の温度で
少なくとも当モル量の式ＲＮＣＯ［式中、Ｒはたとえば
（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（
Ｓ）−もしく （Ｒ）−１−（１−ナフチル）工チル
であるコの光学活性不斉イソシアネートと反［式中、Ｘ
、Ｑ、ＹおよびＲはそれぞれ上記の意味を有する。］′ ジアステレオマウレイド化合物を生成する反応を実質的
に完結させ、 （ｂ）得られたジアステレオマ混合物をその成分の部分
に分離し、 （Ｃ）次いで工程（ｂ）で得られた分離ウレイドジアス
テレオマを、非プロトン有機溶剤中にて２０℃〜反応混
合物の還流温度の範囲にある温度でモル過剰のアルカリ
金属低級アルコキシド（Ｃ，〜Ｃ４）により処理して対
応の不斉ヒダントイン化合物に変換し、次いで酸性化し
て所望の光学異性体を純粋かつ高収率で得ることを特徴
とする。
このようにして、たとえばラセミの６−フルオロ−２，
３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４
’−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオンのよう
な化合物は、新規な中間体（４Ｓ）−６−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−３′−［（Ｒ）−１−フェニルエチル
カルバモイル］スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオンを介
して、（４Ｓ ）−（＋ ）−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−
イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオン（ツルビニ
ル）まで、極めて簡単に従来技術の有する欠点なしに容
易に変換される。同様にして、ラセミの３′−クロル−
５’ 、Ｇ’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピ
ロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５−
ジオンは、新規な中間体（５’ Ｓ ）−３′−クロル
−５’ 、６’ 、７’ 、８’−テトラヒド口−３−
［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル］スピロ［
イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５−ジオ
ンを介して、（５’ Ｓ ） −３′クロル−５’
、６’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピロ［イミダ
ゾリジン−４，５′−キノリン］ −２，５−ジオンま
で゛同様に簡便に変換される。
３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４
’−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオンのよう
な化合物は、新規な中間体（４Ｓ）−６−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−３′−［（Ｒ）−１−フェニルエチル
カルバモイル］スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
４’−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオンを介
して、（４Ｓ ）−（＋ ）−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−
イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオン（ツルビニ
ル）まで、極めて簡単に従来技術の有する欠点なしに容
易に変換される。同様にして、ラセミの３′−クロル−
５’ 、Ｇ’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピ
ロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５−
ジオンは、新規な中間体（５’ Ｓ ）−３′−クロル
−５’ 、６’ 、７’ 、８’−テトラヒド口−３−
［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル］スピロ［
イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５−ジオ
ンを介して、（５’ Ｓ ） −３′クロル−５’
、６’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピロ［イミダ
ゾリジン−４，５′−キノリン］ −２，５−ジオンま
で゛同様に簡便に変換される。
したがって、さら１ご本発明の範囲内には、この方法に
使用される新規な中間体、たとえば工程（ａ）で製造さ
れるジアステレオマウレイド化合物も包含され、これら
化合物は工程（ｂ）で製造されるべき分離ジアステレオ
マに到る中間体として有用であり、これらは最終的に上
記所望の光学活性スピロヒダントイン最終生成物をもた
らす。したがって本発明は式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、０１〜Ｃアルキ
ルもしくは０１〜Ｃ４アルコキシであり、 Ｑはメチンもしくは窒素であり、 Ｙはメチレン、酸素もしくは硫黄であり、かつＲは（Ｓ
）−もしくは（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（Ｓ）
−もしくは（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルである
］ の新規なジアステレオマウレイド化合物をも包含する。
使用される新規な中間体、たとえば工程（ａ）で製造さ
れるジアステレオマウレイド化合物も包含され、これら
化合物は工程（ｂ）で製造されるべき分離ジアステレオ
マに到る中間体として有用であり、これらは最終的に上
記所望の光学活性スピロヒダントイン最終生成物をもた
らす。したがって本発明は式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、０１〜Ｃアルキ
ルもしくは０１〜Ｃ４アルコキシであり、 Ｑはメチンもしくは窒素であり、 Ｙはメチレン、酸素もしくは硫黄であり、かつＲは（Ｓ
）−もしくは（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（Ｓ）
−もしくは（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルである
］ の新規なジアステレオマウレイド化合物をも包含する。
この種類における好適化合物は、上記式においてＸが弗
素であり、ＱがメチンでありかつＹが酸素である化合物
、並びにＸが塩素であり、Ｑが窒素でありかつＹがメチ
レンである化合物を包含する。最も好ましくは、いずれ
の場合もＲは（Ｒ）−１−フェニルエチルである。これ
らの目的で特に好適な化合物は（４Ｓ）−８−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−３′ −［（Ｒ）−１−フェニル
エチル力ルバモイル］スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオ
ンおよび（５’ Ｓ） −３′−クロル−５′、６′
、７′、８′−テトラヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フェ
ニルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジン−４
，５′−キノリン］−２，５−ジオンを包含する。何故
なら、これらは特にそれぞれ上記したツルピノールおよ
び（５’ ５）−３′−クロル−５’ ；８’ 、７’
、８’−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４
，５′−キノリン］−２，５−ジオンに到る中間体とな
るからである。
素であり、ＱがメチンでありかつＹが酸素である化合物
、並びにＸが塩素であり、Ｑが窒素でありかつＹがメチ
レンである化合物を包含する。最も好ましくは、いずれ
の場合もＲは（Ｒ）−１−フェニルエチルである。これ
らの目的で特に好適な化合物は（４Ｓ）−８−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−３′ −［（Ｒ）−１−フェニル
