NO168773B - Fremgangsmaate for spaltning av racemiske spiro-hydantoiner - Google Patents
Fremgangsmaate for spaltning av racemiske spiro-hydantoiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO168773B NO168773B NO893053A NO893053A NO168773B NO 168773 B NO168773 B NO 168773B NO 893053 A NO893053 A NO 893053A NO 893053 A NO893053 A NO 893053A NO 168773 B NO168773 B NO 168773B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- spiro
- reaction
- dione
- compound
- racemic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse gjelder en ny og nyttig fremgangsmåte
for spaltning av en racemisk spiro-hydantoin-forbindelse til sine optiske antipoder. Mer spesifikt gjelder det en ny tre-trinns prosess for fremstilling av forskjellige optisk aktive asymmetriske spiro-hydantoin-forbindelser (inkludert sorbinil), som vites å være av betydning ved medisinsk kontroll av disse kroniske diabetiske komplikasjoner som skyldes diabetes mellitus. Oppfinnelsen omfatter også innen sitt område visse tilsvarende nye ureido-forbindelser som brukes som utgangsforbindelser i den nevnte nye fremgangsmåte.
I samsvar med tidligere arbeider, er det nå kjent at visse optiske isomerer av forskjellige asymmetriske spiro-hydantoin-forbindelser er nyttige som aldose reductase inhibitorer, og videre, av betydning ved behandling av visse kroniske diabetiske komplikasjoner så som diabetisk katarakt, nevropati og retino-pati, osv. Inkludert blant disse midler er slike optisk aktive forbindelser som (4S)-(+)-6-fluor-2, S-dihydro-spirof^H-benzopyran^ ,4 '-imidazolidin]-2 '-5'-dion (sorbinil), som er beskrevet og krevd patentert av R. Sarges i US-patent nr. 4,130,714 og (5'S)-3'-klor-5',6',7'8'-tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,5'-kinolin]2,5-dion som er omtalt av CA. Lipinski i publisert europeiske patentanmeldelse nr. 180,421 (publisert 7. mai 1986).
Tidligere har disse spesielle forbindelser (det vil si optiske isomerer) fremkommet på forskjellige måter. F.eks. fremkom sorbinil først etter spaltning av en tilsvarende dl-forbindelse med 1-brucin og ble omtalt som d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion av R. Sarges i det før nevnte US-patent nr. 4,130,714. Senere omfattet syntetisk utvikling bruken av asymmetrisk induksjon som startet med en keton-forløper (nemlig, 6-fluor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on) og optisk aktiv (S)-a-metylbenzylamin i nærvær av titan-tetraklorid som rapportert av R. Sarges et al. i Journal of Organic Chemistry, vol.17, s. 4081 (1982); mens det nyligere i US-patent nr. 4,716,113 til F. J. Urban, er beskrevet en fler-trinns fremgangsmåte for fremstilling av sorbinil som starter fra 2-(4'-fluorfenoksy)etylbromid, hvori enzymet a-chymotrypsin benyttes for å spalte intermediatet som kjennes som metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat til sine respektive optiske antipoder før overføring til den ønskede spiro-hydantoin-ring-forbindelse ved behandling med et alkalimetallcyanat i surt medium.
Ved letingen etter forbedrede fremgangsmåter for fremstilling innen dette spesielle området, er lite kjent når det gjelder bruken av andre fremgangsmåter for asymmetrisk induksjon, så som reaksjonen mellom et asymmetrisk isocyanat med spiro-hydantoin-ringsystemet osv., selv om disse fremgangsmåter forbigående har blitt anvendt tidligere med variabel suksess innen området heterocyklisk kjemi, anvendt på andre heterocyk-liske ringsystemer. F.eks., i en artikkel av W. H. Pirkle et al., offentliggjort i Journal of Organic Chemistry, vol. 49, s. 2433 (1984) er det beskrevet en fremgangsmåte for spaltning av flere kirale laktamer ved omsetning av nevnte forbindelser med et,kiralisocyanat så som a-fenyletylisocyanat, for å få de tilsvarende diastereomere ureider som deretter lett adskilles ved hjelp av kromatografering på siliciumoksyd; de ønskede laktamenantiomerer gjenvinnes deretter fra de adskilte ureider ved hjelp av hydrolyse.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, gis det nå en ny og forbedret fremgangsmåte for spaltning av en racemisk spiro-hydantoin-forbindelse av typen som tidligere er omtalt, i sine optiske antipoder ved en, ny tre-trinns fremgangsmåte som omfatter trinnene
(a) omsetning av en racemisk forbindelse med formelen:
hvori X er hydrogen, fluor, klor eller brom, Q er metin eller nitrogen og Y er metylen eller oksygen, i et reaksjonsinert polart organisk oppløsningsmiddel, med minst én ekvimolar mengde av et optisk aktiv asymmetrisk isocyanat med formelen RNCO, hvori R er
(S)- eller (R)-1-fenyletyl eller (S)- eller (R)-1-(1-naftyl)-etyl. I nærvær av en base ved en temperatur som er i området fra rundt 5°C opp til rundt 40"C, inntil reaksjonen for å danne den diastereomere ureidoforbindelse med formelen:
hvori X, Q, Y og R alle er som tidligere definert, er tilnærmet fullstendig;
(b) spaltning av den resulterende diastereomere blanding
i sine komponenter; og
(c) deretter overføring av de adskilte ureido-diastereomerer som er oppnådd i trinn (b) til den i tilsvarende asymmetriske hydantoin-forbindelse ved behandling av et overskudd i mol av et alkalimetall-lavere alkoksyd, ( C^- C^) i et ikke-protonisk organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur som er i området fra 2 0°C opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fulgt av surgjøring hvorved den ønskede optiske isomer finnes i ren form og med stort utbytte.
