JPS63502665A

JPS63502665A - カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート

Info

Publication number: JPS63502665A
Application number: JP62501825A
Authority: JP
Inventors: スクバラ，ヴエルナー; フオアブリユツゲン，ヘルム−ト; ダ−ル　ヘルム−ト; シユテユルツエベヒヤ−，クラウス−シユテフエン; テイ−ラウフ，カ−ル−ハインツ
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1987-03-09
Publication date: 1988-10-06
Anticipated expiration: 2010-11-15
Also published as: NO874632D0; JP2634787B2; JPH07107020B2; HU198906B; GB8704982D0; CH672313A5; FI92388C; FI874406A7; JPH08193046A; NO173440C; AU6988687A; FI874406A0; SU1632371A3; DE3770085D1; EP0259468A1; ZA871663B; AU7160987A; IE870586L; US4886788A; NO874632L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレートおよび該化合物の医薬としての適用技術分野本発明は、カルバサイクリン類縁化合物（Ｃａｒｂａ−ｃｙｃｌｉｎａｎａｌｏｇａ　）のシクロデキストリックラスレート（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｃｌａｔｈｒａｔｅ　）および該化合物を含有する薬剤に関する。

背景技術特開昭５６−１５００３９号によれば一般にカルバサイクリン−シクロデキストリン包含化合物が記載されている。カルバサイクリン類縁化合物は薬理学的および医学的に重要な作用物質でるり、その製造および適用は例えば西独国特許出願公開第２８４５７７０号、同第５５０６１２３号および同第３２２６５５０号に記載されている。これらの化合物は相応の天然ゾロスタサイタリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ　）と比べると類似の作用スペクトルの場合にも、著しく改善された特異性、就中著しく長い効能を有する前記の特許公開明細書に記載されたカルバサイクリン類縁化合物は結晶質でないことが多く、従ってそれらの薬剤学的適用に限界がある。ざらに水溶性および浴速度良も限定されている。

ところで、カルバサイクリン類縁化合物のシフロブキス？　ＩＪン包含化合物は、前記欠点を有しないこと、つまり該化合物の水溶性が改善され、？８解速度が増大されかつ同化合物が結晶状で存在することが判明した。

また、例えは熱、光および酸素に対する安定性も高められ、該化合物のガーレン式調合剤（溶液ｌたは錠剤の製造）も容易になる。

発明の開示本発明は、一般式Ｉ：〔式中Ｒ１は水素原子または１０個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキル基を表わし、Ａはトランス−ＣＨ−ＣＨ−または−Ｃ■Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のまたは官能的に変化さｎたヒドロキシメチレン基または遊離のまたけ官能的に変化されたＤは場合により弗素原子によって置換されていてもよれまたは直鎖Ｉ　Ａ分れ不飽和アルキレン基を表わし、ｍは１，２または６を表わし、ＥＦＴ直接結合、−ｃ−ｃ−基１ｆｃは−ＣＲ４−ＣＲ５−４（Ｒａは水素または炭素原子１〜５＠を有するアルキル基を表わし　Ｂ５は水素、ハロゲンｌｆｃは炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ２は炭素原子１〜１０＠を有するアルキル基、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基、場合により置換された、炭素原子６〜１０ａを有するアリール基または機素環式基を表わし、Ｒ３は遊離の筐たは官能的に変化さｆ′Ｌｆｃヒドロキシ基を表わし、ｎは１．２．３．４および５でろｐｌＸは−ＣＨ２−基ｌたは酸素原子を表わすことができる〕で示さｎるカルバサイタリン類縁化合物のシクロデキストリン−タラスレートに関する。

式ｌの化合ｍｔ’ｌ（５ｇ）−および（５Ｚ）−異性体である。

本発明の特に好ましい化合物は、人がアセチレン基を表わす式Ｉのβ−シクロデキストリンクラスレートおよび特開昭５６−１５００３９号で特に挙げられていないイロプロストーβ−シクロデキストリンクラスレートである。

