JPS6036477A - ５−シアノプロスタシクリン，その製法及び該化合物を含有する細胞保護作用，気管支拡張作用及び胃酸分秘抑制作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規プロスタシフリン誘導体、その製法及び該
誘導体を含有する医・Ｊ８に閏ずる。

従来の技術 デロスタシクリン及びその珀縁体の非常に広範な技術水
準から、この物＋ｆ　ＩＩ−かその生物学的及び薬理学
的性質にノ占いてヒトも含めて咄乳動物の治療に好適で
あることが・川らねている。しかし、それは化学的に不
安定でありかつ治療にＸ′・１して非１・イにｔＸＪい
作用時間しか有していないのでその使用は困難に遭ノ１
１１する。すべての１・゛ｑ造的変史は、作用時間並び
に作用の選択１′：ｌ・を静めるという目的を有するー 西ドイツ国ｌＢｊ許公１ｉｒｌ　ＺＮ　２　７　５　’
Ｓ　２　４　４号明細井に、エノールエーテルニ１■結
合の二ｌ．　１１ルノ，（により安定化された７ロスタ
シクリン誘導体が記載されている。

発明が）Ｉｌｉ／決しようとする四″１゛（１点１（い
作用時間と篩い選択性を有するデロスタシクリンを開示
することがめ＋”）れていた。

ところで、５−シアノーデロスタシクリンの１−カルゼ
キシル裁がアセ々−ル７，＋８により４換されることに
より長い作用時間と大ぎ７．ｒ　ｊｊ．損性が達成され
ることが判明した。

１′♀に、本公明による化合物は胃酸分泌の抑制並びに
胃、心１嘱及び肝臓の細１１；ｉｌ　ｆ晴１、偏に好適
である。

本発明は、一般式ｌ： ハ １ 〔式中 Ａは一ＯＨ２−ＯＨ，−、　トランス−〇〇　＝　Ｃｌ
｛　−又は−Ｃ−、０−基を表わし、 Ｖ／は遊ｉ’ｉｌｔ又は６曲的に変接されたヒドＯキシ
メチレン基もしくは遊、准又は官吐１杓に変換されＣＨ
３ た　−Ｃ−１１←を表わし、その１祭０１（活はα−又
Ｈ はβ６ン゛でキ、ってよく、 Ｄ及びＥは一緒に１ａ接結合を表わすか又は又はろでＡ
））る）　ノ、（：　、直鎖状σル〕原子−１〜５個を
有する飽和アルキレン基もしくは分枝鎖状の吻第１１か
又は直、【１１状の不ＫＪ　ｓｌｕのＣ原子２〜５閘の
アルキレン基を表わし、これは弗７（り原子により（・
り換されていてよく、 Ｅ　＋ｘ−ｒｅ　ｇ＜、＋＋’＋Ｉｔ　ｒ／ｊ、−Ｃ’
ＥＥ　Ｃ＋＃　？’ｒ、直＋４　＋ｒ１’ｉ　合又は−
ＣＲ４＝　ＯＲ，、−〕占を衣ゎｌ〜、その際Ｒ４とＲ
５は眉：ノｆっており、水素ム；）子又はＣ原子１〜ろ
１固な有する″ｒルキルＪ古を表わしてよく、Ｒ２はア
ルキレン基　シクロアルキル法、１〆￥侠され゛〔いて
よいアリール法又はヘテロ・λ式へを表わし、 Ｒ１は遊ｆ、″１を又は官能的に変換され°Ｃいるヒド
ロキシ剤を表わし、 ６ わし、その際Ｒ５＋　Ｒ７＋　Ｒ８＋　Ｒ９＋　Ｒ１’
ｌ及びＲ］１は同じか又は異ブ、ｃっでいてよく、水素
原子又は直′噴吠υ・又は分枝鎖状のＣ原子１〜５周を
有するアルギルノ、（もしくは（ｉ￥換さね、ているが
又は未ｉフイｌφのフェニル哉を表わす〕の５−シアノ
プロスタツクリンに関する。

１式の化合物は５（Ｅ）−及び５（Ｚ）−異性体の両方
な表わＩ。

ヒドロキシ剤のＲよ及びＷ中のそれ（：１１例えばエー
テル比及び／又はエステル化により官能的に変換されて
いてよく、Ｗ中の遊離か又は官能的に変換されているヒ
ドロキシ剤はα位又はβ（ｉ″Ｌであってよく、そのｔ
ｉｌ、％遊・・１１ＬのヒＩＦ　Ｄキシ基が漬れている
。

ニー子ルフ、聾及びアシルノ１１ニとしては当築者に公
知の基が該当する。湿れているのは、テトラヒｒロビ゛
ラニルー、テトラヒト■コフラニルー、α−工ｌ・キシ
エチル−、トリメチルシリル−、シメヂルーｔｏｒｔ−
ブチル−シリル−及びトリーベンジル−ゾリル エーテル基であ２・。アシル茫Ｊし゛〔は　１シ１１え
ばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルが該
当する。

アルキルノにのＲ２としては、的，１１状及び分枝鎖状
の、飽和及Ｏ・不飽和の、有利には飽和のＣ原子１〜１
０１殊に１〜７　１１．’！１のアルギル基が該当し、
切〜今によりこのアルキル基装置１褒されていてもよい
アリール基によりｉｉ’ｉ換されていてよい。例虹ばメ
チル、エチル、７０ロビル、ブチル、インブチル、ｔθ
ｒｔ−エチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ブテニル、イソフチニル、プロペンチル、ベテニル
、ヘキセニル、ヘンシル及びｐ−クロルベンジルが）＞
げられる。

シクロアルキル基のＲ２は１ス中にＣ原子６〜１０個、
殊にろ〜６個を含有し−〔よい。該嘴はＣ原子１〜４１
固のアルコキシ基によりＩｉ’（　４％されていてよい
。例えハ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロにメ
チル、シフ７１１ヘギシル、メチル−シクロヘキシル及
びアｌマメチルカ挙ケラれる。

１ａ換されているかもしくは未ｉｉｆ　％のアリールノ
．（の１（２としては、例えば次のものが該当する：そ
れぞれハロダン原子１〜６個、フェニルジ，（、それぞ
れＣ所１子１〜４１固をイｊするアルキル基１〜６個、
クロルメチル基、フルオルメチル塾、トリフルオルメチ
ル基、カルｄぐキシル基、Ｃユ〜Ｃ４−アルコキシ基又
はヒドロキシ廣により置換されていてよいフェニル、１
−ナフチル及び２−ナフチル。フェニル頃の６位及び４
位で例えば弗イ；、塩素、０１〜Ｃ４−アルコキシ又は
トリフルオルメチルによりもしくは４位でヒドロキシに
より置換されていると浸れている。

ヘテロ頃式茫のＲ２としては、ペテロ原子少なくとも１
個、殊に窒素、酸素又はｉａり“Ｃを含有する５員又は
６員のへテロ１４が該当する。例えば、２−フリル、２
−チェニル、２−ピリジル、６−ビリ・プル、４−ピリ
ツル、６−フリル、ろ−チェニル等が挙げられる。

アルキレン基のりとしては、１ｒｉ１１１状又は分１支
・鎖状の飽和及び不ｆ１；４和のＣ原子１〜１ｏ個もし
く　はＯ原子２〜１０ＩＩＩＩＩｌＸ？Ａ−ニｃ原ｒ−
１〜５１１Ａ＋もしくは２〜５個を有するアル代しシス
（が該当し、これは場合により弗５（ζＩＩｎ子により
ｉＩｔ　’１にされていてよい。例えばメチレン、クル
オルメチレン、エチレン、１．２−７［ｊピレン、エチ
ルコニチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、１−メチルトリメチレン、１−メチルトリメ
チレンｂ’−７ｉ’＝げられる。

アルキル基Ｒ４及びＲ５は、既にアルキル基である場合
のＲ２に関して挙げたよりな直鎖状又は分枝鎖状のｆＩ
”、ｉ和Ｃ工〜４−アルキル基を表わす。

ハロケゞ）としてのＲ４及びＲ５は塩素及び臭素、殊に
塩素であってよい。

アルキルノ＋％　Ｒ６、Ｒ７＋　ＲＲ＋　Ｒ９＋　”１
０及びＲ１１はｊｕＪ・１″Ｊ状又は分枝鎖状のＣ原子
１〜５個のＴ！包包子アルキル基表わし、これはＲ２が
アルキル基である１４合に関して既に挙げたものである
１１を換されているフェニル基Ｒ６〜も１とシテ＋−１
１，、Ｒ２に関し−〔既に挙げた置換されてぃ２）フェ
ニル基ｈ＝該当する。

