DD284020A5 - Neues verfahren zum optischen auftrennen von racemischen spiro-hydantoinen - Google Patents
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Abstract
Es wir ein neues, dreistufiges Verfahren zum Auftrennen einer racemischen spiro-Hydantoin-Verbindung in ihre optischen Antipoden offenbart, das die folgenden Schritte umfaszt: (1) Umsetzen der racemischen Verbindung mit einem optisch aktiven, asymmetrischen Isocyanat mit der Formel RNCO, worin R (S- oder * oder * oder * ist, wobei die entsprechende diastereomere Ureido-Verbindung gebildet wird; (2) Auftrennen der gebildeten Diastereomeren-Mischung in ihre Bestandteile und (3) daraufhin erfolgendes Umwandeln der in Schritt (2) erhaltenen getrennten Ureido-Diastereomeren in die entsprechenden asymmetrischen Hydantoin-Verbindungen durch Versetzen mit einem Alkalimetall-nieder-alkoxid (C1-C4) und anschlieszendes Ansaeuern, worauf man das gewuenschte optische Isomere erhaelt. Die so erhaltenen Endprodukte, z. B. * (Sorbinil) und * 6, 7, * sind bekannt dafuer, dasz sie bei der Verhuetung oder Linderung bestimmter chronischer Diabetes-Komplikationen von Wert sind. Die vorgenannten diastereomeren Ureido-Verbindungen sind neue Verbindungen.{Sorbinil; optisches Auftrennen; spiro-Hydantoine; Ureido-Verbindungen; Diastereomere; optische Aktivitaet; Isocyanat}
Description
spi ro-Hvdantoinen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues und wertvolles Verfahren zum Auflösen einer racemischen spj_ro-HydantoinVerbindung in ihre optischen Antipoden. Insbesondere bezieht sie sich auf ein neues, dreistufiges Verfahren zum Herstellen verschiedener optisch aktiver asymmetrischer spj_ro-HydantoinVerbindungen (einschließlich von Sorbinil), von denen bekannt ist, daß sie bei der medizinischen Kontrolle von bestimmten chronischen Diabetes-Komplikationen, die durch Diabetes mellitus entstehen, von Wert sind. Die Erfindung umfaßt auch bestimmte neue Ureido-Verbindungen, die im vorgenannten neuen Verfahren als Zwischenverbindungen verwendet werden.
Gemäß dem bisherigen Stand der Technik ist es nun bekannt, daß sich bestimmte optische Isomere von verschiedenen asymmetrischen spiro-Hydantoin-Verbindungen als Aldose-Reduktase-Inhibitoren eignen und deshalb bei der Behandlung von bestimmten chronischen Diabetes-Komplikationen wie diabetischen Katarakten, Neuropathie und Retinopathie etc. von Wert sind. Unter diesen Mitteln finden sich solche optisch aktiven Verbindungen wie (4S)-(+)-6-F1uor-2.3-dihydro-spiro[4H-benzopyran-4,4,'-imidazolidin]-2',5'-dion (Sorbinil), das von R. Sarges im US-Patent Nr. 4.130.714 beschrieben und beansprucht wurde, und (S'Sj-S'-Chlor-S1,6',7'. 8'-tetrahvdro-spi rol" imidazol idin-4.5'-chinol in]-2,5-dion, das von CA. Lipinski in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 180.421 (veröffentlicht am 7. Mai 1986) offenbart wurde.
In der Vergangenheit wurden diese speziellen Verbindungen (d.h. die optischen Isomeren) auf verschiedene Weise erhalten. Beispielsweise wurde Sorbinil zuerst nach optischer Auftrennung der entsprechenden dJ.-Verbindung mit 1-Brucin erhalten und von R. Sarges im vorgenannten US-Patent 4.130.714 als d-6-Fluor-SPi ro-rchroman-4,4'-imidazolidinl-2'.5'-dion offenbart. Spätere Weiterentwicklungen der Synthese benutzten den Einsatz optischer Induktion, indem man von einem Keton-Edukt (nämlich 6-Fluor-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on) und optisch aktivem (S)-a-Methy1benzyl amin in Gegenwart von Titantetrachlorid ausging, wie es R. Sarges et al. im Journal of the American Chemical Society, Bd. 47, S. 4081 (1982) berichtete, während vor kurzem im US-Patent Nr. 4.716.113 von F.J. Urban ein vielstufiges Verfahren zur Herstellung von Sorbinil, ausgehend von 2-(4'-Fluorphenoxy)ethylbromid, beschrieben wurde, worin das Enzym a-Chymotrypsin verwendet wird, um das als 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäuremethylester bekannte Zwischenprodukt in seine jeweiligen optischen Antipoden aufzutrennen, bevor es durch Behandeln mit einem Al kaiimetallcyanat in einem sauren
Medium in die gewünschte s_ßj_r_o.-Hydantoin-Ringverbindung umgewandelt wird.
