JPH03127733A - ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後記一般式（Ｉ）で表わされるベンゾイソオキ
サゾリン−３−オン誘導体を有効成分とする抗うつ剤に
関する。

〔従来の技術〕

近年人口の高齢化に伴なう老人性疾患が急速に増加して
いるが、老人性うつ病もその一つである。この為にこれ
等の疾病に対する治療剤の開発が望１れている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者等は、この様な目的に沿った化学物負の探索の
過程の中から、一般式（１）を有するベンゾイソオキサ
ゾリン−３−オン誘導体が抗うつ作用な持つことな発見
し、抗うつ剤として有用であることを確認して本発明を
完成するに至った。

〔発明の構成〕

本発明の新規な抗うつ剤は、一般式 （式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は低級脂
肪族アシルアミノ基を示し、Ｒ１及びＲ２は水素原子、
低級アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基又は
置換基を有してもよいアリール基を示すか、又はＲ１と
Ｒ２は一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに
形成する脂環アミノ基を示す。）で表わされるベンゾイ
ソオキサゾリン−３−オン誘導体又はその酸付加塩に関
するものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては、前記
一般式（ＩｌにおいてＲ３は水素原子；メチル、エチル
、Ｄ−プロピル、イソプロピル、Ｄ−ブチル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのよう女炭素数
１乃至４個を有するアルキル基；メトキシ、エトキシ、
Ｄ−プロポキシ、インプロポキシのような炭素数１乃至
３個を有するアルコキシ基；フッ素、塩素、臭素のよう
なハロゲン原子；ニトロ基ニアミノ基又はアセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノのような低級脂肪族アシルアミ
ノ基を示す。

Ｂ１及びＢ２は水素原子；Ｒ６のアルキル基の例示と同
意義を示十直鎖状若り１．＜は有枝鎖状の炭素数１乃至
４個な有するアルキル基；前記Ｒ６と同意義を示す置換
基を有するか有しないベンジル基あるいは）、エニルな
どのアリール基、又はＲ１とＲ２が一緒になってそれら
が結合する窒素原子とともに形成する、モルホリノ、１
−ピペラジニル、ピペリジノのような５または６負脂玲
状アミノ基を示ｌ〜でもよい。

第 表 前記一般式（１）を有するベンゾイソオキサゾリン−３
−オン誘導体の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸基、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、シュウ酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸地、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような
有機酸塩をあげることができる。

なお、前記一般式（１）を有する化合物Ｋｉいては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。

本発明の化合物（１）は以下に示す方法によって製造す
ることができる。

製造工程 われる。使用されるアミン類（Ｉｌｌ）としては、前述
した置換基を有するアンモニア、脂肪族−級若しくは二
級アミン、または環状アミン類を挙げることができる。

反応温度および時間は、はじめに室温付近で１乃至５時
間処理し、その後、反応溶剤の還流下で１乃至５時間処
理することによって行なわれる。さらに必要に応じて、
反応を完結させるために反応液を減圧濃縮した後、残留
物にふたたびアミン類（Ｕｄ）−ｈ−１びメタノール、
エタノールのようなアルコール類を加えて加熱還流下で
１乃至５時間処理することも行なわれる。

反応終了後、本工程の目的化合物（１）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば目的化合物が反応系
より析出する場合には炉取することにより、筐た溶液状
のときは溶媒を留去し、残渣を水と温合しにくい溶剤に
溶かし、酸および水で洗浄後、溶剤を留去することによ
ジ得ることができ、さらに必要ならば常法、例えば再結
晶法、真空蒸留法、クロマトグラフィーなどによって精
製することができる。

上記反応の原料化合物であるジオール化合物（Ｕ）は、
３−ヒドロキシイソオキサゾール化合物とエピハロヒド
リンとを特開昭５５−８３７６６号明細書に記載された
方法に従って製造することができる。

〔発明の効果〕

本発明の前記−紋穴（Ｉｌを有するベンゾイソオキサゾ
リン−３−オン化合物は、薬理試験及び毒性試験によれ
は、優れた抗うつ作用を示し、しかも毒性の低い化合物
であるが、以下にそれ等の試験について具体的に説明す
る。