中に、本発明は一般式Ｉを有する本発明にょる５−シＴ
ノデロスクシタリンの製法に関し１、ニーシは分り（］
方法で一般式１１：〔式中Ｒ工、Ｒ２，Ａ、Ｗ、Ｄ及び
Ｅは前記のものを表わす〕の化合物を場合により存在す
る遊）１１１￥ヒドロキシ基を保護した後−ｒ・、一般
式Ｉ１１：Ｎ＝Ｏ−ａｎ２−ＣＨ，−０Ｈ２−ＯＨ２−
Ｒ。

〔式中Ｒ３はｎｉｌ記のものを表わす１のニトリルとリ
チウムジイソプロピルアミドのよ′）な塩基とから中、
”Ｉ漬したカルバニオンと反応さ−０、その後Ｉ易今に
より保護されているヒドロキシノ１（を遊ｕ；Ｉｔ　ｔ
、　、次に脱水することを”ｉ￥　：毀とする。

場合により、得られｆ方θに生成物もしくは金属石（幾
反応の一次牛成物において、汗への１１１′■序でｂ’
ａ　ｌ’ｌ’体を分子ｉｔｔ、　ｔ、、保１．φされて
イＺｌ　ヒ）’　Ｌｌ　−＼”／基を遊＋＋１＃　Ｌか
つ／又は遊１１１仁ヒト＋＋１ギ／ノ、；・をエステル
化、エーテル化することができる。

一般式ＩＩの化合Ｉ吻と、ｉ＋＝−−チル／テトラヒド
ロフラッフ１１１合物中で場合により・＼キサメチルリ
ン酸トリアミドの存在において−：役式１■のニトリ７
しとリチウムジイソプロピルアミドとから製潰する金国
有機化会物との反応は金属性１幾反応に好適な溶剤又は
溶剤混合物、殊に・ソエチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン中−（′−１殊に−５０〜−７８０で行なう。

脱水は当業者に公知の方法により、例えば金属性（幾反
応による生成物と触媒の４１叉との反応を水と混合し得
ない溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、
クロロポルム、四塩イし炭車、ジエチルエーテル？ｒ、
殊にトルエン中でもしくは水と結合する心間、例えば無
水Ｌ’ｌ’ｌｊ＃”＆中で温度−２０〜ｉｏｏ’ｃ、殊
にＯ〜３　ｍｌ　”Ｃで行なうことによりｉ成される。

例えば、酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、硫”’　
、ｔｆｉ　［２、三弗化硼、（５等が該当する。

ＪＪ’ｆ雅ＯＨ法の酊能的変換は当業者に公知の方法で
行なう。例えば、エーテル保１漁法の導入のため塩化メ
チレン、ベンゼン又はクロロホルム中で例えばＰＯＣ！
１．、ｐ　−）ルエンスルホンｒ＆　又は無水鉱酸のよ
うな酸触媒の使用下にノヒＩＳロピラン又はエチルビニ
ルエーテルと反ＬＬ、させる。ジヒドロビランは過剰１
にで、殊に坤論的必要１／１′の２〜１０倍で適用する
。一般に、反応はＤ〜ろＯ″Ｃで１５〜ろｏＯ後に終結
する。

アシル保護ツバでの導入は、公＋’ｆ１方去で一般式１
１の化合物をカル１ぐン酸誘導体、１４１１えば・Ｉ′
！、塩化物、１１枳無水物等と、例えばピリジン、ゾメ
チルアミンピリジンルｂのような隻１三アミン塩基の存
在において反応さぜることに、しり行なう。

官１ｉＰ的に変換されたＯＨ基は公知方法により一般式
Ｉのｆ化合物又は金！−バ有（、′寝反応の一次牛成６
吻に遊ｉ１：ｉ＃する。例えば、エーテル保護）１（の
脱離は例えば酢酸、ｆロビオン鷹畳のよ５な有機酵の水
ｕ１液中で又（Ｊ、１り１１えばｋＸｊ、　、Ｊのよう
な無（〉酸の水溶液中で実姉する。溶解性を改良するた
めには水と混合用１１「な不活１テ１゛有（′効溶剤な
添ノ１１」すると４ｊ利で漆）る。例えば、好適／「４
１機溶剤はメタノールノφびエタノールのようｊ：ｃ−
ｊ−ルコール、・ゾメトギシエタン、ジオキリ−ン及０
・テトラヒドロフランのよう／、ｃエーテルである。テ
トラヒドロフランが１・賢れ−こし・る−り乾弓１しは
γ晶度２（〕〜ｓ　ｏ　’ｃで行なうと有利で、ル）る
。

例え（・土、シリルエーテル保護浩のＵ：、を離はテト
ラプチルアンモニウムフルオリド又はＫＦでクラウンエ
ーテルの存在において？Ｊな５゜（１’＋剤としては、
例えはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
ーリ°ン、塩化メチレン古が好適である。脱１ｔは！／
’ｔ％に７八；’、　ＩＯ，，０〜８ｏ　’ｃで′実施
する１夕１ｊえ（」：、−１′シル）、（のけん化は−
ｒルカリー（は−）−ルカリ土Ｊｔｉ炭１俊塩又は水１
ｊり化物を用いてアルコール又はア・コールの水、容液
中で行１．’ｒ　５．、アルコールとし′〔は詣肋族−
１゛ルコール、例えはメタノ−１１／、上タノール、ブ
タノールＩ：Ｉ′ン、Ｌ／ｌ、にメタノニルか１凌当ト
る。アルカリ炭俊ｔｌｉ、；及び水酸化物としてはカリ
ウム及びナトリウムのそれらが２４ぼられる。）′ルカ
リ−に７１．白のそれＬ−９としてはｉ’ｚｌｌえば炭
（万カルシウム、水＋ｉＺ化カルシウム及び１、艷７祝
バリウムが好尚である。反〔［、（は−１０〜７００１
殊に２５０で実施する。

本方法により製造した一般式ＩのニドＩＪルは７アノ八
に４俵する二組結合に対して異性体混合物であり、これ
は常用の分割法、例えばカラムクロマトグラフィ又は層
クロマトグラフィにより分割することかで・きる。

例えば、本方法に使用する一般式１１１の二）　ＩＪル
は５−プロムパレリアン→エステルをジイソブチルアル
ミニウムヒドリドで５−プロへ一パレルアルヂヒ１に１
′、”に元し、Ｒ３の所望の定置に４１４１．５　スフ
、；）アルコール又はジオールでアセタール化し、次い
でシアン化カリウｌいと反応させることにより製造する
ことがで搾る。

作１１１ 本発明の化合物は什１１１国１“長、争作世及びゾ′、
ｙ；支拡′ｉｌＩ！ｆ＋：　Ｉｌｌを子ｒ−ｒる。史に
、それは胃・Ｉ”Ｒ分Ｍ’ｊｐ　ノ！中１ｉｉ１１に好
適でスｂろ。それＩ、（１：　、一般］％ｌのＹ行１見
カル・ぐシフリン、ゐ導体は石川ブｒ製架的作用物質で
ある。す１に、相応するプロスタグランジンに比べて回
（子の作用スペクトルでより高い特異性、殊に著しく長
時間の有効１′Ｉ：を「１している。ＰＧＩ、にｌしべ
てそれはより犬ぎた安定性により優れてい７）、）１ｒ
川１０ロスタグランソンの、Ｂ’＜ｉい組懺特異性は、
例えばモルモット回＋１’！Ｊ又は４商出した家兎の気
管のよう／、ｃ平滑筋器管で明らかになり、そこテハ天
然の一７°ロスタグランジンｐＨ、ＡＭはＦよりも極め
て低いψ１１激が認められた。

