JPH0625152B2 - ラセミ型スピロヒダントインの新規な分割方法 - Google Patents
ラセミ型スピロヒダントインの新規な分割方法Info
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- JPH0625152B2 JPH0625152B2 JP1193779A JP19377989A JPH0625152B2 JP H0625152 B2 JPH0625152 B2 JP H0625152B2 JP 1193779 A JP1193779 A JP 1193779A JP 19377989 A JP19377989 A JP 19377989A JP H0625152 B2 JPH0625152 B2 JP H0625152B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ラセミ型スピロヒダントイン化合物をその光
学対掌体まで分割する新規かつ有用な方法に関する。よ
り詳細には本発明は、糖尿病から生ずる或る種の慢性糖
尿合併症を医療処置する際に価値があると知られた各種
の光学活性の不斉スピロヒダントイン化合物（ソルビニ
ルを包含する）を製造するための新規な３工程法に関す
るものである。さらに本発明は、上記新規な方法に中間
体として使用される或る種の対応する新規なウレイド化
合物をもその範囲内に包含する。
学対掌体まで分割する新規かつ有用な方法に関する。よ
り詳細には本発明は、糖尿病から生ずる或る種の慢性糖
尿合併症を医療処置する際に価値があると知られた各種
の光学活性の不斉スピロヒダントイン化合物（ソルビニ
ルを包含する）を製造するための新規な３工程法に関す
るものである。さらに本発明は、上記新規な方法に中間
体として使用される或る種の対応する新規なウレイド化
合物をもその範囲内に包含する。
従来技術によれば、各種の不斉スピロヒダントイン化合
物における或る種の光学異性体はアルドースレダクター
ゼ阻止剤として有用であり、したがって糖尿性白内障、
神経症および網膜症のような或る種の慢性糖尿合併症の
処置に価値があるとされている。これら薬剤のうちに
は、たとえば(4S)-(+)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ−スピ
ロ［４Ｈ−ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-
2′,5′−ジオン（ソルビニル）［この化合物は米国特
許第4,130,714号に開示されている］および(5′Ｓ）-
3′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン［こ
の化合物はヨーロッパ特許出願公開第180,421号（1986
年５月７日付け公開）に開示されている］のような光学
活性化合物が包含される。
物における或る種の光学異性体はアルドースレダクター
ゼ阻止剤として有用であり、したがって糖尿性白内障、
神経症および網膜症のような或る種の慢性糖尿合併症の
処置に価値があるとされている。これら薬剤のうちに
は、たとえば(4S)-(+)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ−スピ
ロ［４Ｈ−ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-
2′,5′−ジオン（ソルビニル）［この化合物は米国特
許第4,130,714号に開示されている］および(5′Ｓ）-
3′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン［こ
の化合物はヨーロッパ特許出願公開第180,421号（1986
年５月７日付け公開）に開示されている］のような光学
活性化合物が包含される。
従来、これらの特定化合物（すなわち光学異性体）は各
種の手段で得られている。たとえば、ソルビニルは対応
のｄ−化合物を1-ブルシンで分割して始めて得られ、
前記米国特許第4,130,714号にｄ−６−フルオロスピロ
［クロマン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン
として報告されている。その後の合成上の進歩として、
四塩化チタンの存在下にケトン先駆体（すなわち6-フル
オロ-2,3-ジヒドロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン］および
光学活性の(S)−α−メチルベンジルアミンから出発す
る不斉誘導法があり、これはＲ．サルゲス等によりジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第47巻、
第4081頁(1982)に報告されている。また極く最近では、
米国特許第4,716,113号に2-(4′−フルオロフェノキ
シ）エチルブロマイドから出発するソルビニルの多段階
製造方法が記載されており、この場合は酸素α−キモト
リプシンを用いて4-アミノ-6-フルオロクロマン-4-カル
ボン酸メチルとして知られた中間体をその各光学対掌体
まで分割した後、酸性媒体中におけるアルカリ金属シア
ネートでの処理により所望のスピロヒダントン環化合物
まで変換させる。
種の手段で得られている。たとえば、ソルビニルは対応
のｄ−化合物を1-ブルシンで分割して始めて得られ、
前記米国特許第4,130,714号にｄ−６−フルオロスピロ
［クロマン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン
として報告されている。その後の合成上の進歩として、
四塩化チタンの存在下にケトン先駆体（すなわち6-フル
オロ-2,3-ジヒドロ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン］および
光学活性の(S)−α−メチルベンジルアミンから出発す
る不斉誘導法があり、これはＲ．サルゲス等によりジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第47巻、
第4081頁(1982)に報告されている。また極く最近では、
米国特許第4,716,113号に2-(4′−フルオロフェノキ
シ）エチルブロマイドから出発するソルビニルの多段階
製造方法が記載されており、この場合は酸素α−キモト
リプシンを用いて4-アミノ-6-フルオロクロマン-4-カル
ボン酸メチルとして知られた中間体をその各光学対掌体
まで分割した後、酸性媒体中におけるアルカリ金属シア
ネートでの処理により所望のスピロヒダントン環化合物
まで変換させる。
この特定分野における改良製造方法を調査すると、不斉
イソシアネートとスピロヒダントイン環系との反応とい
った他の不斉誘導の方法を使用することについては、た
とえこれらの方法が他の複素環式環系においては成功の
程度に差はあれ使用されたことがあったとしても、殆ど
知られていない。たとえばジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー、第49巻、第2433頁(1984)に見られ
るＷ．Ｈ．パークル等の論文には、数種のキラルラクタ
ム類の分割方法が記載されており、ここでは前記化合物
をたとえばα−フェニルエチルイソシアネートのような
キラルイソシアネートと反応させて対応のジアステレオ
マウレイドを生成させ、次いでこれをシリカ上でのクロ
マトグラフィーにより容易に分離することができる。そ
の後、所望のラクタムエナンチオマを分離されたウレイ
ドから加水分解によって回収する。
イソシアネートとスピロヒダントイン環系との反応とい
った他の不斉誘導の方法を使用することについては、た
とえこれらの方法が他の複素環式環系においては成功の
程度に差はあれ使用されたことがあったとしても、殆ど
知られていない。たとえばジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー、第49巻、第2433頁(1984)に見られ
るＷ．Ｈ．パークル等の論文には、数種のキラルラクタ
ム類の分割方法が記載されており、ここでは前記化合物
をたとえばα−フェニルエチルイソシアネートのような
キラルイソシアネートと反応させて対応のジアステレオ
マウレイドを生成させ、次いでこれをシリカ上でのクロ
マトグラフィーにより容易に分離することができる。そ
の後、所望のラクタムエナンチオマを分離されたウレイ
ドから加水分解によって回収する。
今回、本発明によれば、上記種類のラセミ型ススピロヒ
ダントイン化合物をその光学対掌体まで新規な３工程法
により分割する新規かつ改良された方法が提供される。
即ち、この方法は (a)式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｑはメチン
もしくは窒素であり、かつＹはメチレン、酸素もしくは
硫黄である］ のラセミ化合物を、反応不活性の極性有機溶剤中にて塩
基の存在下に約５〜約40℃の範囲の温度で少なくとも当
モル量の式ＲＮＣＯ［式中、Ｒはたとえば(S)-もしくは
(R)-1-フェニルエチルまたは(S)-もしく(R)-1-(1-ナフ
チル）エチルである］の光学活性不斉イソシアネートと
反応させて、式： ［式中、Ｘ，Ｑ，ＹおよびＲはそれぞれ上記の意味を有
する。］ ジアステレオマウレイド化合物を生成する反応を実質的
に完結させ、 (b)得られたジアステレオマ混合物をその成分の部分に
分離し、 (c)次いで工程(b)で得られた分離ウレイドジアステレオ
マを、非プロトン有機溶剤中にて20℃〜反応混合物の還
流温度の範囲にある温度でモル過剰のアルカリ金属低級
アルコキシド（Ｃ１〜Ｃ４）により処理して対応の不斉
ヒダントイン化合物に変換し、次いで酸性化して所望の
光学異性体を純粋かつ高収率で得ることを特徴とする。
ダントイン化合物をその光学対掌体まで新規な３工程法