På denne måte blir en forbindelse, så som racemisk 6-fluor-2,3-dihydrospiro[4H-l-benzopyran-4,-4'-imidazolidin]-2'-5'-dion lett overført via det nye mellomprodukt (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, til (4S)-(+)-6-fluor-2,3-dihydro-spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2' , 5'-dion (sorbinil) på en meget enkel måte uten ulempene forbundet med tidligere kjente teknikker. På samme måte overføres racemisk 3'-klor-5',6',7',8</->tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion via det nye intermediat (5'S)-3'-klor-5',6',7',8'-tetrahydro-3-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion, til (5'S)-3'-klor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion på en like lettvint måte.
Detaljert beskrivelse av op<p>finnelsen.
I samsvar med fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse, gjennomføres omsetningen mellom en racemisk spiro-hydantoin-forbindelse med strukturformel (I), hvori X, Q og Y alle er som tidligere definert, med et optisk aktivt asymmetrisk isocyanat med formelen RNCO, der R også er som tidligere definert, slik at det dannes en tilsvarende diastereomerisk ureido-forbindelse med strukturformel (II), som angitt i trinn (a), mest effektivt ved å gjennomføre nevnte reaksjon i et basisk oppløsningsmedium. Mer spesifikt utføres dette best ved å gjennomføre omsetningen
i et reaksjonsinert, polart organisk oppløsningsmiddel så som en cyklisk eter som dioksan eller tetrahydrofuran eller et lavere dialkyl (02-03)-sulfoksyd, eller et lavere N,N-dialkyl-lavere-alkanamid som har opp til totalt 5 karbonatomer og ved fortrinnsvis bruk av minst én ekvimolar mengde av base så som et organisk tertiært amin som trietylamin eller pyridin eller et alkalimetallhydrid som litium- eller natriumhydrid (i mineralolje), osv., med hensyn på det racemiske spiro-hydantoin-utgangsmaterialet. Foretrukne lavere-dialkylsulfoksyder til bruk som oppløsningsmidler i denne sammenheng, omfatter dimetylsulfoksyd, dietylsulfoksyd og di-n-propylsulfoksyd, mens foretrukne lavere-N,N-dialkyl-lavere-alkanamider omfatter dimetylformamid, dietylformamid og dietylacetamid. De optisk aktive isocyanat-forbindelser (RNCO) anvendt som reagenser ved denne reaksjon er alle. kjente forbindelser og er kommersielt lett tilgjengelige eller lett fremstilt av den som har fagkunnskap, ved bruk av velkjente fremgangsmåter som starter fra lett tilgjengelige materialer. Det er vanligvis foretrukket å anvende minst rundt én molar-ekvivalent av isocyanat-reagenser i den før nevnte reaksjon i trinn (a) ifølge den foreliggende oppfinnelse, og i mange tilfeller, er det til og med mest ønskelig å anvende tilnærmet ekvimolare mengder av racemisk forbindelse og optisk aktiv asymmetrisk isocyanat for effektivt å minimalisere utgiftene og maksimalisere produktets renhet. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur som er i området fra rundt 5°C opp til rundt 40"C inntil omsetningen for å danne den diastereomere ureido-forbindelse er tilnærmet fullstendig. Denne vil dernest ofte fortrinnsvis kreve et tidsrom på minst rundt 18 timer når reaksjonen mest hensikts-
messig gjennomføres ved romtemperatur. Ved fullførelse av dette reaksjonstrinn, gjenvinnes den ønskede diastereomere ureido-forbindelse (som er en blanding av diastereomere ureider) lett fra reaksjonsblandingen ved en rekke vanlige teknikker og mest foretrukket ved først å fortynne denne med is/vann og deretter ekstrahere med et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, så som dietyleter, eller ellers ved å surgjøre den avkjølte vandige blanding for å felle ut det ønskede produkt derfra.