新規のカルパシクリン司←ψ体は７°１コスダシクリン
に叫型の性質を−ｈする：例えば末梢動脈及び冠面′ｔ
〒の抵抗の降下、血小板凝固の阻害、血小板性血栓の溶
ＩＱ１７、心筋細胞株、ｉｉ、ｌｉ、そ、ｌＥ故拍出１
１）及び冠状血液′Ｉ：′４流をｌｉｋ下させずに全身
系の而［Ｆの降下；卒中発作の治療、冠伏心疾、史、ｉ
ｉ（血（仝、心筋硬塞、末梢動脈疾用、動脈硬ｊｌ’、
　ＩｉＥ及び血栓の予防及び治４Ｈ’４、Ｚ　Ｎ　Ｓ系
のｌＸ１１血１′１１発作の予防及び治′に１　ショッ
クの治’ｌｉｊ　、気管÷１ツ縮の＋（Ｌｌ害、胃（１
叉分泌の抑制、冑及び腸の枯１＋ｔＡのに１１１胞保護
、肝ｊ向及び膵呂の細１ｊ１９保訛、抗−ｉルル〜ゞ−
４１１−１肺血管抵抗かび肺血田のμ、′を下　１ｒイ
１１４の血餞Ｙ（流の促進、血１ｊ’１．透析のヘパリ
ンの・代り又はアジュバントとしての使用、貯蔵面しよ
’、１　、特に貯、蚊血小虎の貯蔵、分娩陣痛の阻ｄ：
　、、妊娠中毒症の冶Ｊチ「、脳のｔｎｉ液貰流の上昇
寺。史に、この新規カルノ々シクリン誘導体は抗増殖性
、抗下痢性を有している。本発明によるカルノ々シクリ
ンは例えばβ−遮断剤、利尿剤又はホスホンジェステラ
ーゼ阻害剤と組合せることもできる。

本発明による５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（
３，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−
１６−メチルーゾロスタシクリン（後記の例１）、５−
シアノ−２−デスカル２キン−２−（５，５−ジメチル
−１，昌−ジオキサン−２−イル）−（１４３８）−１
６−メチルーブロスタシクリン（例１１）及び５−シア
ノ−２〜デスカルゼキシー２−（５，５−ジメチル−１
，３−ジオキサン−２−イル）−（１６Ｒ）−１６−メ
チルーゾロスタシクリン（例１２）はＥＤ５８０．０１
μｇ　／　ｋｇの細胞保護作用を有し、その有効作用は
１６．１６−シメチルーＰＧＥ２よりも若干良好である
。これらの新規化合物はより長時間の作用時間及びより
大きな選択性という利点を有する。

本発明による化合物の用量は、ヒトの場合には１〜１５
００μｇ／　ｋｇ／日である。製薬的に許容される単位
用ｆ（Ｆ′ｉ０．　Ｏｌ〜１ｏｏｍｙである。

覚醒している高血圧のラットに用量５．２０及び１００
μ「／橡（体重〕全静脈内性ｑ＝ｔ−する際に、本発明
による化合物は、ＰＧＥ２　のように下痢を誘発したり
又はＰＧＡ２　のように心不整脈を誘発することな（Ｐ
ＧＥ２及びＰＧＡ２よりも強力な血圧降下作用及び長時
間持続する作用を示す。

麻酔処置した家兎に静脈内注射する際に本発明による化
合物はＰＧＥ２及びＰＧＡ、、に比べて強力なかつ長時
間持続するｉｎ圧降下作用ケ、他の平浩筋器官又は器官
機能に影Ｗを与えずに示す。

腸管外投与には滅菌した注射可能な水性又は油性の溶液
を使用する。例えば、経口投与には錠剤、糖衣剤又はカ
プセルが好適で、！ｏる。

それ故、本発明は一般式１の化合物及び諧用の助剤及び
賦形剤をベースとする戻薬に関する本発明による作用物
質はがレヌス製剤で公知で常用の助剤（例えば降Ｅ剤の
製造で使用）と組合せて使用する。

実施例 例　１ ジイソプロピルアミン１３．４７．９にヘキサン中のプ
チルリチウ１１の１５　’Ｉｙ　−’：ｊ’ｉ＋ＣＪ、
　５６．８６　＆を−２５０で１５分出１で１１［１え
かつ−２５０で１時間撹拌する。次いで、−７６”Ｃで
テトラヒＩＳロフラン１３．５ｍＪ中の５−ンアノーバ
レルアル溶液を満願し、２０分間撹拌し、かつテトラヒ
ドロフラン１１．３ｍ／！及びノエチルエーテル１１゜
７、　ｍｌ中の（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（（
Ｂ　）−（５Ｓ　、　４　ＲＳ　）　−／４−メチル−
６＝（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−オ
クテニル］７−（テトラヒドロ−ビラン−２−イルオキ
シ）−２−オキザピシク［１（３。

６．０］−オクタン−６−、オン１５！！のｒ容を夜を
尚加する。−７６′Ｃで６０分ｌｊ’ｆｌ撹拌し、冷却
浴を取り除き、ｆｉ＋琶和塩化アンモニ＋Ｉｔム溶液を
〃（１えかつ７昆合１勿を１０＝石−クエン１唆溶液で
−１６にする。エーテル／ヘキサン（１−１−１）のｉ
Ｔ？；合″吻で抽出し、水６ｅ　シ、（６ｆｅ　ｉｔマ
グネシウムで※ン伐：させかつ貞空中′７′蒸発濃縮さ
せる。残渣を珪１俊！？ルでヘキサノ／エーテル（２斗
５）を用いてクロマトグラフィ処理する。その際に１　
ヒトゞ［フギシニ）　ＩＪルｉ　ｓ、ｏ　ｓ　ｇが無色
の油状物としてイ１られ、これを咋１浚／水／テトラヒ
ドロフランからの混合物６０９　ｍｌ：を用いて２２″
Ｃで２０時間撹拌する。トルエンの添加下に３Ｕ″Ｃで
蒸発―縮しかつ残渣を珪酸ケ９ルで酢・唆エステルを用
いて一過する。その際に、１１．１５−ジオール９゜５
ｇが無色の油状物として得られる。

脱水及びアセチル化に当り、前記の化合物をトルエン１
５０ｍ１及び無水咋、峻５６ｍノ中に溶解し、ｐ−トル
エンスルポン＋ｔ　９０　”；！を加えかつ２０　”Ｏ
で２．５時間撹拌する。引続いてピリジン１５０ｍノな
添加１〜．２０℃で６時間撹拌し、水で稀釈し、トルエ
ンで抽出し、１０％−クエンｒ浚溶液及び水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾（栗しかつ真空中で一′５発濃縮す
る。浅漬をエーテル／ヘギサンｌ昆合物を用いて珪・貸
ケ゛ルでクロマトグラフィ処理する。その際に、所ｊＪ
Ｊの（５Ｅ）−５−シア／−２−デスカル１でキシ−２
−（３，５−ジメチル−１，３−ｊソオキ丈ン−２−イ
ル）−１６−＃チルーデロスタシクリンー１１．１５−
ジアセテー）４．１７並ひに極性成分として相応する異
性体の（５Ｚ）−５−シアノ−２−−９−’スカル、ｉ
ｊキシ−２−（３，５−ジメチル−１，６−シオキサン
ー２−イル）−１６−メチルーデロスタシクリンー１１
．１５−ジアセテート６．５ｇが得られる。

工Ｒ（ＣＨＣＬ３）：２９５９．２８６０，２２０２．
１７３２，１６！”＋４゜ １２４０．９７２／ｃ１ｎ アセテートの脱離に当り、メタノール２２Ｏｍｅ中の前
記のジアセテート４．１　ｇを炭酸カリウム５．６ｇと
２３−Ｃで１６時１…撹拌する。引続いて、真空中で濃
縮し、エーテルで稀１？＜　Ｌ　、ブラインで洗って中
性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸
発４縮する。残渣を珪酸ケ１ルでクロマトグラフィによ
り精製する。展開剤として酢俊エステル／ヘキサン（７
＋３　）を用いて表題化合物６．４ｇが無色の油状物と
して得られる。

工Ｒ：３６００．３４３０（広幅）、２９５７．２８６
０．２２００．１６４９゜ ９７Ｑ／Ｃ３ｎ 合成の際に使用した５−シアノ−バレルアルデヒド−ネ
オペンチルアセタールは次のように製造する： ５−プロムパレルアルデヒｒ−ネオペンチルアセタール トルエン２５０Ｏｍｅ中の５−プロムパレリアンを浚１
メチルエステル１５１．０ｇにアルゴン下及び水遮断下
に−６５〜−７０−ＣでＤよりＡＨ溶液（トルエン中２
０係）　８４０　ｍｌを満願しか、つ２０分間撹拌する
。連続的にインゾロパノール４２０ｍ１及び水４２０ｍ
１を−７０〜−６０℃で満願する。２０″Ｃに温度上昇
させかつ沈殿が良好にン７１隻過可能になるまで撹拌す
る。θ・１１過し、トルエンで洗いかつＩｒ空中で約１
０１００Ｏに（４縮する。