エチル力ルバモイル］スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオ
ンおよび（５’ Ｓ） −３′−クロル−５′、６′
、７′、８′−テトラヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フェ
ニルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジン−４
，５′−キノリン］−２，５−ジオンを包含する。何故
なら、これらは特にそれぞれ上記したツルピノールおよ
び（５’ ５）−３′−クロル−５’ ；８’ 、７’
、８’−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４
，５′−キノリン］−２，５−ジオンに到る中間体とな
るからである。
本発明の方法によれば、工程（ａ）に示したように構造
式（ｎ）の対応するジアステレオマウレイド化合物を生
成させるための構造式（Ｉ）〔ここでＸ、ＱおよびＹは
それぞれ上記の意味を有する〕のラセミ型スピロヒダン
トイン化合物と式ＲＮＣＯ［式中、Ｒも上記と同じ意味
を有する］の光学活性不斉イソシアネートとの反応は、
塩基性溶剤中で行なうことにより最も効果的に行なわれ
る。より詳細には、反応をたとえばジオキサンもしくは
テトラヒドロフランのような環式エーテルまたは低級ジ
アルキル（Ｃ１−Ｃ３）スルホキシド或いは全部で５個
までの炭素原子を有する低級Ｎ、Ｎ−ジアルキル低級ア
ルカノアミドのような反応不活性の極性有機溶剤中で行
ない、かつ好ましくはラセミ型スピロヒダントイン出発
物質に関し少なくとも当モル量のたとえば有機第三アミ
ン（たとえばトリエチルアミンもしくはピリジン）また
はアルカリ金属水素化物（たとえば水素化リチウムもし
くはナトリウム）（鉱油中）のような塩基を用いること
により良好に達成される。溶剤として使用するのに好適
な低級ジアルキルスルホキシドはジメチルスルホキシド
、ジエチルスルホキシドおよびジ−ｎ−プロピルスルホ
キシドを包含する一方、好適な低級Ｎ、Ｎ−ジアルキル
ジ低級アルカノアミドはジメチルホルムアミド、ジエチ
ルホルムアミドおよびジメチルアセタミドを包含する。
式（ｎ）の対応するジアステレオマウレイド化合物を生
成させるための構造式（Ｉ）〔ここでＸ、ＱおよびＹは
それぞれ上記の意味を有する〕のラセミ型スピロヒダン
トイン化合物と式ＲＮＣＯ［式中、Ｒも上記と同じ意味
を有する］の光学活性不斉イソシアネートとの反応は、
塩基性溶剤中で行なうことにより最も効果的に行なわれ
る。より詳細には、反応をたとえばジオキサンもしくは
テトラヒドロフランのような環式エーテルまたは低級ジ
アルキル（Ｃ１−Ｃ３）スルホキシド或いは全部で５個
までの炭素原子を有する低級Ｎ、Ｎ−ジアルキル低級ア
ルカノアミドのような反応不活性の極性有機溶剤中で行
ない、かつ好ましくはラセミ型スピロヒダントイン出発
物質に関し少なくとも当モル量のたとえば有機第三アミ
ン（たとえばトリエチルアミンもしくはピリジン）また
はアルカリ金属水素化物（たとえば水素化リチウムもし
くはナトリウム）（鉱油中）のような塩基を用いること
により良好に達成される。溶剤として使用するのに好適
な低級ジアルキルスルホキシドはジメチルスルホキシド
、ジエチルスルホキシドおよびジ−ｎ−プロピルスルホ
キシドを包含する一方、好適な低級Ｎ、Ｎ−ジアルキル
ジ低級アルカノアミドはジメチルホルムアミド、ジエチ
ルホルムアミドおよびジメチルアセタミドを包含する。
試薬として用いられる光学活性イソシアネート（ＲＮ
ＣＯ）は全て公知化合物であり、容易にそれ自体を入手
しうるか、或いは容易に入手しうる物質から出発した周
知方法を用いて当業者により容易に製造される。一般に
、本発明の工程（ａ）の前記反応には少なくともほぼモ
ル当量のイソシアネート試薬を用いるのが好適であり、
多くの場合にはほぼ当モル量のラセミ化合物と光学活性
不斉イソシアネートとを用いて、コストと生成物の純度
を最適化させることが特に望ましい。
ＣＯ）は全て公知化合物であり、容易にそれ自体を入手
しうるか、或いは容易に入手しうる物質から出発した周
知方法を用いて当業者により容易に製造される。一般に
、本発明の工程（ａ）の前記反応には少なくともほぼモ
ル当量のイソシアネート試薬を用いるのが好適であり、
多くの場合にはほぼ当モル量のラセミ化合物と光学活性
不斉イソシアネートとを用いて、コストと生成物の純度
を最適化させることが特に望ましい。
般に、反応は約５〜約４０℃の範囲にある温度にてジア
ステレオマウレイド化合物を生成する反応が実質的に完
結するまで行なわれる。最も便利に室温で行なう場合は
、少なくとも約１８時間を要する。
ステレオマウレイド化合物を生成する反応が実質的に完
結するまで行なわれる。最も便利に室温で行なう場合は
、少なくとも約１８時間を要する。
反応完結後、所望のジアステレオマウレイド化合物（こ
れはジアステレオマウレイドの混合物である）は多くの
慣用技術により反応混合物から容易に回収される。好ま
しくはまず反応混合物を氷／水で希釈し、次いで水不混
和性のジエチルエーテルのような有機溶剤で抽出し、或
いは、急冷した水性混合物を酸性化して所望の生成物を
沈澱させる。
れはジアステレオマウレイドの混合物である）は多くの
慣用技術により反応混合物から容易に回収される。好ま
しくはまず反応混合物を氷／水で希釈し、次いで水不混
和性のジエチルエーテルのような有機溶剤で抽出し、或
いは、急冷した水性混合物を酸性化して所望の生成物を
沈澱させる。
次いで、工程（ａ）で生成したウレイドのジアステレオ
マ混合物を分別結晶化、カラムクロマトグラフィーなど
の手段、特に好ましくは分析有機化学の常法であるシリ
カ上でのクロマトグラフィーによってその成分まで分離
する。たとえば、米国特許節４．１３０．７１４号のラ
セミの６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−スピロ［４Ｈ
−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン］ −
２’ 、５’−ジオンを（Ｒ）−（＋）−もしくは（Ｓ
）−（−）−α−メチルベンジルイソシアネートまたは
（Ｒ）−（−）−もしくは（Ｓ）−（十）−（α−ナフ
チル）エチルイソシアネートのいずれかと反応させるこ
とにより生成されたジアステレオマは、全てシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーによりクロマトグラフ
分離される。
マ混合物を分別結晶化、カラムクロマトグラフィーなど
の手段、特に好ましくは分析有機化学の常法であるシリ
カ上でのクロマトグラフィーによってその成分まで分離
する。たとえば、米国特許節４．１３０．７１４号のラ
セミの６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−スピロ［４Ｈ
−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン］ −
２’ 、５’−ジオンを（Ｒ）−（＋）−もしくは（Ｓ
）−（−）−α−メチルベンジルイソシアネートまたは
（Ｒ）−（−）−もしくは（Ｓ）−（十）−（α−ナフ
チル）エチルイソシアネートのいずれかと反応させるこ
とにより生成されたジアステレオマは、全てシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーによりクロマトグラフ
分離される。
これについては本明細書の実験の部（これに関する実施
例１〜４）に−層詳細に説明する。同様にして、ラセミ
の３′−クロル−５’ 、８’ 、７’ ８−テトラヒ
ドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−
２，５−ジオン（前記ヨーロッパ特許出願第１８０．４
２１号公報参照）を（Ｒ）−（＋）−もしくは（Ｓ）−
（−）−α−メチルベンジルイソシアネートまたは（Ｒ
）−（−）−もしくは（Ｓ）−（＋）−α−（ナフチル
）エチルイソシアネートのいずれかと反応させることに
より生成されたジアステレオマも、それぞれ同杆にシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分割さ
れる。
例１〜４）に−層詳細に説明する。同様にして、ラセミ
の３′−クロル−５’ 、８’ 、７’ ８−テトラヒ
ドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−
２，５−ジオン（前記ヨーロッパ特許出願第１８０．４
２１号公報参照）を（Ｒ）−（＋）−もしくは（Ｓ）−
（−）−α−メチルベンジルイソシアネートまたは（Ｒ
）−（−）−もしくは（Ｓ）−（＋）−α−（ナフチル
）エチルイソシアネートのいずれかと反応させることに