Den diastereomere blanding av ureider dannet i trinn (a) adskilles deretter i sine komponenter ved slike midler som fraksjonert krystallisering, kolonnekromatografering og lignende, og mest foretrukket ved hjelp av kromatografering på siliciumoksyd i samsvar med standard teknikker i analytisk organisk kjemi. F.eks. adskilles de diastereomerer dannet ved å omsette racemisk 6-fluor-2,3-dihydro-spiro[4H-l-benzopyran-4, 4'-imidazolidin]-2',5'-dion i US-patent nr. 4.130.714 med enten (R)-(+)- eller (S) - (-) -a-metylbenzylisocyanat eller med (R)-(-)- eller (S)-(+)-(a-naftyl)etylisocyanat alle kromatogra-fisk ved kolonnekromatografering på silicagel som er nærmere beskrevet i den eksperimentelle avdeling av den foreliggende beskrivelse (se eksempel 1-4 i dette henseendet). På samme måte adskilles de diastereomerer dannet ved omsetning av
racemisk 3'-klor-5',6',7' ,8'-tetrahydrospiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion (generisk omtalt i europeisk patentanmeldelse nr. 180.421, publisert 7. mai 1986) med enten (R)-(+)- eller (S)-(-)-a-metylbenzylisocyanat eller med (R)-(-)- eller (S)-(+)-a-naftyletylisocyanat også på tilsvarende måte ved hjelp av kolonnekromatografering på silicagel.
Det tredje og endelige trinn i tretrinns-fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, innebærer overføring av de fraskilte ureido-diasteromerer fremkommet i trinn (b) til de tilsvarende optisk aktive hydantoin-forbindelser ved behandling med et molart overskudd av et alkalimetall-lavere-alkoksyd-(cl~c4)' s^ som natriummetoksyd, natriumetoksyd, litiummetoksyd og kalim-tert-butoksyd, i et ikke-protonisk organisk oppløsnings-middel ved en temperatur som er i området fra rundt 20° opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fulgt av surgjøring, hvorved den ønskede optiske isomer fåes. Foretrukne ikke-protoniske, organiske oppløsningsmidler omfatter acetonitril, cykliske etere så som dioksan og tetrahydrofuran, samt lavere-N,N-dialkyl-lavere-alkanamider som har opp til totalt 5 karbonatomer så som dimetylformamid, dietylformamid og dimetyl-
acetamid. Det foretrukne alkalimetall-alkoksyd-reagens til hydrolysereaksjonen i trinn (c), er natriummetoksyd, mens det foretrukne oppløsningsmiddel er tetrahydrofuran. I en foretrukket utforming av dette spesielle trinn, er det molare forhold mellom alkalimetalloksydet og adskilt ureidodiastereomer fra henholdsvis rundt 3:1 til rundt 30:1, mens det foretrukne temperaturområdet er fra rundt 65°C til rundt 100"C når reaksjonen gjennomføres i et tidsrom som foretrinnsvis er fra rundt 4 til rundt 48 timer. Ved fullføring av dette trinn,
fåes den ønskede optisk aktive hydantoin-forbindelse deretter fra reaksjonsblandingen som et ikke-salt, ved først å konsentrere nevnte blanding under redusert trykk, deretter fortynne denne med vann (om nødvendig) og deretter tilsette en tilstrekkelig mengde av fortynnet vandig syre som gir utfelling av den ønskede spiro-hydantoin-enantiomer fra blandingen.
De racemiske spiro-hydantoin-forbindelser som er nødvendige som utgangsmaterialer (eller som substrater) for gjennomføring av spaltningsreaksjonen i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse, er kjente forbindelser som lett fremstilles av dem som har fagkunnskap ved bruk av klassiske, organiske syntesemetoder med start fra vanlige, kjemiske reagenser og/eller kommersielt tilgjengelige materialer. F.eks. fremstilles racemisk 6-fluor-2,3-dihydro-spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion lett ved å anvende fremgangsmåten til R. Sarges, som beskrevet i US-patent nr. 4.130.714, der det først ble omtalt som dl-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, mens racemisk 3'-klor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion lettere fremstilles ved å anvende de generelle fremgangsmåter fremsatt av R. Sarges i US-patent nr. 4.117.230 og av CA. Lipinski i publisert europeisk patentanmeldelse nr. 180,421 (publisert 7. mai 1986), som er mer spefisikt beskrevet i detalj i den eksperimentelle del av den foreliggende beskrivelse (se fremstillinger A-E når det gjelder dette). De andre racemiske spiro-hydantoin-utgangsmaterialer til fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse, kan også fremstilles ved bruk av de spesifikke, syntetiske fremgangsmåter i US-patenter nr. 4.117.230 og 4.130.714 eller ellers ved å anvende de generelle fremgangsmåter i de før nevnte publiserte europeiske patentanmeldelser som tidligere diskutert.
Som tidligere antydet, er de optisk aktive spiro-hydantoin-sluttprodukter dannet ved fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse, så som (4S)-(+)-6-fluor-2,3-dihydro-spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin-2',5'-dion (sorbinil) og (5'S)-3'-klor-5',6',7',8'-tetrahyro-spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion og lignende, kjent for å være nyttige innen området medisinsk kjemi når det gjelder å forhindre eller lindre visse kroniske diabetiske komplikasjoner forårsaket av diabetes mellitus (se US-patenter nr. 4.117.230, 4.130.714 og publisert patentanmeldelse nr. 180.421, f.eks.).
Således, gir den nye fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse nå de nødvendige og verdifulle optisk aktive spiro-hydantoin-ehantiomerer diskutert ovenfor i ren form og med stort utbytte ved en unik tre-trinns fremgangsmåte som represen-terer en vesentlig forbedring i forhold til tidligere kjente fremgangsmåter når det gjelder syntesen enkelhet og de meget reduserte kostnader det innebærer.
