JPH03130255A - アニリン誘導体およびそれを有効成分とする抗炎症剤 - Google Patents
アニリン誘導体およびそれを有効成分とする抗炎症剤Info
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- JPH03130255A JPH03130255A JP15572390A JP15572390A JPH03130255A JP H03130255 A JPH03130255 A JP H03130255A JP 15572390 A JP15572390 A JP 15572390A JP 15572390 A JP15572390 A JP 15572390A JP H03130255 A JPH03130255 A JP H03130255A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
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- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
く技術分野〉
本発明は新規なアニリン誘導体およびそれらのうち酸付
加塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩、
ならびにそれらを有効成分とする抗炎症剤に関する。
加塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩、
ならびにそれらを有効成分とする抗炎症剤に関する。
く先行技術〉
これまでフランス国特許第１４８９９１６号公報、およ
びドイツ国特許第２７０６１０４号公報に、ある種のア
ミノフェニルチオエーテル類が染料の中間体として利用
可能であり、他に殺ダニ活性のあることが記載されてい
る。また、ドイツ国特許第２１１４５７８号公報および
米国特許第３８４３３６６号公報には、ある種のアセト
アニリド誘導体がカラーカップラー合成の中間体として
記載されている。さらに、本出願人の特願平１−６６７
４７号には２−メトキシ−４−（ｎ〜プロピルチオ）ア
ニリン及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を有効成分
として含有する抗炎症剤が記載されている。
びドイツ国特許第２７０６１０４号公報に、ある種のア
ミノフェニルチオエーテル類が染料の中間体として利用
可能であり、他に殺ダニ活性のあることが記載されてい
る。また、ドイツ国特許第２１１４５７８号公報および
米国特許第３８４３３６６号公報には、ある種のアセト
アニリド誘導体がカラーカップラー合成の中間体として
記載されている。さらに、本出願人の特願平１−６６７
４７号には２−メトキシ−４−（ｎ〜プロピルチオ）ア
ニリン及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を有効成分
として含有する抗炎症剤が記載されている。
一方数多くの非ステロイド性抗炎症剤が炎症の治療に用
いられており、その多くはインドメタシンで代表される
酸性非ステロイド抗炎症剤である。
いられており、その多くはインドメタシンで代表される
酸性非ステロイド抗炎症剤である。
これらは急性の炎症には有効であるが、関節リウマチな
ど免疫異常の関与する慢性の炎症には十分な効果を示さ
ない。免疫異常の改善を目的として従来より金製剤、ペ
ニシラミンなどの免疫調節剤が用いられているが、効果
が不十分であり、また、作用が強い薬剤である免疫抑制
剤、ステロイド剤は副作用が強く使用が困難である。し
たがって、いまのところ関節リウマチなど慢性炎症に対
しては作用が強力で副作用の弱い抗炎症剤がない状況に
あり、新しい型の抗炎症薬の開発が望まれている。
ど免疫異常の関与する慢性の炎症には十分な効果を示さ
ない。免疫異常の改善を目的として従来より金製剤、ペ
ニシラミンなどの免疫調節剤が用いられているが、効果
が不十分であり、また、作用が強い薬剤である免疫抑制
剤、ステロイド剤は副作用が強く使用が困難である。し
たがって、いまのところ関節リウマチなど慢性炎症に対
しては作用が強力で副作用の弱い抗炎症剤がない状況に
あり、新しい型の抗炎症薬の開発が望まれている。
く要 旨〉
関節リウマチの発症には免疫複合体が補体を活性化して
組織障害をひき起こすアルサス型アレルギー反応が深く
関与している（石板、免疫学４、ｐ１１５、申出書店（
Ｉ９８２））ことから、この型のアレルギー反応を抑制
する薬物は抗炎症薬として有用である。
組織障害をひき起こすアルサス型アレルギー反応が深く
関与している（石板、免疫学４、ｐ１１５、申出書店（
Ｉ９８２））ことから、この型のアレルギー反応を抑制
する薬物は抗炎症薬として有用である。
本発明は、新しい型の抗炎症薬に適した新規化合物およ
びこの化合物を有効成分とする抗炎症薬を提供すること
を目的とするものであり、本発明者らはマウスにおける
アルサス反応を抑制する化合物の合成および薬効試験を
行った結果、特定のアルキルスルフィニルアニリン誘導
体、アルキルチオアニリン誘導体およびそれらの酸付加
塩が抑・制作用を有することを見いだし、この知見をも
とに本発明を完成するに至った。
びこの化合物を有効成分とする抗炎症薬を提供すること
を目的とするものであり、本発明者らはマウスにおける
アルサス反応を抑制する化合物の合成および薬効試験を
行った結果、特定のアルキルスルフィニルアニリン誘導
体、アルキルチオアニリン誘導体およびそれらの酸付加
塩が抑・制作用を有することを見いだし、この知見をも
とに本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明による化合物は次式（Ｉ）〔式中Ｒお
よびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１か
ら６までのアルキルまたは炭素原子数１から６までのア
シルを表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して炭素原
子数１から６までのアルキルを表す〕で示されるアルキ
ルスルフィニルアニリン誘導体およびそれらのうち酸付
加塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩、
ならびに次式（ＩＩ） 〔式中ＲおよびＲ２はそれぞれ独立して水素原１ 子または炭素原子数１〜６までのアルキルを表しくただ
し同時に水素原子である場合を除く）、Ｒ３とＲ４はそ
れぞれ独立して炭素原子数１〜６までのアルキルを表す
〕で示されるアルキルチオアニリン誘導体およびそれら
のうち酸付加塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る
酸付加塩である。
よびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１か
ら６までのアルキルまたは炭素原子数１から６までのア
シルを表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して炭素原
子数１から６までのアルキルを表す〕で示されるアルキ
ルスルフィニルアニリン誘導体およびそれらのうち酸付
加塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩、
ならびに次式（ＩＩ） 〔式中ＲおよびＲ２はそれぞれ独立して水素原１ 子または炭素原子数１〜６までのアルキルを表しくただ
し同時に水素原子である場合を除く）、Ｒ３とＲ４はそ
れぞれ独立して炭素原子数１〜６までのアルキルを表す
〕で示されるアルキルチオアニリン誘導体およびそれら
のうち酸付加塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る
酸付加塩である。
また、本発明による抗炎症剤は、上記の化合物のいずれ
か一種または二種以上を有効成分として含むこと、を特
徴とするものである。
か一種または二種以上を有効成分として含むこと、を特
徴とするものである。
く効 果〉
本発明による化合物は、アルサス型アレルギー反応を抑
制する作用と共に、遅延型過敏症、コラーゲン関節炎、
アジュバント関節炎および抗体産生能に対する抑制作用
を有しており、この化合物を有効成分として含む本発明
抗炎症剤は、副作用の弱い新しい型の抗炎症剤、特に抗
リウマチ剤、として期待できるものである。
制する作用と共に、遅延型過敏症、コラーゲン関節炎、
アジュバント関節炎および抗体産生能に対する抑制作用
を有しており、この化合物を有効成分として含む本発明
抗炎症剤は、副作用の弱い新しい型の抗炎症剤、特に抗
リウマチ剤、として期待できるものである。
Ｃ発明の詳細な説明〕
く化合物〉
本発明によるアルキルスルフィニルアニリン誘導体およ
びアルキルチオアニリン誘導体は次式（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）で示されるものであることは前記したところである
。
びアルキルチオアニリン誘導体は次式（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）で示されるものであることは前記したところである
。
〔両式中の各置換基の定義は前記した通りである〕。
上記の化合物のうち、酸付加塩形成可能な化合物、すな
わち式（Ｉ）および（ＩＩ）において遊離のアミノ基ま
たはアルキルアミノ基を有する化合物あるいは後述する
本発明化合物（化合物２．８など）の薬学的に許容し得
る酸付加塩も本発明の範囲内である。このような酸付加
塩の例としては、薬学的に使用できる酸付加塩、例えば
相当する鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩またはよ
う化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩もしくはリン酸塩、ま
たは相当するカルボン酸塩、例えばフマル酸塩、マレイ
ン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩もしくはサリチル酸塩、または相当するスルホン
酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
等があげられる。
わち式（Ｉ）および（ＩＩ）において遊離のアミノ基ま
たはアルキルアミノ基を有する化合物あるいは後述する
本発明化合物（化合物２．８など）の薬学的に許容し得
る酸付加塩も本発明の範囲内である。このような酸付加
塩の例としては、薬学的に使用できる酸付加塩、例えば
相当する鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩またはよ
う化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩もしくはリン酸塩、ま
たは相当するカルボン酸塩、例えばフマル酸塩、マレイ
ン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩もしくはサリチル酸塩、または相当するスルホン
酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
等があげられる。
本発明による式［Ｔ）または〔■〕で示される化合物の
代表例としては、以下の化合物があげられる。
代表例としては、以下の化合物があげられる。
■ ４− （ｎ−プロピルスルフィニル）−０−アセト
アニシジン（化合物１） ■ ４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−〇−アニシジ
ン（化合物２） ■ Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニ
ンジン（化合物３） ■ Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−
ｏ−アニシジン（化合物４） ■ ４− （ｉ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトア
ニンジン（化合物５） ■ ４− （ｉ−ブチルスルフィニル）−０−アニシジ
ン（化合物６） ■ ４− （ｎ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトア
ニシジン（化合物７） ■ Ｎ、 Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−
〇−アニシジン（化合物８） ■ Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロピルスルフィニ
ル）−〇−アニシジン（化合物９）［相］ Ｎ−（ｎ−
プロピル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジ
ン（化合物１０）ＱＮ−（ｎ−ブチル）−４−（ｎ−プ
ロピルチオ）−ｏ−アニシジン（化合物１１） ＠Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−
ｏ−アニシジン（化合物１２）■ Ｎ−アセチル−２−
（ｎ−プロポキシ）−４−（ｎ−プロピルスルフィニル
）アニリン（化合物１３） ［相］ ２− （ｎ−プロポキシ）−４−（ｎ−プロピ
ルスルフィニル）アニリン（化合物１４）■ Ｎ−アセ
チル−２−（ｎ−へキシルオキシ）−４−（ｎ−プロピ
ルスルフィニル）アニリン（化合物１５） また、本発明による化合物の中では、式（Ｉ）において
、Ｒがアセチル、Ｒ２が水素原子、Ｒがメチル、Ｒ４が
ｎ−プロピルであるアルキルスルフィニルアニリン誘導
体、すなわち上記化合物１、および式（ｎ）において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲがいずれもメチル、Ｒ４がｎ−プロ
ピルであるアルキルチオアニリン誘導体、すなわち上記
化合物８、およびその薬学的に許容し得る酸付加塩、が
特に好ましい。
アニシジン（化合物１） ■ ４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−〇−アニシジ
ン（化合物２） ■ Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニ
ンジン（化合物３） ■ Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−
ｏ−アニシジン（化合物４） ■ ４− （ｉ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトア
ニンジン（化合物５） ■ ４− （ｉ−ブチルスルフィニル）−０−アニシジ
ン（化合物６） ■ ４− （ｎ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトア
ニシジン（化合物７） ■ Ｎ、 Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−
〇−アニシジン（化合物８） ■ Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロピルスルフィニ
ル）−〇−アニシジン（化合物９）［相］ Ｎ−（ｎ−
プロピル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジ
ン（化合物１０）ＱＮ−（ｎ−ブチル）−４−（ｎ−プ
ロピルチオ）−ｏ−アニシジン（化合物１１） ＠Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−
ｏ−アニシジン（化合物１２）■ Ｎ−アセチル−２−
（ｎ−プロポキシ）−４−（ｎ−プロピルスルフィニル
）アニリン（化合物１３） ［相］ ２− （ｎ−プロポキシ）−４−（ｎ−プロピ
ルスルフィニル）アニリン（化合物１４）■ Ｎ−アセ
チル−２−（ｎ−へキシルオキシ）−４−（ｎ−プロピ
ルスルフィニル）アニリン（化合物１５） また、本発明による化合物の中では、式（Ｉ）において
、Ｒがアセチル、Ｒ２が水素原子、Ｒがメチル、Ｒ４が
ｎ−プロピルであるアルキルスルフィニルアニリン誘導
体、すなわち上記化合物１、および式（ｎ）において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲがいずれもメチル、Ｒ４がｎ−プロ
ピルであるアルキルチオアニリン誘導体、すなわち上記
化合物８、およびその薬学的に許容し得る酸付加塩、が
特に好ましい。
く化合物の製造〉
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表わされる本発明化合物は、
合目的的な任意の経路によって調製されうるが、例えば
次の経路Ａ及び経路Ｂによって製造することができる。
合目的的な任意の経路によって調製されうるが、例えば
次の経路Ａ及び経路Ｂによって製造することができる。
なお、化合物（Ｂ）および（Ｃ）の式中のＲａは任意の
アルキル基を示す。
アルキル基を示す。
（Ｄ）
（Ｅ）
経路Ａ）
２−アルコキシ−４−アルキルチオ−アニリン（Ａ）を
非プロトン性溶媒（たとえばジクロロメタンなど）中で
、塩基（たとえばトリエチルアミンなど）存在下におい
てアシル化のための酸ノーライドあるいは酸無水物と反
応させて化合物（Ｂ）へ導く。さらに化合物（Ｂ）を塩
基（たとえば水素化ナトリウムなど）存在下において目
的とするアルキル基Ｒ２を有するアルキルハライドを用
いてアルキル化することによって得られる化合物（Ｃ）
を塩基（たとえば水酸化カリウムなど）存在下で加水分
解することにより化合物（ＩＩ）を製造することができ
る。また、化合物（ＩＩ）は化合物（Ｂ）を水酸化リチ
ウムアルミニウム等によって還元することによっても製
造し得る。
非プロトン性溶媒（たとえばジクロロメタンなど）中で
、塩基（たとえばトリエチルアミンなど）存在下におい
てアシル化のための酸ノーライドあるいは酸無水物と反
応させて化合物（Ｂ）へ導く。さらに化合物（Ｂ）を塩
基（たとえば水素化ナトリウムなど）存在下において目
的とするアルキル基Ｒ２を有するアルキルハライドを用
いてアルキル化することによって得られる化合物（Ｃ）
を塩基（たとえば水酸化カリウムなど）存在下で加水分
解することにより化合物（ＩＩ）を製造することができ
る。また、化合物（ＩＩ）は化合物（Ｂ）を水酸化リチ
ウムアルミニウム等によって還元することによっても製
造し得る。
一方、化合物（Ｉ）は上記で得た化合物（Ｂ）あるいは
（Ｃ）をメタ過ヨーソ酸ナトリウム等の酸化剤によって
酸化、あるいは酸化した後さらに加水分解、することに
よって製造することができる。
（Ｃ）をメタ過ヨーソ酸ナトリウム等の酸化剤によって
酸化、あるいは酸化した後さらに加水分解、することに
よって製造することができる。
経路Ｂ）
２−アルコキシアニリン（Ｄ）を非プロトン性溶媒中で
、塩基存在下において目的とするアルキル基Ｒ１、Ｒ２
を有するアルキルハライドと反応させてジアルキル体（
Ｅ）へ導き、さらにこの化合物（Ｅ）を文献記載の方法 （Ｉ，Ｍｏｎｋｏｖｉｃら： Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅ
ｍ、、 ３１．１５４８（Ｉ９８８））に従ってチオシ
アネート化した後、加水分解を行い、さらにアルキル化
することによってアルキル２Ｊ、Ｒ４を導入して化合物
（旧を製造することができる。また、ここで得た化合物
（ｎ）をメタ過ヨーソ酸ナトリウム等の酸化剤によって
酸化することによって化合物（Ｉ）を製造し得る。
、塩基存在下において目的とするアルキル基Ｒ１、Ｒ２
を有するアルキルハライドと反応させてジアルキル体（
Ｅ）へ導き、さらにこの化合物（Ｅ）を文献記載の方法 （Ｉ，Ｍｏｎｋｏｖｉｃら： Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅ
ｍ、、 ３１．１５４８（Ｉ９８８））に従ってチオシ
アネート化した後、加水分解を行い、さらにアルキル化
することによってアルキル２Ｊ、Ｒ４を導入して化合物
（旧を製造することができる。また、ここで得た化合物
（ｎ）をメタ過ヨーソ酸ナトリウム等の酸化剤によって
酸化することによって化合物（Ｉ）を製造し得る。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物のうち酸付加
塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も本
発明の範囲内であることは前記したところであり、前述
したような種々の酸を用いて該化合物を酸付加塩の形に
することができる。
塩形成可能な化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も本
発明の範囲内であることは前記したところであり、前述
したような種々の酸を用いて該化合物を酸付加塩の形に
することができる。
く抗炎症剤〉
本発明化合物は関節リウマチなどの慢性炎症に深く関与
しているアルサス型アレルギー反応をはじめ、遅延型過
敏症、コラーゲン関節炎、アジュバント関節炎および抗
体産生能を顕著に抑制することから新しい型の抗炎症薬
の有効成分として用いることができる。
しているアルサス型アレルギー反応をはじめ、遅延型過
敏症、コラーゲン関節炎、アジュバント関節炎および抗
体産生能を顕著に抑制することから新しい型の抗炎症薬
の有効成分として用いることができる。
本発明による抗炎症剤は、上述したような本発明化合物
のいずれか一種または二種以上を有効成分として含むも
のである。
のいずれか一種または二種以上を有効成分として含むも
のである。
抗炎症剤の有効成分としての本発明化合物は種々の形態
で適用でき、単独または製薬上許容しうる適宜の担体、
賦形剤、希釈剤その他の薬剤などとの混合物などの形態
で使用できる。抗炎症剤としての投与形態は治療目的に
応じて、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤、原剤などから適宜選択され、これら
の形態で経口的または非経口的に投与することができる
。
で適用でき、単独または製薬上許容しうる適宜の担体、
賦形剤、希釈剤その他の薬剤などとの混合物などの形態
で使用できる。抗炎症剤としての投与形態は治療目的に
応じて、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤、原剤などから適宜選択され、これら