Während man derzeit au* der Suche nach verbesserten Herstellungsverfahren auf diesem speziellen Sektor ist, weiß man bisher doch noch wenig über den Einsatz anderer Methoden der asymmetrischen Induktion, zum Beispiel über die Umsetzung eines asymmetrischen Ioscyanats mit dem spi ro-Hydantoin-Ri ngsvstem etc., obwohl diese Verfahren kürzlich auf dem Gebiet der Heterocyclen-Chemie bei de- Anwendung auf andere heterocyclische Ringsysteme mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt wurden. Beispielsweise ist in einer Veröffentlichung von W.H. Pirkle et al., die im Journal of Organic Chemistry. Bd. 49, S. 2433 (1984) erschienen ist, ein Verfahren zum Auftrennen verschiedener chiraler Lactame beschrieben, worin diese Verbindungen mit einem chiralen Isocyanat, z.B. a-Phenylethylisocyanat, zu den entsprechenden diastereomeren Ureiden umgesetzt werden, die sich dann leicht durch Chromatographieren über Siliciumdioxid trennen lassen; die gewünschten Lactam-Enantiomere werden im Anschluß daran durch Hydrolyse aus den getrennten Ureiden rückgewonnen.
Erfindungsgemäß wird nun ein neues und verbessertes Verfahren zum Auftrennen einer racemischen Sßiro-Hydantoin-Verbindung vom weiter oben diskutierten Typus in ihre optischen Antipoden durch ein neues, dreistufiges Verfahren zur Verfügung gestellt, welches die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Umsetzen einer racemischen Verbindung mit der Formel:
(D
worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl oder Ci-C«-Alkoxy ist, Q Methin oder Stickstoff ist und Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, in einem reaktionsinerten polaren organischen Solvens mit mindestens einem Moläquivalent eines optisch aktiven asymmetrischen Isocyanats mit der Formel RNCO, worin 3 zum Beispiel (S)- oder (R)-1-Phenylethyl oder (S)- oder (R)-1-(1-Naphthyl)ethyl ist, in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 5'C bis etwa 4O1C liegt, bis die Umsetzung zur diastereomeren 'Jreido-Verbindung mit der Formel
(II)
worin X1 Q, Y und R jeweils wie voranstehend definiert sind, im wesentlichen vollständig ist,
(b) Auftrennen der gebildeten Diastereomeren-Mischung in ihre BestandteiIe und
(c) sich daran anschließendes Umwandeln der in Schritt (b) erhaltenen getrennten Ureido-Diastereomeren in die entsprechenden optisch aktiven Hydantoin-Verbindungen durch Versetzen mit einem molaren Überschuß an Al kaiimetal1-niederalkoxid (Al kaiialkoholat, Ci-C*) in einem aprotischen organischen Solvens bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 20°C bis zur Siedetemperatur der Reakt'onsmischung liegt und anschließendes Ansäuern, worauf man das gewünschte optische Isomere in reiner Form und hoher Ausbeute erhält.
Auf diese Weise wird eine Verbindung wie z.B. racemisches 6-Fluor-2.3-dihydro-spi ro[4H-1-benzopyran-4.4.'-imidazo1idin]-2',5'-dion über die neue Zwischenverbindung (4S)-6-Fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-phenylethylcarbamoy1lspi roT4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion auf äußerst leichte Weise in (4S)-( + )-6-Fluor-2,3-dihydro-spiroΓ4H-1-benzopyran-4,4,'-
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imidazolidin]-2',5'-dion (Sorbinil) überführt, ohne daß dabei die mit der bisherigen Technik verknüpften Nachteile auftreten wurden. Auf ähnliche Weise wird racemisches 3'-Chlor-5',6',-7 ' ,8 '-tetrahydro-s_pj_ro[imidazol idin-4,5 '-chino 1 in]-2 ,5-dion, über die neue Zwischenverbindung (5'S)-3'-Ch1or-5',6',7',8'-tetrahydro-3-[(R)-I-pheny1 ethyl carbamoyllspi roFimidazolidin-4,5'-chinol in]-2,5--dion auf ähnlich einfache Weise in (5'S)-3'-ChI or-5',6',7'.8'-tetrahvdro-spi roΓimidazolidin-4,5'-chinolin]-2,5-dion überführt.
Dementsprechend sind auch die neuen Zwischenverbindungen, die in diesem Verfahren verwendet werden, in den Gegenstand dieser Erfindung eingeschlossen, wie z.B. die neuen Ureido-Verbindungen, die in Stufe (a) hergestellt werden und als Zwischenverbindungen, die zu den in Stufe (b) hergestellten, getrennten Diastereomeren führen, von Wert sind, welch letztere schließlich die gewünschten optisch aktiven sfilro-Hydantoin-Endprodukte ergeben. Die vorliegende Erfindung umfaßt demzufolge eine neue diastereomere Ureido-Verbindung mit der Formel
N-C-NHR
(ID
worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ist, Q Methin oder Stickstoff ist, Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist und R (SJ- oder (Rj-1-Phenylethyl oder -1-(1-Naphthyl)ethyl ist. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Kategorie umfassen diejenigen mit der obigen Formel, in denen X Fluor ist, Q Methin ist und Y Sauerstoff ist, sowie diejenigen, worin X Chlor ist, Q Stickstoff ist und Y Methylen ist. R ist in jedem Falle am meisten bevorzugt (R)-I-Phenylethyl. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen für die vorgenannten Zwecke umfassen (4S)-6-Fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-
phenyl ethyl carbamoyl]s_ßj_ro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',S'-diori und (5*S_)-3'-Chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-3-[(R)-1-phenylethyl carbamoylIspi ro[imidazolidin-4,5'-chi no1in]-2,5-dion, da dies diejenigen Zwischenverbindungen sind, die zu Sorbinil bzw. (5'S)-3'-Chlor-5'.6'.7'.8'-tetrahvdro-spiro-[imidazoiidin-4,5'-chinolin]-2,5-dion führen, wie schon weiter oben dargelegt.