FREMSTILLING A
En blanding som består av 250 g (1,39 mol) 1,1,2,3-tetraklor-2-propen (Columbia Organic Chemical Co. i Camden, South Carolina) og 250 ml 98% svovelsyre ble rørt ved 36-39'C i et tidsrom på 16 timer. Ved fullføring av dette trinn, ble den resulterende oppløsning avkjølt til 25 °C og deretter helt sakte over 250 ml godt rørt is/vann i et stort begerglass som deretter ble avkjølt eksternt ved hjelp av et tørris/acetonbad slik at den indre temperatur i den rørte blanding alltid ble holdt godt under 10 °C. Etter videre avkjøling av den rørte blanding til under -40°C, ble de resulterende faste stoffer filtrert fra og deretter tørret til konstant vekt og ga til slutt 105,2 g (71%) uren 2-klormalonaldehyd.
FREMSTILLING B
En oppløsning som besto av 105,2 g (1,0 mol) 2-klormalonaldehyd (produktet fra fremstilling A) løst opp i 500 ml metylenklorid ble behandlet med 72 ml (1,0 mol) tionylklorid og ble deretter varmet til forsiktig tilbakeløp inntil den ble homogen igjen. På dette punkt, ble videre oppvarming avsluttet og oppløsningsmidlet og overskuddet av vinylklorid ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen ved hjelp av inndampning under redusert trykk (ved bruk av en rotasjonsevaporator uten ytre oppvarming). Den viskøse oljeaktige rest var tilnærmet ren i~ 1,2-diklor-l-propen-3-al og ble brukt som den var i neste reaksjonstrinn uten at videre rensning var nødvendig.
FREMSTILLING C
I en treliters reaksjonskolbe utstyrt med Dean-Stark-felle, ble det helt 900 ml benzen under tørr nitrogenatmosfære. Etter oppvarming av dette oppløsningsmiddel til 70°C, ble 100 g (0,89 mol) 1,3-cykloheksandion tilsatt og den resulterende oppløsning ble deretter behandlet med ammoniakkgass i et tidsrom på 1,75 timer. På dette punkt, hadde 14 ml vann samlet seg i fellen (dette var kondenseringsvann fra reaksjonen). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter kjølet til 25°C ved henstand over natten (ca. 16 timer) og det gule faste materialet som var dannet ble deretter samlet ved hjelp av filtrering med sug og ga til slutt 102,9 g urent 3-amino-2-cykloheksen-l-on. Utbyttet av rent produkt var nesten kvantitativt. Dette materialet ble brukt som det. var i neste reaksjonstrinn uten at noen ytterligere rensning var nødvendig.
FREMSTILLING D
Til en mekanisk rørt oppslemming som besto av 60 g litium-klorid i 350 ml vannfri dimetylformamid ved 40°C, ble det tilsatt 88,9 g (0,80 mol) 3-amino-2-cykloheksen-l-on (produktet fra fremstilling C). Når alt dette materialet var løst opp, ble temperaturen øket til 60°C og all 1,2-diklor-l-propen-3-al dannet i fremstilling B (det vil si produktet fra fremstilling B) ble tilsatt i én porsjon. Dette resulterte i en svak ekso-term reaksjon ledsaget av kraftig bobling. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått stå ved 90"C i et tidsrom på 1 time, ble reaksjonskolben og dens innhold avkjølt til 25°C og innholdet ble helt over 400 ml vann. Den resulterende oppslemming ble deretter ekstrahert med tolv 500 ml porsjoner heksan som deretter ble samlet og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering og oppløsnings--midlet ved hjelp av inndampning under redusert trykk, ble det til slutt oppnådd 51,62 g (28%) rent 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-5-kinolon i form av et gult fast stoff som smeltet ved 88 til 94°C; <1->HNMR (300 MHz, DMS0-d6)S 2,10 (m, 2H) ,
2,65 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Det
28% utbyttet var basert på mengden 2-klormalonaldehyd anvendt som utgangsmateriale i fremstilling B.
FREMSTILLING E
En blanding som består av 51,62 g (0,284 mol) 3-klor-5,6,-7,8-tetrahydro-5-kinolon (produktet fra fremstilling D), 32,22
g (0,495 mol) kaliumcyanid, 167 g (1,74 mol) ammoniumkarbonat og 38,7 g (0,372 mol) natriumbisulfitt i 400 ml formamid ble felt i en autoklav av rustfritt stål som var ustyrt med mekanisk rører og varmet til 75'C i et tidsrom på 12 timer.
(Et indre trykk på ca. 14 ato ble utviklet). Ved fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og det avkjølte innholdet i autoklaven ble deretter fjernet og så surgjort til pH 7,0 med 6N saltstyre, fulgt av videre avkjøling til 0°C for å helle ut det urene produkt (utbytte 61,71 g). Omkrystallisering av det siste materialet fra vandig etanol ga deretter etter tørring i vakuum ved 100°C/15 mm Hg i 24 timer, 52,17 g (73%) ren racemisk 3'-klor-5',5',7',8'-tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion,
smeltepunkt 230-233°C; ^-HNMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1,82-2,02,
(m, 2H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 7,63 (d,J=3Hz, 1H), 8,50 (d,J=3Hz, 1H), 8,57 (s, 1H).
