JPS5953409A - 基剤組成物および外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の経皮吸収性を畠めうる外用薬用−〜剤組
成物、および当該基剤組成物を用いた外用医薬組成物に
関する。

従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、鎮静などの
外皮又はその下部組織に局所的に作用することを目的と
するものであった。しかし、近年、全身作用を有する薬
物を経口、注射以外に外皮へ投与する試みがなされてい
る。経皮的に薬物、就中全身作用薬物を投与した場合、
薬効の持続化が各組であること、薬物の吸収速度を調節
することが容易であるからオバードーズによる副作用の
軽減が可能であること、経口投与にみられる肝険による
初回通過効果による代聞を受けにくく薬物の有効利用が
可能であること、インドメタシンの如く経口投与に７Ｌ
つで胃腸障害を生起する薬物でも安全に投与できるなど
の利点を有する。

しかしながら、正常な皮１＋！ｌは体の肖−ｔ＆　（’
ｒ用を持っているため、一般に薬物を吸収、透過しくこ
＜シ）性質を持っている。従って、薬物（特に全身作用
を目的とする薬物）ｆ：Ｌ！従来の１１（（骨、ローシ
ョンつＰの形で役向しても充分な薬効を発現するｌＩ＋
の薬物が体内に吸収されカ（Ｆい。

かかる実情に鍬みて１本）Ｉｉ明者らは鋭意萌究を７１
ｉねたところ、次の如き知見をｔｉｅｊ、：。

■　２５゛Ｃにおける粘度が３−１２ンチストークスＵ
下である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび２５　’（
：における粘度が６センチストークス以下である環状ポ
リジメチルシロキサンよりなるｌｆから選ばれた少ｆｔ
　くとも−わ１１のシロキサン化合物ならびに一般式 （式中、Ｒ１、■、２及びＩＬ３は各々水素原子又は炭
素数３以下のアルキル基を示す。）で表イ９されるアミ
ド化合物を含有する組成物力；　貼ｑ”！／１の度胸透
過・経皮吸収性を高めること、■　上記組成物が外皮に
適用される薬物を製剤化−ｊるに当っての基剤として使
用しうろこと、を見出して、本発明を完成するに至った
。

従って、本発明の第１の目的は、薬物の経皮吸収を高め
る基剤組成物を提供するにある。

本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよい外用医
薬組成物を提供するにある。

本発明の第３の目的は薬物の経皮吸収性を高める方法を
提供するにある。

即ち、本発明は。

＋１）２５°Ｃにおける粘度が３センチストークス以下
である帽状ポリジメチルシロキサンおよび２５′Ｃにお
ける粘度が６センチストークス以下の環状ポリジメチル
シロキサンより成る鮮から選ばれた少なくとも一神のシ
ロキサン化合物ならびにアミド化合物１１）を含有する
外用製剤用基剤組成物。

（２）上記基剤組成物に薬物を配合した外用医薬組成物
、 である。

一般式１１）に関して、Ｉ’Ｌ１．　Ｉｔ２．　Ｔｔ３
で示される炭素数３以下のアルキル基としては、それぞ
Ｉ’ｔメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−ブ１１
ビルがあげられ、凡２としては炭素計２以下であること
が好ましい。アミド化合物＋１１の好ましい例としては
。

たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルプロピＡンアミド、ジエチル、ＩＸＸルアミ
ド、ジエチＪレアセ１−アミ１：、ジエチＪレブロビオ
ンアミド、ジイソプロピルホルムアミｌ：、ジイソプロ
ピルアセトアミド、シイ′ノブロビ゛ルビ。

４ンアミドなどが列挙される。

本発明で使用される２５″（：におｔ−３る粘ｒｔＬが
３センチストークス以下である帽状ポリジメチルシロキ
サンの好柄な例としては、たとえば式％式％ （ただし、ｎはθ〜６の整数を示す）で表わさｌ−Ｌる
化合物があげられ、その具体例としてＣま、ｊコとえば
ヘキサメチルジシロキチン、デカメチルテトラシロキサ
ン、ドデカメチルペンタシロキづン、テトラデカメチル
ヘキサシロキサン、副りタデヵメチルオクタシロキサン
などがあげられる。また２５’Ｃにおける粘１）（が６
センチストークス以下の惺状ポリジメチルシロキサンと
しては、シクロオクタメチルテトラシロキサン、シクロ
デカメチルペンタシロキサンなどの、４〜５員環のもの
が好適なものとして例示される。

本発明の基剤組成物は、アミド化合物（１）にシロキサ
ン化合物を添加することによって調製されるが、シロキ
サン化合物の配合量はアミド化合物（１）に対して１〜
１００Ｎ凧％、好ましくは５〜８０重星％の割合である
。もちろん、当該抽剤組成物中には、製薬上許容される
添加剤を配合してもよい。

また、本発明の外用医薬組成物は、上記基剤組成物に薬
物を配合することによって調製される。

配合される薬物は、外皮投与可能な薬物でＪ）れば特に
制限はない。

ところで、外皮あるいはその一ト部組織の疾病１（どに
対する局所作用を目的とする薬物にあっては、従来の外
用製剤でも一応の効果かｔ（ｔられるので、本発明の外
用医帖ｉｌｌ　ＩＮ、物に１９１する薬物は全身作用を
目的とする薬物であることが自京ドｈである。