Erfindungsgemäß wird die Umsetzung einer racemischen spiro-Hydantoin-Verbindung mit der Strukturformel (I), worin X, Q und Y jeweils wie voranstehend definiert sind, mit einem optisch aktiven asymmetrischen Isocyanat mit der Formel RNCO1 worin R ebenfalls wie voranstehend definiert ist, zu der entsprechenden diastereomeren Ureido-Verbindung mit der Strukturformel (II), wie es die Stufe (a) vorsieht, am wirksamsten ausgeführt, indem diese Umsetzung in einem basischen Solvens als Medium durchgeführt wird. Insbesondere erfolgt dies am besten durch Ausführen der Umsetzung in einem reaktionsinerten polaren organischen Solvens, z.B. einem cyclischen Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem niederen Dialkyl(Ci-C3)sulfoxid oder einem niederen Ν,Ν-Dialkyl-niederaikansäureamid mit insgesamt bis zu fünf Kohlenstoffatomen, und wobei man vorzugsweise mindestens eine äquimolare Menge an Base wie z.B. einem organischen tertiären Amin wie Triethylamin oder Pyridin oder einem Alkalimetallhydrid wie Lithium- oder Natriumhydrid (in Mineralöl) etc., bezogen auf die racemische s_pj_ro-Hydantoin-Ausgangsverbindung, verwendet. In diesem Zusammenhang bevorzugte niedere Dialkylsulfoxide für die Verwendung als Solvens umfassen Dimethylsi.ilfoxid, Diethylsulfoxid und Di-n-propylsulfoxid, während die bevorzugten niederen N.N-Dialkylniederalkansäureamide Dimethylformamid, Diethylformamid und Dimethylacetamid umfassen. Alle die optisch aktiven Isocyanat-Verbindungen (RNCO), die in dieser Umsetzung als Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen und sind entweder leicht im Handel erhältlich oder lassen sich ansonsten von den
Fachleuten leicht unter Verwendung gut bekannter Verfahren herst len, die von leicht verfügbaren Substanzen ausgehen. Gewöhnlich wird die Verwendung von mindestens einem Moläquivalent des Isocyanat-Reaktionspartners in der vorgenannten erfindungsgemäßen Umsetzung der Stufe (a) bevorzugt, und es ist in vielen Fällen sogar am meisten wünschenswert, im wesentlichen äquimolare Mengen an racemischer Verbindung und optisch aktivem asymmetrischem Isocyanat einzusetzen, um die Kosten wirksam zu minimieren und die Reinheit des Produktes zu maximieren. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, die im Bereich von etwa 5'C bi.-5 etwa 40'C liegt, bis die Umsetzung zu der diastereomeren Ureido-Verbindung im wesentlichen vollständig ist. Dies wird wiederum häufig vorzugsweise einen Zeitraum von mindestens 18 Stunden erfordern, wenn die Umsetzung, wie es am bequemsten ist, bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Nach Abschluß dieser Reaktionsstufe läßt sich die gewünschte dicistereomere Ureido-Verbindung (die eine Mischung von diastereomeren Ureiden ist) durch eine Reihe von üblichen Techniken und am meisten bevorzugt dadurch aus der Reaktionsmischung isolieren, daß man die letztgenannte zuerst mit Eis/Wasser verdünnt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Solvens wie Diethylether extrahiert oder ansonsten dadurch, daß man die abgeschreckte wäßrige Mischung ansäuert, um das gewünschte Produkt daraus auszufällen.
Die Diastereomeren-Mischung der Ureide, die in Stufe (a) gebildet wurde, wird dann mit Hilfe von z.B. fraktionierter Kristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen und am meisten bevorzugt durch Chromatographieren über Siliciumdioxid nach Standard-Techniken der analytischen organischen Chemie in ihre Bestandteile getrennt. Beispielsweise werden alle die durch Umsetzen des racemischen 6-F1uor-2.3-dihydro-spi ro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dions des US-Patents Nr. 4.130.714 mit entweder (R)-(+)- oder (S)-(-)-a-Methylbenzylisocyanat oder mit (Ri-f-)- oder (S)-( + )-(a-Naphthyl )ethylisocyanat gebildeten Diastereomere chromatographisch durch Säulenchromatographie über Silicagel getrennt, wie im experi-
-11- £ ο 4 'j χ ο
mentellen Teil der vorliegenden Beschreibung genauer dargelegt wird (siehe diesbezüglich Beispiele 1-4). Auf die gleiche Weise werden die durch Umsetzen des racemischen 3'-Chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-spi ro[imidazolidin-4,5'-chinolin]-2,5-dions (als Genericum offenbart in der europäischen Patentanmeldung Nr. 180.421, veröffentlicht am 7. Mai 1S86) mit entweder (R)-(+)- oder (S)-(-)-Q-Methylbenzylisocyanat oder mit (R)-(-)- oder (S)-(+)-(a-Naphthyl)ethylisocyanat jeweils ähnlich mit Hilfe von Säulenchromatographie über Silicagel getrennt.