より生成されたジアステレオマも、それぞれ同杆にシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分割さ
れる。
本発明による３工程法の最後にあたる第３工程は、工程
（ｂ）で得られた分離ウレイドジアステレオマを非プロ
トン有機溶剤中にて約り０℃〜反応混合物の還流温度の
範囲にある温度で、たとえばナトリウムエトキシド、ナ
トリウムエトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウ
ムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属低級アルコキシ
ド（Ｃ１〜Ｃ４）のモル過剰量で処理して対応の光学活
性ヒダントイン化合物まで変換し、次いで酸性化して所
望の光学異性体を得ることを含む。好適非プロトン有機
溶剤はアセトニトリル、環式エーテル（たとえ（ｆ、ジ
オキサンおよびテトラヒドロフラン）、並びに全部で５
個までの炭素原子を有する低級Ｎ、Ｎ−ジアルキル低級
アルカノアミド（たとえばジメチルホルムアミド、ジエ
チルホルムアミドおよびジエチルアセタミド）を包含す
る。工程（Ｃ）の加水分解反応にて好適なアルカリ金属
アルコキシド試薬はナトリウムメトキシドである一方、
好適な溶剤はテトラヒドロフランである。この特定工程
の好適具体例において、アルカリ金属アルコキシドと分
離ウレイドジアステレオマとのモル比は約３：１〜約３
０：１である一方、好適温度範囲は反応を好ましくは約
４〜約４８時間にわたり行なう場合約６５〜約１００℃
である。この工程の完了後、所望の光学活性ヒダントイ
ン化合物を次いで反応混合物から塩としないまま回収す
る。そ厚 の壕にはまず最初に前記混合物を減圧下で濃縮し、次い
でこれを水で希釈しく必要に応じ）、その後に充分量の
希酸水溶液を添加して所望のスピロヒダントインエナン
チオマを沈澱させる。
（ｂ）で得られた分離ウレイドジアステレオマを非プロ
トン有機溶剤中にて約り０℃〜反応混合物の還流温度の
範囲にある温度で、たとえばナトリウムエトキシド、ナ
トリウムエトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウ
ムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属低級アルコキシ
ド（Ｃ１〜Ｃ４）のモル過剰量で処理して対応の光学活
性ヒダントイン化合物まで変換し、次いで酸性化して所
望の光学異性体を得ることを含む。好適非プロトン有機
溶剤はアセトニトリル、環式エーテル（たとえ（ｆ、ジ
オキサンおよびテトラヒドロフラン）、並びに全部で５
個までの炭素原子を有する低級Ｎ、Ｎ−ジアルキル低級
アルカノアミド（たとえばジメチルホルムアミド、ジエ
チルホルムアミドおよびジエチルアセタミド）を包含す
る。工程（Ｃ）の加水分解反応にて好適なアルカリ金属
アルコキシド試薬はナトリウムメトキシドである一方、
好適な溶剤はテトラヒドロフランである。この特定工程
の好適具体例において、アルカリ金属アルコキシドと分
離ウレイドジアステレオマとのモル比は約３：１〜約３
０：１である一方、好適温度範囲は反応を好ましくは約
４〜約４８時間にわたり行なう場合約６５〜約１００℃
である。この工程の完了後、所望の光学活性ヒダントイ
ン化合物を次いで反応混合物から塩としないまま回収す
る。そ厚 の壕にはまず最初に前記混合物を減圧下で濃縮し、次い
でこれを水で希釈しく必要に応じ）、その後に充分量の
希酸水溶液を添加して所望のスピロヒダントインエナン
チオマを沈澱させる。
本発明の分割方法を行なうための出発物質として（また
は基質として）必要とされるラセミ型スピロヒダントイ
ン化合物は公知化合物であって、一般的な化学試薬およ
び／または市販の物質から出発した有機合成の古典型方
法を用いて当業者により容易に製造される。たとえば、
ラセミの６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−スピロ［４
Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン−２
’ 、５’−ジオンは米国特許第４，１３０，７１４号
記載のように容易に製造され、これはｄΩ−６−フルオ
ロ−スピロ−［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］
−２’ 、５’−ジオンとして最初に報告された。ま
たラセミの３′−クロル−５’ 、６’ 、７’ 、８
’−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−
キノリン］−２，５−ジオンは、米国特許第４．１１７
．２３０号やヨーロッパ特許出願公開第１１１０．４２
１号公報の一般的方法により容易に製造され、これにつ
いては本明細書の実験の部（この点に関し製造例Ａ−Ｅ
）に特に詳細に説明する。
は基質として）必要とされるラセミ型スピロヒダントイ
ン化合物は公知化合物であって、一般的な化学試薬およ
び／または市販の物質から出発した有機合成の古典型方
法を用いて当業者により容易に製造される。たとえば、
ラセミの６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−スピロ［４
Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン−２
’ 、５’−ジオンは米国特許第４，１３０，７１４号
記載のように容易に製造され、これはｄΩ−６−フルオ
ロ−スピロ−［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］
−２’ 、５’−ジオンとして最初に報告された。ま
たラセミの３′−クロル−５’ 、６’ 、７’ 、８
’−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−
キノリン］−２，５−ジオンは、米国特許第４．１１７
．２３０号やヨーロッパ特許出願公開第１１１０．４２
１号公報の一般的方法により容易に製造され、これにつ
いては本明細書の実験の部（この点に関し製造例Ａ−Ｅ
）に特に詳細に説明する。
さらに本発明の他のラセミ型スピロヒダントイン出発物
質は、上記両米国特許記載の特定の合成方法を用いて或
いは前記ヨーロッパ特許出願公開の一般的方法を用いて
製造することもできる。
質は、上記両米国特許記載の特定の合成方法を用いて或
いは前記ヨーロッパ特許出願公開の一般的方法を用いて
製造することもできる。
上記したように、本発明の方法により生成される光学活
性スピロヒダントイン最終生成物〔たとえば（４Ｓ ＞
−（＋ ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［
４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン］
−２’ 、５’−ジオン（ツルビニル）および（５′Ｓ
）−３′−クロル−５’ 、６’ 、７’ 、８’−テ
トラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリ
ン］ −２，５−ジオンなど］は、糖尿病によって生ず
る成る種の慢性糖尿合併症を予防しまたは軽減するため
医療化学の分野にて有用であることが知られている［た
とえば米国特許第４，１１７．２３０号。
性スピロヒダントイン最終生成物〔たとえば（４Ｓ ＞
−（＋ ）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［
４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン］
−２’ 、５’−ジオン（ツルビニル）および（５′Ｓ
）−３′−クロル−５’ 、６’ 、７’ 、８’−テ
トラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリ
ン］ −２，５−ジオンなど］は、糖尿病によって生ず
る成る種の慢性糖尿合併症を予防しまたは軽減するため
医療化学の分野にて有用であることが知られている［た
とえば米国特許第４，１１７．２３０号。
第４．１３０．７１４号およびヨーロッパ特許出願公開
第１８０．４２１号］。
第１８０．４２１号］。
したがって、本発明の新規な方法は、合成の容易さおよ
び極めて低減した関連コストの点で従来技術の方法に対
比して主たる改良を示す独特な３工程法により、上記の
必要かつ貴重な光学活性スビロヒダントインエナンチオ
マを純粋かっ高収率で供給する。
び極めて低減した関連コストの点で従来技術の方法に対
比して主たる改良を示す独特な３工程法により、上記の
必要かつ貴重な光学活性スビロヒダントインエナンチオ
マを純粋かっ高収率で供給する。
製造例Ａ
２５０ ｇ （１，３９モル）の１．１．２．３−テト
ラクロル−２−プロペン（南カロライナ州、カムデン在