EKSEMPEL 1
Under en atmosfære av nitrogen i en flammetørket reaksjonskolbe, ble 271 mg (0,00679 mol) 60% natriumhydrid (dispergert i mineralolje) vasket med heksan for å fjerne oljen og ble deretter suspendert i 15 ml tørr dimetylformamid hele tiden i bevegelse. Til den resulterende rørte suspensjon, ble det deretter tilsatt i én porsjon 1,51 g (0,00679 mol) racemisk 6-fluor-3-dihydrb-spiro-[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av R. Sarges i US-patent nr. 4.130.714), fulgt av tilsetning av 5 ml tørr dimetylformamid for å lette røringen. Etter røring av den resulterende oppslemming ved romtemperatur (ca. 20°C) i et tidsrom på 35 minutter, ble den deretter behandlet med 1,0 g (0,00679 mol) (R)-(+)-a-metylbenzylisocyanat (Aldrich Chemical Company, Inc. of Milwaukee, Wisconsin) og deretter rørt ved romtemperatur i et tidsrom på 72 timer. Ved fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og helt over 100 ml is/vann fulgt av ekstraksjon av den vandige blanding med tre 50 ml porsjoner dietyleter. De samlede organiske lag ble deretter tørret over vannfri magnesiumsulfat og filtrert og det resulterende filtrat deretter konsentrert i vakuum til å gi 1,52 g (58%) urent produkt som viste seg å være en blanding av diastereomere ureider som besto av (4R)- og (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]-spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion. Denne diastereomere blanding ble deretter kromatografert på silicagel (23 0-400 mesh) ved bruk av heksan/etylacetat (7:3 i volum) til utvasking. På denne måte fremkom det til slutt 592 mg (45%) av det rene (S)(R)-diastereomer (smeltepunkt 227-229°C) og 637 mg (49%) av det rene (R)(R)-diastereomer (smeltepunkt 222-225°C) samt 267 mg blandede isomerer.
Den rene (S)(R)-diastereomer, dvs. (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro[4H-l-bénzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, smeltepunkt 227-229°C, ble videre karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonnansdata og elementanalyse: ^HNMR (300 MHz, DMS0-d6) S 1,40 (d, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,77 (t, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8 ,40 (d, 1H) .
Anal. beregn, for C2oHi8FN304: C, 62,66; H, 4,73; N, 10,93. Funnet: C, 62,69; H, 4,63; N, 10,54.
Den rene (R)(R)-diastereomer, dvs. (4R)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, smeltepunkt 222-225°C, ble også videre karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonnansdata og elementanalyse: <1->HNMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 1,40 (d, 3H) , 2,28 (d, 1H) , 2,86 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,76 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,12-7,45 (m, 5H), 8,36 (d, 1H). Anal. beregn, for C2o<H>i8F<N>3°4: c» 62,66; H, 4,73; N, 10,93. Funnet: C, 62,80; H, 4,43; N, 10,91.
EKSEMPEL 2
Under tørr nitrogenatomosfære ble i en flammetørret reaksjonskolbe 820 mg (0,02 mol) 60% natriumhydrid (dispergert i mineralolje) vasket med heksan for å fjerne olje og ble deretter suspendert i 60 ml tørr dimetylformamid under konstant bevegelse. Til den resulterende rørte suspensjon, ble det deretter tilsatt 5,13 g*(0,02 mol) racemisk 3'-klor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion (produktet fra fremstilling E). Den resulterende hvite suspensjon ble deretter rørt ved romtemperatur (ca. 2 0°C) i et tidsrom på 30 minutter, fulgt av tilsetning av 3,0 g (0,02 mol) (R)-(+)-a-metylbenzylisocyanat (Aldrich Chemical Co., Inc. av Milwaukee, Wisconsin). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved romtemperatur i et tidsrom på 18 timer, og på det tidspunktet viste tynnsjiktkromatografianalyse (TLC) (ved bruk av etylacetat/heksan 1:1,i volum til utvasking) bare diastereomer-paret. Ved fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen helt over 300 ml is/vann, deretter rørt og surgjort til pH 4 med IN saltsyre og de utfelte faste stoffer filtrert fra og deretter vasket med vann og lufttørret til konstant vekt. Utbyttet av diastereomert produkt som slik fremkom utgjorde 8,03 g (98%) og viste seg å være en blanding av diastereomere ureider som besto av (5'R)- og (5'S)-3'-klor-5' ,6' , T ,8'-tetrahydro-3-[ (R)-1-fenyletylkarbamoyl] spiro-[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion, som smeltet ved 140-160°C. Denne siste blandingen ble deretter kromatografert ved først å løse opp 6,6 g av nevnte produkt i en minimal mengde etylacetat og tilsette oppløsningen til en kolonne av silicagel (230-400 mesh), ved bruk av etylacetat/heksan (1:3 i volum) til utvasking. På denne måte ble det til slutt oppnådd 1,84 g (56%) av den rene (S)(R)-diastereomer (smeltepunkt 85-100°C), 1,50 g (45%) av den rene (R)(R)-diastereomer (smeltepunkt 80-100°C) og
2,04 g blandede isomerer.