の形態で経口的または非経口的に投与することができる
。
本発明による抗炎症剤は、従来公知のいかなる製造手段
の適用によっても調製することができる。
の適用によっても調製することができる。
本発明化合物を抗炎症剤として用いる場合の投与量は、
症状、化合物、薬物に対する反応などによって変動しう
るが、通常成人１日あたり５〜１５００ｍｇ程度で、１
回または数回にわたって投与される。
症状、化合物、薬物に対する反応などによって変動しう
るが、通常成人１日あたり５〜１５００ｍｇ程度で、１
回または数回にわたって投与される。
く実験例〉
以下は本発明化合物の製造例、製剤例、薬理試験結果及
び急性毒性試験結果を示すものであるが、本発明はこれ
らの実験例によって同等限定されるものではない。
び急性毒性試験結果を示すものであるが、本発明はこれ
らの実験例によって同等限定されるものではない。
１）製造例
４−（ｎ−プロピルチオ）−０−アニンジン５．５ｇを
ジクロロメタン１００ｍ１に溶かし、続いてトリエチル
アミン５．５ｇと無水酢酸３．３ｇを加える。反応液を
室温で９時間攪拌する。これに適当量の飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎクロロホルムで抽出する。抽出液
を芒硝で乾燥した後溶媒を減圧留去し、４−（ｎ−プロ
ピルチオ）−０−アセトアニシジン６．５ｇを得た。４
（ｎ−プロピルチオ）−０−アセトアニシジン３．２ｇ
をメタノール２５０ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨーソ
酸ナトリウム５．６ｇを含む水溶液１０ｍ１を加える（
このとき内部温度を０−５℃に保つ）。これを室温で８
，５時間攪拌した後、適当量の水を注ぎ、クロロホルム
で抽出を行う。抽出液を芒硝で乾燥した後、減圧濃縮す
る。得られる結晶性固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。クロロホルム：メタノール（９９
： １）の溶出部より４− （ｎ−プロピルスルフィニ
ル）−０−アセトアニシジン２．５ｇを得た。
ジクロロメタン１００ｍ１に溶かし、続いてトリエチル
アミン５．５ｇと無水酢酸３．３ｇを加える。反応液を
室温で９時間攪拌する。これに適当量の飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎクロロホルムで抽出する。抽出液
を芒硝で乾燥した後溶媒を減圧留去し、４−（ｎ−プロ
ピルチオ）−０−アセトアニシジン６．５ｇを得た。４
（ｎ−プロピルチオ）−０−アセトアニシジン３．２ｇ
をメタノール２５０ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨーソ
酸ナトリウム５．６ｇを含む水溶液１０ｍ１を加える（
このとき内部温度を０−５℃に保つ）。これを室温で８
，５時間攪拌した後、適当量の水を注ぎ、クロロホルム
で抽出を行う。抽出液を芒硝で乾燥した後、減圧濃縮す
る。得られる結晶性固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。クロロホルム：メタノール（９９
： １）の溶出部より４− （ｎ−プロピルスルフィニ
ル）−０−アセトアニシジン２．５ｇを得た。
融点＝１１３〜１１３．５℃（無色結晶）ＭＳ （ｍ／
ｚ）： ２５５ （Ｍ” ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤ
Ｃｌ５） ：８、 ５０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ讃８．２
） 、７．８６（ＩＨ，ｂｒ ＨＮＨ）、７．３１
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８） 、７．０４ （ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−８，２゜１．８） 、３．９７ （３Ｈ，ｓ）
、２．６５〜２．８７ （２Ｈ，ｍ） 、２．２３ （
３Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．９９ （２Ｈ，ｍ） 、１
．０４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２） （ｂ）４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−ｏ−アニシ
ジン：化合物２ Ｎ−メトキシカルボニル−４−（ｎ−プロピルチオ）−
０−アニシジン１．５ｇをメタノール１００ｍ１に溶解
し、続いてメタ過ヨーソ酸ナトリウム２．２ｇを含む水
溶液６ｍｌを加える（このとき内部温度をＯ−５℃に保
つ）。これを０℃で４時間攪拌した後、適当量の水を加
え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗スルフオキシ
ド誘導体〔Ｎ−メトキシカルボニル−４−（ロープロピ
ルスルフィニル）−０−アニシジン〕を得る。
ｚ）： ２５５ （Ｍ” ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤ
Ｃｌ５） ：８、 ５０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ讃８．２
） 、７．８６（ＩＨ，ｂｒ ＨＮＨ）、７．３１
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８） 、７．０４ （ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−８，２゜１．８） 、３．９７ （３Ｈ，ｓ）
、２．６５〜２．８７ （２Ｈ，ｍ） 、２．２３ （
３Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．９９ （２Ｈ，ｍ） 、１
．０４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２） （ｂ）４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−ｏ−アニシ
ジン：化合物２ Ｎ−メトキシカルボニル−４−（ｎ−プロピルチオ）−
０−アニシジン１．５ｇをメタノール１００ｍ１に溶解
し、続いてメタ過ヨーソ酸ナトリウム２．２ｇを含む水
溶液６ｍｌを加える（このとき内部温度をＯ−５℃に保
つ）。これを０℃で４時間攪拌した後、適当量の水を加
え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗スルフオキシ
ド誘導体〔Ｎ−メトキシカルボニル−４−（ロープロピ
ルスルフィニル）−０−アニシジン〕を得る。
これをメタノール１００ｍ１に溶解し、続いて３５％水
酸化カリウム水溶液５０ｍ１を添加する。反応液を還流
しながら１．５時間攪拌する。放冷後退当量の水を加え
、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し４−
（ｎ−プロピルスルフィニル）−〇−アニンジン１．１
３ｇを得た。
酸化カリウム水溶液５０ｍ１を添加する。反応液を還流
しながら１．５時間攪拌する。放冷後退当量の水を加え
、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し４−
（ｎ−プロピルスルフィニル）−〇−アニンジン１．１
３ｇを得た。
融点：１２４〜１２６℃（塩酸塩、紫色結晶）ＭＳ （
ｍ／ｚ）：２１３ （Ｍ ）ｌＨ−ＮＭＲ（δ、 Ｃ
ＤＣｌ５） ニア。１５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８）
、６．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，１，１，８） 、６
．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８） 、４．１０ （２Ｈ
。
ｍ／ｚ）：２１３ （Ｍ ）ｌＨ−ＮＭＲ（δ、 Ｃ
ＤＣｌ５） ニア。１５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８）
、６．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，１，１，８） 、６
．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８） 、４．１０ （２Ｈ
。
ｂ ｒ ； Ｎ Ｈ２） 、玉９２ （３Ｈ，ｓ）、２
、 ７１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，１） 、１． ６
９（２Ｈ，ｍ） 、１． ０４ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ−
７，１）（ｃ） Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルチオ
）−〇−アニシジン：化合物３ ４−（ｎ−プロピルチオ）−０−アセトアニシジン５．
Ｏｇを含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液１２０
ｍ１に水素化ナトリウム１． ２５ｇを少しずつ添加す
る（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。０℃で３５
分間攪拌した後、ヨウ化メチル１．５６ｍ１を滴下する
。さらに０℃で５．５時間攪拌を続ける。適当量の水を
加えた後酢酸エチルで抽出操作を行う。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗
生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（Ｉ： １）の
溶出画分よりＮ−メチル−４＝（ｎ−プロピルチオ）−
〇−アセトアニシジン４．２１：ｇを得た。
、 ７１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，１） 、１． ６
９（２Ｈ，ｍ） 、１． ０４ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ−
７，１）（ｃ） Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルチオ
）−〇−アニシジン：化合物３ ４−（ｎ−プロピルチオ）−０−アセトアニシジン５．
Ｏｇを含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液１２０
ｍ１に水素化ナトリウム１． ２５ｇを少しずつ添加す
る（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。０℃で３５
分間攪拌した後、ヨウ化メチル１．５６ｍ１を滴下する
。さらに０℃で５．５時間攪拌を続ける。適当量の水を
加えた後酢酸エチルで抽出操作を行う。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗
生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（Ｉ： １）の
溶出画分よりＮ−メチル−４＝（ｎ−プロピルチオ）−
〇−アセトアニシジン４．２１：ｇを得た。
Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アセトア
ニシジン２．１ｇを含むメタノール溶液１５０ｍ１に３
５％水酸化カリウム水溶液１５０ｍ１を加える。反応液
を還流しながら、４日間攪拌を続ける。適当量の水を加
えクロロホルムで抽出操作を行う。抽出液を減圧濃縮し
、得られる非結晶性固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。クロロホルム溶出部よりＮ−メチ
ル−４−（ｎ−プロピルチオ）−０−アニシジン１．３
８ｇを得た。
ニシジン２．１ｇを含むメタノール溶液１５０ｍ１に３
５％水酸化カリウム水溶液１５０ｍ１を加える。反応液
を還流しながら、４日間攪拌を続ける。適当量の水を加
えクロロホルムで抽出操作を行う。抽出液を減圧濃縮し
、得られる非結晶性固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。クロロホルム溶出部よりＮ−メチ
ル−４−（ｎ−プロピルチオ）−０−アニシジン１．３
８ｇを得た。
融点：９ｏ、ｏ〜９１．５℃（塩酸塩、無色結晶）
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ２１１ （Ｍ” ）ＩＨ−Ｎ
ＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ５） ：６．９９ （ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−７，８，１，２）、６．８５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−
１，２） 、６．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，８） 、４
．２６ （ＩＨ。
ＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ５） ：６．９９ （ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−７，８，１，２）、６．８５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−
１，２） 、６．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，８） 、４
．２６ （ＩＨ。
ｂ ｒ ；ＮＨ） 、３．８４ （３Ｈ，ｓ） 、２．
８５（３Ｈ，ｓ） 、２．７５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
２）１．４〜１．８ （２Ｈ，ｍ） 、０．９８ （３
Ｈ。
８５（３Ｈ，ｓ） 、２．７５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
２）１．４〜１．８ （２Ｈ，ｍ） 、０．９８ （３
Ｈ。
ｔ、Ｊｗ７，１）
Ｎ−メチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇アセトアニ
シジン２．０ｇをメタノール１５０ｍ１に溶解し、続い
てメタ過ヨーソ酸ナトリウム３．０ｇを含む水溶液１０
ｍ１を加える（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。
シジン２．０ｇをメタノール１５０ｍ１に溶解し、続い
てメタ過ヨーソ酸ナトリウム３．０ｇを含む水溶液１０
ｍ１を加える（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。
室温で６．５時間攪拌した後適当量の水を加え、酢酸エ
チルで抽出を行う。抽出液を芒硝で乾燥した後、溶媒を
減圧留去して粗スルフオキシド体〔Ｎ−メチル−４−（
ｎ−プロピルスルフィニル）−０−アセトアニシジン〕
を得る。
チルで抽出を行う。抽出液を芒硝で乾燥した後、溶媒を
減圧留去して粗スルフオキシド体〔Ｎ−メチル−４−（
ｎ−プロピルスルフィニル）−０−アセトアニシジン〕
を得る。
粗スルフオキシド体をメタノール１５０ｍ１に溶解し、
続いて３５％水酸化カリウム水溶液１５０ｍ１を添加す
る。還流しながら２７時間攪拌した後、適当量の水を加
えクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
、さらに芒硝で乾燥した後減圧濃縮することによりＮ−
メチル−４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−〇−アニ
シジン１．７９ｇを得た。
続いて３５％水酸化カリウム水溶液１５０ｍ１を添加す
る。還流しながら２７時間攪拌した後、適当量の水を加
えクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
、さらに芒硝で乾燥した後減圧濃縮することによりＮ−
メチル−４−（ｎ−プロピルスルフィニル）−〇−アニ
シジン１．７９ｇを得た。
ＭＳ （ｍ／ ｚ） ： ２２７ （Ｍ” ）’Ｈ−
ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ５） ニア、 ００〜７．
１７ （２Ｈ，ｍ） 、６． ５６（２）１．ｄ、Ｊ−
８，８） 、４．５８ （ＩＨ。
ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ５） ニア、 ００〜７．
１７ （２Ｈ，ｍ） 、６． ５６（２）１．ｄ、Ｊ−
８，８） 、４．５８ （ＩＨ。
ｂ ｒ ；ＮＨ） 、３．９１ （３Ｈ，ｓ） 、２
．８９（３Ｈ，ｓ） 、２．５７〜２．９６ （２Ｈ
，ｍ）、１．４７ （２Ｈ，ｍ） 、１．０４ （
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５） （ｅ）４−（ｉ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトア
ニシジン：化合物５ ４− （ｉ−ブチルチオ）−〇−アニンジンの塩酸塩１
５．８８ｇをジクロロメタン２００ｍ１に溶かし、続い
てトリエチルアミン２５．Ｏｇと無水酢酸８．０ｇを加
える。反応液を室温で４．５時間攪拌する。適当量のク
ロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄を行う。有機層を芒硝で乾燥した後減圧濃縮し粗
生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）溶出
部より４− （ｉ−ブチルチオ）−〇−アセトアニシジ
ンを結晶性固体として７．８ｇを得た。
．８９（３Ｈ，ｓ） 、２．５７〜２．９６ （２Ｈ
，ｍ）、１．４７ （２Ｈ，ｍ） 、１．０４ （
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５） （ｅ）４−（ｉ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトア
ニシジン：化合物５ ４− （ｉ−ブチルチオ）−〇−アニンジンの塩酸塩１
５．８８ｇをジクロロメタン２００ｍ１に溶かし、続い
てトリエチルアミン２５．Ｏｇと無水酢酸８．０ｇを加
える。反応液を室温で４．５時間攪拌する。適当量のク
ロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄を行う。有機層を芒硝で乾燥した後減圧濃縮し粗
生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）溶出
部より４− （ｉ−ブチルチオ）−〇−アセトアニシジ
ンを結晶性固体として７．８ｇを得た。
４− （ｉ−ブチルチオ）−ｏ−アセトアニシジン６、
Ｏｇをメタノール３００ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨ
ーソ酸ナトリウム８．０ｇを含む水溶液３０ｍ１を加え
る（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。室温で３．
５時間攪拌した後適当量の水を加え、酢酸エチルで抽出
を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄、さらに芒硝で乾燥
した後減圧濃縮し粗生成物を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。クロロホルム：メ
タノール（９９：１）溶出部より４− （ｉ−ブチルス
ルフィニル）−０−アセトアニシジン５．１７ｇを結晶
性固体として得た。
Ｏｇをメタノール３００ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨ
ーソ酸ナトリウム８．０ｇを含む水溶液３０ｍ１を加え
る（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。室温で３．
５時間攪拌した後適当量の水を加え、酢酸エチルで抽出
を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄、さらに芒硝で乾燥
した後減圧濃縮し粗生成物を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。クロロホルム：メ
タノール（９９：１）溶出部より４− （ｉ−ブチルス
ルフィニル）−０−アセトアニシジン５．１７ｇを結晶
性固体として得た。
融点：１１７〜１１８℃（無色結晶）
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６９ （Ｍ ）ＩＨ−ＮＭＲ
（δ、 ＣＤＣｌ５） ；８．４９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ■
８． ５） 、７．８７（ＩＨ，ｂ ｒ ；ＮＨ） 、
７． ３２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１，７） 、７．０
５ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５゜１、 ７） 、３．
９７ （３Ｈ，ｓ） 、２．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１
２，３，５，０）、２．４５ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２
，３，８，８）、２．２３ （３Ｈ，ｓ） 、２．００
〜２．３０（ＩＨ，ｍ）１． １５ （３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．４） 、１．０７ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ−