Die dritte und letzte Stufe des dreistufigen erfindungsgemäßen Verfahrens schließt das Umwandeln der in Stufe (b) erhaltenen, getrennten Ureido-Diastereomeren in die entsprechenden optisch aktiven Hydantoine durch Versetzen mit einem Molüberschuß eines Alkalimetal1-niederalkoxids (-alkoholate, Ci-C* ) wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Lithiummethanolat und Kaliumtert.-butanolat in einem aprotischen organischen Solvens bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 20'C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegt, und anschlisßendes Ansäuern ein, worauf man das gewünschte optisch aktive Isomere erhält. Bevorzugte aprotische organischen Solventien umfassen Acetonitril, cyclische Ether wie Dioxan und Tetrahydrofuran wie auch niedere Ν,Ν-Dialkyl-niederalkansäureamide mit insgesamt bis zu fünf Kohlenstoffatomen wie Dimethylformamid, Diethyl-· formamid und Diethylacetamid. Das bevorzugte Alkalimetallalkoxid-Reagens für die Hydrolysereaktion der Stufe (c) ist Natriummethanolat, während das bevorzugte Solvens Tetrahydrofuran ist. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser speziellen Stufe beträgt das Molverhältnis von Alkalimetallalkoxid zu getrenntem Ureido-Diastereomerem etwa 3:1 bis etwa 30:1, während der bevorzugte Temperaturbereich etwa 65'C bis etwa 100'C umfaßt, wenn man die Umsetzung innerhalb eines Zeitraums von vorzugsweise etwa vier bis etwa 48 Stunden ablaufen läßt. Nach Abschluß dieser Stufe wird dann die gewünschte optisch aktive Hydantoin-Verbindung dadurch als Neutral verbindung aus der Reaktionsmischung isoliert, daß man zuerst die Mischung unter vermindertem Druck einengt, dann mit Wasser verdünnt
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(wenn notwendig) und daraufhin eine ausreichende Menge an verdünnter Säure zufügt, um das Ausfällen des gewünschten spixo-Hydantoin-Enantiomeren daraus zu bewirken.
Die racemischen spi ro-Hydantoin-Verhi ndungen. die man als Ausgangssubstanzen (oder als Substrate) zum Ausführen des erfindungsgemäßen Trennverfahrens benötigt, sind bekannte Verbindungen, die sich vom Fachmann unter Einsatz klassischer Verfahren der orqanischen Synthese leicht herstellen lassen, wobei dieser von üblichen chemischen Reagentien und/oder im Handel erhältlichen Substanzen ausgeht. Beispielsweise läßt sich racemisch^ 6-Fluor-2 , 3-dihydro-£ßj_rg.[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazol idin]-2',5'-dion leicht nach dem von R. Sarges im US-Patent Nr. 4.130.714 beschriebenen Verfahren herstellen, wo es als erstes unter der Bezeichnung dl-6-Fluor-spi ro[chroman-4.4'-imidazo1idin]-2',b'-dion veröffentlicht wurde, während racemisches 31-ChI or-5',6',7',8'-tetrahydr:-spi ro Γimidazolidin-4,5'-chinolin]-2,5-dion recht einfach dadurch herzustellen ist, daß man die von R. Sarges et al. im US-Patent Nr. 4.117.230 und von CA. Lipinski in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 180.421 (offengelegt am 7. Mai 1986) beschriebenen allgemeinen Verfahren verwendet, wie sie im einzelnen genauer im experimentellen Teil der vorliegenden Beschreibung dargelegt werden (siehe diesbezüglich die HerstelTungsbeispiele A bis E). Lie anderen racemischen spj_ro-Hydantoin-Ausgangssubstanzen dieser Erfindung können ebenfalls unter Verwendung der jeweiligen Syntheseverfahren der US-Patente mit den Nummern 4.117.230 und 4.130.714 oder ansonsten durch Anwenden der allgemeinen Verfahren der vorgenannten europäischen Patentanmeldung, die oben erwähnt wurde, hergestellt werden.
Wie weiter oben angemerkt, sind die optisch aktiven spi ro-Hydantoin-Endprodukte, die durch das erfindungsgemäße Verfahren anfallen, wie (4S)-(+)-6-Fluor-2.3-dihydro-spiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (Sorbinil) und (5'S)-3'-Chlor-5' ,6' ,7' , 8' -tev.rahydro-sßiro[ imidazol idin-4, 5 ' -chinol in]-2,5-dion und dergleichen als wertvoll auf dem Gebiet der medi-
zinischen Chemie bekannt, da sie bestimmte chronische Diabetes-Komplikationen, die durch Diabetes mellitus verursacht werden, verhindern oder lindern (siehe zum Beispiel die US-Patente Nr. 4.117.230, 4.130.714 und die offengelegte europäische Patentanmeldung Nr. 180.421).
So stellt, also das neue erfindungsgemäße Verfahren die benötigten und wertvollen optisch aktiven soi ro-Hvdantoi n-Enantiomeren, die voranstehend besprochen wurden, in reiner Form und hoher Ausbeute durch ein einzigartiges dreistufiges Verfahren zur Verfügung, das wegen der Einfachheit der Synthese und der starken Verringerung der dabei anfallenden Kosten eine wesentliche verbesserung darstellt.