薬物としては、具体的にはペンゾジアーレビノ翔（たと
えば、ジアゼパム、ニトラゼノくム、フルニトラセバム
、ロラセバム、ブラセバム、フルジアゼパム、クロナセ
パム）、降圧剤（たとえは、クロニジン）、抗炎症剤（
たとえｔｉｔ、インドメタシン、シクロフェナック）、
サイアザイド糸利尿剤（たとえば、チクロペンチアジド
、トリクロルメヂアジド）、不整脈治療剤（たとえは、
アジアリン、キニジン）、精神神経用剤（ｔ、：とえば
、）１０ペリ［・−ル、ブチルスコポラミン、クロロプ
ロマシン）などが列挙される。

薬物の配合紙は、所望の芥効を奏するに十分１．Ｃ鍬で
あればよく、それは；Ｑｌ、％の伸）キ１、患質の体重
症状などによって異なるものでま）す、こオ′１ら条件
に応じて適宜昶択すＩｉば、ｔい。一般的には薬物は０
．２重量％〜ｌＯＭ量形の添加量が好ましいが、当該医
薬組成物の皮膚貼伺面偵を適宜１１ｉ減することによっ
て薬物の施用量を調整できるので、かならずしも上述の
添加量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容さＩ］る第三成分などを添加して、軟膏、硬骨、
ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの外用
製剤として外皮に投、すされる。

含浸剤としては、たとえば当該外用医薬組成物あるいは
さらに第三成分を配合した組成物を適当な吸着体（ガー
セ、ン戸紙、多孔′ｔ！Ｊ股等）に吸着させたものがあ
げられ、これは一般に粘着テープで固定することによっ
て外皮に適用される。また、ゲル剤としては、たとえば
ゲル化剤〔例、ゲルオール１〕（新日本理化社製）〕を
用いてゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあ
げられる。また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル
系共用合物、ポリビニルエーテル化合物、合成ゴム系粘
着性屍合物などが挙げられる。その他の外用製剤も自体
既知の手段にて容易に調製することができる。

以下、実施例、実験例によって本４１１明をより具体的
に説明するが１本発明はこれらによって伺ら限定される
ものではない。

実施例 〔基本処方〕 （１）　　ジアゼパム　　　　３ｇ （２）　　アミド化合物＋ｌ１７２ｙ （３）　　シロキサン化合物　２５ＦＩアミド化合物ｆ
ｌｌ及びシロキづン化合物として表１ニ示したものを各
々用いで、上記基本処方の１１々状組成物を、まず（３
）を（２）に混合し史に１１１を溶解することによって
調製した。

比較例１〜８ （１）　　ジアゼパム　　　　８ｙ （２）アミド化合物１１１９７ｇ 以上＋１）を（２）に溶解して液状組ｈν１物を得た。

比較例４〜６ （１）　　ジアゼパム　　　　３ｇ （２）　　アミド化合物ｆ１）７２ＦＩ（８）一般式ｆ
ｌｌ）で示され、ｎ＝９の化合物（粘度：５センチ ストークス）〔化合物ａという〕　　２５ｇ比較例７〜
９ ｉｌｌ　　ジアセパム　　　　　　　　　　　３ｆ（２
）　　アミド化合物＋１１　　　　　　　７２　ｆ（３
）一般式ｆｉｌｌで示され、ｎ＝１６の化合物（粘度：
１０センデストーク ス）〔化合物すという〕　　　　　２５ｙ実施例 実施例１〜１８及び比較例１〜１０の液状組成物におけ
る薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部皮膚を使用し
て測定し、その結果を表１に示した。

（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記液状組成物に接し、皮
膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラ
ット皮膚をガラス製透；Ｒ＋１セルに取付け、生理食塩
水に透過してきた薬物をベンゼンで抽出しで分光光度計
に゛Ｃ定Ｉ１１シた。

薬物の皮ｒＭ透過量は０〜８時間における薬物透過ｌｉ
ｔであり、単位はμＦ！　／　ｃｒｌでＪ）る。

表１ 実施例 体ｌｊ　８．５　ｋＱの白色家兎の除毛した背部に実施
例１及び１３ならびに比Ｑｉｔ例１及びＩＯで得られた
液状組成物を含浸した４−のカーゼを貼り＋ｌｔフて経
時的に採＋ｆｕ　シ、ｊ１ｎ常の方法で抽出σ＋＋）縮
し、軍子袖穫型検出器利きカスクロマトクラフィーによ
り定即した結果を表２に示した。

表２ 実施例１９．実験例３ １１）　　クロニジン−塩基　　　　　　０．８Ｆ（２
）　　ジメチルプロピオンアミド　　　’１５．２ｆ／
（８）　　へキサメチルジシロキチン　　　２５　ダ（
粘度：０．６５センチストークス） 上記（２）、（８）を混合し、史に（１）を溶解し、ウ
ィスター系ラット腹部除毛部に、０．５　ｃａの大きさ
のカーセに含浸した上記溶成を貼すイ・ｌけ爪軸脈圧を
測定した結果を表３に示すとともに、対１（（１として
比較例１１及び１２の組成の液状組成物による尾動脈圧
をも表３に示す。