、コロンビア・オーガニック・ケミカル・カンパニー社
）と２５０ ｍｌの９８％硫酸とよりなる混合物を３６
〜３９℃にて１６時間撹拌した。工程完了後、得られた
溶液を２５℃まで冷却し、次いで大型ビーカーに入れた
２５０ ｍｌの充分撹拌した氷／水にゆっくり注ぎ入れ
、充 内部温度が１０℃より４分低くなるようにドライアイス
／アセトン浴により外部冷却した。さらに撹体を濾過し
、恒息となるまで乾燥して最終的に１０５．２ ｇ （
７１％）の粗２−クロルマロンアルデヒドを得た。
ラクロル−２−プロペン（南カロライナ州、カムデン在
、コロンビア・オーガニック・ケミカル・カンパニー社
）と２５０ ｍｌの９８％硫酸とよりなる混合物を３６
〜３９℃にて１６時間撹拌した。工程完了後、得られた
溶液を２５℃まで冷却し、次いで大型ビーカーに入れた
２５０ ｍｌの充分撹拌した氷／水にゆっくり注ぎ入れ
、充 内部温度が１０℃より４分低くなるようにドライアイス
／アセトン浴により外部冷却した。さらに撹体を濾過し
、恒息となるまで乾燥して最終的に１０５．２ ｇ （
７１％）の粗２−クロルマロンアルデヒドを得た。
製造例Ｂ
塩化メチレン５００ｍ１に溶解させたｔ０５．２ ｇ
（１，０モル）の２−クロルマロンアルデヒド（製造例
Ａの生成物）よりなる溶液を７２ｍ１ （１，０モル）
の塩化チオニルで処理し、次いで再び均質となるまで除
熱還流させた。この時点で加熱−を中断し、がっ溶剤と
過剰の塩化チオニルとを減圧下での蒸発（外部加熱なし
の回転蒸発器を用いる）によって反応混合物から除去し
た。粘性油状残留物は実質的に純粋な１．２−ジクロル
−１−プロペン−３−アールであり、これをそのまま次
の工程に精製せずに用いた。
（１，０モル）の２−クロルマロンアルデヒド（製造例
Ａの生成物）よりなる溶液を７２ｍ１ （１，０モル）
の塩化チオニルで処理し、次いで再び均質となるまで除
熱還流させた。この時点で加熱−を中断し、がっ溶剤と
過剰の塩化チオニルとを減圧下での蒸発（外部加熱なし
の回転蒸発器を用いる）によって反応混合物から除去し
た。粘性油状残留物は実質的に純粋な１．２−ジクロル
−１−プロペン−３−アールであり、これをそのまま次
の工程に精製せずに用いた。
製造例Ｃ
ディーンースタークトラップを装着した３ｇの反応フラ
スコに９００ ｍｌのベンゼンを乾燥窒素雰囲気下で入
れた。この溶剤を７０℃まで暖め、１００ｇ（０，８９
モル）の１，３−シクロヘキサンジオンを添加し、得ら
れた溶液をアンモニアガスで１．７５時間処理した。こ
の時点で、トラップ内に１４ｍ１の水が回収された（こ
れは反応からの縮合水であった）。
スコに９００ ｍｌのベンゼンを乾燥窒素雰囲気下で入
れた。この溶剤を７０℃まで暖め、１００ｇ（０，８９
モル）の１，３−シクロヘキサンジオンを添加し、得ら
れた溶液をアンモニアガスで１．７５時間処理した。こ
の時点で、トラップ内に１４ｍ１の水が回収された（こ
れは反応からの縮合水であった）。
得られた反応混合物を、次いで１晩（約１６時間）静置
することにより２５℃まで冷却し生成した黄色固体物質
を吸引濾過で回収して、最終的に１０２．９ｇの粗３−
アミノー３−シクロヘキセン−１−オンを得た。粗生成
物の収率はほぼ定量的であった。この物質をそのまま次
の工程に精製せずに用いた。
することにより２５℃まで冷却し生成した黄色固体物質
を吸引濾過で回収して、最終的に１０２．９ｇの粗３−
アミノー３−シクロヘキセン−１−オンを得た。粗生成
物の収率はほぼ定量的であった。この物質をそのまま次
の工程に精製せずに用いた。
製造例Ｄ
４０℃の無水ジメチルホルムアミド３５０ｍ１における
６０ｇの塩化リチウムよりなる撹拌されたスラリーに、
８８．９ｇ（０，８０モル）の３−アミノ−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（製造例Ｃの生成物）を添加した。
６０ｇの塩化リチウムよりなる撹拌されたスラリーに、
８８．９ｇ（０，８０モル）の３−アミノ−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（製造例Ｃの生成物）を添加した。
溶解後、温度を６０℃まで上昇させ、かつ製造例Ｂで得
られた１、２−ジクロル−１−プロペン−３−アールを
１度に全部添加した。発泡が激しく多少の発熱を伴った
。反応混合物を９０℃にて１時間静置した後、反応フラ
スコおよびその内容物を２５℃まで冷却し、内容物を４
００ ｍｌの水に注ぎ入れた。得られたスラリーを５０
０ ｍｌずつのヘキサンで１２回抽出して合し、次いで
無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過により脱水剤を
除去しかつ減圧下での蒸発により溶剤を除去した後、最
終的に５１．６２ ｇ（２８％）の純３−クロル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリンが８８〜９４
℃にて溶融する黄色固体とし、１ してｊりられた。 ＩＩＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ８Ｄ
ＭＳＯ−ｄｅ ）δ２．ＩＯ（ｍ、 ２１１＞ 、 ２
．０５（ｔ 、 ２１１） 、 ３．０５ （ｔ、 ２
１１） 、 ８．０８（ｓ 、 ｌ１ｌ） 、 ８．７
０（Ｓ、■旧。最終生成物の収率２８％は、製造例Ｂで
出発物質として使用した２−クロル−マロンアルデヒド
の瓜に括づいている。
られた１、２−ジクロル−１−プロペン−３−アールを
１度に全部添加した。発泡が激しく多少の発熱を伴った
。反応混合物を９０℃にて１時間静置した後、反応フラ
スコおよびその内容物を２５℃まで冷却し、内容物を４
００ ｍｌの水に注ぎ入れた。得られたスラリーを５０
０ ｍｌずつのヘキサンで１２回抽出して合し、次いで
無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過により脱水剤を
除去しかつ減圧下での蒸発により溶剤を除去した後、最
終的に５１．６２ ｇ（２８％）の純３−クロル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリンが８８〜９４
℃にて溶融する黄色固体とし、１ してｊりられた。 ＩＩＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ８Ｄ
ＭＳＯ−ｄｅ ）δ２．ＩＯ（ｍ、 ２１１＞ 、 ２
．０５（ｔ 、 ２１１） 、 ３．０５ （ｔ、 ２
１１） 、 ８．０８（ｓ 、 ｌ１ｌ） 、 ８．７
０（Ｓ、■旧。最終生成物の収率２８％は、製造例Ｂで
出発物質として使用した２−クロル−マロンアルデヒド
の瓜に括づいている。
製造例Ｅ
ホルムアミド４００ｍ１における５１．６２ ｇ （０
，２１ｉ４モル）の３−クロル−５，Ｇ、７．８−テト
ラヒドロ−５−キノロン（製造例りの生成物）と３２．
２２ ｇ （０，４９５モル）のシアン化カリウムと１
６７ ｇ （１，７４モル）の炭酸アンモニウムと３８
．７ｇ （０，３７２モル）の重亜硫酸ナトリウムとよ
りなる混合物を、撹拌機付きステンレス鋼オートクレー
ブに入れ、かつ７５℃にて１２時間加熱した（約２００
ｐｓｉ／の内圧が発生した）。工程完了後、反応混合物
を２５℃まで冷却して冷却内容物を取出し、６Ｎ塩酸で
ｐ）１７．０まで酸６１．７１ ｇ）を沈澱させた。水
性エタノールからのこの物質の再結晶化は、１００℃／
１５ｍｉＨｇにて２４時間の減圧乾燥の後に５２．１７
ｇ （７３％）の純ラセミ体３′−クロル−５’
、６’ 、？’ 、８’−テトラヒドロスピロ［イミダ
ゾリジン−４，５′−キノリン］ −２，５−ジオンを
与えた。ｍ、ｐ、２３０〜２３３℃；’ＩＩＮＭＲ（３
００ＭＩＩｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ１．８２−２．０
２１ｎ、２ｔｌ） 。
，２１ｉ４モル）の３−クロル−５，Ｇ、７．８−テト
ラヒドロ−５−キノロン（製造例りの生成物）と３２．
２２ ｇ （０，４９５モル）のシアン化カリウムと１
６７ ｇ （１，７４モル）の炭酸アンモニウムと３８
．７ｇ （０，３７２モル）の重亜硫酸ナトリウムとよ
りなる混合物を、撹拌機付きステンレス鋼オートクレー
ブに入れ、かつ７５℃にて１２時間加熱した（約２００
ｐｓｉ／の内圧が発生した）。工程完了後、反応混合物
を２５℃まで冷却して冷却内容物を取出し、６Ｎ塩酸で
ｐ）１７．０まで酸６１．７１ ｇ）を沈澱させた。水
性エタノールからのこの物質の再結晶化は、１００℃／
１５ｍｉＨｇにて２４時間の減圧乾燥の後に５２．１７
ｇ （７３％）の純ラセミ体３′−クロル−５’
、６’ 、？’ 、８’−テトラヒドロスピロ［イミダ
ゾリジン−４，５′−キノリン］ −２，５−ジオンを
与えた。ｍ、ｐ、２３０〜２３３℃；’ＩＩＮＭＲ（３
００ＭＩＩｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ１．８２−２．０
２１ｎ、２ｔｌ） 。
２．０５−２．３０ （Ｉｌｌ、２ｔｌ）、 ２．８８
（ｔ 、 ２Ｈ） 、 ７．６３ （ｄ 、 Ｊ−３
）１ｚ、 １ｔｌ） 。
（ｔ 、 ２Ｈ） 、 ７．６３ （ｄ 、 Ｊ−３
）１ｚ、 １ｔｌ） 。
８．５０（ｄ、Ｊ−３１１ｚ、１１１）１１．５７（ｓ
、１ｔｌ）。
、１ｔｌ）。
実施例１
窒素雰囲気下に、火炎乾燥させた反応フラスコ内で２７
１ ｎ＋ｇ （０，０００７９モル）の６０％水素化ナ
トリウム（鉱油中に分散）をヘキサンで洗浄して油を除
去し、次いで１５ｎｏｌの乾燥ジメチルホルムアミド中
に絶えず撹拌しながら懸濁させた。得られた撹拌懸濁物
に、１．６１ｇ （０，００（ｉ７９モル）のラセミ体
６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、
５’−ジオン（米国特許節４，１３０．７１４号記載の
方法にしたがって作成）を１度に添加し、５ ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドを追加して撹拌を容易とした。
１ ｎ＋ｇ （０，０００７９モル）の６０％水素化ナ
トリウム（鉱油中に分散）をヘキサンで洗浄して油を除
去し、次いで１５ｎｏｌの乾燥ジメチルホルムアミド中
に絶えず撹拌しながら懸濁させた。得られた撹拌懸濁物
に、１．６１ｇ （０，００（ｉ７９モル）のラセミ体
６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、
５’−ジオン（米国特許節４，１３０．７１４号記載の
方法にしたがって作成）を１度に添加し、５ ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドを追加して撹拌を容易とした。
得られたスラリーを室温（約２０℃）で３５分間撹拌し
た後、これを１．０ ｇ （０，００６７９モル）の（
Ｒ）−（＋）−ａ−メチルベンジルイソシアネート（ラ
イスコンシン州、ミルウォーキー在、アルドリッチ・ケ
ミカル・カンパニー社）で処理し、次いで室ＩＨにて７
２時間撹拌した。工程完了後、反応混合物をＯ′Ｃまで
冷却して１００ｍ１の氷／水に注ぎ込み、この水性混合
物を５０ｍ１ずつのジエチルエーテルで３回抽出した。
た後、これを１．０ ｇ （０，００６７９モル）の（
Ｒ）−（＋）−ａ−メチルベンジルイソシアネート（ラ
イスコンシン州、ミルウォーキー在、アルドリッチ・ケ
ミカル・カンパニー社）で処理し、次いで室ＩＨにて７
２時間撹拌した。工程完了後、反応混合物をＯ′Ｃまで
冷却して１００ｍ１の氷／水に注ぎ込み、この水性混合
物を５０ｍ１ずつのジエチルエーテルで３回抽出した。
有機層を合して無水硫酸マグネシウムで脱水濾過し、得
られた濾液を減圧濃縮して１．５２ｇ （５８％）の粗
生成物を得、これは（４Ｒ）−および（４Ｓ）−６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３′ −［（Ｒ）−１−フ
ェニルエチルカルバモイルコースピロ［４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、
５’ジオンよりなるジアステレオマウレイドの混合物で
あった。次いで、このジアステレオマ混合物を、溶出剤
としてのへキサン／酢酸エチル（７： ３゜容量）を用
いるシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上でのクロ
マトグラフにかけた。このようにして、５９２ ｍｇ
（４５％）の純（Ｓ ）（Ｒ）−ジアステレオマ（ｍ、
ｐ、２２７〜２２９℃）および６３７ ｆｆ１ｇ （４
９％）の純（Ｒ）（Ｒ）−ジアステレオマ（畑、ｐ、２
２２〜２２５℃）、並びに２６７ ｍｇの異性体混合物
が得られた。
られた濾液を減圧濃縮して１．５２ｇ （５８％）の粗
生成物を得、これは（４Ｒ）−および（４Ｓ）−６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３′ −［（Ｒ）−１−フ
ェニルエチルカルバモイルコースピロ［４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、
５’ジオンよりなるジアステレオマウレイドの混合物で
あった。次いで、このジアステレオマ混合物を、溶出剤
としてのへキサン／酢酸エチル（７： ３゜容量）を用
いるシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上でのクロ
マトグラフにかけた。このようにして、５９２ ｍｇ
（４５％）の純（Ｓ ）（Ｒ）−ジアステレオマ（ｍ、
ｐ、２２７〜２２９℃）および６３７ ｆｆ１ｇ （４
９％）の純（Ｒ）（Ｒ）−ジアステレオマ（畑、ｐ、２
２２〜２２５℃）、並びに２６７ ｍｇの異性体混合物
が得られた。
純（Ｓ ）（Ｒ）−ジアステレオマ、すなわち（４ｓ）
−６−フルオロ−３′ −［（Ｒ）−１−フェニルエチ
ルカルバモイル］スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
，４′イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオン（Ｉ
ｌ、ｐ、２２７〜２２９℃）を、さらに核磁気共鳴デー
タおよび元素、１ 分析によって特定した。 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ１．４０（ｄ、３Ｈ）、２．２６
（ｄ、ＬＨ）、２．７５（ｍ、１８）、４．３０（ＩＩ
。
−６−フルオロ−３′ −［（Ｒ）−１−フェニルエチ
ルカルバモイル］スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
，４′イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオン（Ｉ
ｌ、ｐ、２２７〜２２９℃）を、さらに核磁気共鳴デー
タおよび元素、１ 分析によって特定した。 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ１．４０（ｄ、３Ｈ）、２．２６
（ｄ、ＬＨ）、２．７５（ｍ、１８）、４．３０（ＩＩ
。
ｌ１ｌ）、４．４５（ｔ、１ｉｔ）、４．７７（ｔ、ｌ
１ｌ）、６．８５（ｍ、ＩＨ）、７．０３（＋ｓ。
１ｌ）、６．８５（ｍ、ＩＨ）、７．０３（＋ｓ。
ｌ１ｌ）、７．１１（ｄｄ、Ｌｌｌ）、７．２−７．４
（１１，５Ｈ）、８．４０（ｄ、１ｌｌ）。
（１１，５Ｈ）、８．４０（ｄ、１ｌｌ）。
−盆＋’ｊ ： Ｃ２０Ｈｔｇ Ｆ Ｎ ａ Ｏ４に対
する計算値二Ｃ，６２，０Ｂ 、 Ｈ，４，７３，Ｎ
、 １０．９３゜実ΔＩｌｌ値：Ｃ，６２，６９、Ｈ，
４，８３，Ｎ、 １０．５４純（Ｒ）（Ｒ）−ジアス
テレオマ、すなわち（４Ｒ）−６−フルオロ−３′ −
［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル］スピロ［
４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′イミダゾリジン］
−２’ 、５’−ジオン（、、ｐ、２２２〜２２５℃）
も核磁気共鳴データおよび元素分析によ、 ｌ って特定した。 ＩＩＮＨＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄｏ ）δ１．４０（ｄ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、
ＩＨ）、２．８６（ｔ、ＩＨ）、４．３２（ＩＩ、ＩＨ
）、４．４７（ｔ、ＩＨ）、４．７８（ｔ、ＬＨ）、６
．８０（ｍ、ＩＨ）、６．９５（ｔ、ＬＨ）、７．０６
（ｄｄ、１）１）、７．１２−７．４５（ｍ、５Ｈ）、
８．３８（ｄ、ＬＨ）。
する計算値二Ｃ，６２，０Ｂ 、 Ｈ，４，７３，Ｎ
、 １０．９３゜実ΔＩｌｌ値：Ｃ，６２，６９、Ｈ，
４，８３，Ｎ、 １０．５４純（Ｒ）（Ｒ）−ジアス
テレオマ、すなわち（４Ｒ）−６−フルオロ−３′ −
［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル］スピロ［
４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′イミダゾリジン］
−２’ 、５’−ジオン（、、ｐ、２２２〜２２５℃）
も核磁気共鳴データおよび元素分析によ、 ｌ って特定した。 ＩＩＮＨＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄｏ ）δ１．４０（ｄ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、
ＩＨ）、２．８６（ｔ、ＩＨ）、４．３２（ＩＩ、ＩＨ
