JPH0311078A - ジヒドロイソマイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、イソマイトマイシン誘導体の合成中間体であ
るジヒドロイソマイトマイシン誘導体に関する。

従来の技術 イソマイトマイシン誘導体は、抗腫瘍作用を有するマイ
トマイシン誘導体の有用な合成中間体でで表わされるイ
ソマイトマイシンＡの製造法としては■微生物の発酵生
産物より単離、精製する方法〔特開昭５９−７８１９０
．ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティ（Ｊ、＾ｒｎ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　＞。

１０９　．７２２４（１９８７）］■Ｗ■全合成でラセ
ミ体を製造する方法〔Ｊ、＾ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、
　１０９　．７８８１（１９８７）］■マイトマイシン
八から下記式で示されるアルボマイトマイシン八を経て
製造する方法〔Ｊ、＾ｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０９　．７２２４（１９８７）
］が知られている。

上記の■、■の方法においては、目的のイソマイトマイ
シンＡはいずれも微量しか得ることができないため精製
が困難であり、効率的な製造法ではない。■の方法にお
いては、イソマイトマイシンＡはラセミ体としてしか得
ることができず、また全体の工程が長いため大量に得る
ことが困難である。

本発明の化合物に類似する化合物としては、下記式を有
するラセミ体の化合物がイソマイトマイシンへの合成中
間体として知られている。ＣＪ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１０９．７８８１（１９８７）］
。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的はイソマイトマイシン誘導体合成の中間体
として有用な新規ジヒドロイソマイトマイシン誘導体を
提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明者らは、ジヒドロイソマイトマイシン誘導体を合
成中間体とすると効率よくイソマイトマイシン誘導体が
得られることを見い出し、本発明を完成させた。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明は、式（１） （式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で表わされ
るジヒドロインマイトマイシン誘導体〔以下、化合物（
１）と称する。〕を提供する。

式中、低級アルキル基としては、炭素数１〜５の直鎖も
しくは分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル等が包含される。

次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

化合物（ｒ）は以下の工程１〜３によって製造すること
ができる。

（工程ｌ） マイトマイシンＡまたはその７位誘導体を不活性溶媒中
ハロゲン化試薬と反応させることにより、式（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ’は前記と同義であり、Ｙはハロゲン原子を表
わす。〕で表わされるアルボマイトマイシン誘導体〔以
下、化合物（ＩＩ［）と称する。〕を得る。

式（Ｉ［Ｉ）の定義中、ハロゲン原子としては、塩素、
臭素、ヨウ素が包含される。

不活性溶媒としては、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が
単独もしくは混合して用いられる。ハロゲン化試薬とし
ては、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモス
クシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモ
アセトアミド等が通常マイトイシンＡまたはその７位誘
導体に対して１〜ｌＯ等量用いられる。反応は通常−３
０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃で行われ、３０分〜
２４時間で終了する。

反応終了後、反応液中に生じた化合物（Ｉ［Ｉ）は、そ
のまま戸数するか、もしくは反応液をクロロホルム、ジ
クロルメタン、酢酸エチル等の非水溶性溶媒で抽出し、
抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、減圧下濃
縮してから精製する。

上記工程において得られる化合物（ＩＩＩ）は通常８ａ
位の立体化学がαおよびβの混合物として得られる。該
混合物から８ａ４２の立体化学がαまたはβの単一物を
所望の場合は、有機化学で常用される再結晶、各種クロ
マトグラフィー等により単離、精製することができる。

（工程２） 化合物（ＩＩＩ）を下記式（ＩＶ） （式中、Ｒ２は、ｎ−ブチル基またはフェニル基を表わ
す。）で表わされる化合物〔以下、化合物（ｒＶ）と称
する。〕と不活性溶媒中、ラジカル開始剤の存在下で反
応させることにより、下記式（ （式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表わされるアル
ボマイトマイシン誘導体〔以下、化合物（Ｖ）と称する
。〕を得る。

不活性溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等力、単独するいは混合して
用いられる。ラジカル開始剤としてはトリエチルボラン
、α、α′−アゾービスージイソブチロニトリル等が化
合物（ＩＩＩ）に対して０．１〜３０当量、好ましくは
０．３〜１０当量用いられる。化合物（ＩＶ）は化合物
（ＩＩＩ）に対して５〜５０当量、好ましくは１０〜２
０当量用いられる。反応は、通常０〜１５０℃、好まし
くは２０〜８０℃で行われ、３〜１０時間で終了する。