方法：雄性成熟（４連合１体重２２〜２７２）ｄｄｙマ
ウスを１群３匹宛使用した。レセルピン２η／に９を皮
下投与し、その９０分後に眼瞼下垂の程度を観察し、以
下の基準に従ってスコアとして表示した。ＲＩち、マウ
スなケージから取り出して台の上に置いた直後の目の形
が正常動物のように円である時を０点、１／３の眼瞼下
垂が枦められる時を１点、凶の時を２点、眼瞼が開かな
い時を３点とした。被検化合物を適轟な溶媒（生理食塩
水又は０．５１　ＣＭＣ溶液）に溶解又は懸濁した上、
レセルピン投与直前に経口的に投与した。一方、対胛群
には夫々の溶媒を回様に投与した。核検薬液を入れた瓶
の表示を記号化し、投与に際しては入り乱れた順序で行
ない、スコアラーにはどの薬剤がどの動物に投与された
のか、分からない様に配慮した。上記のスコアについて
、是ノ下の式に従って各用量に於ける抑制率を算出した
。

抑制率（＠−（＋−検体投与群の総点数／溶媒投与群の
総点数）×１００ 抑制率が７１％以上を（＋）、４１％から７０係迄を（
±）、４０％以下を（−）と判定し７た。

結像： 成績な第２表に１とめたように、化合物２は３０及び１
００　ｒｎｙ／ｋｙの用量で用量依存的に抗レセルピン
作用を示した。

１１− 第２表 レセルピン誘発眼瞼下垂に対する拮抗作用１０　　　　
　　　ＰＯ２５ ２３０ＰＯ７５＋ １００　　　　　　　ＰＯ１００＋ ２　急性毒性 化合物２を０．５４　Ｃ１ｖｌＣｉ液に懸濁させ、各３
００■／ｋｆなマウスに経口投与し、５日間観察な行な
ったところ、特記すべき顕著な症状を生ずることなく、
金側生存した。

以上説明したように、前記−紋穴（１）な有する化合物
は極めて毒性が低く、且つ、所謂抗うつ作用を有するも
のである。臨床的には経口投与が可能で、抗うつ剤とし
て、うつ病患者、不安神経症患者の治療剤として有用で
ある。

その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆
籾剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射
剤、重刑などによる非鮭口投与方法が挙げられる。これ
等の各種製剤は、常法に従って目的に応じて主薬に賦、
形削、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤
技術分野に於いて通常使用し得る既知の補助剤を用いて
製剤化することができる。その使用量は症状、年齢、体
重などによって異なるが、経口投与の場合、通常は放入
に対し、１回５■乃至５０ηを１日１乃至３回投与する
ことができる。

次に製剤例及び製造例を挙げて更に具体的に説明する。

製剤例１　カプセル剤 乳　　糖 １５３６　■ トウモロコシ澱粉 １００．０９ 計 ２８０．０９ 上記の＃粉の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通
した後、この粉末２８０■を３号ゼラテンカプセルに入
力、カプセル剤とした。

製造例１゜ ２−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−５−クロル−ベンゾイソオキサゾリン−３−オン
の合成 ５−クロル−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）　
−１，２−ベンゾイソオキサゾリン−３−オン１．０Ｏ
ｆの乾燥ＴＨＦ（２０創）ｂ液にトリクロルメチルクロ
ルホルメー）０．４Ｏｆを加え室温にて３０分間攪拌後
、５℃に冷却下トリエチルアミン０．４２９を滴下し、
同温にて３０分間攪拌して、次いで２８　ｑｂＮＨ４０
Ｈ５，０−を加え、さらに室温で２時間扮拌後、３時間
加熱速流する。反応液を減圧下、濃縮して得られる残渣
を酢酸エチルエステル（１００創）に溶解し１０係Ｎａ
Ｃ１水で洗浄して、有機鳩を無水＃を酸マグネシウム上
にて乾燥する。乾燥剤を枦去し、溶剤を波圧下留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開剤；酢酸エチルエステル）で精製して、融点１６１
〜１６２℃な示す無色・粉末の目的物０．７４Ｍ（６４
，１％）を得た。

Ｏ赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｒｎ−’　：３４
２０．３３２０．３２６０（○Ｈ，ＮＨ２）、１６８３
゜１６６２　（ｃ＝ｏ　）。

Ｏ核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｒｎ
；３．８６〜４．１＋（５Ｈ，ｂ）、５．３１（ＩＨ，
ａ、Ｊ＝４．５）、６．５０（２Ｈ，ｓ）、７４６〜７
．９０（３Ｈ。

ｍ） 特許出細六三共株式会社 代堆人　弁理士　大　野　彰 夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基又は低級
   脂肪族アシルアミノ基を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２は水
   素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンジ
   ル基又は置換基を有してもよいアリール基を示すか、又
   はＲ＾１とＲ＾２が一緒になってそれらが結合する窒素
   原子と共に脂環アミノ基を形成してもよい。）で表わさ
   れるベンゾイソオキサゾリン−３−オン誘導体又はその
   酸付加塩を含有する抗うつ剤。