JPS6144817A - 強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤、詳しくは特定のカルボン酸誘導体又は
その塩を有効成分とする新しい強心剤に関する。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１
）で表わされる特定のカルポジ酸誘導体又はその塩が、
心筋の収縮を増加させる作用（＠性愛力作用）を有し、
例えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療のための強心
剤として利用できることを見い出した。更に２等化合物
は、上記作用に加え、返血流量増加作用を有しておシ、
また心拍数を増加させないか又はその増加の程度が僅か
であるという特長をも併せ有することを見い出した・本
発明は之等の新しい知見に基づいて完成されたものでお
る。

即ち本発明は、一般式 〔式中Ｒ１はフェニル環上に置換基として低級アルコ十
シ基を有するベンリイル基を示す〕で表わされる化合物
又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする
強心剤に係る。

以下、本発明強心剤有効成分化合物につき詳述するＯ 該化合物は、上記一般式（１）で表わされる。該一般式
（１）においてＲ１で定義される低級アルコ士シ置換ベ
シリイル基としては、具体的には例えば２−メト牛シベ
ンリイル、３−メト牛シベンリイル、４−メト＋シベシ
リイル、２−エト牛シベンリイル、３−エト＋シベンリ
イル、４−エト＋シベンリイル、今一イツブ０ボ士シベ
ンリイル、４−へ十シルオ士シベンリイル、３，４−ジ
メト牛シベンリイル、３．４−シェド士シベンリイル、
３，４．５−トリメト＋シベ：Ｊ％）イル、２ｅ５−”
Ｉメト牛シベンリイル基等のフェニル環上に置換基とし
て炭素数ｉ〜６の直鎖又は分枝状アルコール類の１〜３
個を有するベンリイル基を例示できる。

上記一般式（１）の化合物は例えば下記反応式に示す方
法によシ製造される。

〔式中Ｘはハ０グン原子を示す。Ｒ２及び７？２／は低
級アル＋ル基を示す０　　は上記に同じ。〕一般式（２
）の化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族化合物のニ
トロ化反応条件下で、例えば無溶媒もしくは適当な不活
性溶媒中、ニド０化剤を用いて行なわれる。不活性溶媒
としては例えに酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、またニト
ロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、
発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カリウム
、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を夫
々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原料化合物
に対し等七ル以上通常過剰量とすればよく、反応は有利
には０〜室温付近で、ｌ　−４時間で実施される。

一般式（３）の化合物のアルデヒド基のアセタール化反
応は、適当な溶媒中、アセタール化剤を用いて酸の存在
下に行なわれる・溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればよく、例えばベンゼシ、トルニジ、牛シレ
ン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルスルホ牛７・サイド（ＤＭＳＯ）等を例示できる。

アセタール化剤としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エチレンタリコール等のアルコ
ール類、オルト平酸エチル等のオルトエステル類が使用
される。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類、パ
ラトルエンスルホン酸等の有機酸等を例示できる。アセ
タール化剤の使用量は、その種類によシ異なシ、例えｄ
オルトエステル類を用いる場合は、一般式（３）の化合
物に対して少くとも等℃ル、好ましくは１〜１．５倍・
七ル、アルコール類を使用する場合は、少なくとも２倍
モル、通常大過剰とするのがよい０反応温度は、通常０
〜５０℃、好ましくは室温付近とするのがよく、３０分
〜５時間程度で反応は終了する。

一般式（４）の化合物とじベラ’ｔ　：Ｉ（５）との反
応は、溶媒の存在下に実施できる。溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、＋シレシ等の芳香族炭化水素類
、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級
アルコール類、ジオ牛サン、テトラしドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エチレンタリコールジメチルエーテル、ジエチル
エーテル等のエーテル類、Ｎ−メチルじ０リド７、ＤＭ
ＦＳＤＭＳＯ。

へ＋サメチルリン酸トリアミド等の極性溶剤を挙げるこ
とができる。上記反応は、より有利には塩基性化合物を
脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、トリエチルアミン、トップ０ビルアミン
等の第三級アミン、じリジン、十ノリシ等を例示できる
。