６，４）（ｆ’）４−（ｉ−ブチルスルフィニル）−ｏ
−アニンジン：化合物６ ４− （ｉ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトアニシ
ジン２．５０ｇをメタノール１５０ｍ１に溶解し、続い
て３５％水酸化カリウム水溶液１３０ｍ１を添加する。
（δ、 ＣＤＣｌ５） ；８．４９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ■
８． ５） 、７．８７（ＩＨ，ｂ ｒ ；ＮＨ） 、
７． ３２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１，７） 、７．０
５ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５゜１、 ７） 、３．
９７ （３Ｈ，ｓ） 、２．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１
２，３，５，０）、２．４５ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２
，３，８，８）、２．２３ （３Ｈ，ｓ） 、２．００
〜２．３０（ＩＨ，ｍ）１． １５ （３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．４） 、１．０７ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ−
６，４）（ｆ’）４−（ｉ−ブチルスルフィニル）−ｏ
−アニンジン：化合物６ ４− （ｉ−ブチルスルフィニル）−〇−アセトアニシ
ジン２．５０ｇをメタノール１５０ｍ１に溶解し、続い
て３５％水酸化カリウム水溶液１３０ｍ１を添加する。
反応液を還流しながら１５．５時間攪拌する。放冷後退
当量の水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を減
圧濃縮し４−（ｉ−ブチルスルフィニル）−０−アニシ
ジン２．２ｇを得た。
当量の水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を減
圧濃縮し４−（ｉ−ブチルスルフィニル）−０−アニシ
ジン２．２ｇを得た。
融点：９９〜１００℃（塩酸塩、暗紫色結晶）ＭＳ （
ｍ／ｚ）： ２２７ （Ｍ ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、
ＣＤＣｌ５） ニア、 １６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ纏１．
８） 、６．９８（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ−７，９，１，
８） 、６．７２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ謹７．９） 、４
． １２ （２Ｈ。
ｍ／ｚ）： ２２７ （Ｍ ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、
ＣＤＣｌ５） ニア、 １６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ纏１．
８） 、６．９８（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ−７，９，１，
８） 、６．７２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ謹７．９） 、４
． １２ （２Ｈ。
ｂ ｒ ； ＮＨ２） 、３．９２ （３Ｈ，ｓ）、２
．８４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，３，５，３）、２．
４２ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，３，８，５）、１．
８５〜２．３４ （ＩＨ，ｍ） 、１．１２（３Ｈ，
ｄ、Ｊ■５．６） 、１．０６ （３Ｈ，ｄ。
．８４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，３，５，３）、２．
４２ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，３，８，５）、１．
８５〜２．３４ （ＩＨ，ｍ） 、１．１２（３Ｈ，
ｄ、Ｊ■５．６） 、１．０６ （３Ｈ，ｄ。
Ｊ−６，４）
（ｇ）４−（ｎ−ブチルスルフィニル）−ｏ−アセトア
ニシジン：化合物７ ４− （ｎ−ブチルチオ）−０−アニシジンの塩酸塩１
６．７ｇをジクロロメタン２００ｍ１に溶かし、続いて
トリエチルアミン３０．０ｇと無水酢酸１０．０ｇを加
える。反応液を室温で１１時間攪拌する。適当量の飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで
抽出操作を行う。
ニシジン：化合物７ ４− （ｎ−ブチルチオ）−０−アニシジンの塩酸塩１
６．７ｇをジクロロメタン２００ｍ１に溶かし、続いて
トリエチルアミン３０．０ｇと無水酢酸１０．０ｇを加
える。反応液を室温で１１時間攪拌する。適当量の飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで
抽出操作を行う。
抽出液を芒硝で乾燥した後減圧濃縮し粗生成物を得る。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）溶出部より４− （
ｎ−ブチルチオ）−〇−アセトアニシジンを結晶性固体
として１１．２ｇ得た。
。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）溶出部より４− （
ｎ−ブチルチオ）−〇−アセトアニシジンを結晶性固体
として１１．２ｇ得た。
４− （ｎ−ブチルチオ）−〇−アセトアニシジン８．
Ｏｇをメタノール４００ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨ
ーソ酸ナトリウム１０．０ｇを含む水溶液５０ｍ１を加
える（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。室温で９
．５時間攪拌した後適当量の水を加え、酢酸エチルで抽
出を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄、さらに芒硝で乾
燥した後減圧濃縮し粗生成物を得る。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。クロロホルム：
メタノール（９９：１）溶出部より４− （ｎ−ブチル
スルフィニル）−０−アセトアニシジン４．９５ｇを結
晶性固体として得た。
Ｏｇをメタノール４００ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨ
ーソ酸ナトリウム１０．０ｇを含む水溶液５０ｍ１を加
える（このとき内部温度を０−５℃に保つ）。室温で９
．５時間攪拌した後適当量の水を加え、酢酸エチルで抽
出を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄、さらに芒硝で乾
燥した後減圧濃縮し粗生成物を得る。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。クロロホルム：
メタノール（９９：１）溶出部より４− （ｎ−ブチル
スルフィニル）−０−アセトアニシジン４．９５ｇを結
晶性固体として得た。
融点；１２２〜１２３℃（無色結晶）
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６９ （Ｍ” ）ＩＨ−ＮＭＲ
（δ、 ＣＤＣｌ５） ：８．５０ （Ｉ）１． ｄ
、 Ｊ−８，５） 、７．８７（ＩＨ，ｂｒ ；ＮＨ
） 、７． ３１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１，８） 、
７．０４ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−８，５゜１．８）
、３．９７ （３Ｈ，ｓ） 、２．７８（２Ｈ，ｔ、
Ｊ−７，６） 、２． ２３ （３Ｈ，ｓ）１、 ２
２〜１．８５ （４Ｈ，ｍ） 、０． ９２（３Ｈ，ｔ
、 Ｊ＝６．８） （ｈ）Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−
〇−アニシジン：化合物８ ０−アニシジン１０．Ｏｇを含むＤＭＦ溶液２００ｍ１
に水素化ナトリウム１０．Ｏｇを添加する（このとき内
部温度を０−５℃に保つ）。０℃で４０分間攪拌した後
ヨウ化メチル１２．７ｍｌを滴下する。室温で３時間攪
拌を行なった後、さらにＤＭＦｌｏｏｍｌ、水素化ナト
リウム５．０ｇとヨウ化メチル６．０ｍｌを加え室温で
１４時間攪拌を続ける。適当量の水を加えた後酢酸エチ
ルで抽出操作を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、続
いて芒硝を用いて乾燥する。溶媒を減圧留去した後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行う。ヘキサ
ン：酢酸エチル（９： １）の溶出部よりＮ、 Ｎ−ジ
メチル−〇−アニシジン４．９ｇを得た。
（δ、 ＣＤＣｌ５） ：８．５０ （Ｉ）１． ｄ
、 Ｊ−８，５） 、７．８７（ＩＨ，ｂｒ ；ＮＨ
） 、７． ３１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１，８） 、
７．０４ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−８，５゜１．８）
、３．９７ （３Ｈ，ｓ） 、２．７８（２Ｈ，ｔ、
Ｊ−７，６） 、２． ２３ （３Ｈ，ｓ）１、 ２
２〜１．８５ （４Ｈ，ｍ） 、０． ９２（３Ｈ，ｔ
、 Ｊ＝６．８） （ｈ）Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロピルチオ）−
〇−アニシジン：化合物８ ０−アニシジン１０．Ｏｇを含むＤＭＦ溶液２００ｍ１
に水素化ナトリウム１０．Ｏｇを添加する（このとき内
部温度を０−５℃に保つ）。０℃で４０分間攪拌した後
ヨウ化メチル１２．７ｍｌを滴下する。室温で３時間攪
拌を行なった後、さらにＤＭＦｌｏｏｍｌ、水素化ナト
リウム５．０ｇとヨウ化メチル６．０ｍｌを加え室温で
１４時間攪拌を続ける。適当量の水を加えた後酢酸エチ
ルで抽出操作を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、続
いて芒硝を用いて乾燥する。溶媒を減圧留去した後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行う。ヘキサ
ン：酢酸エチル（９： １）の溶出部よりＮ、 Ｎ−ジ
メチル−〇−アニシジン４．９ｇを得た。
Ｎ、Ｎ−ジメチル−０−アニシジン４．９ｇｑボタシウ
ムチオシアネー）６．３ｇとトリエチルアミン６．５ｇ
をメタノール２００ｍ１に溶解する。