イ！拳うした５−プロムバレルフールテゞヒトノド−【
２・エン溶液をトルエンを装入して１．２８ｚにし、そ
れに２．２−ジメチルプロパン−１，６−ジオール１２
０．８ｇ及びｐ−トルエンスルポン改ヒトレート１．２
８＆を加えかつ水の分離が終結する（１．５時１田）ま
で水分離器で還流加熱する。冷却させ、１４ｉ（４［Ｉ
　Ｎａ　ＨＣＯ３溶液４３５　ｍｌ中に加えかつ相分離
する。トルエン相を１回当４００ｍ１の水で６回洗い、
硫１峻ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、その後
油ボンデ真空中で蒸留する。沸点６７℃１０．７ミｌＩ
パールの表題化合物１５４ｇが得られる。

５−シアノ−バレルアルデヒド−ネオにメチルアセター
ル ５−プロムバレルアルデヒｌζ−ネオにメチルアセター
ル１５０．Ｏｇを無水ジメチルスルホキシ＋ｐ　６ｏ　
ｏ　ｍｌ中でシアン化ナトリウム３２．２　ｇと共にア
ルコゝン下に９０°Ｃで６．５時間撹拌する。反応溶液
を水１３００１ｄ中に注きかつエーテル／ヘキサ−／（
１：１　）１回当り５００　ｍ／！で６回抽出する。有
（幾組を水１２０ｍ１で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空中で濃縮しかつ油ボ゛ンデ真空中で蒸留
する。沸点９０Ｃ１０，６−：　’Ｊポバール生成物１
００．１　ｇが得られる例　２ （５，５−ジメチル−１，６−ジオキサン−２メタノー
ル１８０　ｍｌ中ノ（５Ｚ　）−５−シアノ−２−デス
カルボキシ−２−（３，５−ジメチル−１，６−ヅオキ
ザンー２−イル）−１６−メチルーデロスタゾクリンー
１１，１５−ジアセテート（例１により製造）　５−５
　ｇを炭酸カリウム４゜５ｇと２６°Ｃで１６時間撹拌
する。引続いて真空中で濃縮し、エーテルで稀釈し、プ
ラインで洗って中１生にし、イｌｌｅ　：１２マグネシ
ウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発−縮する。残渣を珪
・霞ｒルを用いてクロマトグラフィにより精製する。展
開剤として酸１唆エステル／ヘキ→ノ”／（７＋６）を
用いて表題化合物２．８ｇが無色の油状物としてイ０ら
れる。

ＩＲ：３６００．３４２０（広幅）、２９５８．２８６
０，２２００，１６５０゜ ９７０／ｃｍ 例　６ ５−シアノ−２−デスカルボキシ−１６，１６−シメチ
ルー２−（５，５−ジメチル−１，３例１と同様にして
、（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｋ）−（ろ
Ｒ）−４，４−ジメチル−６−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−１−オクテニル１−７−（テトラヒ
ｒロピランー２−イルオギシ）−２−オキサビシクロー
（３，３，０’ｌ−オクタン−６−オン６ｇからクロマ
トグラフィによる分１（例１により）後に所望の（５Ｅ
）−５−ジアノ−２−デスカルボキシ−１６，１６−シ
メチルー２−（５，５−ジメチル−１，ろ−ジオキサン
−２−イル）−デロスタシクリンー１１．１５−ジアセ
テート１８００ｍ！、’及び極性成分として相応する異
性体の（５Ｚ）−５−シγノー２−デスカルＩでキシ−
１６，１６−シメチルー２−（５゜５−ジメチル−１，
６−シオキサンー２−イル）−デロスタシクリンー１１
．１５−ノアセテート６５０　ｍＱが得られる。

工Ｒ：２９６０，２８６０，２２０１．１７３２．１６
５５．１２４０．９７２／ 例１によりアセテート基の脱離後表題化合物６２０　ｍ
Ｑが無色の油状物として得られる。

ｒＲ：３６１０，３４２０（広幅）、２９５８．２８６
０，２２００．１６４９゜ ９７０　／ｃｍ ７／ 例　４ 例１と同様にして、（１８，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−
（（Ｅ）−（３Ｒ）−４−フェノキシ−６−テトラヒド
ロビラン−２−イルオキシ）−１−ブテニル）−７−（
テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２−オキサビ
シクロ−［ろ、３．０］−オクタン−６−オン４ｇから
クロマトグラフィによる分離（例１により）後に所望の
（５Ｅ）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（３
，５−ジメチル−１，６−シオキサンー２−イル）−１
６−フエツキシー１７゜１８．１９．２０−テトラノル
−プロスタシフリン−１１，１５−ジアセテート９９５
　ｍＱ及び極性成分とじて相応する異性体の（５Ｚ３−
５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（３，５−ジメ
チル−１，６−ゾオキサンー２−イル）−１６−フエツ
キシー１７，１８．１９．２０−テトラノル−プロスタ
シフリン−１１，１５−ジアセテー）　７８０　ｍ９が
得られる。

ＩＲ：２９５８．２８５０，２２０５，１７３５．１６
５８，１６０１，１５８８゜１２４５．９７６／ぼ Ｅ−異性体から例１によｔ）アセテート基の脱離後に表
題化合物７１０ｍ９が無色の油状物どして得られる。

ＩＲ：３６１０．３４０５（広幅）、２９５８．２５５
１，２２０３，１６５１゜ １６０１．１５８８，９７４／ｃｍ 例　５ リン 例１と同様に、（１８，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（（
Ｅ）−（３Ｒ８）−３−メチル−６−（テトラヒドロビ
ラン−２−イルオキ／−１−オクテニル）−７−（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２−オキサ−ビシ
クロ〔６゜６．０〕−オクタン−６−オン２ｇから例１
によりクロマトグラフィで分＾１を後に所望の（５Ｂ）
−５−ジアノ−２−デスカルボキシ−（５゜５−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−２−イル）−（１５Ｒ８）−
１５−メチル−プロスタシタリン−１１，１５−ジアセ
テート５５０ｍ９及び極性成分として相応する異性体の
（５Ｚ）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（３
゜５−ジメチル−１，６−ジオキサン−２−イル）−（
１５Ｒ８）−１５−メチル−プロスタシフリン−１１，
１５−ゾアセテ−）４３２’ｉ＆が得られる。

■Ｒ：２９５５，２８５Ｂ、２２００，１７３８．１６
５２．１２４５．９７６／ ａπ Ｅ−異性体から例１によりアセテート基の脱離後、表題
化合物ろ９５ダが無色の油状物として得られる。

ＩＲ：３　６０５．　３４１０（広中畠　）　、２９５
７、　２８６０．　２２０１．　１６５１゜９７４／ｒ
ｓ 例　６ ン 例１と同様に、（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（（
Ｅ）−（ろＳ、４Ｒ３）−４−メチル−６−（テトラヒ
ドロビ′ランー２−イルオキシ−１−オクテン−６−イ
ニル）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−２−オギサービシクロ［３，５，０）−オクタン−６
−オン２．８５　、Ｖから１３’ｌＪ　１によりクロマ
トグラフィで分離後に所望の（５ｇ）−５−シアノ−２
−デスカルボキシ−（５，５−ジメチル−１，６−ゾオ
キ？ン−２−（ル）−（１６Ｒ８）−１６−メチル−１
８，１８，１９，１９−テトラヂヒドローデロスタシク
リン−１１，１５−ジアセテー）　７６０　ｍ９及び極
性成分として相応する異性体の（５Ｚ）−５−シアノ−
２−デスカルボキシ−２−（３，５−ジメチル−１，６
−ジオキサ／−２−イル）−（１６Ｒ８）−１６−メチ
ル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−プロス
タシタリン−１１，１５−ジアセテート６２５　ｍ９が
得られる。

ＩＲ＋２９６２．２８５８，２２０６，１７３５．１６
５１，１２４８．９７６／ ｍ Ｅ−異性体から例１によりアセテート基の脱離後、表題
化合物５８５ｍノが無色の油状物として得られる。

ＩＲ：３６０４，３４１０（広幅）、２９５９．２８５
７，２２０４，１６５２゜ ９７４／ｃｍ 例　７ −（１６Ｒｓ）−１６，２０−ジメチル−１８゜シフリ
ン 例１と同様に、（１ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（
Ｂ）−（３３，４ＦｔＳ）−４−メチル−３−（テトラ
ヒドロビラン−２−−ｆルオキシ）−１−ノネン−６−
イニル）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−２−オキサビシクロ〔６゜６゜０〕−オクタン−６
−オン６ｇから例１によりクロマトグラフィで分Ｍ後に
所望の（５Ｆ）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−（
５，５−ジメチル−１，６−シオギサンー２−イル）−
１１６Ｒ８）−（１６゜２０−ジメチル−１８，１８，
１９，１９−テトラデヒドロ−プロスタシフリン−１１
＋１５−ゾアセテート７７５　ｍ９及び極性成分として
相応する異性体の（５Ｚ）−５−シアノ−２−デスカル
ボキシ−２−（３，５−ジメチル−１゜６−シオキサン
ー２−イル）−（１６Ｒ８）−１６，２０−ジメチル−
１８，１８，１９，１９−テトラデヒドローゾロスタシ
クリン−１１゜１５−ジアセテート６３０ｍ９が得られ
る。