じベリジン（５）の使用量は、一般式（４）の化合物に
対して通常１〜１０倍℃ル量、好ましくは３〜７倍モル
量とするのがよい。反応温度は通常５０〜！５０℃、好
ましくは５０〜１００　”Ｃとするのがよく、一般に１
．５〜１０時間程度で反応は終了するＯ 一般式（６）の化合物の加水分解反応は、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類
中、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下に、室温〜溶媒の沸点
温度にて、３０分〜３時間を要して行なわれる。

一般式（７）の化合物のアシル化は、適当なアシル化剤
を用いて、常法に従い行なわれる。アシル化剤としては
Ｒ１基を与える酸、酸無水物、酸ハロゲン化物等を挙げ
ることができる。アシル化剤として酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物を使用する場合、。

上記アシル化反応は塩基性化合物例えば金属ナトリウム
、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩或いはとリジン、ピペ
リジン等の存在下に無溶媒もしくは適当な溶媒例えばア
ｔトシ、メチルエチルケトン等のケトシ類、エーテル、
ジオ牛サシ等のエーテル類、ベニＪゼン、トルエン、牛
シレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の極
性溶媒、水等の溶媒中で行なわれる。アシル化剤は原料
化合物に対して等モル−大過剰量、一般には５〜ｌＯ倍
七ル用いられる。またアシル化反応は０〜１５０℃で進
行するが、一般には０〜８０”Ｃで行なわれ、約１〜６
時間で完結する。

一般式（８）の化合物とマロン酸（９）との反応は、適
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。

溶媒としては、前記化合物（４）とじペラジン（５）と
の反応で使用される溶媒に加えて、ピリジン等の極性溶
媒を使用できる。塩基性化合物としては、例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミン、トップ０ビルアミン、じベリジン等の
第三級アミン、ピリジン、十ノリン等を例示できる。一
般式（８）の化合物に対するマロン酸（９）の使用割合
は、少なくとも等七ル、通常２〜７倍モルとされる。反
応は通常θ〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃程度
にて行なわれ、１〜゛１０時間程度で終了する。

一般式ＱＯの化合物の還元反応線、例えば■適当な溶媒
中、接触還元触媒を用いるか又は■適当な不活性溶媒中
、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩とア
ルカリ金属水酸化物、硫化物、ア：Ｉ七ニウム塩等との
混合物等を還元剤として用いて行なわれる。■の場合、
溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のア、ルコール類、へ牛サン、
シフ０へ牛サン等の炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオ牛サン、ＴＨＦ、ジエチルエー
テル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。接触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジ
ウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜り０
ム酸銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量
は、一般式αりの化合物に対して０．０２〜１．００倍
重量とするのがよい。反応は、通常−２０℃〜室温付近
、野ましくはＯ℃〜室温付近、水素圧は１〜１０気圧で
行なわれ、０．５〜ｌＯ時間程度で終了する。また■の
場合、還元剤としては、例えば鉄、亜鉛、錫もしくは塩
化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸又はム等のアン七ニウム
塩との混合物が用いられる。

不活性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エ
タノール、ジオ牛サン等が用いられる。上記還元反応の
条件は、用いられる還元剤によって適宜選択され、例え
ば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有利
には０°Ｃ〜室温付近で０．５〜ｌＯ時間程度反応を行
なうのがよい。還元剤の使用量は、原料化合物に対して
少なくとも等モル量、通常は等℃ル〜５倍七ル量とされ
る■かくして得られる一般式（１）の化合物は、常法に
従いこれに医薬的に許容される酸を作用させることによ
シ容易に酸付加塩とすることができる。該酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンｊ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、−一トルエンスルホン酸等の有機
酸を挙げることができる。また該一般式（１）の化合物
はこれに常法に従って医薬的に許容される塩基性化合物
を作用させることによシ容易に塩を形成させることがで
きる０該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

前記反応式に示す工程及び上記塩形成反応工程後、本発
明化合物及びその塩は、慣用の単離手段、例えば濾過、
再結晶、カラムク０マドシラフイー、プレバラテイプ薄
層り０マドクラフイー等により反応混合物から容易に単
離精製される。尚上記一般式（１）の化合物は光学異性
体の形態をとるが、本発明は２等異性体の全てを包含す
る。