により分割する新規かつ改良された方法が提供される。
即ち、この方法は (a)式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｑはメチン
もしくは窒素であり、かつＹはメチレン、酸素もしくは
硫黄である］ のラセミ化合物を、反応不活性の極性有機溶剤中にて塩
基の存在下に約５〜約40℃の範囲の温度で少なくとも当
モル量の式ＲＮＣＯ［式中、Ｒはたとえば(S)-もしくは
(R)-1-フェニルエチルまたは(S)-もしく(R)-1-(1-ナフ
チル）エチルである］の光学活性不斉イソシアネートと
反応させて、式： ［式中、Ｘ，Ｑ，ＹおよびＲはそれぞれ上記の意味を有
する。］ ジアステレオマウレイド化合物を生成する反応を実質的
に完結させ、 (b)得られたジアステレオマ混合物をその成分の部分に
分離し、 (c)次いで工程(b)で得られた分離ウレイドジアステレオ
マを、非プロトン有機溶剤中にて20℃〜反応混合物の還
流温度の範囲にある温度でモル過剰のアルカリ金属低級
アルコキシド（Ｃ１〜Ｃ４）により処理して対応の不斉
ヒダントイン化合物に変換し、次いで酸性化して所望の
光学異性体を純粋かつ高収率で得ることを特徴とする。
このようにして、たとえばラセミの6-フルオロ-2,3-ジ
ヒドロスピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオンのような化合物は、新規な中
間体(4S)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3′−［(R)-1-フェ
ニルエチルカルバモイル］スピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラ
ン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオンを介し
て、(4S)-(+)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロスピロ［４Ｈ-1
-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジ
オン（ソルビニル）まで、極めて簡単に従来技術の有す
る欠点なしに容易に変換される。同様にして、ラセミの
３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンは、
新規な中間体５′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,7′,8′−
テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカルバモイ
ル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-
ジオンを介して、（５′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,
7′,8′−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン-4,5′
−キノリン］-2,5-ジオンまで同様に簡便に変換され
る。
ヒドロスピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオンのような化合物は、新規な中
間体(4S)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3′−［(R)-1-フェ
ニルエチルカルバモイル］スピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラ
ン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオンを介し
て、(4S)-(+)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロスピロ［４Ｈ-1
-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジ
オン（ソルビニル）まで、極めて簡単に従来技術の有す
る欠点なしに容易に変換される。同様にして、ラセミの
３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンは、
新規な中間体５′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,7′,8′−
テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカルバモイ
ル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-
ジオンを介して、（５′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,
7′,8′−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン-4,5′
−キノリン］-2,5-ジオンまで同様に簡便に変換され
る。
したがって、さらに本発明の範囲内には、この方法に使
用される新規な中間体、たとえば工程(a)で製造される
ジアステレオマウレイド化合物も包含され、これら化合
物は工程(b)で製造されるべき分離ジアステレオマに到
る中間体として有用であり、これらは最終的に上記所望
の光学活性スピロヒダントイン最終生成物をもたらす。
したがって本発明は式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、 Ｑはメチンもしくは窒素であり、 Ｙはメチレン、酸素もしくは硫黄であり、かつＲは(S)-
もしくは(R)-1-フェニルエチルまたは(S)-もしくは(R)-
1-(1-ナフチル)エチルである］ の新規なジアステレオマウレイド化合物をも包含する。
この種類における好適化合物は、上記式においてＸが弗
素であり、ＱがメチンでありかつＹが酸素である化合
物、並びにＸが塩素であり、Ｑが窒素でありかつＹがメ
チレンである化合物を包含する。最も好ましくは、いず
れの場合もＲは(R)-1-フェニルエチルである。これらの
目的で特に好適な化合物は(4S)-6-フルオロ-2,3-ジヒド
ロ-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモイル］スピロ
［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,
5′−ジオンおよび（5′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,
7′,8′テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカルバ
モイル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-
2,5-ジオンを包含する。何故なら、これらは特にそれぞ
れ上記したソルビノールおよび（5′Ｓ）-3′−クロル-
5′,6′7′,8′−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン
-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンに到る中間体となるか
らである。
用される新規な中間体、たとえば工程(a)で製造される
ジアステレオマウレイド化合物も包含され、これら化合
物は工程(b)で製造されるべき分離ジアステレオマに到
る中間体として有用であり、これらは最終的に上記所望
の光学活性スピロヒダントイン最終生成物をもたらす。
したがって本発明は式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、 Ｑはメチンもしくは窒素であり、 Ｙはメチレン、酸素もしくは硫黄であり、かつＲは(S)-
もしくは(R)-1-フェニルエチルまたは(S)-もしくは(R)-
1-(1-ナフチル)エチルである］ の新規なジアステレオマウレイド化合物をも包含する。
この種類における好適化合物は、上記式においてＸが弗
素であり、ＱがメチンでありかつＹが酸素である化合
物、並びにＸが塩素であり、Ｑが窒素でありかつＹがメ
チレンである化合物を包含する。最も好ましくは、いず
れの場合もＲは(R)-1-フェニルエチルである。これらの
目的で特に好適な化合物は(4S)-6-フルオロ-2,3-ジヒド
ロ-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモイル］スピロ
［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,
5′−ジオンおよび（5′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,
7′,8′テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカルバ
モイル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-
2,5-ジオンを包含する。何故なら、これらは特にそれぞ
れ上記したソルビノールおよび（5′Ｓ）-3′−クロル-
5′,6′7′,8′−テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン
-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンに到る中間体となるか
らである。
本発明の方法によれば、工程(a)に示したように構造式
(II)の対応するジアステレオマウレイド化合物を生成さ
せるための構造式（Ｉ）［ここでＸ，ＱおよびＹはそれ
ぞれ上記の意味を有する］のラセミ型スプロヒダントイ