ムチオシアネー）６．３ｇとトリエチルアミン６．５ｇ
をメタノール２００ｍ１に溶解する。
臭素１．３ｍｌを含むメタノール溶液１００ｍ１を室温
で５０分以上かけて滴下する。１．５時間攪拌した後さ
らにボタシラムチオシアネート６．３ｇを加え、続けて
臭素１．３ｍｌを含むメタノール溶液４０ｍ１を室温で
５分間かけて滴下する。１．５時間攪拌を行い適当量の
水を加えた後、３５％水酸化カリウム水溶液を用いてア
ルカリ性とし、酢酸エチルで抽出操作を行う。抽出液を
飽和食塩水で洗浄しさらに芒硝で乾燥する。溶媒を減圧
濃縮しＮ、Ｎ−ジメチル−４−シアノチオ−〇−アニシ
ジンを得た。これをメタノール２００ｍ１に溶解し、水
酸化カリウム５．５ｇを加える。還流下５０分間攪拌し
た後、ｎ−プロピルプロミド５．０ｇを添加する。さら
に１，５時間還流しながら攪拌を続ける。溶媒を減圧留
去し、適当量の水を加えた後酢酸エチルを用いて抽出操
作を行う。
で５０分以上かけて滴下する。１．５時間攪拌した後さ
らにボタシラムチオシアネート６．３ｇを加え、続けて
臭素１．３ｍｌを含むメタノール溶液４０ｍ１を室温で
５分間かけて滴下する。１．５時間攪拌を行い適当量の
水を加えた後、３５％水酸化カリウム水溶液を用いてア
ルカリ性とし、酢酸エチルで抽出操作を行う。抽出液を
飽和食塩水で洗浄しさらに芒硝で乾燥する。溶媒を減圧
濃縮しＮ、Ｎ−ジメチル−４−シアノチオ−〇−アニシ
ジンを得た。これをメタノール２００ｍ１に溶解し、水
酸化カリウム５．５ｇを加える。還流下５０分間攪拌し
た後、ｎ−プロピルプロミド５．０ｇを添加する。さら
に１，５時間還流しながら攪拌を続ける。溶媒を減圧留
去し、適当量の水を加えた後酢酸エチルを用いて抽出操
作を行う。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥する。
濃縮して得られる固体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（Ｉ９： １
）で溶出しＮ、Ｎ−ジメチル−４−（ロープロピルチオ
）−〇−アニシジン２．５ｇを得た。 ＭＳ （ｍ／ｚ
）： ２２５ （Ｍ ）’Ｈ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣ
ｌ５） ：６、 ７６〜７． ０１ （３Ｈ，ｍ）
、３．８８（３Ｈ，ｓ） 、２．８４ （２Ｈ，ｔ
、 ｌ−６，８）２、 ７７ （６Ｈ，ｓ） 、
１．４４〜１．８５（２Ｈ，ｍ） 、１．０１ （３
Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，８）Ｎ、Ｎ・ジメチル−４−（ｎ
−プロピルチオ）−〇−アニンジン１．３ｇをメタノー
ル１２０ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨーソ酸ナトリウ
ム２．７ｇを含む水溶液１０ｍ１を加える（このとき内
部温度を０−５℃に保つ）。室温で２２．５時間攪拌し
た後適当量の水を加え、酢酸エチルで抽出を行う。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、ざらに芒硝で乾燥した後減圧濃
縮し粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製する。クロロホルム：メタノール（９
９：１）溶出部よりＮ、Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロ
ピルスルフィニル）−〇−アニンジン０．８１ｇを得た
。
フィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（Ｉ９： １
）で溶出しＮ、Ｎ−ジメチル−４−（ロープロピルチオ
）−〇−アニシジン２．５ｇを得た。 ＭＳ （ｍ／ｚ
）： ２２５ （Ｍ ）’Ｈ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣ
ｌ５） ：６、 ７６〜７． ０１ （３Ｈ，ｍ）
、３．８８（３Ｈ，ｓ） 、２．８４ （２Ｈ，ｔ
、 ｌ−６，８）２、 ７７ （６Ｈ，ｓ） 、
１．４４〜１．８５（２Ｈ，ｍ） 、１．０１ （３
Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，８）Ｎ、Ｎ・ジメチル−４−（ｎ
−プロピルチオ）−〇−アニンジン１．３ｇをメタノー
ル１２０ｍ１に溶解し、続いてメタ過ヨーソ酸ナトリウ
ム２．７ｇを含む水溶液１０ｍ１を加える（このとき内
部温度を０−５℃に保つ）。室温で２２．５時間攪拌し
た後適当量の水を加え、酢酸エチルで抽出を行う。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、ざらに芒硝で乾燥した後減圧濃
縮し粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製する。クロロホルム：メタノール（９
９：１）溶出部よりＮ、Ｎ−ジメチル−４−（ｎ−プロ
ピルスルフィニル）−〇−アニンジン０．８１ｇを得た
。
ＭＳ （ｍ／ｚ）：２４１ （Ｍ ）’Ｈ−ＮＭＲ（
δ、ＣＤＣｌ５）： ６．９０〜７．２３ （３Ｈ，ｍ） 、３．９５（３
Ｈ，ｓ） 、２．８５ （６Ｈ，ｓ） 、２．６５〜２
．８９ （２Ｈ，ｍ） 、１．５３〜１．８７（２Ｈ
，ｍ） 、１．０５ （３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３）４−（
ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン４．１ｇとトリエ
チルアミン８．９６ｇを含むテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）溶液２５０ｍ１にジメチルアミノピリジン０．４０
ｇとプロピオニルクロリド３．０６ｇを添加する（この
とき内部温度をＯ−５℃に保つ）。室温で３時間攪拌し
た後プロピオニルクロリド１．０２ｇを加え、さらに室
温で１時間攪拌する。反応液に適当量の１０％水酸化カ
リウム水溶液を加えて３０分間攪拌した後クロロホルム
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続いて芒硝で
乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。ヘキサン
：酢酸エチル（５：１）溶出画分よりＮ−プロピオニル
−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン２．９３
ｇを得た。
δ、ＣＤＣｌ５）： ６．９０〜７．２３ （３Ｈ，ｍ） 、３．９５（３
Ｈ，ｓ） 、２．８５ （６Ｈ，ｓ） 、２．６５〜２
．８９ （２Ｈ，ｍ） 、１．５３〜１．８７（２Ｈ
，ｍ） 、１．０５ （３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３）４−（
ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン４．１ｇとトリエ
チルアミン８．９６ｇを含むテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）溶液２５０ｍ１にジメチルアミノピリジン０．４０
ｇとプロピオニルクロリド３．０６ｇを添加する（この
とき内部温度をＯ−５℃に保つ）。室温で３時間攪拌し
た後プロピオニルクロリド１．０２ｇを加え、さらに室
温で１時間攪拌する。反応液に適当量の１０％水酸化カ
リウム水溶液を加えて３０分間攪拌した後クロロホルム
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続いて芒硝で
乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。ヘキサン
：酢酸エチル（５：１）溶出画分よりＮ−プロピオニル
−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン２．９３
ｇを得た。
窒素気流下水素化リチウムアルミニウム０．９ｇをＴＨ
Ｆ５０ｍｌに懸濁する。これにＮ−プロピオニル−４−
（ｎ−プロピルチオ）−０−アニシジン２．Ｏｇを含む
ＴＨＦ溶液２０ｍ１を少しずつ添加する（このとき内部
温度を０−５℃に保つ）。
Ｆ５０ｍｌに懸濁する。これにＮ−プロピオニル−４−
（ｎ−プロピルチオ）−０−アニシジン２．Ｏｇを含む
ＴＨＦ溶液２０ｍ１を少しずつ添加する（このとき内部
温度を０−５℃に保つ）。
反応液を加熱還流下２時間攪拌する。室温に戻した後適
当量の硫酸ナトリウム水和物を添加し攪拌を続ける。水
を加えて希釈し、クロロホルムを用いて抽出操作を行う
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続いて芒硝で乾燥する。
当量の硫酸ナトリウム水和物を添加し攪拌を続ける。水
を加えて希釈し、クロロホルムを用いて抽出操作を行う
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続いて芒硝で乾燥する。
溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチ
ル（Ｉ０：１）で溶出しＮ−（ｎ−プロピル）−４−（
ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン０．５３ｇを得た
。
ムクロマトグラフィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチ
ル（Ｉ０：１）で溶出しＮ−（ｎ−プロピル）−４−（
ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン０．５３ｇを得た
。
融点：１０４〜１０５℃（塩酸塩）
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６７ （Ｍ ）１Ｈ−ＮＭＲ
（δ、 ＣＤＣｌ５） ：６、 ７〜６． ９ （２
Ｈ，ｍ） 、３． ９０ （３Ｈ。
（δ、 ＣＤＣｌ５） ：６、 ７〜６． ９ （２
Ｈ，ｍ） 、３． ９０ （３Ｈ。
ｓ） 、３． ０〜３．４ （３Ｈ，ｍ） 、２．
９０（２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，１）、１．４〜２．１（
４Ｈ，ｍ） 、０．８〜１．２ （６Ｈ，ｍ）４− （
ｎ−プロピルチオ）−０−アニシジン２．５ｇとトリエ
チルアミン５．５ｇを含むＴＨＥ溶液１５０ｍ１にジメ
チルアミノピリジン０．２５ｇとｎ−ブチリルクロリド
２．２ｇを添加する（このとき内部温度を０−５℃に保
つ）。
９０（２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，１）、１．４〜２．１（
４Ｈ，ｍ） 、０．８〜１．２ （６Ｈ，ｍ）４− （
ｎ−プロピルチオ）−０−アニシジン２．５ｇとトリエ
チルアミン５．５ｇを含むＴＨＥ溶液１５０ｍ１にジメ
チルアミノピリジン０．２５ｇとｎ−ブチリルクロリド
２．２ｇを添加する（このとき内部温度を０−５℃に保
つ）。
室温で１２時間攪拌した後、反応液に適当量の１０％水