Eine aus 250 g (1,39 mol) 1,1,2,3-Tetrachlor-2-propen (Columbia Organic Chemical Co., Camden, South Carolina) und 250 ml 98 %iger Schwefelsäure bestehende Mischung wurde bei 36-39*C 16 Stunden larg gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die gebildete Lösung auf 25'C gekühlt und dann langsam auf 250 ml gut gerührtes Eis/Wasser gegossen, das sich in einem großen, von außen durch ein Trockeneis/Aceton-Bad gekühlten Becherglas befand, soda|3 die Innentemperatur der gerührten Mischung immer gut unterhalb von 10'C blieb. Nach weiterem Kühlen der gerührten Mischung auf unter -40'C wurden die gebildeten Feststoffe abfiltriert und dann auf Gewichtskonstanz getrocknet, was schließlich 105,2 g (71*) rohen 2-Chlormalonaldehyd ergab.
Eine Lösung, bestehend aus 105,2 g (1,0 mol) 2-Chlormalonaldehyd (dem Produkt des Herstellungsbeispiels A), gelöst in 500 ml Methylenchlorid, wurde mit 72 ml (1,0 mol) Thionylchlorid versetzt und dann zu leichtem Rückfluß erhitzt, bis sie
wieder homogen war. Nun wurde das Heizen unterbrochen, und das Solvens und überschüssiges Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abgezogen (unter Verwendung eines Rotationsverdampfers mit Beheizung von außen). Der zähe, ölige Rückstand war im wesentlichen reines 1,2-Dichlor-1-propen-3-al und wurde direkt, ohne daß weitere Reinigung notwendig gewesen wäre, in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt,
In einen mit einer Dean-Stark-FalIe ausgerüsteten Dreiliter-Reaktionsko!ben gab man unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre 900 ml Benzol. Nach Erhitzen dieses Solvens' auf 70'C wurden 100 g (0,89 mol) 1,3-Cyclohexandion zugesetzt, und die gebildete Lösung wurde dann 1,75 Stunden lang mit Ammoniak-Gas versetzt. Nach diesem Zeitraum hatten sich 14 ml "Wasser in der Falle gesammelt (dieses war Wasser aus der Kondensationsreaktion). Die gebildete Roaktionsmischung ließ man dann über Nacht (ca. 16 Stunden) stehen und dabei auf 25"C abkühlen, trennte darauf die gelbe Substanz, die sich gebildet hatte, durch Saugfiltration ab und erhielt schließlich 102,9 g rohes 3-Amino-2-cyclohexen-1-on. Die Ausbeute an Rohprodukt war annähernd quantitativ. Die Produktsubstanz wurde als solche im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt, ohne daß eine weitere Reinigung notwendig gewesen wäre.
Zu einer mechanisch gerührten Suspension, bestehend aus 60,0 g Lithiumchlorid in 350 ml wasserfreiem Dimethylformamid, wurden bei 40"C 88,9 g (0,80 mol) S-Amino-Z-cyclohexen-i-on (das Produkt des Herstellungsbeispiels C) zugegeben. Als sich die gesamte Substanz gelöst hatte, wurde die Temperatur auf 60"C angehoben, und die Gesamtmenge des im Herstellunysbeispiel B erhaltenen 1,2-Dichlor-1-propen-3-a!s (d.h. des Produkts des Herstellungsbeispiels B) wurde auf einmal zugesetzt. Dies führte zu einem leichten Temperaturanstieg, begleitet von
heftiger Gasentwicklung. Nachdem man die Reaktionsmischung bei 90"C eine Stunde lang hatte stehen lassen, wurde der Reaktionskolben mitsamt Inhalt auf 25'C gekühlt, und der Inhalt wurde auf 400 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wurde dann mit zwölf 500-ml-Portionen Hexan extrahiert, die darauf vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Eindampfen des Solvens1 unter vermindertem Druck erhielt man schließlich 51,62 g (28%) reines 3-Chlor-5,6,7,e-Tetrahydro-5-chinolin in Form eines bei 88-94"C schmelzenden gelben Feststoffs; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,10 (m, 2H)1 2,65 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Die 28-Xige Ausbeute des Endprodukts bezog sich auf die Menge des in Herstellungsbeispiel B als Edukt eingesetzten 2-Chlormalonaldehyds.
Eine aus 51.62 g (0,284 mol ) 3-Chlor-5,6,7,8-cetrahydro-5-chinolin (dem Produkt aus Herstellungsbeispiel D), 32,22 g (0,495 mol) Kaiiumcyanid, 167 g (1,74 mol) Ammoniumcarbonat und 38,7 g (0,372 mol) Natriumhydrogensulfit in 400 ml Formamid bestehende Mischung wurde in einen Autok.aven aus rostfreiem Stahl gegeben, der mit oinem mechanischen Rührer versehen war, und 12 Stunden lang auf 75'C erhitzt (wobei sich ein Innendruck von etwa 200 p.s.i.g. aufbaute). Nach Abschluß dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung auf 25'C gekühlt, und der abgekühlte Inhalt des Autoklaven wurde dann entfernt und darauf mit 6N Salzsäure auf pH 7,0 angesäuert, worauf die Mischung weiter auf O'C gekühlt wurde, um das Rohprodukt auszufällen (Ausbeute 61,71 g). Umkristallisieren der letztgenannten Substanz aus wäßrigem Ethanol ergab dann, nach 24-stündigem Trocknen im Vakuum bei 1OO'C/15 mm Hg, 52,17 g (73%) reines racemisches 3'-Chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiroΓ imidazo!idin-4,5'-chinolin]-2,5-dion, Smp. 23O'C-233'C; 1H-NMR (300MHz, DMSO-dc) δ 1,82-2,02 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,88 (t, 2H)1 7,63 (d, J = 3Hz. 1H), 8,50 (d, J = 3Hz, 1H), 8,57 (s, 1H).