ン化合物と式ＲＮＣＯ［式中、Ｒも上記と同じ意味を有
する］の光学活性不斉イソシアネートとの反応は、塩基
性溶剤中で行なうことにより最も効果的に行なわれる。
より詳細には、反応をたとえばジオキサンもしくはテト
ラヒドロフランのような環式エーテルまたは低級ジアル
キル（Ｃ１〜Ｃ３）スルホキシド或いは全部で５個まで
の炭素原子を有する低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル低級アルカ
ノアミドのような反応不活性の極性有機溶媒中で行な
い、かつ好ましくはラセミ型スピロヒダントイン出発物
質に関し少なくとも当モル量のたとえば有機第三アミン
（たとえばトリエチルアミンもしくはピリジン）または
アルカリ金属水素化物（たとえば水素化リチウムもしく
はナトリウム）（鉱油中）のような塩基を用いることに
より良好に達成される。溶剤として使用するのに好適な
低級ジアルキルスルホキシドはジメチルスルホキシド、
ジエチルスルホキシドおよびジ−ｎ−プロピルスルホキ
シドを包含する一方、好適な低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルジ
低級アルカノアミドはジメチルホルムアミド、ジエチル
ホルムアミドおよびジメチルアセタミドを包含する。試
薬として用いられる光学活性イソシアネート（ＲＮＣ
Ｏ）は全て公知化合物であり、容易にそれ自体を入手し
うるか、或いは容易に入手しうる物質から出発した周知
方法を用いて当業者により容易に製造される。一般に、
本発明の工程(a)の前記反応には少なくともほぼモル当
量のイソシアネート試薬を用いるのが好適であり、多く
の場合にはほぼ当モル量のラセミ化合物と光学活性不斉
イソシアネートとを用いて、コストと生成物の純度を最
適化させることが特に望ましい。一般に、反応は約５〜
約４０℃の範囲にある温度にてジアステレオマウレイド
化合物を生成する反応が実質的に完結するまで行なわれ
る。最も便利に室温で行なう場合は、少なくとも約18時
間を要する。反応完結後、所望のジアステレオマウレイ
ド化合物（これはジアステレオマウレイドの混合物であ
る）は多くの慣用技術により反応混合物から容易に回収
される。好ましくはまず反応混合物を氷／水で希釈し、
次いで水不混和性のジエチルエーテルのような有機溶剤
で抽出し、或いは、急冷した水性混合物を酸性化して所
望の生成物を沈澱させる。
(II)の対応するジアステレオマウレイド化合物を生成さ
せるための構造式（Ｉ）［ここでＸ，ＱおよびＹはそれ
ぞれ上記の意味を有する］のラセミ型スプロヒダントイ
ン化合物と式ＲＮＣＯ［式中、Ｒも上記と同じ意味を有
する］の光学活性不斉イソシアネートとの反応は、塩基
性溶剤中で行なうことにより最も効果的に行なわれる。
より詳細には、反応をたとえばジオキサンもしくはテト
ラヒドロフランのような環式エーテルまたは低級ジアル
キル（Ｃ１〜Ｃ３）スルホキシド或いは全部で５個まで
の炭素原子を有する低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル低級アルカ
ノアミドのような反応不活性の極性有機溶媒中で行な
い、かつ好ましくはラセミ型スピロヒダントイン出発物
質に関し少なくとも当モル量のたとえば有機第三アミン
（たとえばトリエチルアミンもしくはピリジン）または
アルカリ金属水素化物（たとえば水素化リチウムもしく
はナトリウム）（鉱油中）のような塩基を用いることに
より良好に達成される。溶剤として使用するのに好適な
低級ジアルキルスルホキシドはジメチルスルホキシド、
ジエチルスルホキシドおよびジ−ｎ−プロピルスルホキ
シドを包含する一方、好適な低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルジ
低級アルカノアミドはジメチルホルムアミド、ジエチル
ホルムアミドおよびジメチルアセタミドを包含する。試
薬として用いられる光学活性イソシアネート（ＲＮＣ
Ｏ）は全て公知化合物であり、容易にそれ自体を入手し
うるか、或いは容易に入手しうる物質から出発した周知
方法を用いて当業者により容易に製造される。一般に、
本発明の工程(a)の前記反応には少なくともほぼモル当
量のイソシアネート試薬を用いるのが好適であり、多く
の場合にはほぼ当モル量のラセミ化合物と光学活性不斉
イソシアネートとを用いて、コストと生成物の純度を最
適化させることが特に望ましい。一般に、反応は約５〜
約４０℃の範囲にある温度にてジアステレオマウレイド
化合物を生成する反応が実質的に完結するまで行なわれ
る。最も便利に室温で行なう場合は、少なくとも約18時
間を要する。反応完結後、所望のジアステレオマウレイ
ド化合物（これはジアステレオマウレイドの混合物であ
る）は多くの慣用技術により反応混合物から容易に回収
される。好ましくはまず反応混合物を氷／水で希釈し、
次いで水不混和性のジエチルエーテルのような有機溶剤
で抽出し、或いは、急冷した水性混合物を酸性化して所
望の生成物を沈澱させる。
次いで、工程(a)で生成したウレイドのジアステレオマ
混合物を分別結晶化、カラムクロマトグラフィーなどの
手段、特に好ましくは分析有機化学の常法であるシリカ
上でのクロマトグラフィーによってその成分まで分離す
る。たとえば、米国特許第4,130,714号のラセミの6-フ
ルオロ-2,3-ジヒドロ−スピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-
4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオンを(R)-(+)-
もしくは(S)-(-)-α−メチルベンジルイソシアネートま
たは(R)-(+)-もしくは(S)-(+)-（α−ナフチル）エチル
イソシアネートのいずれかと反応させることにより生成
されたジアステレオマは、全てシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーによりクロマトグラフ分離される。
これについては本明細書の実験の部（これに関する実施
例１〜４）に一層詳細に説明する。同様にして、ラセミ
の３′−クロル-5′,6′,7′,8-テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン（前
記ヨーロッパ特許出願第180,421号公報参照）を(R)-(+)
-もしくは(S)-(-)-α−メチルベンジルイソシアネート
または(R)-(-)-もしくは(S)-(+)-α−（ナフチル）エチ
ルイソシアネートのいずれかと反応させることにより生
成されたジアステレオマも、それぞれ同様にシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーによって分割される。
混合物を分別結晶化、カラムクロマトグラフィーなどの
手段、特に好ましくは分析有機化学の常法であるシリカ
上でのクロマトグラフィーによってその成分まで分離す
る。たとえば、米国特許第4,130,714号のラセミの6-フ
ルオロ-2,3-ジヒドロ−スピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-
4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオンを(R)-(+)-
もしくは(S)-(-)-α−メチルベンジルイソシアネートま
たは(R)-(+)-もしくは(S)-(+)-（α−ナフチル）エチル
イソシアネートのいずれかと反応させることにより生成
されたジアステレオマは、全てシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーによりクロマトグラフ分離される。
これについては本明細書の実験の部（これに関する実施
例１〜４）に一層詳細に説明する。同様にして、ラセミ
の３′−クロル-5′,6′,7′,8-テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン（前
記ヨーロッパ特許出願第180,421号公報参照）を(R)-(+)
-もしくは(S)-(-)-α−メチルベンジルイソシアネート
または(R)-(-)-もしくは(S)-(+)-α−（ナフチル）エチ
ルイソシアネートのいずれかと反応させることにより生
成されたジアステレオマも、それぞれ同様にシリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーによって分割される。
本発明による３工程法の最後にあたる第３工程は、工程
(b)で得られた分離ウレイドジアステレオマを非プロト
ン有機溶剤中にて約20℃〜反応混合物の還流温度の範囲
にある温度で、たとえばナトリエムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムｔ
−ブトキシドのようなアルカリ金属低級アルコキシド
（Ｃ１〜Ｃ４）のモル過剰量で処理して対応の光学活性
ヒダントイン化合物まで変換し、次いで酸性化して所望
の光学異性体を得ることを含む。好適非プロトン有機溶
剤はアセトニトリル、環式エーテル（たとえばジオキサ
ンおよびテトラヒドロフラン）、並びに全部で５個まで
の炭素原子を有する低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル低級アルカ
ノアミド（たとえばジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミドおよびメチルアセタミド）を包含する。工程
(c)の加水分解反応にて好適なアルカリ金属アルコキシ
ド試薬はナトリウムメトキシドである一方、好適な溶剤
はテトラヒドロフランである。この特定工程の好適具体
例において、アルカリ金属アルコキシドと分離ウレイド
ジアステレオマとのモル比は約３：１〜約30：１である
一方、好適温度範囲は反応を好ましくは約４〜約48時間