比較例１１ ＋１）　　クロニジン−塩基　　　　　　０．８１（２
）　　ジメチルプロピオンアミド　　　９７．２ｆ比較
例１２ ｆｉｌ　　クロニジン−塩基　　　　　　０．８Ｆ（２
）　　ジメチルスルホキシド　　　　　９９．２ｙ表３ 実施例２０ ＋１）　　インドメタシン　　　　　　　１．Ｏｇ（２
）　　ジメチルアセ１−アミド　　　　　Ｔ６．０ｆ（
８）　　デカメチルテトラシロキサン　　２Ｂ、Ｏｆ（
粘度：ｌセンチストークス） 上記（１）、（２）及び（８）を同一容器中で混合溶解
して散状組成物をイ（ｆた。

比較例Ｉ３ け）　インドメタシン−１＆ （２）　　ジメチルアヤトアミド　　　　　９９　　　
Ｐ−上記（１）を（２）に溶解する。

比較例１４ ｆｉｌ　　ハイビスワコ−１０４■　（ｔｌｌ光純埠ｊ
社１１１　）１．０ｆ （２）　　インドメタシン　　　　　　　１．ｏｆＩ（
３）　　プロピレノグリコール　　　　　１２．０！（
４）エチルアルコール　　　　　８０ＦＩ（５）　　ジ
イソプロピルアジペート　　　　　２．０ｆ（６）　　
ジイソプロパツールアミン　　　　　１．１Ｆ（７）精
製水　合ｉｔ　１００　ｆとするに十分ｔ、Ｃ量（イ）
上記＋ｉ）を水２Ｏｆに肝４１１１さセる。（【１）上
記（２）を上記＋８１．　＋４１および（６）に溶ＩＱ
’ｆする。ｔＣｌ−１−記（＋３）を上記ｆＡ）に添加
し完全に水和されるまで摺拌する。ｆｌ）ｌ　上記（６
）を水１０Ｆに溶解し上記ｆＣ１に添加したのち残口１
の水を加え全体が均一に４【る迄１′？・ｔ、打する。

実施例 インドメタシンのラット皮ＩＮ　Ａ渦 体正２００ｆウィスター系雄性ラットの腹部皮膚をバリ
カン、ブラウン社製槍、気カミソリで除毛後皮雇をｎ”
Ｉ　Ｆｌｉｆ　ｌｙ、ガラス製薬物透：ｌ＃ｂセルに袋
層し、」二記実施例２０ならびに比較例１３及び１４を
皮ＩＴｈｋｆ　１　ｄ当り１５（１”＠布し、インドメ
タシンの皮膚透過量を定量した。その結呆は表４の如く
である。

表４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔｌ１２５°（：における粘度が８センチストークス以
   下である鎖状ポリジメチルシロキサンおよび２５°（ｊ
   における粘度が６センチスト−クス以下である環状ポリ
   ジメチルシロキサンより成る１ｒから選ばれた少なくと
   も一柚のシロキサン化合物ならびに一般式 （式中、■、、１（，２及び几、は各々水素原子又は炭
   素数３以下のアルキル基を示す。）で表ｔ〕さ第１るア
   ミド化合物から選ばれた少なくとも一棹を含有すること
   を特徴とする外用製剤用基剤組成、物。 （２）　　シロキ→ノーノ化合物の配合ｈ１がアミド化
   合物に対してｔ−ｔｏｏ重量重量品る特許請求の範囲第
   （１）項記載の基剤組成物。 ＋８１２５°（１における粘１９：が３十ンヂストーク
   ス以下であるｆｌｎ状ポリジメヂルシロキサンおよび２
   ５　”Ｃにおける粘度が６トンチストークス以下である
   環状ポリジチルシロキサンより成るＩＩｒからがばれた
   少なくとも一４市のシロキサン化合物、一般式 （式中、）Ｌｌ、　Ｅｌ、２及び目（，３は各々水素原
   子又は炭素数３以下のアルキル基を示す。）で表わされ
   るアミド化合物から愈ばれた少ｆ、【くとも−挿、並び
   に薬物を含有することを特徴とする外用医薬組成物。 （４）　　シロキづン化合物の配合ｌｉｔがアミド化合
   物に対して１〜１（）０車ｈ（％で淘る特許！ｉｔ！１
   才のｆｌｌｉ）、間第（８）頃記１１イ１の外用医薬組
   成物ｌ物。 （５）＠物がベンゾジアゼピン類である特許６１ｑ求の
   範囲第（８）項または（４）項記ｉ］・（の外用医塾組
   Ｊｊｋ物、 （６）薬物がインドメタシンである特許請求の範囲第（
   ３）項まｔコは（４）項記載の外用医薬組成物。 （７）薬物がクロニジンである特許請求の範囲第（８）
   項または（４）項記載の外用医薬組成物。