L 1
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden in einem flammengetrockneten Reaktionskolben 271 mg (0,00679 mol) 60%iges Natriumhydrid (dispergiert in Mineralöl) mit Hexan gewaschen, um das öl zu entfernen, und dann unter fortwährendem Rühren in 15 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Unter Rühren wurden der entstandenen Suspension auf einmal 1.61 g (0,00679 mol) racemisches 6-Fiuor-2.3-dihydro-spiro[4H-1-benzopvran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (hergestellt nach dem von R. Sarges im US-Patent Nr. 4.130.714 beschriebenen Verfahren) und dann weitere 5 ml trockenes Dimethylformamid zugesetzt, um das Rühren zu erleichtern. Nachdem man die gebildete Suspension bei Raumtemperatur (ca. 20'C) 35 Minuten lang gerührt hatte, wurde sie mit 1,0 g (0,00679 mol) (R )-( + )-a-Methylbenzy1-isocyanat (bezogen von Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) versetzt und dann bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung auf O'C gekühlt und auf 100 ml Eis/Wasser gegossen, worauf die wäßrige Mischung mit drei 50-ml-Portionen Diethylether extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das entstandene Filtrat wurde im Vakuum darauf zu 1,52 g (58%) Rohprodukt eingeengt, da.s sich als eine Mischung aus den diastereomtren Ureiden, bestehend aus (4R)- und (4S)-6-Fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-phenylethylcarbamoyl]-soi ror4H-1-benzopyran-4.4'-imidazolidin]-2',5'-dion, erwies. Diese Diastereomeren-Mischung wurde dann über Silicagel (230-400 mesh) chromatographiert, wobei Hexan/Ethylacetat (Volumenverhältnis 7:3) als Elutionsmittel diente. Auf di^se Weise erhielt man schließlich 592 mg (45%) des reinen (S)(R)-Diastereomeren (Smp. 227-229'C) und 637 mg (49%) des reinen (R)(R)-Diastereomeren (Smp. 222-225'C), sowie 267 mg einer Isomeren-Mischung. Das reine (S)(R)-Diastereomere, also (4S)-6-Fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-phenyl ethylcarbamoyl1-spiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, Smp. 227-2290C, wurde weiterhin mit Hilfe von Dater. der kernmagnetischen Resonanz und
der Elementaranalyse charakterisiert: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,40 (d, 3H)1 2,26 (d, IH), 2,75 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,77 (t, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,40 (d, 1H).
Analyse
Berechnet für C20H18FN304:
• C 62,66 H 4,73 N 10,93 % Gefunden: C 62,69 H 4,63 N 10,54 %.
Das reine (R)(R)-Diastereomere, nämlich (4R)-6-Fluor-2,3-dihydro-3'-[ (R)- 1 -phenylethylcarbamoyl ]-sß±ro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, Smp. 222-225'C, wurde ebenfalls weiterhin mit Hilfe von Daten der kernmagnetischen Resonanz und der Elementaranalyse charakterisiert: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,40 (d, 3H), 2,28 (d, 1H), 2,86 (t, 1H), 4,32 fm, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,76 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,12-7,45 (m, 5H), 8,36 (d, 1H).
Analyse
Berechnet für C20H18FN3O4:
C 62,66 H 4,73 N 10,93 %
Gefunden: C 62,80 H 4,43 N 10,91 %.
Unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden in einem flammengetrockneten Reaktionskolben 820 mg (0,02 mol) 60Xiges Natriumhydrid (dispergiert in Mineralöl) mit Hexan gewaschen, um das öl zu entfernen, und danach unter fortwährendem Rühren in 60 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Zu der entstandenen Suspension gab man unter Rühren 5,13 g (0,02 mol) racemisches 3'-ChIor-5',6',7', 8'-tetrahydro-spj_ro[imidazolidin-4,5'-chinolin]-2,5-dion (das Produkt des Herstellungsbeispiels E). Die gebildete weiße Suspension wurde als nächstes bei Raumtemperatur (ca. 20°C) 30 Minuten lang gerührt, worauf hierzu 3,0 g (0,02 mol) (R)-(+)-a-Methylbenzy1-isocyanat (Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) gegeben wurde. Die gebildete Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Analyse (DC) (unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan im Volumenverhältnis 1:1 als Elutionsmittel) zeigte, daß nur das Diastereomeren-Paar vorlag. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung auf 300 ml Eis/Wasser gegossen, dann gerührt und mit 1N Salzsäure auf pH 4 angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute des so erhaltenen Produkts betrug 8,03 g (98X) und erwies sich al« Mischung diastereomerer Ureide, nämlich (51R)- und ( 5'S_)-3' -Chlor-5 ' , 6 ' , 7 ' , θ'-tetrahydro-3-[(R)-1-phenyl ethyl carbamoylIspi roFimidazolidin-4,5'-chinolin]-2,5-dion, die bei 140-160'C schmolz. Diese Mischung wurde dann chromatographiert, indem man zuerst 6,6 g des Produkts in einer riöglichst kleinen Menge an Ethylacetat löste und die Lösung auf eine Si 1icagel-Säule (230-400 mesh) aufbrachte und mit Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 1:3) eluierte. Auf diese Weise erhielt man schließlich 1,84 g (56%) des reinen (SMR)-Diastereomeren (Smp. 95-100'C), 1,50 g (45%) des reinen (R)(B)-Diastereomeren (Smp. 80-100'C) und 2,04 g einer Isomeren-Mischung.