アルキル基としてはＲ１およびＲ２は直鎖および枝分れ飽和および不飽和アルキル基、好ましくは炭素原子１〜１０個、特に１〜７個を有し、場合によっては置換されたアリールによって置換されていてもよい飽和アルキル基が適当である。

例えはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ブテニル、インブテニル、ノロベニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘンシルおよびｐ−クロルペンシルが挙げらｎる。

シクロアルキル基Ｒ２は、環中に炭素原子３〜１０個、好ましくは６〜６個を有していてもよい。環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基によってｆｉｉｔ換されていてもよい。例えはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびアダマンチルである。

置換または未置換アリール基Ｒ２としては、例えば、ハロダン原子１〜３個、フェニル基、Ｃ原子１〜４個を有するアルキル基１〜６個、クロルメチル基、フルオルメチル基、トリフルオルメチル基、カルボキシル基％　ｃｌ”−ｃ、のアルキレン基またはヒドロキシ基によって置換さｎてぃてもよいフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルが該当する。好ましくは置換は、フェニル環の３および４位では弗素、塩素％Ｃ１＝０４のアルコキシまたにトリフルオルメチルによって行われ、４位ではヒドロキシによって行われている。

複素塊式基Ｒ２としては、少なくとも１＠のヘテロ原子、好１しくに窒素、酸素または佐賀を有する５員および６員の複累塊式基が該当する。例えば２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、６−フリル、３−チェニル等が挙げられる。

アルキレン基りとしては、Ｃ原子１〜１ｏ＠を有する直鎖アルキレン基またはＣ原子２〜１ｏ＠、好ましくは１〜５個または２〜５個を有するアルキレン基が該当し、こＩＬらの基は場合により弗素原子によって置換さｎていてもよい。例えは、メチレン、フルオルメチレン、１．２−ニア’ロビレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、１−メチルトリメチレンが挙げられる。

アルキル基Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＢ２に関してすてに挙げたような、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖または枝分子′Ｌ飽和アルキル基である。

ＷおよびＲ３における官能的に変化さｎたヒドロキシ基は、Ｃ原子２〜１０個を有するアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、テトラヒドロｔラニルオキシ基、テトラヒドロフラ′ニルオキシ基、トリメチル基、シリルオキシ基、トリベンジルシリルオキシ基またはジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ基であってよい。

本発明によるタラスレート？製造するためには、一般式Ｉの化合物を、薬理学的認容性浴剤、例えはアルコール、好ましくはエタノール、ケトン例えはアセトンまたはエーテル例えはジエチルエーテル中で溶かし、２０〜８０℃でα−１β− またはｒ−シクロデキストリン、好１しくにβ−シクロデキストリンの水性浴液を現金するか、ｌたは塩、例えはナトリウムまたはカリウム塩の水性溶液の形の酸にシクロデキストリンを加え、溶解後に当量の酸、例えば塩酸または硫酸を加える。

この際’Ｆ７’ｃは冷却後に相応のタラスレートが晶出する。しかしまた式ｌの油状または結晶状カルバサイクリンを、室温でシクロデキストリンの水性浴液と一緒に長時間攪拌することによって相応の結晶化生成物に変えることができる。