にわたり行なう場合約65〜約100℃である。この工程の
完了後、所望の光学活性ヒダントイン化合物を次いで反
応混合物から塩としないまま回収する。その際にはまず
最初に前記混合物を減圧下で濃縮し、次いでこれを水で
希釈し（必要に応じ）、その後に充分量の希酸水溶液を
添加して所望のスピロヒダントインエナンチオマを沈澱
させる。
(b)で得られた分離ウレイドジアステレオマを非プロト
ン有機溶剤中にて約20℃〜反応混合物の還流温度の範囲
にある温度で、たとえばナトリエムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムｔ
−ブトキシドのようなアルカリ金属低級アルコキシド
（Ｃ１〜Ｃ４）のモル過剰量で処理して対応の光学活性
ヒダントイン化合物まで変換し、次いで酸性化して所望
の光学異性体を得ることを含む。好適非プロトン有機溶
剤はアセトニトリル、環式エーテル（たとえばジオキサ
ンおよびテトラヒドロフラン）、並びに全部で５個まで
の炭素原子を有する低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル低級アルカ
ノアミド（たとえばジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミドおよびメチルアセタミド）を包含する。工程
(c)の加水分解反応にて好適なアルカリ金属アルコキシ
ド試薬はナトリウムメトキシドである一方、好適な溶剤
はテトラヒドロフランである。この特定工程の好適具体
例において、アルカリ金属アルコキシドと分離ウレイド
ジアステレオマとのモル比は約３：１〜約30：１である
一方、好適温度範囲は反応を好ましくは約４〜約48時間
にわたり行なう場合約65〜約100℃である。この工程の
完了後、所望の光学活性ヒダントイン化合物を次いで反
応混合物から塩としないまま回収する。その際にはまず
最初に前記混合物を減圧下で濃縮し、次いでこれを水で
希釈し（必要に応じ）、その後に充分量の希酸水溶液を
添加して所望のスピロヒダントインエナンチオマを沈澱
させる。
本発明の分割方法を行なうための出発物質として（また
は基質として）必要とされるラセミ型スピロヒダントイ
ン化合物は公知化合物であって、一般的な化学試薬およ
び／または市販の物質から出発した有機合成の古典型方
法を用いて当業者により容易に製造される。たとえば、
ラセミの6-フルオロ-2,3-ジヒドロ−スピロ［4H-1-ベン
ゾピラン-4,4′−イミダゾリジン-2′,5′−ジオンは米
国特許第4,130,714号記載のように容易に製造され、こ
れはｄ−６−フルオロ−スピロ−［クロマン-4,4′−
イミダゾリジン］-2′,5′−ジオンとして最初に報告さ
れた。またラセミの３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テ
トラヒドロスピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］
-2,5-ジオンは、米国特許第4,117,230号やヨーロッパ特
許出願公開第180,421号公報の一般的方法により容易に
製造され、これについては本明細書の実験の部（この点
に関し製造例Ａ〜Ｅ）に特に詳細に説明する。さらに本
発明の他のラセミ型スピロヒダントイン出発物質は、上
記両米国特許記載の特定の合成方法を用いて或いは前記
ヨーロッパ特許出願公開の一般的方法を用いて製造する
こともできる。
は基質として）必要とされるラセミ型スピロヒダントイ
ン化合物は公知化合物であって、一般的な化学試薬およ
び／または市販の物質から出発した有機合成の古典型方
法を用いて当業者により容易に製造される。たとえば、
ラセミの6-フルオロ-2,3-ジヒドロ−スピロ［4H-1-ベン
ゾピラン-4,4′−イミダゾリジン-2′,5′−ジオンは米
国特許第4,130,714号記載のように容易に製造され、こ
れはｄ−６−フルオロ−スピロ−［クロマン-4,4′−
イミダゾリジン］-2′,5′−ジオンとして最初に報告さ
れた。またラセミの３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テ
トラヒドロスピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］
-2,5-ジオンは、米国特許第4,117,230号やヨーロッパ特
許出願公開第180,421号公報の一般的方法により容易に
製造され、これについては本明細書の実験の部（この点
に関し製造例Ａ〜Ｅ）に特に詳細に説明する。さらに本
発明の他のラセミ型スピロヒダントイン出発物質は、上
記両米国特許記載の特定の合成方法を用いて或いは前記
ヨーロッパ特許出願公開の一般的方法を用いて製造する
こともできる。
上記したように、本発明の方法により生成される光学活
性スピロヒダントイン最終生成［たとえば(4S)-(+)-6-
フルオロ-2,3-ジヒドロスピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,
4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン（ソルビニ
ル）および（５′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,7′,8′−
テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリ
ン］-2,5-ジオンなど］は、糖尿病によって生ずる或る
種の慢性糖尿合併症を予防しまたは軽減するため医療化
学の分野にて有用であることが知られている［たとえば
米国特許第4,117,230号，第4,130,714号およびヨーロッ
パ特許出願公開第180,421号］。
性スピロヒダントイン最終生成［たとえば(4S)-(+)-6-
フルオロ-2,3-ジヒドロスピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,
4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン（ソルビニ
ル）および（５′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,7′,8′−
テトラヒドロスピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリ
ン］-2,5-ジオンなど］は、糖尿病によって生ずる或る
種の慢性糖尿合併症を予防しまたは軽減するため医療化
学の分野にて有用であることが知られている［たとえば
米国特許第4,117,230号，第4,130,714号およびヨーロッ
パ特許出願公開第180,421号］。
したがって、本発明の新規な方法は、合成の容易さおよ
び極めて低減した関連コストの点で従来技術の方法に対
比して主たる改良を示す独特な３工程により、上記の必
要かつ貴重な光学活性スピロヒダントインエナンチオマ
を純粋かつ高収率で供給する。
び極めて低減した関連コストの点で従来技術の方法に対
比して主たる改良を示す独特な３工程により、上記の必
要かつ貴重な光学活性スピロヒダントインエナンチオマ
を純粋かつ高収率で供給する。
製造例Ａ 250ｇ（1.39モル）の1,1,2,3-テトラクロル-2-プロペン
（南カロライナ州、カムデン在、コロンビア・オーガニ
ック・ケミカル・カンパニー社）と250mlの98％硫酸と
よりなる混合物を36〜39℃にて16時間攪拌した。工程完
了後、得られた溶液を25℃まで冷却し、次いで大型ビー
カーに入れた250mlの充分攪拌した氷／水にゆっくり注
ぎ入れ、内部温度が10℃より充分低くなるようにドライ
アイス／アセトン浴により外部冷却した。さらに攪拌混
合物を−40℃以下に冷却した後、得られた固体を濾過
し、恒量となるまで乾燥して最終的に105.2ｇ（71％）
の粗2-クロルマロンアルデヒドを得た。
（南カロライナ州、カムデン在、コロンビア・オーガニ
ック・ケミカル・カンパニー社）と250mlの98％硫酸と
よりなる混合物を36〜39℃にて16時間攪拌した。工程完
了後、得られた溶液を25℃まで冷却し、次いで大型ビー
カーに入れた250mlの充分攪拌した氷／水にゆっくり注
ぎ入れ、内部温度が10℃より充分低くなるようにドライ
アイス／アセトン浴により外部冷却した。さらに攪拌混
合物を−40℃以下に冷却した後、得られた固体を濾過
し、恒量となるまで乾燥して最終的に105.2ｇ（71％）
の粗2-クロルマロンアルデヒドを得た。
製造例Ｂ 塩化メチレン500mlに溶解させた105.2ｇ（1.0モル）の2
-クロルマロンアルデヒド（製造例Ａの生成物）よりな
る溶液を72ml（（1.0モル）の塩化チオニルで処理し、
次いで再び均質となるまで徐熱還流させた。この時点で
加熱を中断し、かつ溶剤と過剰の塩化チオニルとを減圧
下での蒸発（外部加熱なしの回転蒸発器を用いる）によ
って反応混合物から除去した。粘性油状残留物は実質的
に純粋な1,2-ジクロル-1-プロペン-3-アールであり、こ
れをそのまま次の工程に精製せずに用いた。
-クロルマロンアルデヒド（製造例Ａの生成物）よりな
る溶液を72ml（（1.0モル）の塩化チオニルで処理し、
次いで再び均質となるまで徐熱還流させた。この時点で
加熱を中断し、かつ溶剤と過剰の塩化チオニルとを減圧
下での蒸発（外部加熱なしの回転蒸発器を用いる）によ
って反応混合物から除去した。粘性油状残留物は実質的
に純粋な1,2-ジクロル-1-プロペン-3-アールであり、こ
れをそのまま次の工程に精製せずに用いた。
製造例Ｃ ディーン−スタークトラップを装着した３の反応フラ
スコに900mlのベンゼンを乾燥窒素雰囲気下で入れた。
この溶剤を70℃まで暖め、100ｇ（0.89モル）の1,3-シ
クロヘキサンジオンを添加し、得られた溶液をアンモニ
アガスで1.75時間処理した。この時点で、トラップ内に