酸化カリウム水溶液を加えてさらに３０分間攪拌する。
酸化カリウム水溶液を加えてさらに３０分間攪拌する。
クロロホルムを用いて抽出操作を行い、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し続いて芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し
て得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチルＣ５：１）溶出
画分よりＮ−（ｎ−ブチリル）−４−（ｎ−プロピルチ
オ）−〇−アニシジン２．７２ｇを得た。
塩水で洗浄し続いて芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し
て得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチルＣ５：１）溶出
画分よりＮ−（ｎ−ブチリル）−４−（ｎ−プロピルチ
オ）−〇−アニシジン２．７２ｇを得た。
窒素気流下水素化リチウムアルミニウム０．７３ｇをＴ
ＨＦ５０ｍｌに懸濁する。これにＮ（ｎ−ブチリル）−
４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン１．７ｇを
含むＴＨＦ溶液１００ｍ１を少しずつ添加する（このと
き内部温度を０−５℃に保つ）。反応液を室温で４時間
攪拌する。適当量の硫酸ナトリウム水和物を添加し攪拌
を続ける。水を加えて希釈した後、クロロホルムを用い
て抽出操作を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続いて
芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。ヘ
キサン：酢酸エチル（Ｉ０：１）で溶出しＮ−（ｎ−ブ
チル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−ｏ−アニシジン０
，４８ｇを得た。
ＨＦ５０ｍｌに懸濁する。これにＮ（ｎ−ブチリル）−
４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニシジン１．７ｇを
含むＴＨＦ溶液１００ｍ１を少しずつ添加する（このと
き内部温度を０−５℃に保つ）。反応液を室温で４時間
攪拌する。適当量の硫酸ナトリウム水和物を添加し攪拌
を続ける。水を加えて希釈した後、クロロホルムを用い
て抽出操作を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続いて
芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。ヘ
キサン：酢酸エチル（Ｉ０：１）で溶出しＮ−（ｎ−ブ
チル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−ｏ−アニシジン０
，４８ｇを得た。
融点：８３．０〜８４．５℃（塩酸塩）ＭＳ （ｍ／、
ｚ） ： ２５３ （Ｍ ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、 Ｃ
ＤＣｌ５） 。
ｚ） ： ２５３ （Ｍ ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、 Ｃ
ＤＣｌ５） 。
６．９７ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２，２，０）、６．
８５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，０） 、６．５０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−８，２） 、３．８３ （３Ｈ，ｓ）３．
１０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，７） 、２．７４（２Ｈ
，ｔ、Ｊ−７，２） 、１．２４〜１．７９（６Ｈ，ｍ
） 、０．９７ （６Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２）４−（ｎ
−プロピルチオ）−〇−アニンジン２．５ｇとトリエチ
ルアミン５．５ｇを含むＴＨＥ溶液１５０ｍ１にジメチ
ルアミノピリジン０．２５ｇとｎ−ヘキサノイルクロリ
ド２．７ｇを添加する（このとき内部温度を０−５℃に
保つ）。
８５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，０） 、６．５０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−８，２） 、３．８３ （３Ｈ，ｓ）３．
１０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，７） 、２．７４（２Ｈ
，ｔ、Ｊ−７，２） 、１．２４〜１．７９（６Ｈ，ｍ
） 、０．９７ （６Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２）４−（ｎ
−プロピルチオ）−〇−アニンジン２．５ｇとトリエチ
ルアミン５．５ｇを含むＴＨＥ溶液１５０ｍ１にジメチ
ルアミノピリジン０．２５ｇとｎ−ヘキサノイルクロリ
ド２．７ｇを添加する（このとき内部温度を０−５℃に
保つ）。
室温で１６時間攪拌した後、反応液に適当量の１０％水
酸化カリウム水溶液を加えてさらに３０分間攪拌する。
酸化カリウム水溶液を加えてさらに３０分間攪拌する。
クロロホルムを用いて抽出操作を行い、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し続いて芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し
て得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（５：１）溶出
画分よりＮ−（ｎ−ヘキサノイル）−４−（ｎ−プロピ
ルチオ）−０−アニシジン３．０９ｇを得た。
塩水で洗浄し続いて芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し
て得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。ヘキサン：酢酸エチル（５：１）溶出
画分よりＮ−（ｎ−ヘキサノイル）−４−（ｎ−プロピ
ルチオ）−０−アニシジン３．０９ｇを得た。
窒素気流下水素化リチウムアルミニウム０．７１ｇをＴ
ＨＦ５０ｍｌに懸濁する。これにＮ−（ｎ−ヘキサノイ
ル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニンジン２．
０ｇを含むＴＨＦ溶液５０ｍ１を少しずつ添加する（こ
のとき内部温度を０−５℃に保つ）。反応液を室温で４
時間攪拌する。適当量の硫酸ナトリウム水和物を添加し
攪拌を続ける。水を加えて希釈した後、クロロホルムを
用いて抽出操作を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続
いて芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
。ヘキサン：酢酸エチル（Ｉ０：１）溶出画分よりＮ−
（ｎ−ヘキシル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−０−ア
ニシジン０．７２．を得た。
ＨＦ５０ｍｌに懸濁する。これにＮ−（ｎ−ヘキサノイ
ル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−〇−アニンジン２．
０ｇを含むＴＨＦ溶液５０ｍ１を少しずつ添加する（こ
のとき内部温度を０−５℃に保つ）。反応液を室温で４
時間攪拌する。適当量の硫酸ナトリウム水和物を添加し
攪拌を続ける。水を加えて希釈した後、クロロホルムを
用いて抽出操作を行う。抽出液を飽和食塩水で洗浄し続
いて芒硝で乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
。ヘキサン：酢酸エチル（Ｉ０：１）溶出画分よりＮ−
（ｎ−ヘキシル）−４−（ｎ−プロピルチオ）−０−ア
ニシジン０．７２．を得た。
融点；９７．５〜９８．５℃（塩酸塩）ＭＳ （ｍ／ｚ
）： ２８１ （Ｍ” ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ
５）： ６、９７ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−７，９，２，１）、
６．８５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−２，１） 、６．
５０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−８，２） 、４．２０ （
ＩＨ。
）： ２８１ （Ｍ” ）ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ
５）： ６、９７ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−７，９，２，１）、
６．８５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−２，１） 、６．
５０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−８，２） 、４．２０ （
ＩＨ。
ｂｒ ｓ ；ＮＨ） 、３．８５ （３Ｈ，ｓ
） 、３、 ０９ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，７）
、２． ７４（２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，２） 、１
．２８〜１．７７（ＩＯＨ，ｍ） 、０．９７ （６
Ｈ，ｔ、 Ｊ、＝７、３） ２）製剤例 （ａ）錠剤 有効成分化合物５０部に、コーンスターチ１００部、乳
糖２５部、ヒドロキシプロピルセルロース２部、タルク
２部、ステアリン酸マグネシウム１部を加えてよく混合
し、打鍵機にて圧縮成形して、直径１０ＩＩＩ１１の錠
剤とする。
） 、３、 ０９ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，７）
、２． ７４（２Ｈ，ｔ、 Ｊ−７，２） 、１
．２８〜１．７７（ＩＯＨ，ｍ） 、０．９７ （６
Ｈ，ｔ、 Ｊ、＝７、３） ２）製剤例 （ａ）錠剤 有効成分化合物５０部に、コーンスターチ１００部、乳
糖２５部、ヒドロキシプロピルセルロース２部、タルク
２部、ステアリン酸マグネシウム１部を加えてよく混合
し、打鍵機にて圧縮成形して、直径１０ＩＩＩ１１の錠
剤とする。
（ｂ）カプセル剤
有効成分化合物１００部にコーンスターチ１３０部、ラ
クトース４０部、タルク２０部、ステアリン酸マグネシ
ウム１０部を均一に混合して粉末、または細粒状として
カプセル容器にいれカプセル剤とする。
クトース４０部、タルク２０部、ステアリン酸マグネシ
ウム１０部を均一に混合して粉末、または細粒状として