ＩＲ：２９６０．２８６２，２２０２，１７３５．１６
５６，１２４８．９７４／ （”ＩＷ Ｅ−異性体から例１によりアセテート基の脱離後、表題
化合物５９０ｍ９が無色の油状物として得られる。

ＩＲ：３６００，３４２０（広１＠）、２９６０．２８
５８．２２０２，１６５５゜ ９７４／α 例　８ ジインゾロビルアミン１３．４７　＆にヘキサン中のブ
チルリチウムの１５％−溶液５８．８６　、Ｖを一２５
℃で１５分間で加える。１時間後に、テトラヒドロフラ
ン１２ｒｎｅ中の５−シアノ−バレルアルデヒド−ジエ
チレンアセタール２１Ｊ、６７Ｓの溶液を一７６℃で滴
加し、２０分間攪拌し、その後でテトラヒドロフラン１
２ｒｎｌ及びジエチルエーテル１２ｍ１中の（１Ｓ、５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（（Ｅ）−（３８，４Ｒ８）−
３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−
ヒドロキシ−２−オキサビシクロＣ６，５゜０〕オクタ
ン−６−オン６．２６　ｇの溶液を滴加する。−７６℃
で６０分間攪拌し、冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加えかつこの混合物を１０％−クエン酸溶
液でｐｔ（６の酸性にする。ジエチルエーテル／ヘキサ
ン（１＋１）からの混合物で抽出し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮する。

残渣を珪酸デルでヘキサン／ジエチルエーテル（１／］
）を用いてクロマトグラフィ処理する。

ヒドロキシニトリル７ｇが無色の油状物として得られ、
これを脱水のためにトルエン１２ＯｉＪ中に俗かし、Ｔ
）　−トルエ／スルホンｌ［７０ｍ９を加えかつ２０″
Ｃで２時開攪拌する。引続いて、炭酸水素ナトリウム及
び水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中
で蒸発濃縮する。

残渣を珪酸デルでヘキサン及び次第に増加する酢酸エス
テルを用いてクロマトグラフィ処理する。その際に、極
性成分として（５Ｚ）−５−シアノ−２−デスカルボキ
シ−２−（ｌ　、３−ジオキシラン−２−イル）−（１
６Ｒ８）−１６−メチルーフ０ロスタシクリン２．３０
　、！ｉ／及び表題化合物（５Ｅ−異性体）　３．０１
　ｇが無色の油状物として得られる。

ＩＲ：３６００．３４２０（広幅）、２９５５．２８５
８．２２０７，１６５３゜ ９７４．９４８／Ｃｒｎ 合成に使用した５−シアノ−バレルアルデヒド−ジエチ
レンアセタールは仄のように製造する： ８ａ）５−ｙ’ロム−バレルアルデヒドトルエン２．５
　Ａ　中のプロムーバレリアン酸メチルエステル４８．
７５　ｊｌの溶液にトルエン中のゾインプチルアルミニ
ウムヒドリド１．２モル−溶液２７１　ｍｌを一７０°
Ｃで攪拌下に滴加し、６０分間後撹拌しかつ連続的にイ
ンゾロビルアルコール５Ｑｉ／及び水１３５＋＋ｙＪを
部側し、室温で２時間攪拌し、沈殿を濾取しかつ真空中
で蒸発濃縮スる。５−ブロム−バレルアルデヒド４６ｇ
が得られ、これを精製せずに更に反応させる。

５−プロムーバレルアルデヒｌ’４３ｇ、−’４レンク
リコール５１　ｒｒｒｌ；ｓ　ｐ　−）ルエンスルホン
酸５　［１０ｍ９及びトルエン１１を水分離器を用いて
６時間還流下に加熱する。冷却後に、炭酸水素すトリウ
ム溶液及びプラインを用いて振盪し、硫酸マグネシウム
で乾燥させかつトルエンな真空中で留去させる。液状残
渣Ｙ０．２　１Ｊバールで蒸留させる。沸点６４°Ｃの
生成物２５．０６．９が得られる。

８ｃ）　５−シアノ−バレルアルデヒド−ジエチレンア
セタール ５−７”ロム−バレルアルデヒド−ジエチレンアセクー
ル３２．７１！　Ｙジエチルスルホキシド１４０プ中で
シアン化ナトリウム１６．２４．９とアルゴン下に６時
間９０°Ｃで攪拌する。冷却し、水３ＤＯ罰で稀釈し、
ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１　）で数回抽出し
、抽出物をプラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
させかつ溶剤を真空中で蒸発させる。ｌＩ！ｉ、状残渣
を０．８ミリバールで蒸発させる。沸点８７°Ｃの生成
物］６．６ｙが得られる。

１タリ９ 例８と同様にして、（Ｉ　Ｓｔ　５Ｒ，６Ｒ，７Ｉλ）
−６−（（ｇ）−（３８）−４，４−ゾメ・デル−６−
（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１−オクテ
ニル）−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−２−オキサビシクロ（３，３，０〕オクタン−６−オ
ン７００ｍ９から表題化合物３１０ｍノが無色の油状物
として得られる。

ＩＲ：３６００，３４１０（広幅）、２９６０、　２８
６１．　２２０３．　１　６４９゜９７５．９４８／鋸 例１０ ジインゾロビルアミン１．３４７．！ｉ’にヘキサン中
のブチルリチウムの１５％〜浴ｏ　５．６　ｓ　６　ｇ
を−２５“′Ｃで１５分間で加える。１時間後に、−７
６℃でテトラヒドロフラン１５ｍ１中の５−シアノ−バ
レルアルデヒド−ジエチルアセタール２．４７．９の溶
液を部側し、２０分間攪拌し力・つテトラヒドロフラン
５ｍｌ及びジエチルエーテル３　ｍｅ中の（Ｉ　Ｓｔ　
５Ｒ９６１１，７Ｒ）−６−（（Ｅ）−（３Ｓ、４Ｒ８
）−３−ヒドロキシ−４−１チル−１−オクテニル）−
７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ〔ろ、３．０）オ
クタン−６−オン６６０ｍノの溶ｇ、ヲ満願する。

−７６℃で６０分間攪拌し、冷却浴を取り除き、飽和塩
化アンモニウム溶液を加えかつジエチルエーテル／ヘキ
サン（１：１　）で抽出し、プラインで洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させかつ一？ｌＧ空中で蒸発濃縮子る
。残渣を珪酸デルでヘキサン／ジエチルエーテル（１／
９）を用いてクロマトグラフィ処理すると、ヒドロキシ
ニトリル７２０ｍｙが無色の油状物として得られ、これ
を脱水のためにトルエン１５ｍ１？中に溶かしかつｐ−
１ル工ンスルホンｔ’Ｒ１０ｍ９と２時間２０″゛Ｃで
攪拌する。引続いて、ジエチルエーテルで稀釈し、炭酸
水素ナトリウム溶１１欠及び水で振盪し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させかつ真空中テ＆　発１’Ｊ　縮する。

残渣を珪酸ケ８ルでヘキサン／１イ「１￥！ｌエステル
（１／４）を用いてクロマトグラフィ処理しかつ極性成
分として（，５Ｚ　）−５−シアノ−２−デスカルボキ
シ−２−ジェ］・キシメチル−（１６Ｒ８）−１６−メ
チルーゾロスタシクリン２００　ｍ？及び表題化合物（
５Ｆ−異性体）　３　［１５ｍ９が無色の油状物として
得られる。

工Ｒ：３６０５，３４１０（広幅）、２９５’、’。

２８６０、　２２０１．　１６５０．　９７９／ｃｍ 合成のために使用した５−シアノ−バレルアルデヒド−
ジエチルアセタールは例８ｃ）と同様にして５−プロム
ーバレルアルデヒドゾエチルアセタール〔”　Ｂｕｌｌ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　ＪＴ−１，”　。