吸引濾過および乾燥によってクラスレートを流動性固体の結晶として単離することができる。

シクロデキストリンおよび水の適ｉｔ−選択することによって、タラスレートを、再埃可能な作用物質含分を有する化学値論的組成で得ることができる。

本発明によｐ製造されたタラスレートは１喪な薬剤でらる。

タラスレート中、無水の吸湿性の形でまたは水を含む、低吸湿性の形で使用することができる。

式Ｉのカルバサイクリンの新規タラスレートは、カルバサイクリン：β−シクロデキストリン−１：２６１の化学量論的割合で存在する。

該化合物を人間の患者に投与する場合には、その用量は１〜１５００μｇ　１ｋｇ７日である。薬学的認容性キャリヤーの単位用蓋は０．０１〜１００■である。

本発明のクラスレートは血圧降下および気管枝拡張作用を有する。さらにこのものは血小板凝集の阻止にも適している。該タラスレートは彎、腸、心臓、肝臓、腎臓および膵臓で細胞保護作用を有する。したがって式■で示される新規シクロデキストリン−クラスレートは薬学的作用物質である。さらに該タラスレートは、類似の作用スペクトルで、相応のプロスタグランジンと比べると、より一層高い特異性、特に著しく長い効能を有する。ＰＧＩ　２と比べると、このものはより大きい安定性によって優れている。新規プロスタグランジンの組織特異性は、平滑筋器官、例えはモルモット回腸または分離されたウサヤ気管について検査すると明らかになるが、この場合、Ｅ％ＡまたはＦ型の天然プロスタグランジンの適用時よりも著しい小さい興奮が観察される。

新規のカルバサイクリン−クラスレートは、プロスタサイクリンにとって代表的な特性を有する：例えば末梢動脈および冠状血管抵抗の低下、血小板凝集の阻止および血栓の溶解、心筋の細胞保護およびしたがって拍出量および冠状血液潅流の低下を伴わない全身血圧の降下：卒中発作の治療、冠状心臓疾患すなわち、冠状血栓形成、心筋硬塞、末梢動脈疾患すなわち動脈硬化および血栓症の予防および治療、ＺＮＳ系の虚血性発作の予防および治療、ショックの治療、気管枝狭窄の抑制、冑酸分泌の抑制、冑および腸粘膜の細胞保護、肝臓、腎臓、心臓および膵臓の細胞保護（器官移植の場合にも）、抗アレルギー性、肺虫管抵抗および肺血圧の低下、腎臓血液溢流の促進、ヘパリンの代用または血液透析時の補助剤として、肝臓血漿、特に肝臓血小板の保存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、大脳血液潅流の増大等。また新規カルバサイクリングラスレートは抗増殖性および下痢抑制性も有する。また本発明のカルバサイクリンは、例えは／−ａ新剤または利尿剤と組合せて使用することもできる。

また本発明のカルバサイクリンクラスレートは、例えはβ−遮断剤、利尿剤、ホスホンジェステラーゼ抑制剤、カルシウム拮抗剤、非ステロイド系長症抑制剤、ロイコトリエン合成抑制剤、ロイコトリエン拮抗剤、トロンボクサン合成抑制剤またはトロンボクサン拮抗剤と組合わせ使用してもよい。

本発ＢＡＫよるクシスレートは、ガーレン式液体または固体調合剤として使用して、該調合剤を経腸、非経腸、経＃、または経直腸的に投与してもよいし、また外科的縫合材料およびプラスチック中に組込むこともできる。

錠剤を製造するためには、該プロスタグランジン−シクロデキストリン−タラスレートを、キャリヤー物質および助剤例えばラクトース、とうもろこし殿粉、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。

経腸および非経腸投与のための浴液の製造のためには、水性シクロデキストリン −クラスレートをラクトースと一緒に凍結乾燥する。次に凍結乾燥物を生理学的食塩水で所望の濃度にする。

従って本発明は、作用物質としてカルバサイクリン類縁化合物のシクロデキストリン−タラスレートを含有する薬学的製剤および調合剤も包含する。

発明を実施するための最良の形態本発明を夾施例により詳述する：例　１ β−シクロデキストリン５６０■を８０°Ｃで水４μ中に浴かし、６０℃に冷却しかつこの浴液をエタノール０．３紅中の（５Ｅ）−（１６Ｒ５）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバグロスタグランジンーエ２１８Ｎの６００Ｇ加熱溶液に滴加する。６０°Ｇで４時間、４５″で１時間および２５℃で１６時間攪拌する。沈殿した固体を吸引濾過し、水／エタノール（１：１）から成る混合物２０紅で洗浄し、２５℃および０．１トルで五酸化燐により８時間乾燥する。前記カルバサイクリン類縁化合物のβ−シクロデキストリン−タラスレートの流動性結晶３４０ｍｇが得られる。タラスレート中のカルバサイクリン類縁化合物の含分を高圧液体クロマドグ２フイーによって測定した。４．２３％でらった。