）、４．４７（ｔ、ＩＨ）、４．７８（ｔ、ＬＨ）、６
．８０（ｍ、ＩＨ）、６．９５（ｔ、ＬＨ）、７．０６
（ｄｄ、１）１）、７．１２−７．４５（ｍ、５Ｈ）、
８．３８（ｄ、ＬＨ）。
韮：Ｃ２ｏＨ１８ＦＮ３０４に対する計算値：Ｃ，６２
，Ｈ、Ｈ，４，７３，Ｎ、 １０．９３゜実測値：Ｃ，
６２，８０、Ｈ，４，４３，Ｎ、 １０．９１ 。
，Ｈ、Ｈ，４，７３，Ｎ、 １０．９３゜実測値：Ｃ，
６２，８０、Ｈ，４，４３，Ｎ、 １０．９１ 。
実施例２
乾燥窒素雰囲気下に、火炎乾燥された反応フラスコ内で
８２０ ｍｇ （０，０２モル）の６０％水素化ナトリ
ウム（鉱油中に分散）をヘキサンで洗浄して油を除去し
、次いで６０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド中に絶え
ず撹拌しながら懸濁させた。得られた撹拌懸濁物に、５
．１３ｇ （０，０２モル）のラセミ体３′−クロル−
５’ 、６．’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］ −２，５−
ジオン（製造例Ｅの生成物）を添加した。得られた白色
懸濁物を室温（約２０℃）にて３０分間撹拌し、これに
３．０ ｇ （０，０２モル）の（Ｒ）−（＋）−α−
メチルベンジルイソシアネート［ウィスコンシン州、ミ
ルウォーキー在、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー
社］を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間
撹拌した。この時点で薄層クロマトグラフィー（Ｔ Ｌ
Ｃ）分析（溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンの１＝
１容量を用いた）によるとジアステレオマ対のみになっ
ていた。工程完了後、反応混合物を３００ｍ１の氷／水
に注ぎ込み、撹拌しながらＩＮ塩酸でｐＨ４まで酸性化
し、かつ沈澱した固体を濾過し、水により洗浄して恒量
まで空気乾燥した。得られたジアステレオマ生成物の収
量は８．０３ｇ（９８％）であり、１４０〜１６０℃で
溶融する（５’Ｒ）−および（５’ Ｓ ）−３′−ク
ロル−５’ 、Ｇ’ 、７’ 、＋１’−テトラ
ヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フ二二ルエチル力ルバモイ
ル］スピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−
２，５−ジオンよりなるジアステレオマウレイドの混合
物であった。この混合物を、最初にごく少量の酢酸エチ
ル中に前記生成物６．６ｇを溶解させこの溶液をシリカ
ゲル（２３０〜４００メツシユ）のカラムに添加し、酢
酸エチル／ヘキサン（Ｌ：３容１１）を溶出剤としてク
ロマト処理した。このようにして、１．８４ｇ （５８
％）の純（Ｓ）（Ｒ）−シフ スｆ Ｌ／ 、ｔ ｖ
（ｍ、ｐ、９５〜１００ ”Ｃ）と１．５０． （４５
％）の純（Ｒ）（Ｒ）−ジアステレオマ（ｍ、ｐ、８０
〜１００℃）と２．０４．の混合異性体とが得られた。
８２０ ｍｇ （０，０２モル）の６０％水素化ナトリ
ウム（鉱油中に分散）をヘキサンで洗浄して油を除去し
、次いで６０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド中に絶え
ず撹拌しながら懸濁させた。得られた撹拌懸濁物に、５
．１３ｇ （０，０２モル）のラセミ体３′−クロル−
５’ 、６．’ 、７’ 、８’−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］ −２，５−
ジオン（製造例Ｅの生成物）を添加した。得られた白色
懸濁物を室温（約２０℃）にて３０分間撹拌し、これに
３．０ ｇ （０，０２モル）の（Ｒ）−（＋）−α−
メチルベンジルイソシアネート［ウィスコンシン州、ミ
ルウォーキー在、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー
社］を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間
撹拌した。この時点で薄層クロマトグラフィー（Ｔ Ｌ
Ｃ）分析（溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンの１＝
１容量を用いた）によるとジアステレオマ対のみになっ
ていた。工程完了後、反応混合物を３００ｍ１の氷／水
に注ぎ込み、撹拌しながらＩＮ塩酸でｐＨ４まで酸性化
し、かつ沈澱した固体を濾過し、水により洗浄して恒量
まで空気乾燥した。得られたジアステレオマ生成物の収
量は８．０３ｇ（９８％）であり、１４０〜１６０℃で
溶融する（５’Ｒ）−および（５’ Ｓ ）−３′−ク
ロル−５’ 、Ｇ’ 、７’ 、＋１’−テトラ
ヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フ二二ルエチル力ルバモイ
ル］スピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−
２，５−ジオンよりなるジアステレオマウレイドの混合
物であった。この混合物を、最初にごく少量の酢酸エチ
ル中に前記生成物６．６ｇを溶解させこの溶液をシリカ
ゲル（２３０〜４００メツシユ）のカラムに添加し、酢
酸エチル／ヘキサン（Ｌ：３容１１）を溶出剤としてク
ロマト処理した。このようにして、１．８４ｇ （５８
％）の純（Ｓ）（Ｒ）−シフ スｆ Ｌ／ 、ｔ ｖ
（ｍ、ｐ、９５〜１００ ”Ｃ）と１．５０． （４５
％）の純（Ｒ）（Ｒ）−ジアステレオマ（ｍ、ｐ、８０
〜１００℃）と２．０４．の混合異性体とが得られた。
純（Ｓ ）（Ｒ）−ジアステレオマ、すなわち（５’
、 Ｓ ）−３′−クロル−５’ 、６’ 、７’
、８’−テトラヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエ
チルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジン−４，５′
−キノリン］−２，５−ジオン（ヘミヘキサネートとし
て） （ＩＩｌ、ｐ。
、 Ｓ ）−３′−クロル−５’ 、６’ 、７’
、８’−テトラヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエ
チルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジン−４，５′
−キノリン］−２，５−ジオン（ヘミヘキサネートとし
て） （ＩＩｌ、ｐ。
９５〜１００°Ｃ）を該磁気共鳴データおよび元素分析
、１ ニヨッテ特定しｆ： 、 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯｅ −δ６ ）δ１．４２（ｄ、 ３ｔｌ）
、 １．９５（ｂｓ、 ＬＨ） 、 ２．２２（ｍ、
２）１） 、２．５０（ｍ。
、１ ニヨッテ特定しｆ： 、 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯｅ −δ６ ）δ１．４２（ｄ、 ３ｔｌ）
、 １．９５（ｂｓ、 ＬＨ） 、 ２．２２（ｍ、
２）１） 、２．５０（ｍ。
２１１） 、２．８５ （ｍ 、 ２１１） 、４．８
０（＋ｌｌ、 ＩＩＩ） 、 ７．１０−７．３６（ｍ
、 ５ｔｌ） 。
０（＋ｌｌ、 ＩＩＩ） 、 ７．１０−７．３６（ｍ
、 ５ｔｌ） 。
７．９５（ｓ、ＩＨ）、８．３６（ｄ、１ＩＩ）、８．
４１（ｓ、ＩＨ）。
４１（ｓ、ＩＨ）。
■” ２０Ｈ１９”ゝ４０３Ｌ５Ｃ６Ｈ１４（”キサン
）に対する計算値：Ｃ，Ｇ２．釘 、Ｈ，５，９３゜Ｎ
、 ＋２．２８ 、 実 泪り ＠ ：
Ｃ，８２，２７； Ｈ，５，６８・Ｎ、 ＋２．４１
゜ 純（Ｒ）（Ｒ）−ジアステレオマ、すなわち（５’ Ｒ
）−３′−クロル−５’ 、８’ 、？’ 、８’−テ
トラヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバ
モイル］スピロ ［イミダゾリジン−４，５′−キノリ
ン］ −２，５−シオン（ヘミヘキサネートとして）
（ｍ、ｐ、８０〜１００℃）も元素分析によって特定
した。
）に対する計算値：Ｃ，Ｇ２．釘 、Ｈ，５，９３゜Ｎ
、 ＋２．２８ 、 実 泪り ＠ ：
Ｃ，８２，２７； Ｈ，５，６８・Ｎ、 ＋２．４１
゜ 純（Ｒ）（Ｒ）−ジアステレオマ、すなわち（５’ Ｒ
）−３′−クロル−５’ 、８’ 、？’ 、８’−テ
トラヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバ
モイル］スピロ ［イミダゾリジン−４，５′−キノリ
ン］ −２，５−シオン（ヘミヘキサネートとして）
（ｍ、ｐ、８０〜１００℃）も元素分析によって特定
した。
旦Ｊ’Ｔ ： Ｃ２０Ｈ１９Ｃｆ） Ｎ 、ｓ ０３０