Den rene (S) (R)-diastereomer , dvs. (5'S) -3'-klor-5' ,6' , 1' ,-8'-tetrahydro-3-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion (som hemiheksanatet), smeltepunkt 95-100°C, ble videre karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonnansdata og elementanalyse: <1>HNMR (300 MHz, DMS06-d6) S 1,42 (d, 3H), 1,95 (bs. 1H), 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,36 (m, 5H), 7,95 (s, 1H), 8,36 (d, 1H),
8,41 (s, 1H).
Anal. beregn, for C20<H>19CIN4O3O.5C6H14 (<h>eksan):
C, 62,51; H, 5,93; N, 12,28.
Funnet: C, 62,27; H, 5,68; N, 12,41.
Den rene (R)(R)-diastereomer, dvs. (5'R)-3'-klor-5',6',7'-8'-tetrahydro-3-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro-[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion (som hemiheksanatet), smeltepunkt 80-100°C ble og så videre karakterisert av elementanalyse.
Anal. beregn, for C2oHi9oclN4°3 0.5C6H14 (heksan):
C, 62,51; H, 5,93; N, 12,28. Funnet: C, 62,67; H, 5,49; N, 12,26.
EKSEMPEL 3
Under tørr nitrogenatmosfære ble en blanding som besto av 200 mg (0,00054 mol) diastereomert rent (4S)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion[det (S)(R)-diastereomere produkt fra eksempel 1] og 1,0 g (0,0185 mol) natriummetoksyd (Fisher Scientific Co. fra Fairlawn, New Jersey) i 10 ml tørr tetrahydrofuran tilbakeløpsbehandlet i et tidsrom på 4 timer og fikk deretter kjølne til romtemperatur (ca. 20°C), fulgt av en periode med inndampning til nesten tørrhet under redusert trykk. Resten som således fremkom ble deretter behandlet med
IN saltsyre i tilstrekkelig mengde til å justere pHen i den endelige oppløsning til en verdi på ca. pH 7,5. De resulterende faste stoffer ble deretter samlet ved hjelp av filtrering med sug og lufttørret til konstant vekt og ga 392 mg utbytte av fast produkt. Det siste materialet ble deretter kromatografert på silicagel ved bruk av etylacetat/heksan (1:1 i volum) som den mobile fase, og det fremkom til slutt 104 mg (81%) ren (4S)-(+)-6-fluor-2,3-dihydro-spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (sorbinil) i form av hvite krystaller som smeltet ved 237-240°C; [a]<2>)<5>" + 54,8° (c = 1 i metanol); <1->HNMR (300 MHz, DMS0-d6) S 2,15 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 8,60 (s, 1H). Dette produktet var nesten i ethvert henseende identisk med det tilsvarende sluttprodukt som først ble rapportert som d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (smeltepunkt 241-243°C; [a]<2>)<5>" - 54,1° (c = 1 i metanol)] av R. Sarges i eksempel 1 i US-patent nr. 4.130.174.
På tilsvarende måte, når ren (4R)-6-fluor-2,3-dihydro-3'-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2'-5'-dion [det (R)(R)-diastereomere produkt fra eksempel 1] og natriummetoksyd ble omsatt i samsvar med denne samme fremgangsmåte (ved bruk av de samme molare forhold som tidligere), ble det til slutt oppnådd (etter bearbeiding) 36% utbytte av et rent (4R)-(-)-6-fluor-2,3-dihydro-spiro-[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]- 2',5'-dion i form av et hvitt krystallinsk fast stoff som smeltet ved 235-237°C; [a]<2>)<5>"
-54,1° (c = 1 i metanol)]. Dette produktet var også tilnærmet identisk i alle henseende med det tilsvarende sluttproduktet først rapportert som 1-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (smeltepunkt 241-243°C; [cx]<2>)<5>" -54,8° (c = 1 i metanol)] av R. Sarges i eksempel I fra US-patent nr. 4.130.17.4
EKSEMPEL 4
Under tørr nitrogenatmosfære i en tørr reaksjonskolbe ble en blanding som besto av 1,73 g (0,00434 mol) diastereomert rent (5'S)-3'-klor-5',6',7',8'-tetrahydro-3-[(R)-1-fenyletyl-karbamoyl] spiro [ imidazolidin-4 ,5'-kinolin]-2,5-dion hemiheksanat (det [(S)(R)-diastereomere produkt fra eksempel 2) og 4,68 g
(0,086 mol) natriummetoksyd i 50 ml tørr tetrahydrofuran tilbakeløpsbehandlet i et tidsrom på 18 timer, hvoretter tynnsjiktkromatografianalyse (TLC) (ved bruk av etylacetat/heksan 1:1 i volum) viste bare en liten mengde ikke-omsatt utgangsmateriale til stede. På det tidspunkt ble ytterligere en mengde på 2,4 g natriummetoksyd (0,044 mol) tilsatt og tilbakeløps-behandlingen fortsatte i et videre tidsrom på 18 timer. Tynnsjiktkromatografianalyse (TLC) viste deretter bare det ønskede hydantoin-sluttprodukt. Ved fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen (suspensjon) avkjølt til romtemperatur (ca. 20°C) konsentrert i vakuum og deretter fortynnet med 100 ml vann. Den resulterende vandige oppløsning ble deretter surgjort til pH 5,0 med IN saltsyre og det hvite faste produkt som slik fremkom ble deretter samlet ved hjelp av filtrering ved sug, vasket med vann og lufttørret til konstant vekt. Omkrystallisering av det siste materialet fra metanol/kloroform ga så 848 mg (78%) rent (5'S)-3'-klor-5',6',7',8'-tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion i form av fine hvite nåler som smelter ved 256-258°C; [a]2)5" +42,75° (c = 1 i metanol): ^-HNMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1,92 (m, 2H) ; 2,15 (m, 2H) , 2,90 (t, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Anal. beregn, for C^H^Cl^C^: C, 52,50; H, 4,01; N, 16,70. Funnet: C, 52,71; H, 4,23; N, 16,51.