例　２（５ｇ）−（１６８）−１３，１４−ジデヒドロ−１（Ｓ、２０−ジメチル−３ −オキサ−１８，１８゜１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−ゾロスタブ２ンゾンーＩ２１　ｇを、水２１４紅中のβ−シクロデキストリン３０．３　ｇと２５℃で４８時間攪拌する。

沈殿固体を吸引濾過し、水／エタノール（１：１）から成る混合物１５紅で洗浄し、２５℃および０．１トルで五酸化燐により２４時間乾燥する。前記カルバサイクリン類縁化合物のβ−シクロデキストリン−クラスレートの流動性結晶２２．４５．９が得られる。タラスレート中のカルバサイクリン類縁化合物の含分を滴定によって測定した。３．５　％であった。

例　６ β−シクロデキストリン４１−７５９に８０℃で水２９ＢＩＬＬ中に溶かし、エタノール２４　ｔＵ中の（５Ｅ）−（，１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１ａ、１ｂ−ジホモづ６．２０−ジメチル−３−オキサ−１８゜１８．１９．１９ −テトラデヒドロ−６ａ−カルバブロスタグ２ンジンーエ２１．５ｇの溶液を部用する。

６０℃で４時間攪拌し、次に１晩中攪拌下に冷却する。

沈殿した固体を吸引濾過し、水／エタノール（１：１）から成る混合物５０紅で洗浄し、２５℃および０．１トルで五酸化溝によ９２４時間乾燥する。前記のカルバサイクリン類縁化合物のβ−シクロデキストリン−クラスレート６８が得られる。

り２スレート中のカルバサイクリン類縁化合物の含分を滴定によって測定した。

６．３％であった、例　４（５ｇ）−（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２−ジメチルづ８．１８，１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバブロスタグ２ンジンーエ２０．５ｇを、２５°Ｇで５０時間、水１１０紅中のβ−シクロデキストリン１５１１と攪拌する。沈殿した固体を吸引＃過し、水−エタノール（１＋１）から成る混合物約１０紅で洗浄し、２５℃および０．１トルで五酸化溝により乾燥する。前記のカルバサイクリン類縁化合物のＩ−シクロデキストリン−クラスレートの流動性結晶１１ｇが得られる。

タラスレート中のカルバサイクリン類縁化合物の含分を滴定によって測定した。

３．６％であった。

例　５ β−シクロデキストリン５７．７５　＆を４５℃で水１．５３を中に溶かし、エタノール４５ＩＬｔ中の（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−１６−メチル−１８，１８，１９゜１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバブロスタグ２ンジンーエ２７．６３３９の溶液を攪拌下［３０分以内に加え、エタノール５μで洗浄する。１時間以内に２５℃に冷却し、この温度で２時間および水浴中で６時間攪拌する。結晶化生成物を吸引濾過し、氷冷動水、アセトン、再ひ水で洗浄する。

ａ）　ｍ昌化生底物が環境温度および塊境全気湿度で再び空気から水を吸収し始めかつ重量を一定させるまで真壁乾燥する。水６係を含有しかつ滴定によって測定Ｇｎだ作用物質１２．８％を含有する流動性結晶化生成物５６．０１．９　（９３，９％）が伜らｎる。

ｂ）五酸化溝により真壁乾燥し、滴定によって測定された作用物質１６．６係を含有する流動性吸湿性結晶化生成物５２．７　＆が得ら扛る。

例　６（５Ｅ）−（１６８）−１３，１４−ジデヒドロ−１＋５，２０−ジメチル−６ −オキサ−１８，１８゜１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２−　ｔ−ブチルエステル３．８７７　＆を１Ｎ苛性ンーダ浴液１１．７Ｍで加水分解し、ジエチルエステルで不純物を抽出し、水で希釈して６６　Ｑａｕの溶液にする。β−シクロデキストリン２４．５２．９を加え、攪拌下に加熱して２６°ＣＶｒ、する。１Ｎ塩酸５５°Ｃに加熱し、１時間以内に２５℃に冷却し、この＠度で１時間および水浴で２．５時間攪拌する。結晶化生成物を吸引濾過し、氷水で洗浄し、例４で記載したように乾燥する。