４９巻、１９８９頁（１９７６年）〕からシアン化ナト
リウムとの反応によりイ！Ｉられる。沸点８２°Ｃ１０
，７ミリバール 例１１ −ジメチルー１，６−ゾオキツーンー２−イル）−（１
６Ｓ）−１６−メチルーゾロスタシクリン ゾインフ０ロビルアミン８．７６　、！＠にヘキサン中
のブチルリチウム１．２モルｌＢＲ’ｉ、　７５ｍｌ’
、ｔ−２５００で加える。１時間後に一７８°Ｃでテト
ラヒドロフランＢｍｅ中の５−シアン−バレルアルデヒ
ドネオペンチルアセタール１７．０　Ｂ　、ＩＶの溶液
乞満願する。２０分後に、テトラヒドロフラン８ｍｅ及
びジエチルエーテル８ｍｌ中の（ＩＳ＋５Ｒ＋６Ｒ，７
ｕ）−６−（（Ｅ）−（３ｓ、４ｓ）−４−メチル−６
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１−オク
テニル）−７−（テトラヒドロビ′ランー２−イルオキ
シ）−２−オギ丈−ビシクロ（３，３，０，１オクタン
〜６〜オン（”　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｍ、、　”　
３８巻、１２５０頁（１９７９年）参照）　９．７５．
９の溶液を満願する。−７８°Ｃで更に６０分後に、飽
和塩化アンモニウム（溶液を加えかつクエン１官でｐＨ
６に調節スル。エーテル／ヘキサ７（１＋１）で抽出し
、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で
蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでヘキサン／エーテル（
２＋３　＞を用いてクロマトグラフィ処理してヒドロキ
シニトリル１２ｇを油状物として１ｕる。テトラヒ１ご
ロビシニルエ〜チル保護基の脱離に当り、酢酸／水／テ
トラヒドロフラン（６５／３５／１０）からのｒＪｔ、
合物４００ｍ１と２４時間（屋拌し、真空中で蒸発濃縮
しρ・つ残渣を珪酸ゲルを介してヘキサン／酢酸エステ
ル（２＋８）で濾過する。１１　．１５−ジオール６ｙ
が無色の油状物として得られる。

脱水及びアセチル化のために、その油状物をトルエン１
００ｍｅ及び無水酢酸２３ｒｎｌ中に溶がし、ｐ−トル
エンスルポン酸６０　ｍ９を添加しかつ２０℃でろ時間
攪拌する。その後、ピリジン８５ｍ１ｋ加える。更に６
時間後に、水で稀釈し、トルエンで抽出し、１０％−ク
エン酸溶液及び水で抗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、かつｆｉ空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸デルでエー
テル／ベキ丈ン（１４〜１）でクロマトグラフィ処理す
る。所望の（５Ｅ）−５−シアノ−２−デスカルボギシ
ー２−（５，５−ジメチル−１゜９−ゾオキ丈ンー２−
イル）−（１６Ｓ）−１６−メｆループ口スタゾクリン
−１１，１５−ジアセテート２．６０　ｇ及び極１１−
成分として相応する異性体の（５ｚ）−５−ノアノー２
−デスカルボギシー２−（５，５−ジメチル−１、ろ−
ジオキサン−２−イル）−（１６Ｓ　）−１６−メチル
ーゾロスタシクリンー１１．１５−ゾアセテー）　２．
２０　ｇが得られる。

ＩＲ（５Ｅ＝異性体）：２９６０，２８６１゜２２０２
．１７３５，１６５５，９７ ６／ｃｍ アセテ−］・脱離に当り、前記の（５Ｆ　）　−１１，
１５−ジアセテート２．６０　！！をメタノール１４０
ｍ１中で炭１設カリウム６．４５ｇと２０’”Ｃで１６
時間攪拌する。後処理のため、真空中で濃縮し、エーテ
ルで稀釈し、ブラインで６Ｌい、硫酸マグネシウム−ヒ
で乾燥させρ・つ真空中で蒸発し；′％縮する。残渣を
珪酸デルでヘキサン／酢酸エステル（３＋７）を用いて
クロマトグラフィ処理によりイ１１製する。表題化合物
２．１９　ｙが無色の油状物としてイ！ｌられる。

ＩＲ：３６００，３４２０（広幅）、２９５８．２８６
１．２２０３，１６５１゜ ９７４／Ｃｒｎ レリ１２ −（１６Ｒ）−１６−メチルーデロスタシクリと 例１１と同様にして、但し他の１６−ニビマーを使用し
て（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７ｌ−１）−６−［（Ｅ）−（
３ｓ、４Ｒ）−４−メチル−６−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）−１−オクテニル）−７−（テトラ
ヒドロビラン−２−イルオキシ）−２−オギザビシクロ
〔６゜３、　Ｏ，〕オクタン−ろ一オン〔Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ−３８巻、１２５０頁（１９７３年）参照
〕５３ゾかも表題化合物１．１！Ｉｌｌが油状物として
得られる。

ＩＲ：３６００，３４２［Ｊ（広１ｔｓ）、２９５９．
２８６１，２２０２．１６５０゜ ９７４　／　ｃｍ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｑ■発
　明　者　へルムート・フォアフ　ドイツ連邦共和国ヘ
リュッケン （ｉ２発　明　者　オラフ　・　ローケ　ｌ・イツ連邦
共和国へルリン２７・ウイルケシュトラーセフ ルリン２７・ベカシネンヴエーク３７ 手続補正書（自刃 ２　づこ明の名（ブト 張作用及び胃酸分泌抑制作用を有する医ツ；ト３ｔ１１
ｉ　’＋ｌ−を　１　る　茜 ・１［イ′ｌどσ）関係　ｑ’！ｉ、；′ｌｌ晴晴１人
名称　／王−リング・アクブエノゲゼル／Ａ・フ１４代
理人 ５　補正により増加−するづこ開数　ＯＯ補正のりｊ象 明細ｉ１ｉノ４ＶｔＴｉｉ’ｎ求（７）ｌｉｊ囲ｃ７）
ｌ閘及ヒＵａ明ノｉＭ［ｌ＆Ｕ明）ｔｌ’＃１７、　補
正の内容 （１）　明細書の特許請求の範囲の欄を別紙の通り補正
する。

（２）　明細書第１８頁］行の「−ノ゛Ｌ１ペンデル、
〜くテニル」ヲ「ゾロにニル、・クツう−’−ノシｌ　
ト補正する。

（３）同第５２頁７行（７）１６３ｍｔ　ｊ　ｔ　「８
．５ｍ（１と補正する。

２、特許請求の範囲 ］　一般式Ｉ： １克。

Ｉｌ。

〔式中 Ａば−Ｃ１１２−Ｃ１１２−）、（、ｌ・う／スーＣＩ
Ｉ’ＣＩ＋−基又シー、−ＣＣ−基を表わし、 Ｗ（Ｉ；ｔ、遊回１又は信ｒ！ｆ”、　（白に変換さλ
１だヒＩ？ロキ／メヂレノ基もし２くは遊出１（又Ｕ１
、信能的に変換又はβ位であ≦ｐてよく、 ｌ）及びｌ＞　＆、１、−緒に直接結合を表わすか又し
Ｊ、である）基、直鎖状のＣ原子１〜５個を（−１する
飽和アルキレフ基も１〜くけ分枝鎖状の飽和か又は直鎖
状の不飽和のＣ原子２〜５個のアルキレフ基を表わし、
こＪ目−１、弗素原１’　ｋｃ　Ｊ：り置換されていて
よく、 Ｅは酸素、硫黄、−Ｃ−Ｃ−結合、ｉｉ’、＋接結合又
は−ＣＩｔ４−ＣＲ５−基を表わし、その際Ｒ４と１え
、Ｉ：１、異なっておゆ、水素原子又はＣＩＭｔ−＋’
　１〜３個を有するアルギルノ、（もしくυ１、Ｉ’１
ｌｌｌ＋１皇ｊ又妊、史素原イを表わしてよく、 Ｒ２ば−アルキル基、／り「ｌアノにへル基、置換さＩ
ｔていてよいつ′リール基Ｒｆ（，１、〜＼テ［ｌ環式
基を表わし、 ｎ、、ｙ；Ｉ遊離又は官能的に変換されているビ際Ｒ６
，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ，。及び［え、１は回じか又は
異なっていてよく、水素原子又は直鎖状か又は分枝鎖状
のＣ原子１〜５個を而するアルキル基もしくは置換され
ているか又は未置換のノエニル基を表わすＪの、５−／
アノプロスク／クリン１． ２５−／アノー２−デスカルゼキ７−２−（５，５−ジ
ノチル−１，３−ジオギザ／−２−イル）−１−６−ノ
ヂループＩコスタ／クリンである’ｌ’！ｌ　Ｒ′ｌ’
　請求の範囲第１Ｊ了１記戎の化合物。