Das reine (S)(R)-Diastereomere, also (5'S)-3'-Chlor-5',6',-7 ' ,8'-tetrahydro-3-[ (R)- I -phenyl ethyl car bamoyl Ispi roMmidazo-1idin-4,5'-chinolin]-2,5-dion (als Semihexanat), Smp. 95-100'C, wurde darüberhinaus mit Hilfe von Daten der kernmagnetischen Resonanz und Elementaranalyse charakterisiert: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,42 (d, 3H), 1,95 (bs, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,80 (m, 1H)1 7,10-7,36 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
Analyse
Berechnet für C20H19CIN4O3 χ 0,5 CeHi4 (Hexan):
C 62,51 H 5,93 N 12,28 %
Gefunden: C 62,27 H 5,68 N 12,41 %.
Das reine (B)(R)-Diastereomere, nämlich (5'R)-3'-Chlor-5',6',7'.8'-tetrahydro-3-[(R)-1-phenylethyl-carbamoylIspiro- [imidazolidin-4,5'-chinolin]-2,5-dion (als Semihexanat), Smp.
80-100'C, wurde ebenfalls durch Elementaranalyse charakterisiert.
Analyse
Berechnet für C20H19CIN4O.1 χ 0,5 CeHi4 (Hexan):
C 62,51 H 5,93 N 12,28 %
Gefunden: C 62,67 H 5,49 N 12,26 %.
Unter einer trockenen Stickstoff-Atmosphäre erhitzte man eine Mischung, die aus 200 mg (0,00054 mol) diastereomer reinem (4S)-6-Fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-phenylethylcarbamoyl]-sol roΓ4H-1-benzopyran-4.4'-imidazolidin]-2',5'-dion [dem diastereomeren (S.) (R)-Produkt des Beispiels 1] und 1,0 g (0,0185 mol) Natriummethanol at (Fisher Scientific Co., Fairlawn, New Jersey) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bestand, vier Stunden lang zum Rückfluß und ließ sie dann auf Raumtemperatur abekühlen (ca. 20'C), worauf man das Solvens unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne abdampfte. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit einer ausreichenden Menge 1N Salzsäure versetzt, um den pH der schließlich gebildeten Lösung auf einen Wert von etwa pH 7,5 einzustellen. Der entstandene Feststoff wurde dann aurch Saugfiltration abgetrennt und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei man 392 mg Ausbeute an festem Produkt erhielt. Dieses Material wurde dann über Silicagel chromatographiert, wobei man Ethylacetat/Hexan (Volumenverhältnis 1:1) als mobile Phase einsetzte, und schließlich erhielt man 104 mg (81%) reines (4SJ-(+)-6-Fluor-2 , 3-di hy dro-s_oj_ro[ 4H-1-benzopyran-4,4'-imidazol idin'J-2 ' ,5'-dion (Sorbinil) in Form weißer Kristalle, die bei 237-2400C schmolzen; [α]ϋ25" + 54,8' (c = 1 in Methanol); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,15 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,50
(m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 8,60 (s, 1H). Dieses Produkt war in jeglicher Hinsicht mit dem entsprechenden Endprodukt im wesentlichen identisch, das von R. Sarges im Beispiel I des US-Patents Nr. 4.139.174 als d-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion [mit Smp. 241-243'C; [α]ο25* + 54,0* (c = 1 in Methanol)] bezeichnet wurde.
Auf gleiche Weise erhielt man schließlich durch Umsetzung von reinem (4ß)-6-Fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-phenyl ethyl carbamoyl1-spi ror4H-1-benzopyran-4.4'-imidazo1idin1-2',5'-dion (dem (BMR)-Diastereomeren des Beispiels 1) mit Natriummethaiolat nach dem gleichen Verfahren (unter Verwendung der gleichen Molverhältnisse wie zuvor) eine 36-*ige Ausbeute an. reinem (4R)-(- )-6-Fluor-2 ,3-dihydro-s_ßi_ro[4H-1-benzopyran-4 ,4'-imidazolidin]-2',5'-dion in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs, der bei 235-237'C schmolz; [α]ο25' -*54,Γ (c = in Methanol). Dieses Produkt war ebenfalls in jeglicher Hinsicht im wesentlichen mit dem entsprechenden Endprodukt identif;Ch, das von R. Sarges im Beispiel I des US-Patents Nr. 4.130.174 als 1-6-F1 uor-Sfij_ro-[chroman-4,4'-imidazol idin]-2',5'-dion [Smp. 241-243'C, [a]o25* -54,8' (c = 1 in Methanol)] bezeichnet wurde.
BEISPIEL 4 .