ａ）水７．２係および滴定によって測定でｎた作用物質１３．３６％を含有する流動性結晶化生成物２２．５３　！９（８９−２％）が得られる。

する流動性の吸湿性結晶化生成物２１．０＆が得られる。

例　７ β−シクロデキストリ１４．３０　ｇを５０℃で水２０５紅中で洛かし、エタ、、ノール６ｔｒ１．中の（５Ｅ　）　−（１６８）−１３，１４−ジデヒド’　 −１ａ　＋　１　ｂ−ジホモ−１６，２０−ジメチル−１８，１８，１９，１９ −テトラデヒドロ−６ａ−カルバブロスタグ２ンジンーエ。

１．４５６！ｙの溶液を撹拌下に３０分以内に部用し、エタール１．２紅で洗浄する。１時間以内に２３℃に冷却し、この＠度で２時間および水浴で１８時間冷却する。

結晶化生成ｗＪを吸引濾過し、氷冷動水で洗浄し、例４でに＆したように乾燥する。

ａ）水７．６％を含有しかつ滴定に測定された作用物質含分９．９係を有する流動性結晶化生成物１４．１５５＆（９５，８％）が得られる。

ｂ）　１％定によって測定された作用物質含分１０．７％を有する流動性の吸湿性結晶化生成物１３．１．９が得られる。

例　８（５ｇ）−（１６８）−１３，１４，１８，１，８゜１９．１９−へキサデヒドロ−１６，２０−ジメチル−６ａ−カルバブロスタグ２ンジンーエ、およびβ− シクロデキストリックラスレートから例１と同様の（５ｇ）−（１６８）−１３，１４，１８，１８゜１９．１９−ヘキサデヒドロ−１６，２０−ジメチル−６ａ−カルバブロスタグ２ンジンーエ２−β−ジクロデキストリンク２スレートが得られる。