３、（５ｚ）−５−：、ｚアノ−２−フ゛スノノルボギ
ン−２−（３，５−ノツチルー１．３−、／！オキーリ
アー２−イル）−〕〕６−メチルーーノ゛ロスタ／クリ
〜Ｃある肪ａ′１．．請求の範囲第１枦記・（＆の化合
物３． ４　５−　ノブ７−２−−１″′スカノＩボパノ−１６
゜１６　；メｆ−ルー２−　（５、５−、／！メｆ−ル
ー１．３−）オギザ／−２−イル）−１ｒノスタ／クリ
／である時γＩ請求の範囲第１項記載の化合′吻。。

５５−／アノー２−デスカルＪ？ギアー２−（５、・５
−）メチル−１，３−、，５オＷザ、／−２−イル）−
１６−フェノギン−１フ、土８゜１９．２０−デトラノ
ルーゾ［１スタ／′クリノである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。

６５−／アノー２−デスカル、ｊ３：八−／−２−（ｂ
、５−）メチル−１，３）Ａキーリン−２−イル）−（
１５Ｒ３）−１５−メチル−プロスタンクリンである時
１〆１品求の範囲第１　ＪＪＩ記、１＆の化合物。

■　５−／アノー２−デスカル、ｌｒキ／−２−（３，
５−ツメチル−１，３−）オキサン−２−イ　ル　）−
（１６Ｒ５）−１６−メ　−１−ル　−１８、１，８、
１９、１９−デトラデヒＩＦ　「ｌ−ノ゛ロスタ／クリ
ノである肪Ｍ’ｌ’　請求の範囲第］−ｓｎ記載の化合
物１． ８５−／アノー２−デスカルΣ）？キノ−２−（３，５
−ツメチル−１，３−）オギーリーノー２−イル）−（
１６１えｓ　）　−１，６、２０−ツメデル−１８、ｌ
　８　、１．９　、１９−テトラデヒドローゾロスタ／
クリ／である特許請求の範囲第１項記載の化合物。

９５−／アノー２−デスカルボギンー２−（ｌ、３−ジ
オキシラン−２−イル）−（１６ＲＳ　）　−］−］６
−ノチループロスタ／クリである’１１’　ｉｌ’ｌ　
請求の範囲第１項記載の化合物。

］、０５〜／アノ−２−デスカル「キ７−２−（］、］
３−ノオキシランー２−イル−１６゜］−６−ノノチル
ーゾ【コスタツクリンである特）：’ｌ’　ｆｉｉ’ｉ
車の範囲第１−項記Ｗ＆、の化合物。

１］、、５−／アノ−２−デスカルフ↑゛キンー２−ノ
ーｌ−トヤノメチル−（１６Ｉえ５）−１６−メチルー
ツ゛「１スクンクリンである萌胎晶求の範囲第１項記載
の化合物。

］、２．５−／アノー２−デスノノル１）でキ／−２−
（３，５−ツへ−ブール−１，３−，，；Ａ八・−リン
・−２−イル）−（１６ｓ）　１６−メーｙ−ノ１−７
′「コスタ／クリ／である特＋ｉ’１ｌｊｌ’ｌ　；に
の範囲第１［Ｉ記載の化合物、。

１３５−シアノ−２−デスカル＋ｊξキ７−２−（５，
５−、’メチル−１，３−ノオキザノー２−イル）−（
１６Ｓ）−１６−メチループ゛［コスタツクリンである
特許請求の範囲第１珀記載の化合物。

■４．一般式■： Ｒア １ 〔式中 人は−ＣＩＩ２−Ｃ１１２−基、ｌ・シンスーＣＩＩ　
Ｃ１ｌ　Ｊ占には−Ｃ＝　Ｃ−基を表わし、 Ｗは遊離又は官能的に変換されたヒＩＦ　ｒＪギリｊ１ 又はβ位であってよく、 Ｄ及びＥは一緒に直接結合を表わすか又Ｃ」、凸である
）基、直鎖状のＣ原ｆ’−１〜５個を有−４−る飽Ｔ＋
、＋アルキレフ基もしくは分枝鎖状の飽和か又は直鎖状
の不飽和のＣ原千２〜５個のアルへ−レ７基を表わし７
、こノ１は弗素原子−により置換されていてよく、 １・；ｉｚｌ、酸素、硫、ＩＩ′、１、−Ｃ−＝Ｃ−結
合、的接結合又Ｑ：１、−、Ｃ１え４Ｃ１（５−ｊｌｌ
、を表わし、その際Ｉえ。とＲ５はシ゛１′人っており
、水素原ｒ又Ｑ」、Ｃ原千］〜３個をイ１するノ′ルギ
ルノみもｔ、　＜　ｉｔｌ：　１．Ｘ、、ｉ素原■−又
（、［ρ素原１′４−表わして、■、＜、 １（２υｌ、〕′ル：Ｘルノ、（、／クロ了）【ギルノ
１（１、置換さ）１ていてよいアリール基又ｔｉｔ・＼
ゾロ環式占（、台−友わし、 ■ζ、（・１、ｊｌ＋′ｊ　：’：ｌＩ又は油化的に変
換さねでいえ）ヒＲ６，Ｉえ７．Ｉえ８　’　Ｒ９’　
”ｊ［ｌ及びＩｔ、、は同じか又は異なっていてよく、
水素ハハ了又＆Ｊ：　ｕ’＋釦状か又は分枝鎖状のＣ原
子］〜５個をｌ’ｌずｄ１アルギル基もしくは置換さノ
１ているか又ＱＬ、未置換のフエ−てル基を表わす〕の
５−／アノゾＤスタンクリノを製造−Ｊ−る方法に、１
＞い−Ｃ，公知方法で一般式Ｉ［： ■茗。

〔式中Ｉえ、　、　Ｒ２，Ａ　、　Ｗ　、　Ｉ）及びｌ
じ＆−１、前記のものを表わす〕の化合物を場合により
存在するＪ’ｊ離ヒｉ！　「ｒギ／基をイｌＡコ護１−
だ後で、一般式１式％： 〔式中Ｒ３は前記のものを表わす〕のニトリルとリチウ
ムノイノプロビルアミドとかう製造したノＪルバニオ／
と反応させ、その後場合により保護されているヒトゝロ
キン基を遊離し、次に脱水するとＬを特徴とする５−ン
アンプロスク／クリンの製法。