Unter einer trockenen Stickstoff-Atmosphäre wurde in einem trockenen Reaktionskolben eine Mischung aus 1,73 g (0,00434 mol) des reinen Diastereomeren (5'S)-3'-Chlor-5',6' , 7' , 8'-tetrahydro-3-[(R)-i-phenylethylcarbamoylisoiroFimidazolidin-4,5'-chinolin]-2,5-dion-Semihexanat (das (S)(ß)-Diastereomeren-Produkt des Beispiels 2) und 4,68 g (0,086 mol) Natriummethanol at in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, und nach dieser Zeiύ zeigte eine dünnschichtchromatographische Analyse (DC) (unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan im Volumenverhältnis 1:1), daß nur noch eine kleine Menge an unumgesetzem Edukt vorlag. Nun wurden weitere 2,4 g Natriummethanolat (0,044 mol) zugesetzt, und das Rückflußkochen
wurde nochmals 18 Stunden lang fortgesetzt. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigte darauf nur das gewünschte Hydantoin-Endprodukt. Nach diesem Schritt wurde die Reaktionsmischung (Suspension) auf Raumtemperatur gekühlt (ca. 20'C), im Vakuum konzentriert und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Die entstandene wäßrige Lösung wurde dann mit 1N Salzsäure auf pH 5,0 angesäuert, und das weiße, feste Produkt, das man dabei erhieVt, wurde durch Saugfiltration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Umkristallisieren dieser Substanz aus Methanol/Chloroform erbrachte 848 mg (78%) reines (51S)-3'-Chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-s_ßj_ro[ imidazol idin-4 , 5'-chinol in]-2,5-dion in Form feiner weißer Nadeln, die bei 256-258'C schmolzen, [ü]d25' + 42,75* (c = 1 in Methanol); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,90 (t, ?H), 7,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H)
Berechnet für Ci ι Hi 0CIN3O2 :
C 52,50 H 4,01 N 16,70 % Gefunden: C 52,71 H 4,23 N 16,51 %.
Auf die gleiche Weise erhielt man beim I8stündigen Rückflußkochen von 1,5 g (C,00375 mol ) reinem (51R )-3'-Chlor-5' ,6',-7 ' ,8'-tetrahydro-3-[ (R)-1 -phenyl ethyl car bamoyl ] SjDJxO [ imidazo-1idin-4,5'-chinolin]-2,5-dion-Semihexanat (dem (ßMB)-Ciastereomer-Produkt des Beispiels 2) zusammen mit 5,94 g (0,110 mol) Natriummethanol at (zwei Moläquivalenten) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran nach dem gleichen Verfahren (nach Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Methanol/Chloroform) 890 mg (94*) reines (5'R)-3'-Chlor-5',6',7',8'-tetrahydros_jD_j_ro[ imidazol idin-4,5'-chino1 in]-2,5-d ion in Form weißer Nadeln, die bei 258-259'C schmolzen, [ci]d25'- 42,Γ (c = 1 in Methanol}
Analyse Berechnet für Ci 1 Hi oClN3O2 :
C 52,50 H 4,01 N 16,70 % Gefunden: C 52,71 H 3,80 N 16,43 %.
Claims (10)
- PATENTANSPRÜCHE1 . Verfahren zum Auflösen einer racemischen sfij_ro-Hydan to inVerbindung in ihre optischen Antip<->d*n, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaß^: (a) Umsetzen einer racemischen Verbindung mit der(Dworin X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-C*-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ist, Q Methin oder Stickstoff ist und Y Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist, in einem reaktionsinerten polaren organischen Solvens mit mindestens einem Moläquivalent eines-Z-284optisch aktiven asymmetrischen Isocyanats mit der Formel RNCO, worin R (SJ- oder (R)-1-Phenyiethy1 oder (£)- oder (R)-I-(I-Naphthyl )ethyl ist, in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 5'C bis etwa 40'C liegt, bis die Umsetzung zur diastereomeren Ureido-Verbindung mit der Formel(II)worin X, Q, Y und R jeweils wie voranstehend definiert sind, im wesentlichen vollständig ist,(b) Auftrennen der gebildeten Diastereomeren-Mischung in ihre BestandteiIe und(c) daraufhin erfolgendes Umwandeln der in Schritt (b) erhaltenen getrennten Ureido-Diastereomeren in die entsprechenden optisch aktiven Hydantoin-Verbindungen durch Versetzen mit einem molaren Überschuß eines Alkalimetal1-niederalkoxids (Ci-C4 ) in einem aprotischen organischen Solvens bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 20°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegt, und anschließendes An-iäuern, worauf man das gewünschte optische Isomere erhält.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Fluor ist, Q Methin ist, Y Sauerstoff ist und R (R)-I-Phenylethyl ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor ist, Q Stickstoff ist, Y Methylen ist und R (R)-1-Phenylethyl ist.- 3 - 28 4 02
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im wesentlichen äquimolare Mengen der racemischen spi ro-Hydantoin-Verbindung und des asymmetrischen Isocyanats verwendet werden.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der in Schritt (a) eingesetzten Base bezogen auf die racemische spi ro-Hydanto in-Ausgangsverbindung im wesentlichen äquimolar ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Schritt (a) eingesetzte reaktionsinerte polare organische Solvens ein niederes Ν,Ν-Dialky1-Niederalkanoylamid mit insgesamt bis zu fünf Kohlenstoffatomen ist und die in diesem Schritt verwendete Base ein Alkalimetallhydrid ist
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das niedere Ν,Ν-Dialkyl-niederal'onoylamid-Solvens Dimethylformamid ist.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Al kaiimetal1hydrid Natriumhydrid ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in Schritt (b) erfolgende Trennung der Diastereomeren-Mischung mitttels Chromatographieren über Siliciumdioxid bewirkt wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Schritt (c) eingesetzte aprotische organische Solvens Tetrahydrofuran ist und das in diesem Schritt verwendete Alkalimetallalkoholat Natriummethanolat ist.
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