14mlの水が回収された（これは反応からの縮合水であっ
た）。得られた反応混合物を、次いで１晩（約16時間）
静置することにより25℃まで冷却し生成した黄色固体物
質を吸引濾過で回収して、最終的に102.9ｇの粗3-アミ
ノ-3-シクロヘキセン-1-オンを得た。粗生成物の収率は
ほぼ定量的であった。この物質をそのまま次の工程に精
製せずに用いた。
スコに900mlのベンゼンを乾燥窒素雰囲気下で入れた。
この溶剤を70℃まで暖め、100ｇ（0.89モル）の1,3-シ
クロヘキサンジオンを添加し、得られた溶液をアンモニ
アガスで1.75時間処理した。この時点で、トラップ内に
14mlの水が回収された（これは反応からの縮合水であっ
た）。得られた反応混合物を、次いで１晩（約16時間）
静置することにより25℃まで冷却し生成した黄色固体物
質を吸引濾過で回収して、最終的に102.9ｇの粗3-アミ
ノ-3-シクロヘキセン-1-オンを得た。粗生成物の収率は
ほぼ定量的であった。この物質をそのまま次の工程に精
製せずに用いた。
製造例Ｄ 40℃の無水ジメチルホルムアミド350mlにおける60ｇの
塩化リチウムよりなる攪拌されたスラリーに、88.9ｇ
（0.80モル）の3-アミノ-2-シクロヘキセン-1-オン（製
造例Ｃの生成物）を添加した。溶解後、温度を60℃まで
上昇させ、かつ製造例Ｂで得られた1,2-ジクロル-1-プ
ロペン-3-アールを１度に全部添加した。発泡が激しく
多少の発熱を伴った。反応混合物を90℃にて１時間静置
した後、反応フラスコおよびその内容物を25℃まで冷却
し、内容物を400mlの水に注ぎ入れた。得られたスラリ
ーを500mlずつのヘキサンで12回抽出して合し、次いで
無水流酸マグネシウムで脱水した。濾過により脱水剤を
除去しかつ減圧下での蒸発により溶剤を除去した後、最
終的に51.62ｇ（28％）の純3-クロル-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-5-キノリンが88〜94℃にて溶融する黄色固体とし
て得られた；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(m,2H),2.65
(t,2H),3.05(t,2H),8.08(s.1H),8.70(s,1H)。最終生成
物の収率28％は、製造例Ｂで出発物質として使用した2-
クロル−マロンアルデヒドの量に基づいている。
塩化リチウムよりなる攪拌されたスラリーに、88.9ｇ
（0.80モル）の3-アミノ-2-シクロヘキセン-1-オン（製
造例Ｃの生成物）を添加した。溶解後、温度を60℃まで
上昇させ、かつ製造例Ｂで得られた1,2-ジクロル-1-プ
ロペン-3-アールを１度に全部添加した。発泡が激しく
多少の発熱を伴った。反応混合物を90℃にて１時間静置
した後、反応フラスコおよびその内容物を25℃まで冷却
し、内容物を400mlの水に注ぎ入れた。得られたスラリ
ーを500mlずつのヘキサンで12回抽出して合し、次いで
無水流酸マグネシウムで脱水した。濾過により脱水剤を
除去しかつ減圧下での蒸発により溶剤を除去した後、最
終的に51.62ｇ（28％）の純3-クロル-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-5-キノリンが88〜94℃にて溶融する黄色固体とし
て得られた；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(m,2H),2.65
(t,2H),3.05(t,2H),8.08(s.1H),8.70(s,1H)。最終生成
物の収率28％は、製造例Ｂで出発物質として使用した2-
クロル−マロンアルデヒドの量に基づいている。
製造例Ｅ ホルムアミド400mlにおける51.62ｇ（0.284モル）の3-
クロル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノロン（製造例Ｄの
生成物）と32.22ｇ（0.495モル）のシアン化カリウムと
167ｇ（1.74モル）の炭酸アンモニウムと38.7ｇ（0.372
モル）の重亜硫酸ナトリウムとよりなる混合物を、攪拌
機付きステンレス銅オートクレープに入れ、かつ75℃に
て12時間加熱した（約200psigの内圧が発生した）。工
程完了後、反応混合物を25℃まで冷却して冷却内容物を
取出し、６Ｎ塩酸でpH7.0まで酸性化し、さらに０℃ま
で冷却して粗生成物（収量61.71ｇ）を沈澱させた。水
性エタノールからのこの物質の再結晶化は、100℃／15m
mHgにて24時間の減圧乾燥の後に52.17ｇ（73％）の純ラ
セミ体３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロス
ピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン
を与えた。m.p.230〜233℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ
1.82-2.02(m,2H),2.05-2.30-(m,2H),2.88(t,2H),7.63
(d,J＝3Hz,1H),8.50(d,J＝3Hz,1H),8.57(s,1H)。
クロル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-キノロン（製造例Ｄの
生成物）と32.22ｇ（0.495モル）のシアン化カリウムと
167ｇ（1.74モル）の炭酸アンモニウムと38.7ｇ（0.372
モル）の重亜硫酸ナトリウムとよりなる混合物を、攪拌
機付きステンレス銅オートクレープに入れ、かつ75℃に
て12時間加熱した（約200psigの内圧が発生した）。工
程完了後、反応混合物を25℃まで冷却して冷却内容物を
取出し、６Ｎ塩酸でpH7.0まで酸性化し、さらに０℃ま
で冷却して粗生成物（収量61.71ｇ）を沈澱させた。水
性エタノールからのこの物質の再結晶化は、100℃／15m
mHgにて24時間の減圧乾燥の後に52.17ｇ（73％）の純ラ
セミ体３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロス
ピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン
を与えた。m.p.230〜233℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ
1.82-2.02(m,2H),2.05-2.30-(m,2H),2.88(t,2H),7.63
(d,J＝3Hz,1H),8.50(d,J＝3Hz,1H),8.57(s,1H)。
実施例１ 窒素雰囲気下に、火炎乾燥させた反応フラスコ内で271m
g(0.00679モル)の60％水素化ナトリウム（鉱油中に分
散）をヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで15mlの乾
燥ジメチルホルムアミド中に絶えず攪拌しながら懸濁さ
せた。得られた攪拌懸濁物に、1.61ｇ（0.00679モル）
のラセミ体6-フルオロ-2,3-ジヒドロスピロ［４Ｈ-1-ベ
ンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン
（米国特許第4,130,714号記載の方法にしたがって作
成）を１度に添加し、５mlの乾燥ジメチルホルムアミド
を追加して攪拌を容易とした。得られたスラリーを室温
（約20℃）で35分間攪拌した後、これを1.0ｇ(0.00679
モル）の(R)-(+)-α−メチルベンジルイソシアネート
（ウィスコンシン州、ミルウォーキー在、アルドリッチ
・ケミカル・カンパニー社）で処理し、次いで室温にて
72時間攪拌した。工程完了後、反応混合物を０℃まで冷
却して100mlの氷／水に注ぎ込み、この水性混合物を50m
lずつのジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合
して無水硫酸マグネシウムで脱水濾過し、得られた濾液
を減圧濃縮して1.52ｇ（58％）の粗生成物を得、これは
(4R)-および(4S)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3′−［R)-
1-フェニルエチルカルバモイル］−スピロ［４Ｈ-1-ベ
ンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン
よりなるジアステレオマウレイドの混合物であった。次
いで、このジアステレオマ混合物を、溶出剤としてのヘ
キサン／酢酸エチル（７：３，容量）を用いるシリカゲ
ル（230〜400メッシュ）上でのクロマトグラフにかけ
た。このようにして、592mg（45％）の純(S)(R)-ジアス
テレオマ（m.p.227〜229℃）および637mg（49％）の純
(R)(R)-ジアステレオマ（m.p.222〜225℃）、並びに267
mgの異性体混合物が得られた。
g(0.00679モル)の60％水素化ナトリウム（鉱油中に分
散）をヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで15mlの乾
燥ジメチルホルムアミド中に絶えず攪拌しながら懸濁さ
せた。得られた攪拌懸濁物に、1.61ｇ（0.00679モル）
のラセミ体6-フルオロ-2,3-ジヒドロスピロ［４Ｈ-1-ベ
ンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン
（米国特許第4,130,714号記載の方法にしたがって作
成）を１度に添加し、５mlの乾燥ジメチルホルムアミド
を追加して攪拌を容易とした。得られたスラリーを室温
（約20℃）で35分間攪拌した後、これを1.0ｇ(0.00679
モル）の(R)-(+)-α−メチルベンジルイソシアネート