．５ Ｃｅ Ｈ１４（ヘキサン）に対する計算値： Ｃ
，６２，５１、Ｈ，５，９３。
．５ Ｃｅ Ｈ１４（ヘキサン）に対する計算値： Ｃ
，６２，５１、Ｈ，５，９３。
Ｎ、 １２．２８゜実測値： Ｃ［ｉ２．６７ ； Ｈ
，５，４９゜Ｎ、 １２．２Ｇ 。
，５，４９゜Ｎ、 １２．２Ｇ 。
実施例３
乾燥窒素雰囲気下に、乾燥テトラヒドロフランｌりｍ１
中の２００ ｍｇ （０，０００５４モル）の純粋異性
体の（４Ｓ）−ｆｉ−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
′ −［（Ｒ）−１フエニルエチル力ルバモイルコスピ
ロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジ
ン］ −２’ 、５’−ジオン［実施例１の（Ｓ ）
（Ｒ）−ジアステレオマ生成物］と１．０ ｇ （０，
０１８５モル）のナトリウムメトキシド［ニュージャジ
ー州、フェアローン在、フィッシャー・サイエンチフィ
ク・カンパニー社］とよりなる混合物を４時間還流させ
、次いで室温（約２０°Ｃ）まで冷却し、減圧下にほぼ
乾燥するまで蒸発させた。次いで、得られた残留物を約
ｐ＋＋７．５にするのに充分なｍのＩＮ塩酸で処理した
。
中の２００ ｍｇ （０，０００５４モル）の純粋異性
体の（４Ｓ）−ｆｉ−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
′ −［（Ｒ）−１フエニルエチル力ルバモイルコスピ
ロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジ
ン］ −２’ 、５’−ジオン［実施例１の（Ｓ ）
（Ｒ）−ジアステレオマ生成物］と１．０ ｇ （０，
０１８５モル）のナトリウムメトキシド［ニュージャジ
ー州、フェアローン在、フィッシャー・サイエンチフィ
ク・カンパニー社］とよりなる混合物を４時間還流させ
、次いで室温（約２０°Ｃ）まで冷却し、減圧下にほぼ
乾燥するまで蒸発させた。次いで、得られた残留物を約
ｐ＋＋７．５にするのに充分なｍのＩＮ塩酸で処理した
。
得られた固体を吸引濾過し、恒量まで風乾して３９２ｏ
＋ｇ収量の固体生成物を得た。次いで、この均質を酢酸
エチル／ヘキサン（１１容量）を移動相として用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフにかけ、最終的に１０４
ｍｇ （１１１％）の純（４Ｓ）−（＋）−６−フル
オロ−２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−へンゾビラ
ンー４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、５’ジ
オン（ツルビニル）を２３７〜２４０ ℃で溶融するユ
（。
＋ｇ収量の固体生成物を得た。次いで、この均質を酢酸
エチル／ヘキサン（１１容量）を移動相として用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフにかけ、最終的に１０４
ｍｇ （１１１％）の純（４Ｓ）−（＋）−６−フル
オロ−２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−へンゾビラ
ンー４，４′−イミダゾリジン］ −２’ 、５’ジ
オン（ツルビニル）を２３７〜２４０ ℃で溶融するユ
（。
白色結晶として得た＋ ［ａ］ ＋５４．８°
（ｃ＝■ １、メタノール）。 ＨＮＭＲ（３００ＭＩｌｚ、ＤＭ
ＳＯ−δ６）δ２．１５（１１，１１１）、２．３０（
ｍ、１ｉｔ）、４．２０（ｍ、１）Ｉ）、４．５０（ｍ
。
（ｃ＝■ １、メタノール）。 ＨＮＭＲ（３００ＭＩｌｚ、ＤＭ
ＳＯ−δ６）δ２．１５（１１，１１１）、２．３０（
ｍ、１ｉｔ）、４．２０（ｍ、１）Ｉ）、４．５０（ｍ
。
１）１）、６．９０（ｍ、２１１）、７．１０（ｍ、１
１１）、８．６０（ｓ、１ｔｌ）。この生成物はあらゆ
る点でｄ−８−フルオロスピロ［クロマン−４，４′−
イミダゾリジンコー２’ 、５’−ジオンユ５″′ ［Ｌｐ、２４１〜２４３℃、 ； ［α］
＋５４．０” （ｃ一１．メタノール）］として米国
特許第４，１３０．１７４号実施例１に報告された対応
の最終生成物と実質的に同一であった。
１１）、８．６０（ｓ、１ｔｌ）。この生成物はあらゆ
る点でｄ−８−フルオロスピロ［クロマン−４，４′−
イミダゾリジンコー２’ 、５’−ジオンユ５″′ ［Ｌｐ、２４１〜２４３℃、 ； ［α］
＋５４．０” （ｃ一１．メタノール）］として米国
特許第４，１３０．１７４号実施例１に報告された対応
の最終生成物と実質的に同一であった。
同様にして、純（４Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−３′ −［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモ
イル］スピロ［４Ｈ−Ｌ−ベンゾビラン−４，４′−イ
ミダゾリジン］ −２’ 、５’〜ジオン［実施例、１
の（Ｒ）（Ｒ）ジアステレオマ生成物］とナトリウムメ
トキシドとを、上記と同じ手順により（上記と同じモル
比を用いるン互いに反応させて、最終的に（後処理の後
） ３Ｇ％収率の純（４Ｒ）−（−）−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
，４′イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオンが２
３５〜２３７℃で溶融する白色結晶固体として得られた
上り″ ［α］ −５４，１’ （ｃ＝１．メタノール）
。この生成物もあらゆる点で米国特許節４，１３０，１
７４号実施例１にＮ−６−フルオロスピロ［クロマン−
４、４’−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオン
ツタＯ ［ｍ、ｐ、２４１−２４３℃、 ； ［α］
−５４，８’ （ｃ −１、メタノール）］として報
告された対応の最終生成物と実質的に同一であった。
ドロ−３′ −［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモ
イル］スピロ［４Ｈ−Ｌ−ベンゾビラン−４，４′−イ
ミダゾリジン］ −２’ 、５’〜ジオン［実施例、１
の（Ｒ）（Ｒ）ジアステレオマ生成物］とナトリウムメ
トキシドとを、上記と同じ手順により（上記と同じモル
比を用いるン互いに反応させて、最終的に（後処理の後
） ３Ｇ％収率の純（４Ｒ）−（−）−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
，４′イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオンが２
３５〜２３７℃で溶融する白色結晶固体として得られた
上り″ ［α］ −５４，１’ （ｃ＝１．メタノール）
。この生成物もあらゆる点で米国特許節４，１３０，１
７４号実施例１にＮ−６−フルオロスピロ［クロマン−
４、４’−イミダゾリジン］ −２’ 、５’−ジオン
ツタＯ ［ｍ、ｐ、２４１−２４３℃、 ； ［α］
−５４，８’ （ｃ −１、メタノール）］として報
告された対応の最終生成物と実質的に同一であった。
実施例４
乾燥窒素雰囲気下に、乾燥反応フラスコ内で乾燥テトラ
ヒドロフラン５０ｍ１中の１．７３ｇ−（０，００４３
４モル）の純粋異性体の（５’ Ｓ ）−３′−クロ
ル−５’ 、Ｇ’ 、７’ 、８’−テトラヒド
ロ−３−［（Ｒ） −１−フェニルエチルカルバモイル
］スピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２
，５−ジオン・ヘミヘキサネート（実施例２の［（Ｓ）
（Ｒ）−ジアステレオマ生成物）と４．８８ ｇ （０
，０８８モル）のナトリウムメトキシドとよりなる混合
物を１８時間還流させた。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）分析（酢酸エチル／ヘキサジの１＝１容量を用い
る）によると、未反応出発物質はごく少量だった。この
時点で、２．４ｇのナトリウムメトキシド（０，０４４
モル）を添加し、還流を１８時間続けた。薄層クロマト
グラフィー（Ｔ Ｌ Ｃ）分析により、所望のヒダント
イン最終生成物のみになっていることが示された。工程
完了後、反応混合物（懸濁物）を室温（約２０℃）まで
冷却し、減圧濃縮し、ｌｏＯｍｌの水で希釈した。得ら
れた水溶液をＩＮ塩酸によりｐＨ５，０まで酸性化し、
得られた白色固体生成物を吸引濾過により回収し、水洗
し恒量まで風乾した。
ヒドロフラン５０ｍ１中の１．７３ｇ−（０，００４３
４モル）の純粋異性体の（５’ Ｓ ）−３′−クロ
ル−５’ 、Ｇ’ 、７’ 、８’−テトラヒド