１５　一般式］： Ｒ。

ヲ １偽 〔式中 Ａυ：１．−ＣＩ＋２−（川、−基、］・］ジノスーＣ
Ｉｌ＝ＣＩ＋−ノー又は−Ｃ−Ｃ−基を表わし、 Ｗ　＆：ｌ：遊離又し１信能的に変換されだヒ１゛［Ｊ
ギ又はβ位であってよく、 Ｄ及びＥは一緒に直接結合を表わずか又に［３である）
基、直鎖状のＣ原−Ｊ’　］〜５個ｔ　（］する飽和ア
ル・Ｖレノ基もしく６：［分枝鎖状の６；・シ和か又は
直鎖状の不飽和のＣ原１２〜５個のアルキレン基を表わ
し、こｆ−Ｌ　＆：ｌ：弗素原Ｊ′に、しり置換されて
いて上く、 Ｂ　（１７１：酸素、ＷｌＮ黄、−〇−Ｃ−結合、直接
屁１合Ｖは−ＣＲ４＝ＣＲ９−基を表わし、その際Ｒ４
と１え１．は異なっており、水素原子又はＣｈｉ　’ｒ
−］〜３個素原子を表わしてよく、 Ｒ２はアルギル基、／り［Ｊアノ【へ′ル基、置換され
ていてよいアリール基又はヘデＴ）環式％式％ Ｒ，は遊離又は油化的に変換されているヒ１゛ロギ／基
を表わし、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■： ３ １ 〔式中 Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−基、トランス−（’Ｈ−Ｃ！Ｈ
   −基又は−Ｃ＝ａ−基を表わし、 Ｗは遊離又は官能的に変換されたヒドロキシメチレン基
   もしくは遊離又は官能的に変換Ｈ３ 〕 δＨ α又はβ６ｒであってよく、 Ｄ及びＥは一緒に直接結合を表わすか又は又は６である
   ）基、直鎖状のＣ原子１〜５個を有する飽和アルキレン
   基もしくは分枝鎖状の飽和か又は直鎖状の不飽和のＣ原
   子２〜５個のアルキレン基を表わし、これは弗素原子に
   より＠換されていてよく、 Ｅは酸素、硫或、−〇＝Ｃ−結合、直接結合又は−ＯＲ
   ，＝　０Ｒ５−基を表わし、その際Ｒ４とＲ５は異なっ
   ており、水素原子又はＣ原子１〜６個をイ１するアルキ
   ル基を表わしてよくＲ２はアルキレン基　シクロアルキ
   ルノ糺置換されていてよいアリール基又はペテロ環式％
   式％ Ｒ工は遊離又は官能的に変換されているヒドロキシ基を
   表わし、 ６ わし１その際１（６・Ｒ，・Ｒ８・１９・ハ０及びＲ工
   １は同じか又は外なっていてよく、水素原子又は直鎖状
   か又は分枝鎖状のＣ原子１〜５個を有するアルキル基も
   しくは置、換されているか又は未１ｉ　逆のフェニル店
   を表わす〕の５＝シアノフ０ロスタシクリン。 ２．５−シアノ−２−デスカル１ドキシ−２−（３，５
   −ジメチル−１，３−ソオギナンー２−イル）−１６−
   メチルーデロスタソクリンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ろ、（５Ｚ）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−
   （３，５−ジメチル−１，６−シオキサンー２−イル）
   −１６−メチルーデロスタシクリンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４５−シアノ−２−デスカル）１ぐキシ−１６゜１６−
   シメチルー２−（５，５−ジメチル−１，６−シオキザ
   ンー２−イル）−デロスタシクリンである特許請求の範
   囲第１珀記ｔ１ヤの化合物。 ５５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（３，５−ジ
   メチル−１，６−シオギザンー２−イル）−１６−シア
   ノキシー１７．１８゜１９．２０−テトラツループロス
   タンクリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６５−シアノ−２−デスカル・げキシ−２−（３，５−
   ジメチル−１，６−シオキサンー２−イル）−（１５Ｒ
   ８）−１５−メチルーデロスタシクリンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７．５−シアノ−２−−ｒ”スカルＩ′Ｉぐキシ−２−
   （３，５−ジメチル−１，６−ジオキサン−２−イル）
   −（１６Ｒ８）−１６−メチル−１Σ ８．１８，１９．１９−テトラヒドローデロスタシクリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．５−シアノ−２−デスカル４ζキシ−２−（３，５
   −ジメチル−１，ろ−ジオキサン−２−イル）−（１６
   Ｒ８）−１６，２０−ジメチル−１８，１８，１９，１
   ９−テトラデヒドローデロスタシクリンである特許請求
   の・１・べ回生１項記載の化合物。 ９５−シア／−２−デスカルＪ１ぐキシ−２−（ｌ、６
   −シオキソランー２−イル）−（１６Ｒｅ）−１６−メ
   チルーデロスタシクリンであるｔ待♂「請求の範囲第１
   　ＪＪ“４記載の化合物。 １０．５−シアン−２−デスカル１１ぐキン−２−（ｌ
   、６−シオキソランー２−イル）−１６゜１６−シメチ
   ルーデロスタシクリンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １１．５−シア／−２−デスカル・Ｉぐキシ−２−ジェ
   トキシメチル−（１６Ｒ８）−１６−メチルーデロスタ
   シクリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．５−シアノ−２−デスカル４ζキシ−２−（３，
   ５−ジメチル−１，６−シオキサンー２−イル）−（１
   ６Ｓ）−１６−メチルーデロスタシクリンである１１寺
   γｌ’Ｍｉ’ｉ求の範囲第１項記載の化合物。 １６．５−ジアノ−２−デスカルボキシ−２−（３，５
   −ジメチル−１，６−ジオキサン−２−イル）−（１６
   Ｓ）−１６−メチ２Ｉレー１０スタシクリンである特許
   請求σル１（ｘ囲・２１．１項記載の化合物。 １４一般式Ｉ： 〜 Ｒ］ （式中 Ａは一０ｌ（２−０１１２−基、トランス−０Ｈ＝ＣＩ
   （−基又は−　（！ヨＣ−基を表わし、 Ｗは遊ｉ・ｉ［Ｘは官６）１的に変換されたヒドロキシ
   メチレンツ、（もしくは作ｉ唯又はぼ能面にｆ換ＯＨ。 Ｈ はα−又はβｒ＼ｌであってよく、 Ｊ）及びＥは一緒に内接結合を表わすか又はは６でｋ）
   る）基、直鎖状のＣ原子１〜５個を有する飽和アルキレ
   ン基もしくは分枝鎖状の飽和か又は直鎖状の不飽和のＣ
   原子２〜５個のアルキレン基を表わし、これは弗素原子
   により４．換されていてよく、 Ｅ　＋ｉ　ｉａ？　素、硫黄、−Ｃ托Ｃ−結合、１ｂ、
   　ｉｚ＃結合又は＝ＯＲ４；　０Ｒ５−ノルを表わし、
   その際Ｒ４トＲ５は７＋−なっており、水素原子又は０
   １県子１〜６個をイ１するーｒアルキル基表わしてよく
   、 １Ｒ２はアルキルリ、（、シクロアルキル茫、拗１焦さ
   ンじ〔いてよい了り−ル哉又はへテロ頃式％式％ Ｒ１％；ｌ、遊：碓又け、偕能的に変換されているヒト
   °キ゛、／　Ｊｉｍ　ｆ（表わし・　１．６Ｔ１ その際Ｒ６・Ｒ７・Ｒ８・Ｒ９・Ｒ１０及びＲ１１は同
   じか又は異なっていてよく、水素原子又は（α鎖状か又
   は分枝鎖状のＣ原子１〜５個を有するアルキル基もしイ
   は置、換されて（・るか又は未置換のフェニル基を表わ
   す〕の５−シ了ノデロスタシクリンを！ｌＩ！造する方
   法にオにいて、公知方法で一般１ｔｌｌ： ／゛− 〇 ■１□ 〔式中Ｒ工、ｆ（２，Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のものを
   表わす〕の化合物を場合により存在する遊離ヒドロキシ
   基を保護した後で、一般式： ％式％ 〔式中Ｒ３は前記のものを表わす〕の二）　ＩＪルとリ
   チウムジイソプロピルアミドとから製造したカルバニオ
   ンと反応させ、その床場合により保６促されていイ）ヒ
   ドロキシ基を］’ｌｊ　Ｌ！し、次に脱水することをｌ
   特徴とする５−７Ｔノプロスタシクリンの製法。 １５、一般式Ｉ： ３ 〔 １、、ｃＮ １ 〔式中 Ａは−ＣＨ，−（Ｊ（２−基、トランス−０）（＝ＣＨ
   −基又は−〇＝Ｕ−茫を表わし、 Ｗは遊離又は１能的に変換さオシたヒドロキシメチレン
   基もしくは遊離又は官能的に変換さ　れブこ ＯＨ３ １ −Ｃ−基を表わし、その（祭ＯＨ基はα−又） ０１（ はβ位であってよく、 Ｄ及びＥは一緒に１ば接結合を表わずか又は又はろであ
   る）、＋ｌｌ’、、直′、Ｉ！１１犬のＣ原子１〜５１
   固を有する飽和アルキレンツ、（もし、＜！／；Ｌ分枝
   鎖状のｌ（：ｔ　’＋１１か又は直＊ｌ＋Ｉ状の小胞↓
   ［１のＣ原子２〜５個のアルキレン基を表わし、これは
   弗素原子により１６換されていてよく、 Ｅは１俊夙、Ｉｕｊ’５　；１′Ｃ１’−’＝Ｃ’　１
   ＋’ｉ合、１−接結合又は＝ＯＲ４＝　ＯＲ，、−系を
   表わＩ２、七の際Ｒ４とＲ５は異なっており、水素原子
   足はＣ１爪子１〜６個を有するアルギルノ、にを表わし
   てよく、 １１２＆上アルギル基、シクロアルキルノ１％　、ｉ’
   １換されていてよいアリール基又は−ステロ頃式％式％ Ｒ４はＪ７雌又は官能的に変換されているヒｒドロキシ
   基を表わし、 ６ バフ 、そのｌ”ｉｅ　Ｒｆｉ　＋　Ｒ７＊　”Ｒ＋　Ｒ９、
   ”Ｔ−ｎ及び”１１は同じか又は異ｌ′工っていて」；
   く、水素原子又は直鎖状か又は分枝、噴状のＣ原子１〜
   ５個を有するアルキルＪ、（もしくは１１９換されてい
   るか又は未ｆｌ’ｊ、Ｉ鉢のフェニルＪ、Ｑを表わ″（
   〕の〕５−シアノフ０ロスタシ〃リン１種は数＋１Ｊ！
   　：、ｌＣびに常用の助剤及び賦形ｊ１１１より成る細
   １１へ保１／！作用、気′μ支拡張作用及び胃酸分ａ４
   抑制作用を有する医薬。