カプセル容器にいれカプセル剤とする。
（ｅ）原剤
有効成分化合物１０部をウイテブゾールＥ７５１５０部
およびウイテブゾールＥ１５１００部と練合し、原剤コ
ンテナーに充填し原剤とする。
およびウイテブゾールＥ１５１００部と練合し、原剤コ
ンテナーに充填し原剤とする。
３）薬理試験結果
（Ｉ）アルサス反応に対する抑制作用
高橋らの方法（日薬理誌、８８．２４５〜２５４ （Ｉ
９８６））に従いアルサス反応を惹起し、反応に対する
アニリン誘導体の抑制作用を調べた。ＩＣＲ系マウスに
ヒツジ赤血球（Ｓ ＲＢ Ｃ）４×１０８個を腹腔内注
射し、１４日後に再度同数の５ＲＢＣを腹腔内投与して
感作した。１９日後に２×１０８個の５ＲＢＣを後肢の
足踏に注射して浮腫を惹起し、４時間後に足踏の厚みを
ダイヤルゲージにて測定した。被検薬物（３００ｍｇ／
ｋｇ）は蒸留水に溶解あるいは０．５９６カルボキシセ
ルロースナトリウム液に懸濁して、足踏への注射３０分
前に胃ゾンデにて経口投与した。対照群には蒸留水を投
与し、（対照群の足踏厚）−（薬物群の足踏厚） （
ｍｍ）にて抑制の程度を表した。
９８６））に従いアルサス反応を惹起し、反応に対する
アニリン誘導体の抑制作用を調べた。ＩＣＲ系マウスに
ヒツジ赤血球（Ｓ ＲＢ Ｃ）４×１０８個を腹腔内注
射し、１４日後に再度同数の５ＲＢＣを腹腔内投与して
感作した。１９日後に２×１０８個の５ＲＢＣを後肢の
足踏に注射して浮腫を惹起し、４時間後に足踏の厚みを
ダイヤルゲージにて測定した。被検薬物（３００ｍｇ／
ｋｇ）は蒸留水に溶解あるいは０．５９６カルボキシセ
ルロースナトリウム液に懸濁して、足踏への注射３０分
前に胃ゾンデにて経口投与した。対照群には蒸留水を投
与し、（対照群の足踏厚）−（薬物群の足踏厚） （
ｍｍ）にて抑制の程度を表した。
結果は表１に示されている。
（２）遅延型過敏症に対する抑制作用
高橋ら（日本薬理学雑誌、８８．２４５、（Ｉ９８６）
）の方法に従って実施した。 Ｂａ１ｂ／ｃ系雄マウス
の左後肢足踏に２×１０７個のヒツジ赤血球を皮下投与
して感作した。４日後に右後肢足踏に２×１０８個のヒ
ツジ赤血球を皮下投与し、反応を惹起した。２４時間後
に足の厚さを測定した。陽性対照として関節リウマチに
有効であるデキサメタシンを用い、化合物３を除く被検
薬物は感作前日と当日の２回経口投与した。化合物３は
感作当日に単回投与した。結果は表３に示されている。
）の方法に従って実施した。 Ｂａ１ｂ／ｃ系雄マウス
の左後肢足踏に２×１０７個のヒツジ赤血球を皮下投与
して感作した。４日後に右後肢足踏に２×１０８個のヒ
ツジ赤血球を皮下投与し、反応を惹起した。２４時間後
に足の厚さを測定した。陽性対照として関節リウマチに
有効であるデキサメタシンを用い、化合物３を除く被検
薬物は感作前日と当日の２回経口投与した。化合物３は
感作当日に単回投与した。結果は表３に示されている。
感作動物にヒツジ赤血球を投与することにより足の厚さ
が増加したが、化合物３および８は１００ ｍｇ／ ｋ
ｇあるいは３００ｍｇ／ｋｇでこの増加を顕著に抑制し
た。抑制率ではこれらの化合物は対照としたデキサメタ
シンを上回った。
が増加したが、化合物３および８は１００ ｍｇ／ ｋ
ｇあるいは３００ｍｇ／ｋｇでこの増加を顕著に抑制し
た。抑制率ではこれらの化合物は対照としたデキサメタ
シンを上回った。
（３）コラーゲン関節炎に対する抑制作用ウシ軟骨由来
のタイプ■コラーゲン０．１ａｇをフロイント完全アジ
ュバントと共にＤＢＡ／ＩＪ系雌マウスの背部皮内に注
射しく０８目）、２１日後にコラーゲン０．１■をフロ
イント不完全アジュバントと共に尾基部皮内に注射した
（２１日８）。被検薬物は０．２．４，８，８．１０．
１２日８および２１、２３日口の計９回、１００ｍｇ／
ｋｇ／日経口投与した。その結果、コントロール群（非
投与群）は１００匹中７（７０％）が関節炎を発症した
が、化合物８投与群は６匹中２匹（３３％）の発症に留
った。
のタイプ■コラーゲン０．１ａｇをフロイント完全アジ
ュバントと共にＤＢＡ／ＩＪ系雌マウスの背部皮内に注
射しく０８目）、２１日後にコラーゲン０．１■をフロ
イント不完全アジュバントと共に尾基部皮内に注射した
（２１日８）。被検薬物は０．２．４，８，８．１０．
１２日８および２１、２３日口の計９回、１００ｍｇ／
ｋｇ／日経口投与した。その結果、コントロール群（非
投与群）は１００匹中７（７０％）が関節炎を発症した
が、化合物８投与群は６匹中２匹（３３％）の発症に留
った。
（４）アジュバント関節炎に対する抑制作用流動パラフ
ィンに懸濁してアジュバントとし、ＳＤ系雄ラットの右
後肢足諺に皮内注射した。アジュバント注射５日前より
、注射１７日後まで被検薬物を１日１８１日後与し、１
８日後に左後肢容積を測定した。結果は表４に示されて
いる通り、化合物８はアジュバント非投与足の容積増加
を抑制する傾向を示した。
ィンに懸濁してアジュバントとし、ＳＤ系雄ラットの右
後肢足諺に皮内注射した。アジュバント注射５日前より
、注射１７日後まで被検薬物を１日１８１日後与し、１
８日後に左後肢容積を測定した。結果は表４に示されて
いる通り、化合物８はアジュバント非投与足の容積増加
を抑制する傾向を示した。
（５）抗体産生能に対する抑制作用
カニンガム法（Ｎａｔｕｒｅ、 ２０７．１１０６（Ｉ
９６５））を用いた。ヒツジ赤血球４×１０８個をＢａ
１ｂ／ｃ系雌マウスに腹腔内投与し、５日後に肺臓を取
り出した。肺細胞を調製し、ヒツジ赤血球、補体と共に
カニンガムのチャンバーに満たし、３７℃で１時間静置
後、溶血斑を数えた。
９６５））を用いた。ヒツジ赤血球４×１０８個をＢａ
１ｂ／ｃ系雌マウスに腹腔内投与し、５日後に肺臓を取
り出した。肺細胞を調製し、ヒツジ赤血球、補体と共に
カニンガムのチャンバーに満たし、３７℃で１時間静置
後、溶血斑を数えた。
被検薬物は赤血球投与時に経口投与した。結果は第５表
に示されている。
に示されている。
ヒツジ赤血球対するマウス肺臓中の抗体産生細胞の出現
は化合物８により強く抑制され、化合物３により軽度に
抑制された。
は化合物８により強く抑制され、化合物３により軽度に
抑制された。
４）急性毒性試験
体重２５．のＩＣＲ系雄性マウスを用いた。
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸
濁あるいは蒸留水に溶解したアニリン誘導体をマウスに
経口投与し、７日間観察した。観察期間中の死亡率より
リッチッフィールドウイルコキンソン法にてＬ Ｄ ｓ
ｏを求めた４果は表２に示されている。
濁あるいは蒸留水に溶解したアニリン誘導体をマウスに
経口投与し、７日間観察した。観察期間中の死亡率より
リッチッフィールドウイルコキンソン法にてＬ Ｄ ｓ
ｏを求めた４果は表２に示されている。
表１ アルサス反応に対するアニリン誘導体の２
９
７
８
８
３
０
８
０
表２ アニリン誘導体のマウス
１５０
８０
０６０
１０
２７０
表３
遅延型過敏症に対するアニリン誘導体の表５
ヒツジ赤血球に対するマウス肺臓中の抗体産生細胞の出
現に対するアニリン誘導体の抑制作用化合物 用
量 （ｍｇ／ｋｇ／日） ３ ３００ ８ ２５ ０ ００ デキサメタシン ０．０５ （ＤｅｘａｒＡｅｔｈａｓｏｎｅ） ０．１０．２ ０ ００
現に対するアニリン誘導体の抑制作用化合物 用
量 （ｍｇ／ｋｇ／日） ３ ３００ ８ ２５ ０ ００ デキサメタシン ０．０５ （ＤｅｘａｒＡｅｔｈａｓｏｎｅ） ０．１０．２ ０ ００
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）で示されるアルキルスルフィニルアニ
リン誘導体およびそれらのうち酸付加塩形成可能な化合
物の薬学的に許容し得る酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して水素原子
、炭素原子数１から６までのアルキルまたは炭素原子数
１から６までのアシルを表し、Ｒ＿３およびＲ＿４はそ
れぞれ独立して炭素原子数１から６までのアルキルを表
す。〕 ２、次式（II）で示されるアルキルチオアニリン誘導体
およびそれらのうち酸付加塩形成可能な化合物の薬学的
に許容し得る酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して水素原子
または炭素原子数１〜６までのアルキルを表し（ただし
同時に水素原子である場合を除く）、Ｒ＿３とＲ＿４は
それぞれ独立して炭素原子数１〜６までのアルキルを表
す。〕 ３、式（ I ）において、Ｒ＿１がアセチル、Ｒ＿２が
水素原子、Ｒ＿３がメチル、Ｒ＿４がｎ−プロピルであ
る、請求項１記載のアルキルスルフィニルアニリン誘導
体。 ４、式（II）において、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が
いずれもメチル、Ｒ＿４がｎ−プロピルである、請求項
２記載のアルキルチオアニリン誘導体およびその薬学的
に許容し得る酸付加塩。 ５、請求項１〜４に記載の化合物のいずれか一種または
二種以上を有効成分として含む抗炎症剤。 ６、炎症が慢性関節リウマチによるものである、請求項
５に記載の抗炎症剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19314489 | 1989-07-26 | ||
| JP1-193144 | 1989-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130255A true JPH03130255A (ja) | 1991-06-04 |
Family
ID=16303018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15572390A Pending JPH03130255A (ja) | 1989-07-26 | 1990-06-14 | アニリン誘導体およびそれを有効成分とする抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03130255A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5245973A (en) * | 1991-04-18 | 1993-09-21 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Failure detection device for evaporative fuel purge system |
-
1990
- 1990-06-14 JP JP15572390A patent/JPH03130255A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5245973A (en) * | 1991-04-18 | 1993-09-21 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Failure detection device for evaporative fuel purge system |
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