ロ−３−［（Ｒ） −１−フェニルエチルカルバモイル
］スピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２
，５−ジオン・ヘミヘキサネート（実施例２の［（Ｓ）
（Ｒ）−ジアステレオマ生成物）と４．８８ ｇ （０
，０８８モル）のナトリウムメトキシドとよりなる混合
物を１８時間還流させた。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）分析（酢酸エチル／ヘキサジの１＝１容量を用い
る）によると、未反応出発物質はごく少量だった。この
時点で、２．４ｇのナトリウムメトキシド（０，０４４
モル）を添加し、還流を１８時間続けた。薄層クロマト
グラフィー（Ｔ Ｌ Ｃ）分析により、所望のヒダント
イン最終生成物のみになっていることが示された。工程
完了後、反応混合物（懸濁物）を室温（約２０℃）まで
冷却し、減圧濃縮し、ｌｏＯｍｌの水で希釈した。得ら
れた水溶液をＩＮ塩酸によりｐＨ５，０まで酸性化し、
得られた白色固体生成物を吸引濾過により回収し、水洗
し恒量まで風乾した。
メタノール／クロロホルムからのこの物質の再結晶化は
、８４８ ｍｇ （７８％）の純（５’ Ｓ ）−３′
−クロル−５’ 、８’ 、７’ 、８’−テト
ラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン
］−２，５−ジオンを２５６〜２５８℃で溶融する微細
な白色針状結晶としノール） ； ’ＩＩＮＭＲ（
３００ＭＩＩｚ、ＤＭＳＯ−ｄｅ ）δ１．９２（ｍ、
２１１） ；２．１５（ｓ、 ２１１） 、 ２．９０
（ｔ 、 ２Ｈ） 、 ７．ｔＳ２（ｓ、 ＩＨ） 、
８．５０（ｓ。
、８４８ ｍｇ （７８％）の純（５’ Ｓ ）−３′
−クロル−５’ 、８’ 、７’ 、８’−テト
ラヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン
］−２，５−ジオンを２５６〜２５８℃で溶融する微細
な白色針状結晶としノール） ； ’ＩＩＮＭＲ（
３００ＭＩＩｚ、ＤＭＳＯ−ｄｅ ）δ１．９２（ｍ、
２１１） ；２．１５（ｓ、 ２１１） 、 ２．９０
（ｔ 、 ２Ｈ） 、 ７．ｔＳ２（ｓ、 ＩＨ） 、
８．５０（ｓ。
でデ羽羽苓≧Ｈ，４，０１，Ｎ、 １Ｇ、７０゜実ａｌ
ｌｌ値：Ｃ，５２，７１、Ｈ，４，２３； Ｎ、
１Ｂ、５１ 。
ｌｌ値：Ｃ，５２，７１、Ｈ，４，２３； Ｎ、
１Ｂ、５１ 。
同様にして、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１中の１．
５ ｇ（０，００３７５モル）の純（５’ Ｒ）−３′
−クロル−５’ 、６’ 、？’ 、８’−テトラヒド
ロ−３−［（Ｒ）−１フエニルエチルカルバモイル］ス
ピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５
−ジオン・ヘミへキサネート（実施例２の（Ｒ）（Ｒ）
−ジアステレオマ生成物）と５．９４ｇ （０，１１０
モル）のナトリウムメトキシド（２当量）とを同じ手順
で１８時間還流させ、後処理およびメタノール／クロロ
ホルムからの再結晶化の後、８９０ ｌｌ１ｇ （９４
％）の純（５’Ｒ）−３′−クロル−５’ 、６’ 、
７’ 、８’−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン−
４，５′−キノリン］ −２，５−ジオンが２５８〜２
５９℃で溶融する白色針状結晶とＣ，５２，５０、Ｈ，
４，０１； Ｎ、 １Ｂ、７０゜実測値：Ｃ，５２，７
１、Ｈ，３，８０，Ｎ、 １Ｂ、４３ 。
５ ｇ（０，００３７５モル）の純（５’ Ｒ）−３′
−クロル−５’ 、６’ 、？’ 、８’−テトラヒド
ロ−３−［（Ｒ）−１フエニルエチルカルバモイル］ス
ピロ［イミダゾリジン−４，５′−キノリン］−２，５
−ジオン・ヘミへキサネート（実施例２の（Ｒ）（Ｒ）
−ジアステレオマ生成物）と５．９４ｇ （０，１１０
モル）のナトリウムメトキシド（２当量）とを同じ手順
で１８時間還流させ、後処理およびメタノール／クロロ
ホルムからの再結晶化の後、８９０ ｌｌ１ｇ （９４
％）の純（５’Ｒ）−３′−クロル−５’ 、６’ 、
７’ 、８’−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン−
４，５′−キノリン］ −２，５−ジオンが２５８〜２
５９℃で溶融する白色針状結晶とＣ，５２，５０、Ｈ，
４，０１； Ｎ、 １Ｂ、７０゜実測値：Ｃ，５２，７
１、Ｈ，３，８０，Ｎ、 １Ｂ、４３ 。
Claims (10)
- （１）ラセミ型スピロヒダントイン化合物をその光学対
掌体まで分割するに際し、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシであり、Ｑ
はメチンもしくは窒素であり、かつＹはメチレン、酸素
もしくは硫黄である］ のラセミ化合物を、反応不活性の極性有機溶剤中にて塩
基の存在下に約５〜約４０℃の範囲の温度で少なくとも
当モル量の式ＲＮＣＯ［式中、Ｒは（Ｓ）−もしくは（
Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（Ｓ）−もしく（Ｒ）
−１−（１−ナフチル）エチルである］の光学活性不斉
イソシアネートと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘ、Ｑ、ＹおよびＲはそれぞれ上記の意味を有
する。］ のジアステレオマウレイド化合物を生成する反応を実質
的に完結させ、 （ｂ）得られたジアステレオマ混合物をその成分の部分
に分離し、 （ｃ）次いで工程（ｂ）で得られた分離ウレイドジアス
テレオマを、非プロトン有機溶剤中にて約２０℃〜反応
混合物の還流温度の範囲にある温度でモル過剰のアルカ
リ金属低級アルコキシド（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）により処理
して対応の光学活性ヒダントイン化合物に変換し、次い
で酸性化して所望の光学異性体を得る。 ことを特徴とするラセミ型スピロヒダントイン化合物の
分割方法。 - （２）Ｘが弗素であり、Ｑがメチンであり、Ｙが酸素で
あり、かつＲが（Ｒ）−１−フェニルエチルである請求
項１記載の方法。 - （３）Ｘが塩素であり、Ｑが窒素であり、Ｙがメチレン
であり、かつＲが（Ｒ）−１−フェニルエチルである請
求項１記載の方法。 - （４）実質的に当モル量のラセミ型スピロヒダントイン
化合物と不斉イソシアネートと塩基とを工程（ａ）で用
いる請求項１記載の方法。 - （５）工程（ａ）で用いる反応不活性の極性有機溶剤が
全部で５個までの炭素原子を有する低級Ｎ，Ｎ−ジアル
キル低級アルカノアミドであり、かつ前記工程で用いる
塩基がアルカリ金属水素化物である請求項１記載の方法
。 - （６）低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル低級アルカノアミド溶剤
がジメチルホルムアミドであり、かつアルカリ金属水素
化物が水素化ナトリウムである請求項５記載の方法。 - （７）工程（ｃ）で用いる非プロトン有機溶剤がテトラ
ヒドロフランであり、かつ前記工程で用いるアルカリ金
属アルコキシドがナトリウムメトキシドである請求項１
記載の方法。 - （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ） ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシであり、 Ｑはメチンもしくは窒素であり、 Ｙはメチレン、酸素もしくは硫黄であり、かつＲは（Ｓ
）−もしくは（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（Ｓ）
−もしくは（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルである
］ のジアステレオマウレイド化合物。 - （９）（４Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
′−［（Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル］スピ
ロ−［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリ
ジン］−２′，５′−ジオン。 - （１０）（５′Ｓ）−３′−クロル−５′，６′，７′
，８′−テトラヒドロ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエ
チルカルバモイル］スピロ−［イミダゾリジン−４，５
′−キノリン］−２，５−ジオン。
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