På samme måte, når 1,5 g (0,00375 mol) ren (5'R)—3'—klor— 5',6',7' ,8'-tetrahydro-3-[(R)-1-fenyletylkarbamoyl]spiro-[imidazolidin-4,5</->kinolin]-2,5-dion-hemiheksanat (det (R)(R)-diastereomere produkt fra eksempel 3) og 5,94 g (0,110 mol) natriummetoksyd (tredve ekvivalenter) i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilbakeløpsbehandlet sammen i et tidsrom på 18 timer i samsvar med nevnte fremgangsmåte, fremkom det til slutt (etter bearbeiding og omkrystallisering fra metanol/kloroform) 890 mg (94%) ren (5'R)-3'-klor-5',6',7' ,8'-tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,5'-kinolin]-2,5-dion i form av hvite nåler som smeltet ved 258-159°C, [a]<2>)<5>" -42,1° (c = 1 i metanol).
Anal. beregn, for C1;L<H>10<C>lN3O. C, 52,50; H, 4,01; N, 16,70. Funnet: C, 52,71; H, 3,80; N, 16,43.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for spaltning av en racemisk spiro-hydantoin-forbindelse til de optiske antipoder, karakterisert ved trinnene (a) omsetning av en racemisk forbindelse med formel:
hvori X er hydrogen, fluor, klor eller brom, Q er metin eller nitrogen og Y er metylen eller oksygen, i et reaksjonsinert polart oppløsningsmiddel med minst én ekvimolar mengde av et optisk aktivt asymmetrisk isocyanat med formel RNCO, hvori R er (S)- eller (R)-l-fenyl-
etyl eller (S)- eller (R)-1-(1-naftyl)etyl, i nærvær av en base ved en temperatur som er i området fra rundt 5°C og opp til rundt 40 °C, inntil omsetningen for å danne den diastereomere ureido-forbindelse med formelen:
hvori X, Q, Y og R alle er som tidligere definert, er tilnærmet fullstendig; (b) adskillelse av den resulterende diastereomere blanding i sine komponenter; og (c) deretter overføring av de adskilte ureido-diastereomerer fremkommet i trinn (b) til de tilsvarende optisk aktive hydantoin-forbindelser ved behandling med et molart overskudd av et alkalimetall-lavere-alkoksyd- (0-^-04) i et ikke-protonisk organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur som er i området fra rundt 20°C opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstempera-tur, fulgt av surgjøring, hvorved den ønskede optiske isomer fremkommer.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,
karakterisert ved at det reaksjonsinerte polare organiske oppløsningsmiddel anvendt i trinn (a) er et lavere N,N-dialkyl-lavere-alkanoamid som har opp til totalt 5 karbonatomer og at basen som anvendes i nevnte trinn er et alkalimetallhydrid.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 og 2, karakterisert ved at det lavere-N,N-dialkyl-lavere-alkanoamid-oppløsningsmiddel som anvendes er dimetylformamid .