（ウィスコンシン州、ミルウォーキー在、アルドリッチ
・ケミカル・カンパニー社）で処理し、次いで室温にて
72時間攪拌した。工程完了後、反応混合物を０℃まで冷
却して100mlの氷／水に注ぎ込み、この水性混合物を50m
lずつのジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合
して無水硫酸マグネシウムで脱水濾過し、得られた濾液
を減圧濃縮して1.52ｇ（58％）の粗生成物を得、これは
(4R)-および(4S)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3′−［R)-
1-フェニルエチルカルバモイル］−スピロ［４Ｈ-1-ベ
ンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン
よりなるジアステレオマウレイドの混合物であった。次
いで、このジアステレオマ混合物を、溶出剤としてのヘ
キサン／酢酸エチル（７：３，容量）を用いるシリカゲ
ル（230〜400メッシュ）上でのクロマトグラフにかけ
た。このようにして、592mg（45％）の純(S)(R)-ジアス
テレオマ（m.p.227〜229℃）および637mg（49％）の純
(R)(R)-ジアステレオマ（m.p.222〜225℃）、並びに267
mgの異性体混合物が得られた。
純(S)(R)-ジアステレオマ、すなわち(4S)-6-フルオロ-
2,3-ジヒドロ-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモイ
ル］スピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジ
ン］-2′,5′−ジオン（m.p.227〜229℃）を、さらに核
磁気共鳴データおよび元素分析によって特定した：1HNM
R(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(d,3H),2.26(d,1H),2.75(m,1
H),4.30(m,1H),4.45(t,1H),4.77(t,1H),6.85(m,1H),7.0
3(m,1H),7.11(dd,1H),7.2-7.4(m.5H),8.40(d,1H)。
2,3-ジヒドロ-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモイ
ル］スピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジ
ン］-2′,5′−ジオン（m.p.227〜229℃）を、さらに核
磁気共鳴データおよび元素分析によって特定した：1HNM
R(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(d,3H),2.26(d,1H),2.75(m,1
H),4.30(m,1H),4.45(t,1H),4.77(t,1H),6.85(m,1H),7.0
3(m,1H),7.11(dd,1H),7.2-7.4(m.5H),8.40(d,1H)。
分析：Ｃ20Ｈ18ＦＮ３Ｏ４に対する計算値：Ｃ，62.6
6；Ｈ，4.73；Ｎ，10.93。実測値：Ｃ，62.69；Ｈ，4.6
3；Ｎ，10.54 純(R)(R)-ジアステレオマ、すなわち(4R)-6-フルオロ-
2,3-ジヒドロ-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモイ
ル］スピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジ
ン］-2′,5′−ジオン（m.p.222〜225℃）も核磁気共鳴
データおよび元素分析によって特定した：1HNMR(300MH
z,DMSO-d6)δ1.40(d,3H),2.28(d,1H),2.86(t,1H),4.32
(m,1H),4.47(t,1H),4.76(t,1H),6.80(m,1H),6.95(t,1
H),7.06(dd,1H),7.12-7.45(m.5H),8.36(d,1H)。
6；Ｈ，4.73；Ｎ，10.93。実測値：Ｃ，62.69；Ｈ，4.6
3；Ｎ，10.54 純(R)(R)-ジアステレオマ、すなわち(4R)-6-フルオロ-
2,3-ジヒドロ-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモイ
ル］スピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジ
ン］-2′,5′−ジオン（m.p.222〜225℃）も核磁気共鳴
データおよび元素分析によって特定した：1HNMR(300MH
z,DMSO-d6)δ1.40(d,3H),2.28(d,1H),2.86(t,1H),4.32
(m,1H),4.47(t,1H),4.76(t,1H),6.80(m,1H),6.95(t,1
H),7.06(dd,1H),7.12-7.45(m.5H),8.36(d,1H)。
分析：Ｃ20Ｈ18ＦＮ３Ｏ４に対する計算値：Ｃ，62.6
6；Ｈ，4.73；Ｎ，10.93。実測値：Ｃ，62.80；Ｈ，4.4
3；Ｎ，10.91 実施例２ 乾燥窒素雰囲気下に、火炎乾燥された反応フラスコ内で
820mg（0.02モル）の60％水素化ナトリウム（鉱油中に
分散）をヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで60mlの
乾燥ジメチルホルムアミド中に絶えず攪拌しながら懸濁
させた。得られた攪拌懸濁物に、5.13ｇ（0.02モル）の
ラセミ体３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ
スプロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-−ジ
オン（製造例Ｅの生成物）を添加した。得られた白色懸
濁物を室温（約20℃）にて30分間攪拌し、これに3.0ｇ
（0.02モル）の(R)-(+)-α−、メチルベンジルイソシア
ネート［ウィスコンシン州、ミルウォーキー在、アルド
リッチ・ケミカル・カンパニー社］を添加した。得られ
た反応混合物を室温で18時間攪拌した。この時点で薄層
クロマトグラフィー（ＴＣＬ）分析（溶出剤として酢酸
エチル／ヘキサンの１：１容量を用いた）によるとジア
ステレオマ対のみになっていた。工程完了後、反応混合
物を300mlの氷／水に注ぎ込み、攪拌しながら１Ｎ塩酸
でpH４まで酸性化し、かつ沈澱した固体を濾過し、水に
より洗浄して恒量まで空気乾燥した。得られたジアステ
レオマ生成物の収量は8.03ｇ（98％）であり、140〜160
℃で溶融する（５′Ｒ）−および（５′Ｓ）-3′−クロ
ル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニ
ルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′
−キノリン］-2,5-ジオンよりなるジアステレオマウレ
イドの混合物であった。この混合物を、最初にごく少量
の酢酸エチル中に前記生成物6.6ｇを溶解させこの溶液
をシリカゲル（230〜400メッシュ）のカラムに添加し、
酢酸エチル／ヘキサン（１：３容量）を溶出剤としてク
ロマト処理した。このようにして、1.84ｇ（58％）の純
(S)(R)-ジアステレオマ（m.p.95〜100℃）と1.50ｇ（45
％）の純(R)(R)-ジアステレオマ（m.p.80〜100℃）と2.
04ｇの混合異性体とが得られた。
6；Ｈ，4.73；Ｎ，10.93。実測値：Ｃ，62.80；Ｈ，4.4
3；Ｎ，10.91 実施例２ 乾燥窒素雰囲気下に、火炎乾燥された反応フラスコ内で
820mg（0.02モル）の60％水素化ナトリウム（鉱油中に
分散）をヘキサンで洗浄して油を除去し、次いで60mlの
乾燥ジメチルホルムアミド中に絶えず攪拌しながら懸濁
させた。得られた攪拌懸濁物に、5.13ｇ（0.02モル）の
ラセミ体３′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ
スプロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-−ジ
オン（製造例Ｅの生成物）を添加した。得られた白色懸
濁物を室温（約20℃）にて30分間攪拌し、これに3.0ｇ
（0.02モル）の(R)-(+)-α−、メチルベンジルイソシア
ネート［ウィスコンシン州、ミルウォーキー在、アルド
リッチ・ケミカル・カンパニー社］を添加した。得られ
た反応混合物を室温で18時間攪拌した。この時点で薄層
クロマトグラフィー（ＴＣＬ）分析（溶出剤として酢酸
エチル／ヘキサンの１：１容量を用いた）によるとジア
ステレオマ対のみになっていた。工程完了後、反応混合
物を300mlの氷／水に注ぎ込み、攪拌しながら１Ｎ塩酸
でpH４まで酸性化し、かつ沈澱した固体を濾過し、水に
より洗浄して恒量まで空気乾燥した。得られたジアステ
レオマ生成物の収量は8.03ｇ（98％）であり、140〜160
℃で溶融する（５′Ｒ）−および（５′Ｓ）-3′−クロ
ル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニ
ルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′
−キノリン］-2,5-ジオンよりなるジアステレオマウレ
イドの混合物であった。この混合物を、最初にごく少量
の酢酸エチル中に前記生成物6.6ｇを溶解させこの溶液
をシリカゲル（230〜400メッシュ）のカラムに添加し、
酢酸エチル／ヘキサン（１：３容量）を溶出剤としてク
ロマト処理した。このようにして、1.84ｇ（58％）の純
(S)(R)-ジアステレオマ（m.p.95〜100℃）と1.50ｇ（45
％）の純(R)(R)-ジアステレオマ（m.p.80〜100℃）と2.