化合物（Ｖ）は、化合物（ＤＩ）を塩基の存在下、水素
雰囲気下にて、不活性溶媒中、貴金属触媒を用いて反応
させることによっても得ることができる。

不活性溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール等が単独ある
いは混合して用いられる。塩基としては、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、トリエチルアミン等が化合物（ＩＩＩ）に対して
１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量用
いられる。貴金属触媒としては、パラジウム等が好適で
あり、炭素粉末、アルミナ粉末、硫酸バリウム、炭酸カ
ルシウム粉末等に担持させるか、もしくは担体を用いず
に化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１０００重量パーセン
ト、好ましくは３０〜２００重量パーセント用いられる
。反応は通常Ｏ〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で行
われ、５分〜１時間で終了する。

（工程３） 化合物（Ｖ）を水素雰囲気下にて、不活性溶媒中、貴金
属触媒を用いて反応させることにより化合物（ｆンを得
る。

不活性溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、酢酸エチル等が単独あるいは混合し
て用いられる。

貴金属触媒としては、パラジウム等が好適であり炭素粉
末、アルミナ粉末、硫酸バリウム、炭酸カルシウム粉末
等に担持させるか、もしくは担体を用いずに化合物（Ｖ
）に対して１〜１０００重量パーセント、好ましくは５
０〜２００重量パーセント用いられる。反応は通常Ｏ〜
５０℃、好ましくは１０〜３０℃で行われ、１０分〜８
時間で終了する。

上述した製造法で得られる本発明の化合物（Ｉ）は酸化
することにより、効率よく式（ｆｆ）（式中、Ｒ’は前
記と同義である。）で表わされるイソマイトマイシン誘
導体〔以下、化合物（ＩＩ）と称する。〕に変換できる
。化合物（Ｕ）は、さらにマイトマイシン誘導体に導か
れるため、本発明の化合物（１）は、マイトマイシン誘
導体の合成中間体として有用である。

以下、化合物（１）を用いる化合物（ＩＩ）の製造法に
ついて説明する。

化合物（ＩＩ）は化合物（Ｉ）を不活性溶媒中、酸化す
るこきにより得ることができる。

不活性溶媒としては、アセトニトリノペテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、酢酸エチル等が単独もしくは混合し
て用いられる。

酸化は、酸化剤を用いて行うかあるいは空気酸化により
行う。

酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、フレミー塩、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４ベンゾキ
ノン等が化合物（１）に対して１〜１００当量、好まし
くは１．５〜１０当量用いられる。反応は、酸化剤を用
いる場合、通常０〜６０℃、好ましくは１５へ３５℃で
行われ、ｌＯ分〜５時間で終了する。

空気酸化は、触媒非存在下で行ってもよいが触媒存在下
で行うのが好ましい。触媒としては、活性炭またはパラ
ジウム炭素等が用いられる。反応は、空気酸化の場合、
空気を吹きこむか、または攪拌しながら通常Ｏ〜６０℃
、好ましくは１５〜３５℃で行われ、３０分〜３時間で
終了する。

化合物（ｎ）は、それ自身抗腫瘍作用を有しており、抗
腫瘍剤として有用であるが、抗腫瘍作用を有する式（Ｖ
ｌ） 〔式中、ＺはＲ’Ｒ’Ｎ−（Ｒ’およびＲ４は同一もし
くは異なって水素原子または低級アルキル基を表わす。

を表わす。〕で表わされるマイトマイシン誘導体〔以下
、化合物（ＶＩ）と称する。〕の合成中間体としても有
用である。

以下、化合物（ｎ）を用いる化合物（Ｖｌ）の製造法に
ついて説明する。

化合物（ＶＴ）は化合物（ＩＩ）を式（■）（式中、Ｒ
３，Ｒ’は前記と同義である。）で表わされるアミン類
〔以下、化合物（■）と称する。〕と不活性溶媒中で反
応させることにより得ることができる。