国際調査報告ｋＭＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．作用成分として一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素原子または１０個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキル基を表わし、Ａはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のまたは官能性に変えられたヒドロキシメチレン基または遊離のまたは官能性に変えられた▲数式、化学式、表等があります▼基（ＯＨ基はαまたはβ位に存在していてよい）を表わし、Ｄは▲数式、化学式、表等があります▼基、炭素原子１〜５個を有する直鎖飽和アルキレン基、炭素原子２〜５個を有する枝分れまたは直鎖または枝分れ不飽和アルキレン基を表わし、これらの基は場合により弗素原子によって置換されていてもよく、ｍは１、２または３を表わすことができ、Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＲ４＝ＣＲ５−基（Ｒ４は水素または炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、ハロゲンまたは炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ２は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基または炭素原子６〜１０個を有する場合により置換されたアリール基または複素環式基を表わし、Ｒ３は遊離のまたは官能性に変化されたヒドロキシ基を表わし、ｎは１、２、３、４または５であり、Ｘは−ＣＨ２−基または酸素原子を表わす〕で示されるカルバサイクリンのシクロデキストリン−クラスレート、ならびに薬学的認容性キャリヤー物質および助剤を含有することを特徴とする薬学的製剤。２．（５Ｅ）−（１６ＲＳ）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン− クラスレートを含有する請求の範囲第１項記載の製剤。３．（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２ロ−ジメチル− ３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバープロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレートを含有する請求の範囲第１項記載の製剤。４．（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１ａ，１ｂ−ジホモ−１６，２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ− ６ａ−カルバ−プロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレートを含有する請求の範囲第１項記載の製剤。５．（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−１６，２０−ジメチル−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリンクラスレートを含有する請求の範囲第１項記載の製剤。６．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素原子または１０個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキルを表わし、Ａはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のまたは官能性に変化されたヒドロキシメチレン基または遊離のまたは官能性に変化された▲数式、化学式、表等があります▼基（ＯＨ基はαまたはβ位に存在してもよい）を表わし、Ｄは▲数式、化学式、表等があります▼基、炭素原子１〜５個を有する直鎖飽和アルキレン基、炭素原子２〜５個を有する枝分れまたは直鎖または枝分れ不飽和アルキレン基を表わし、これらの基は場合により弗素原子で置換されていてもよく、ｍは１、２または３を表わすことができ、Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＲ４＝ＣＲ５−（Ｒ４は水素または炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、ハロゲンまたは炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ２は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基または炭素原子６〜１０を有し、場合により置換されたアリール基または複素環式基を表わし、Ｒ３は遊離のまたは官能性に変化されたヒドロキシ基を表わし、ｎは１、２、３、４また５であり、Ｘに−ＣＨ２−基または酸素原子を表わす〕で示されるカルバサイクリン類縁化合物のシクロデキストリン−クラスレートの製造方法において、一般式１のＲ１が水素を表わす場合、式Ｉのカルバサイクリン類縁化合物またにそのナトリウム塩を、薬理学的認容性アルコール、ケトンまたはエーテル中て溶かし、２０〜８０℃でα−、β−またはγ−シクロデキストリンの水性溶液と反応させることを特徴とする前記製造方法。７．式ＩのアルキルエステルをＮａＯＨで加水分解し、生じるナトリウム塩をα −、β−またはγ−シクロデキストリンと反応させる請求の範囲第６項記載の方法。８．請求の範囲第６項により化学量論的割合１：２で（５Ｅ）−（１６ＲＳ）− １６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレートを製造する方法。９．請求の範囲第６項により化学量論的割合１：２で（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレートを製造する方法。１０．請求の範囲第６項により化学量論的割合１：３で（５Ｅ）−（１６Ｓ）− １３，１４−ジデヒドロ−１ａ，１ｂ−ジホモ−１６，２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレートを製造する方法。１１．請求の範囲第６項により化学量論的割合１：２で（５Ｅ）−（１６Ｓ）− １３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−１６，２０−ジメチル −６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレートを製造する方法。１２．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素原子または１０個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキル基を表わし、Ａはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離のまたは官能性に変化されたヒドロキシメチレン基または遊離のまたは官能性に変化された▲数式、化学式、表等があります▼（ＯＨ基はαまたはβ位に存在していてよい）を表わし、Ｄは▲数式、化学式、表等があります▼基、炭素原子１〜５個を有する直鎖飽和アルキレン基、炭素原子２〜５個を有する枝分れまたは直鎖または枝分れ不飽和アルキレン基を表わし、これらの基は場合により弗素原子で置換されていてもよく、ｍは１、２または５を表わすことができ、Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＲ４＝ＣＲ５−基（Ｒ４は水素または炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、ハロゲンまたは炭素原子１〜５個を有するアルキルきを表わす）を表わし、Ｒ２は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、炭素原子３〜１０個を有するシクロアロキル基または炭素原子６〜１０個を有し、場合により置換されたアリール基または複素環式基を表わし、Ｒ３に遊離のまたは官能性に変化されたヒドロキシ基を表わし、ｎは１、２、３、４または５であり、Ｘは−ＣＨ２−基または酸素原子を表わす〕で示されるカルバサイクリンのシクロデキストリン−クラスレート。１３．（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２０−ジメチル −３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレート。１４．（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１ａ，１ｂ−ジホモ− １６，２０−ジメチル−３−オキサ−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ −６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン−クラスレート。１５−（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−１６，２０−ジメチル−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β− シクロデキストリンクラスレート。１６．（５Ｅ）−（１６ＲＳ）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ２−β−シクロデキストリン −クラスレート。