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 og 2, karakterisert ved at alkalimetallhydridet som anvendes er natriumhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/224,966 US4952694A (en) | 1988-07-27 | 1988-07-27 | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893053D0 NO893053D0 (no) | 1989-07-26 |
| NO893053L NO893053L (no) | 1990-01-29 |
| NO168773B true NO168773B (no) | 1991-12-23 |
| NO168773C NO168773C (no) | 1992-04-01 |
Family
ID=22842974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893053A NO168773C (no) | 1988-07-27 | 1989-07-26 | Fremgangsmaate for spaltning av racemiske spiro-hydantoiner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952694A (no) |
| EP (1) | EP0352959B1 (no) |
| JP (1) | JPH0625152B2 (no) |
| KR (1) | KR910002839B1 (no) |
| CN (1) | CN1023645C (no) |
| AT (1) | ATE93859T1 (no) |
| DD (1) | DD284020A5 (no) |
| DE (1) | DE68908812T2 (no) |
| DK (1) | DK169033B1 (no) |
| EG (1) | EG18934A (no) |
| ES (1) | ES2058537T3 (no) |
| FI (1) | FI893576L (no) |
| HU (1) | HU204527B (no) |
| IE (1) | IE892420L (no) |
| IL (1) | IL91055A0 (no) |
| MX (1) | MX173143B (no) |
| MY (1) | MY104136A (no) |
| NO (1) | NO168773C (no) |
| NZ (1) | NZ230091A (no) |
| PL (1) | PL161181B1 (no) |
| PT (1) | PT91273A (no) |
| RU (1) | RU1777599C (no) |
| YU (1) | YU47209B (no) |
| ZA (1) | ZA895680B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5151544A (en) * | 1990-05-25 | 1992-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins |
| US5206367A (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Preparation of optically active spiro-hydantoins |
| US5811605A (en) * | 1997-02-19 | 1998-09-22 | Ppg Industries, Inc. | Preparation of 1,2,3,3-tetrachloropropene |
| WO2009011261A1 (ja) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Tokuyama Corporation | ヒダントイン環を有する化合物及びその製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| ATE23046T1 (de) * | 1982-11-10 | 1986-11-15 | Pfizer | Sorbinil durch optische aufspaltung mit aminopinanderivaten. |
| EP0172719B1 (en) * | 1984-08-20 | 1988-09-21 | Pfizer Inc. | Process for the production as asymmetric hydantoins |
| WO1986002647A1 (en) * | 1984-10-30 | 1986-05-09 | Pfizer Inc. | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications |
-
1988
- 1988-07-27 US US07/224,966 patent/US4952694A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-19 EP EP89307339A patent/EP0352959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-19 DE DE89307339T patent/DE68908812T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-19 AT AT89307339T patent/ATE93859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-19 ES ES89307339T patent/ES2058537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 IL IL91055A patent/IL91055A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 MY MYPI89001006A patent/MY104136A/en unknown
- 1989-07-25 PL PL1989280758A patent/PL161181B1/pl unknown
- 1989-07-25 YU YU149189A patent/YU47209B/sh unknown
- 1989-07-25 DD DD89331128A patent/DD284020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-25 PT PT91273A patent/PT91273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 DK DK367889A patent/DK169033B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 HU HU893807A patent/HU204527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 KR KR1019890010570A patent/KR910002839B1/ko not_active Expired
- 1989-07-26 NZ NZ230091A patent/NZ230091A/en unknown
- 1989-07-26 ZA ZA895680A patent/ZA895680B/xx unknown
- 1989-07-26 EG EG35689A patent/EG18934A/xx active
- 1989-07-26 FI FI893576A patent/FI893576L/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 RU SU894614599A patent/RU1777599C/ru active
- 1989-07-26 IE IE892420A patent/IE892420L/xx unknown
- 1989-07-26 JP JP1193779A patent/JPH0625152B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 NO NO893053A patent/NO168773C/no unknown
- 1989-07-27 MX MX016955A patent/MX173143B/es unknown
- 1989-07-27 CN CN89107312A patent/CN1023645C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3740416A (en) | (+)-cis - 1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-thieno-(3,4-d)imidazoles - 2,4-dione, and process for tis preparation | |
| US4286098A (en) | Process for the preparation of chiral hydantoins | |
| US4130713A (en) | Biotin intermediates | |
| NO168773B (no) | Fremgangsmaate for spaltning av racemiske spiro-hydantoiner | |
| US4348526A (en) | Intermediates in the preparation of chiral hydantoins | |
| NO167922B (no) | Imidazolderivater | |
| US5574176A (en) | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds | |
| US5006657A (en) | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins | |
| KR920007272B1 (ko) | 라세미 반-에스테르의 분리방법 | |
| US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
| Bogdanowicz-Szwed et al. | Hetero-Diels-Alder Reactions of Enaminothione with Electrophilic Olefins. Synthesis of 2-Furyl Substituted 2H-Thiopyrans | |
| US4521616A (en) | Method for the preparation of fluoroanthranilic acids | |
| US3574214A (en) | Hypochlorite process for chlorouracils | |
| JPH09268186A (ja) | ４−クロマノン類の製造方法 | |
| EP0926136A2 (en) | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
| US4419521A (en) | 6-Halo-4-chromanamines useful as intermediates to make chiral hydantoins | |
| EP0657439B1 (en) | Process improvement in the synthesis of [R-(R*,R*)]-5-(3-chlorophenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl)-2-oxazolididone | |
| JPH0530835B2 (no) | ||
| WO1986007353A1 (en) | Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin | |
| US5071982A (en) | Process for producing a 4,6-bis(difluoromethoxy)-2-alkylthiopyrimidine | |
| US4337345A (en) | Preparation of biotin via thieno [3,2c] isoxazoles | |
| KR100486320B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| CA1237442A (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
| EP0370366A2 (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| US4845267A (en) | Alkyl 2-fluoro-1-methoxyethylcarbamates |