式（■）の定義中、１ｔ３Ｒ’Ｎ−で表わされる具体的
基としては、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、■−プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、１−
ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、
１−ペンチルアミノ、２−ペンチルアミノ的基としては
、例えばアジリジノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ等が例示される。不活性溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム等が単独もしくは混合して用いられる。化合
物（■）は化合物（ＩＩ）に対して１〜１０００当量、
好ましくは５〜１００当量用いられる。反応は通常１０
〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で行われ、５分〜２
４時間で終了する。

上記各製造法における中間体および目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、沖過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付
して単離精製することができる。また中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。

以下に実施例および参考例を示す。

以下の実施例および参考例で示される理化学データは次
の機器類によって測定された。

−ＨＲ ブルーカー　　ＡＭ−４００ Ｓ 日　　立　　　　　　　　Ｍ−ｇｏ　　ＢＲ 日本分光　　　ＪＲ−８１０ またシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレ
ートは、メルク社製のΔｒｔ、５７１５を用いた。

実施例１．　ジヒドロインマイトマイシンＡ〔化合物（
Ｈ；Ｒ’＝ＣＨ，］の合成 参考例２で得られるアルボマイトマイシンＡ１７５ｍｇ
の酢酸エチル溶液１０ｍ１に１０％パラジウム炭素１０
０ｍｇを加えて１％ｆｆ１Ｌ、水素雰囲気下、５時間室
温で攪拌した。触媒をｐ別後、溶媒を減圧下留去し、残
渣を窒素気流下に２ｗｆｆ１厚のシリカゲル遠心クロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９　：　１
）に付し、淡黄褐色粉末のジヒドロインマイトマイシン
八を８２．７ｍｇ（収率：４７．１％）得た。

Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、　［：ＤＣｊ！　、１１
δ（ｐｐｍ）　：０．９（ｂｒ、ｓ、ＬＨ＞、　２．２
０（ｓ、３Ｈ）、　２．５９（ｂｒ、ｄ、１）Ｉ）。

３、１８（ｂｒ、　ｔ、　１）Ｉ）、　３．２４（ｄｄ
、　ＬＨ）、　３．２６（ｄｄ、　ＩＨ）。

３Ｊ７　（ｔ、ＬＨ＞、　３．４１＜ｓ、３ｆｌ）、　
３．７７（ｓ、３Ｈ）、　４．２９（ｄｄ、ＩＨ）、　
４．５１（ｄｄ、ｌＨ）、　４．６６　（ｂｒ、ｓ、　
２Ｈ）　、　５．６３（ｂｒ、　ｓ、　ＩＩ（）、　５
．７７（ｂｒ、　ｓ、　　Ｉｆｆ）ＩＲ（ＫＢｒディス
ク法）ａｍ−’： ３３８０、　１７＋０．　１６００．　１４６１．　１
４２３．　１３３１．　１０６３＋ｘｓ（Ｅ＋法）ｍ／
ｚ　：　３５ＨＭ”）Ｃ４ｓ）Ｉ２＋ＬＯｓとしての計
算値：　３５１．３５参考例１．　化合物（ＩＩＩａ）
Ｃ化合物（ＩＩＩ）においてＲ＝ＣＨ３，Ｙ＝Ｂｒ、　
８ｓ位がα結合テアル化合物〕および化合物（Ｉｌｌｂ
）Ｃ化合物（ＩＩＩ）においてＲ１＝ＣＨ５，Ｙ＝Ｂｒ
、　８ｓ位がβ結合である化合物〕の合成 １．０ｇのマイトマイシン八を酢酸エチル２８−に溶解
し、Ｎ−ブロモスクシンイミド５１０ｍｇを室温で加え
、２時間攪拌した。反応液中に生じた結晶をｐ取し、化
合物（ＩＩＩａ）を７２４．１　ｍｇ　（収率：５９．
１％）得た。母液を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧上濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メルク社へｒｔ、７７３４．１００　ｍ
ｌ、）　ｌご付し、クロロホルム：メタノール（９７：
３）にて溶出を行い、溶出液を減圧上濃縮し、化合物（
Ｉｌｌｂ＞を１７５．２ｍｇ（収率：１４．３％）得た
。