04ｇの混合異性体とが得られた。
純(S)(R)-ジアステレオマ、すなわち（５′，Ｓ）-3′
−クロル−-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1
-フェニルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジ
ン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン（ヘミヘキサネート
として）（m.p.95〜100℃）を核磁気共鳴データおよび
元素分析によって特定した：1HNMR(300MHz,DMSO6-d6)δ
1.42(d,3H),1.95(bs,1H),2.22(m,2H),2.50(m,2H),2.85
(m,2H),4.80(m,1H),7.10-7.36(m.5H),7.95(s,1H),8.36
(d,1H),8.41(s,1H)。
−クロル−-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1
-フェニルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジ
ン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン（ヘミヘキサネート
として）（m.p.95〜100℃）を核磁気共鳴データおよび
元素分析によって特定した：1HNMR(300MHz,DMSO6-d6)δ
1.42(d,3H),1.95(bs,1H),2.22(m,2H),2.50(m,2H),2.85
(m,2H),4.80(m,1H),7.10-7.36(m.5H),7.95(s,1H),8.36
(d,1H),8.41(s,1H)。
分析：Ｃ２０Ｈ１９ＣＮ４Ｏ３ ０．５Ｃ６Ｈ１４（ヘ
キサン）に対する計算値：Ｃ，62.51；Ｈ，5.93；Ｎ，1
2.28。実測値：Ｃ，62.27；Ｈ，5.68；Ｎ，12.41。
キサン）に対する計算値：Ｃ，62.51；Ｈ，5.93；Ｎ，1
2.28。実測値：Ｃ，62.27；Ｈ，5.68；Ｎ，12.41。
純(R)(R)-ジアステレオマ、すなわち（５′，Ｒ）-3′
−クロル−-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1
-フェニルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジ
ン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン（ヘミヘキサネート
として）（m.p.80〜100℃）も元素分析によって特定し
た。
−クロル−-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1
-フェニルエチルカルバモイル］スピロ［イミダゾリジ
ン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオン（ヘミヘキサネート
として）（m.p.80〜100℃）も元素分析によって特定し
た。
分析；Ｃ２０Ｈ１９ＣＮ４Ｏ３ ０．５Ｃ６Ｈ１４（ヘ
キサン）に対する計算値：Ｃ，62.51；Ｈ，5.93；Ｎ，1
2.28。実測値：Ｃ，62.27；Ｈ，5.49；Ｎ，12.26。
キサン）に対する計算値：Ｃ，62.51；Ｈ，5.93；Ｎ，1
2.28。実測値：Ｃ，62.27；Ｈ，5.49；Ｎ，12.26。
実施例３ 乾燥窒素雰囲気下に、乾燥テトラヒドロフラン10ml中の
200mg（0.00054モル）の純粋異性体の(4S)-6-フルオロ-
2,3-ジヒドロ−-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモ
イル］スピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオン［実施例１の(S)(R)-ジアス
テレオマ生成物］と1.0ｇ（0.0185モル）のナトリウム
メトキシド［ニュージャジー州、フェアローン在、フィ
ッシャー・サイエンチフィク・カンパニー社］とよりな
る混合物を４時間還流させ、次いで室温（約20℃）まで
冷却し、減圧下にほぼ乾燥するまで蒸発させた。次い
で、得られた残留物を約pH7.5にするのに充分な量の１
Ｎ塩酸で処理した。得られた固体を吸引濾過し、恒量ま
で風乾して392mg収量の固体生成物を得た。次いで、こ
の均質を酢酸エチル／ヘキサン（１：１容量）を移動相
として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ、
最終的に104mg（81％）の純(4S)-(+)-6-フルオロ2,3-ジ
ヒドロスピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオン（ソルビニル）を237〜240℃
で溶融する白色結晶として得た：［α］25゜ D＋54.8°
（ｃ＝１，メタノール）。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.1
5(m,1H),2.30(m,1H),4.20(m,1H),4.50(m,1H),6.90(m,2
H),7.10(m,1H),8.60(s,1H)。この生成物はあらゆる点で
d-6-フルオロスピロ［クロマン-4,4′−イミダゾリジ
ン］-2′,5′−ジオン［m.p.241〜243℃．：［α］25゜ D
＋54.0°（ｃ＝１，メタノール）］として米国特許第4,
130,174号実施例１に報告された対応の最終生成物と実
質的に同一であった。
200mg（0.00054モル）の純粋異性体の(4S)-6-フルオロ-
2,3-ジヒドロ−-3′−［(R)-1-フェニルエチルカルバモ
イル］スピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオン［実施例１の(S)(R)-ジアス
テレオマ生成物］と1.0ｇ（0.0185モル）のナトリウム
メトキシド［ニュージャジー州、フェアローン在、フィ
ッシャー・サイエンチフィク・カンパニー社］とよりな
る混合物を４時間還流させ、次いで室温（約20℃）まで
冷却し、減圧下にほぼ乾燥するまで蒸発させた。次い
で、得られた残留物を約pH7.5にするのに充分な量の１
Ｎ塩酸で処理した。得られた固体を吸引濾過し、恒量ま
で風乾して392mg収量の固体生成物を得た。次いで、こ
の均質を酢酸エチル／ヘキサン（１：１容量）を移動相
として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ、
最終的に104mg（81％）の純(4S)-(+)-6-フルオロ2,3-ジ
ヒドロスピロ［４Ｈ-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオン（ソルビニル）を237〜240℃
で溶融する白色結晶として得た：［α］25゜ D＋54.8°
（ｃ＝１，メタノール）。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.1
5(m,1H),2.30(m,1H),4.20(m,1H),4.50(m,1H),6.90(m,2
H),7.10(m,1H),8.60(s,1H)。この生成物はあらゆる点で
d-6-フルオロスピロ［クロマン-4,4′−イミダゾリジ
ン］-2′,5′−ジオン［m.p.241〜243℃．：［α］25゜ D
＋54.0°（ｃ＝１，メタノール）］として米国特許第4,
130,174号実施例１に報告された対応の最終生成物と実
質的に同一であった。
同様にして、純(4R)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ−-3′−
［(R)-1-フェニルエチルカルバモイル］スピロ［４Ｈ-1
-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジ
オン［実施例１の(R)(R)-ジアステレオマ生成物］とナ
トリウムメトキシドとを、上記と同じ手順により（上記
と同じモル比を用いる）互いに反応させて、最終的に
（後処理の後）36％収率の純(4R)-(-)-6-フルオロ-2,3-
ジヒドロスピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオンが235〜237℃で溶融する白色
結晶固体として得られた；［α］25゜ D−54.1°（ｃ＝
１，メタノール）］。この生成物もあらゆる点で米国特
許第4,130,174号実施例１に-6-フルオロスピロ［クロ
マン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン［m.p.
241-243℃．：［α］25゜ D−54.8°（ｃ＝１，メタノー
ル）］として報告された対応の最終生成物と実質的に同
一であった。
［(R)-1-フェニルエチルカルバモイル］スピロ［４Ｈ-1
-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジ
オン［実施例１の(R)(R)-ジアステレオマ生成物］とナ
トリウムメトキシドとを、上記と同じ手順により（上記
と同じモル比を用いる）互いに反応させて、最終的に
（後処理の後）36％収率の純(4R)-(-)-6-フルオロ-2,3-
ジヒドロスピロ［4H-1-ベンゾピラン-4,4′−イミダゾ
リジン］-2′,5′−ジオンが235〜237℃で溶融する白色
結晶固体として得られた；［α］25゜ D−54.1°（ｃ＝
１，メタノール）］。この生成物もあらゆる点で米国特
許第4,130,174号実施例１に-6-フルオロスピロ［クロ
マン-4,4′−イミダゾリジン］-2′,5′−ジオン［m.p.