参考例２．　アルボマイトマイシンＡ〔化合物（■）；
Ｒ１＝ＣＨ５の合成 参考例１で得られる化合物（Ｉｌｌｂ）の１０．７０５
ｇと、α　ａ／　−アゾ−ビス−イソブチロニトリル８
００■をトルエン１．Ｏｌに加えて得られる懸濁液に、
−窒素雰囲気下６０℃で、）！Ｊ−ｎ−ブチル水素化ス
ズ３３．６０１１！を加え、１時間攪拌した。

反応液にα、α′−アゾービス〜イソブチロニトリル８
００ａ＋ｇ、）ツーｎ−ブチル水素化スズ３３．６ｍｌ
を加えて３０分間攪拌した。さらに反応液にα。

α　−アゾ−ビス−イソブチロニトリル８００ｍｇ、）
’Ｊ−ｎ−ブチル水素化スズ３３．６−を加えて３０分
間攪拌した後、室温まで放冷した。反応液を中性シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム；メタノール＝ｌＯＯ：０〜９７：３）に付し、アル
ボマイトマイシンを含む両分を集めた。溶媒を減圧上留
去し、残渣を酢酸エチル２５ｍ１に懸濁し、生成した結
晶を戸数することにより、無色のアルボマイトマイシン
Ａ７．４１５ｇ（収率：８４．９％）を得た。

参考例３．　アルボマイトマイシンＡ〔化合ｍ（Ｖ）；
Ｒ１・ＣＨ３］の合成 参考例１で得られる化合物（Ｉ［ｒｂ）４３ｍｇを含む
メタノール溶液３ｄに５％パラジウム・硫酸バリウム４
０ｍｇを加えて得られる懸濁液に炭酸水素す）　ＩＪウ
ム１２．６　ｍｇを含む水溶液１ｍｌを加え、水素雰囲
気下、１０分間攪拌した。反応液にクロロホルム１、水
芸５０−を加えて抽出を行い、クロロホルム層を水、飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を減圧上留去した。

残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９５　：　５）に付し、アルボ
マイトマイシンＡ１８．８ｍｇ（収率：５３．７％）を
得た。

参考例４．　アルボマイトマイシンＡ〔化合物（■）；
Ｒ’・ＣＩ（、〕の合成 参考例１で得られる化合物（Ｉｎａ）４４．２ｍｇと５
％パラジウム・硫酸バリウム４０ｎ＋ｇをメタノール５
ｒＭｌに加えて得られる懸濁液に炭酸水素ナトリウム１
２．６　ｍｇを含む水溶液１ｍｌを加え、水素雰囲気下
、５分間攪拌した。反応液にクロロホルム、水芸５０−
を加えて抽出を行い、クロロホルム層を水、飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減
圧上留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５　＋　５）
に付し、アルボマイトマイシンＡ２０．２ｍｇ（収率：
　５６．１％）を得た。

参考例５．　イソマイトマイシンＡ〔化合物（■）　；
Ｒ’＝ＣＨ３］の合成 実施例１で得られるジヒドロイソマイトマイシンＡ３０
ｍｇと１０％パラジウム・炭素８０ｍｇをアセトニトリ
ル１０−に懸濁し、アルゴン雰囲気下１０分間攪拌した
後、反応装置を開放系とし、さらに２時間攪拌した。触
媒をｐ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣を中性シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：アセトン＝９　：　１）に付し、イソマイトマイシン
Ａを含む両分を集め、溶媒を減圧下留去することにより
、黄橙色固体のイソマイトマイシンＡ７３ｍｇ（収率：
９１％）を得た。

参考例６．　マイトマイシンＣ〔化合物（■）　；Ｒ’
＝Ｒ’＝Ｈ］の合成 参考例５で得られるイソマイトマイシンＡ　６２．４１
１１ｇを６規定メタノール−アンモニア２０−に溶解し
、室温にて５時間攪拌した。反応後、アンモニアおよび
メタノールを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム１３〆 ：メタノール＝９７：３〜９２：８）にて精製し、マイ
トマイシンＣ４４，７ｍｇ（収率７４．９％）を得た。

発明の効果 本発明によりイソマイトマイシン誘導体の合成中間体と
して有用なジヒドロイソマイトマイシン誘導体が提供さ
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わす。）で表わさ
   れるジヒドロイソマイトマイシン誘導体。