241-243℃．：［α］25゜ D−54.8°（ｃ＝１，メタノー
ル）］として報告された対応の最終生成物と実質的に同
一であった。
実施例４ 乾燥窒素雰囲気下に、乾燥反応フラスコ内で乾燥テトラ
ヒドロフラン50ml中の1.73ｇ（0.00434モル）の純粋異
性体の（５′，Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,7′,8′−テ
トラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカルバモイル］
スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオ
ン・ヘミヘキサネート（実施例２の［(S)(R)-ジアステ
レオマ生成物）と4.68ｇ（0.086モル）のナトリウムメ
トキシドとよりなる混合物を18時間還流させた。薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（酢酸エチル／ヘキサ
ンの１：１容量を用いる）によると、未反応出発物質は
ごく少量だった。この時点で、2.4ｇのナトリウムメト
キシド（0.044モル）を添加し、還流を18時間続けた。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により、所望の
ヒダントイン最終生成物のみになっていることが示され
た。工程完了後、反応混合物（懸濁物）を室温（約20
℃）まで冷却し、減圧濃縮し、100mlの水で希釈した。
得られた水溶液を１Ｎ塩酸によりpH5.0まで酸性化し、
得られた白色固体生成物を吸引濾過により回収し、水洗
し恒量まで風乾した。メタノール／クロロホルムからの
この物質の再結晶化は、848mg（78％）の純（５′Ｓ）-
3′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンを256
〜258℃で溶融する微細な白色針状結晶として与えた：
［α］25゜ D＋42.75°（ｃ＝１，メタノール）］；1HNMR
(300MHz,DMSO-d6)δ1.92(m,2H);2.15(m,2H),2.90(t,2
H),7.62(s,1H),8.50(s,1H),8.57(s,1H)。
ヒドロフラン50ml中の1.73ｇ（0.00434モル）の純粋異
性体の（５′，Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,7′,8′−テ
トラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカルバモイル］
スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオ
ン・ヘミヘキサネート（実施例２の［(S)(R)-ジアステ
レオマ生成物）と4.68ｇ（0.086モル）のナトリウムメ
トキシドとよりなる混合物を18時間還流させた。薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（酢酸エチル／ヘキサ
ンの１：１容量を用いる）によると、未反応出発物質は
ごく少量だった。この時点で、2.4ｇのナトリウムメト
キシド（0.044モル）を添加し、還流を18時間続けた。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により、所望の
ヒダントイン最終生成物のみになっていることが示され
た。工程完了後、反応混合物（懸濁物）を室温（約20
℃）まで冷却し、減圧濃縮し、100mlの水で希釈した。
得られた水溶液を１Ｎ塩酸によりpH5.0まで酸性化し、
得られた白色固体生成物を吸引濾過により回収し、水洗
し恒量まで風乾した。メタノール／クロロホルムからの
この物質の再結晶化は、848mg（78％）の純（５′Ｓ）-
3′−クロル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ
［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンを256
〜258℃で溶融する微細な白色針状結晶として与えた：
［α］25゜ D＋42.75°（ｃ＝１，メタノール）］；1HNMR
(300MHz,DMSO-d6)δ1.92(m,2H);2.15(m,2H),2.90(t,2
H),7.62(s,1H),8.50(s,1H),8.57(s,1H)。
分析；Ｃ１１Ｈ１０ＣＮ３Ｏ２：Ｃ，52.50に対する
計算値：Ｈ，4.01；Ｎ，16.70。実測値：Ｃ，52.71；
Ｈ，4.23；Ｎ，16.51。
計算値：Ｈ，4.01；Ｎ，16.70。実測値：Ｃ，52.71；
Ｈ，4.23；Ｎ，16.51。
同様にして、乾燥テトラヒドロフラン50ml中の1.5ｇ
（0.00375モル）の純（５′Ｒ）-3′−クロル-5′,6′,
7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカル
バモイル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］
-2,5-ジオン・ヘミヘキサネート（実施例３の［(R)(R)-
ジアステレオマ生成物）と5.94ｇ（0.110モル）のナト
リウムメトキシド（30当量）とを同じ手順で18時間還流
させ、後処理およびメタノール／クロロホルムからの再
結晶化の後、890mg（94％）の純（５′Ｒ）-3′−クロ
ル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ［イミダゾリ
ジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンが258〜259℃で溶
融する白色針状結晶として得られた：［α］25゜ D−42.1
°（ｃ＝１，メタノール）］。
（0.00375モル）の純（５′Ｒ）-3′−クロル-5′,6′,
7′,8′−テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカル
バモイル］スピロ［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］
-2,5-ジオン・ヘミヘキサネート（実施例３の［(R)(R)-
ジアステレオマ生成物）と5.94ｇ（0.110モル）のナト
リウムメトキシド（30当量）とを同じ手順で18時間還流
させ、後処理およびメタノール／クロロホルムからの再
結晶化の後、890mg（94％）の純（５′Ｒ）-3′−クロ
ル-5′,6′,7′,8′−テトラヒドロスピロ［イミダゾリ
ジン-4,5′−キノリン］-2,5-ジオンが258〜259℃で溶
融する白色針状結晶として得られた：［α］25゜ D−42.1
°（ｃ＝１，メタノール）］。
分析；Ｃ１１Ｈ１０ＣＮ３Ｏ２に対する計算値：Ｃ，
52.50；Ｈ，4.01；Ｎ，16.70。実測値：Ｃ，52.71；
Ｈ，3.80；Ｎ，16.43。
52.50；Ｈ，4.01；Ｎ，16.70。実測値：Ｃ，52.71；
Ｈ，3.80；Ｎ，16.43。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/20 9165−4Ｃ
Claims (10)
- 【請求項１】ラセミ型スピロヒダントイン化合物をその
光学対掌体まで分割するに際し、 (a)式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｑはメチン
もしくは窒素であり、かつＹはメチレン、酸素もしくは
硫黄である］ のラセミ化合物を、反応不活性の極性有機溶剤中にて塩
素の存在下に約５〜約４０℃の範囲の温度で少なくとも
当モル量の式ＲＮＣＯ［式中、Ｒは(S)-もしくは(R)-1-
フェニルエチルまたは(S)-もしくは(R)-1-(1-ナフチ
ル）エチルである］の光学活性不斉イソシアネートと反
応させて、式： ［式中、Ｘ，Ｑ，ＹおよびＲはそれぞれ上記の意味を有
する。］ のジアステレオマウレイド化合物を生成する反応を実質
的に完結させ、 (b)得られたジアステレオマ混合物をその成分の部分に
分離し、 (c)次いで工程(b)で得られた分離ウレイドジアステレオ
マを、非プロトン有機溶剤中にて約20℃〜反応混合物の
還流温度の範囲にある温度でモル過剰のアルカリ金属低
級アルコキシド（Ｃ１〜Ｃ４）により処理して対応の光
学活性ヒダントイン化合物に変換し、次いで酸性化して
所望の光学異性体を得る。 ことを特徴とするラセミ型スピロヒダントイン化合物の
分割方法。 - 【請求項２】Ｘが弗素であり、Ｑがメチンであり、Ｙが
酸素であり、かつＲが(R)-1-フェニルエチルである請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】Ｘが塩素であり、Ｑが窒素であり、Ｙがメ
チレンであり、かつＲが(R)-1-フェニルエチルである請
求項１記載の方法。 - 【請求項４】実質的に当モル量のラセミ型スピロヒダン
トイン化合物と不斉イソシアネートと塩基とを工程(a)
で用いる請求項１記載の方法。 - 【請求項５】工程(a)で用いる反応不活性の極性有機溶
剤が全部で５個までの炭素原子を有する低級Ｎ，Ｎ−ジ
アルキル低級アルカノアミドであり、かつ前記工程で用
いる塩基がアルカリ金属水素化物である請求項１記載の
方法。 - 【請求項６】低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル低級アルカノアミ
ド溶剤がジメチルホルムアミドであり、かつアルカリ金
属水素化物が水素化ナトリウムである請求項５記載の方
法。 - 【請求項７】工程(c)で用いる非プロトン有機溶剤がテ
トラヒドロフランであり、かつ前記工程で用いるアルカ
リ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである請求
項１記載の方法。 - 【請求項８】式： ［式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、 Ｑはメチンもしくは窒素であり、 Ｙはメチレン、酸素もしくは硫黄であり、かつＲは(S)-
もしくは(R)-1-フェニルエチルまたは(S)-もしくは(R)-
1-(1-ナフチル）エチルである］ のジアステレオマウレイド化合物。 - 【請求項９】(4S)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3′-［(R)
-1-フェニルエチルカルバモイル］スピロ−［4H-1-ベン
ゾピラン-4,4′−イミダゾリジン］-2′，5′−ジオ
ン。 - 【請求項１０】(5′Ｓ）-3′−クロル-5′,6′,7′,8′
−テトラヒドロ-3-［(R)-1-フェニルエチルカルバモイ
ル］スピロ−［イミダゾリジン-4,5′−キノリン］-2,5
-ジオン。
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