本発明の強心剤は、一般式（１）で表わされる化合物又
はその塩を有効成分として含有する医薬製剤の形態に調
製されて用いられる。該製剤の調製には通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤
、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤が用いられるりこ
の医薬製剤とじては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤
、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンづン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶ｔル０−ス、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンづン液、ゼラチン溶液、カルボ牛ジメチルｔル０−
ス、ｔラック、メチルセル０−ス、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
子ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナうン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ牛ジエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸七ノクリセリド、プンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、クリ上リン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、３０イド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレンクリコールなどの
滑沢剤などを使用できる。

さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖□、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラじアｊム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、う三ナラ
ン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。坐剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ンクリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成りすｔライドなど
を使用することができる。注射剤として調製され゛る場
合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の
形態に成形するのに際しては、稀釈剤として例えば水、
エチルアルコール、プ０じレンタリコール、エト牛シ化
イソステアリルアルコール、ポリオ牛シ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオ牛ジエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを使用することができる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはクリ上リンを強心剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
などを添加してもよい。更に本発明強心剤には必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を含有せしめてもよい。

本発明の強心剤中に含有させるべき一般式（１）の化合
物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲から選択さ
れるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１
〜３０重量％とされる〇本発明の強心剤の投与方法はと
くに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その
他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセ
ル剤の場合には経口投与される０また注射剤の場合には
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で
筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。

本発明強心剤の投与量は用法、□患者の年令、性別その
他の条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量を１日当シ
体重１ｋｇ当シ約０．Ｏ１〜１０Ｍｇとするのがよい。

また、投与単位形態中に有効成分をＯ０凰〜２００■含
有せしめるのがよい。

実権例 以下、本発明強心剤有効成分化合物製造のための原料化
合物の製造例を参考例として挙げ、次いで有効成分化合
物の製造例を実施例として挙げる。

参考例１ 濃硫酸５００ｍ１に外部水冷攪拌下に濃硝酸２９．３ｓ
ｔを滴下し、さらに解−り００ベシスアルｆヒト５０Ｆ
を５０℃以下にて滴下する０室温にて１時間攪拌後、反
応混合物を水中に注入し、析出固体を戸取する。析出固
体を水洗後、塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン層を
希苛性ソータ水溶液にて洗い、さらに水洗後硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。６２゜３ｆの２−二ト
ロー５−り００ベンズアルデヒドを得る。

ｍ戸　６５〜６９℃ 参考例２ ２−二ト０−５−り０ルベンズアルデヒド１００Ｆをト
ルエン１０００ｓｔに溶解する。次に戸−トルエンスル
ホン酸１０ｇ及びオルト千酸エチル８７．８９を加え、
室温にて１時間攪拌する。

希苛性ソータ水溶液にて中和し、トルエン層を水洗後無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、１３８Ｆのオイ
ル状の２−二トロー５−り００ベンズアルデヒドジエチ
ルアセタールを得る〇参考例３ ２−ニトロ−５−り００ベンズアルデしドジエチルアｔ
タール１３８ＩをＤＭＦ７５０＃ｔに溶解し、無水じペ
ラジン２５０Ｆを加え８０℃にて４時間攪拌する。過剰
のとペラジン及びＤＭＦを減圧留去し、残渣に希苛性ソ
ータ水溶液を加え、溶解後塩化メチレンにて抽出する。

塩化メチレジ層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣にイソプロビルアルコール８５０　
ｇ／を加え、溶解する。濃ＭＣＩ　６５　ｍを加え、１
時間加熱還流する。冷却後、析出結晶を戸数する。９３
ｆの２−ニドｏ−５−ピペラジニルベ：Ｊスアルデヒド
・塩酸塩を得る。

ｍｌ　１９５〜２０１　℃ 参考例４ ２−二ト０−５−じペラジニルベンズアルデヒド５ｇを
ＤＭＦ５Ｑｓｔに懸濁し、トリエチルアミン６　ｍｌを
加え、外部水冷攪拌下に３．４−ジメト牛シベシリイル
ク０ライド４．４ｆ’ｆ：ＤＭＦ２０ｓｔに溶解した溶
液を滴下する。室温にて２時間攪拌し、飽和食塩水の中
にあける。塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留失し
、メチルアルコールを加え、加熱後冷却し、戸数する。

ＤＭＦにて再結晶し、４．５１の２−二）Ｄ−５（４−
（３，４−ジメト牛シベンリイル）−１−じベラジニル
〕ベシズアルダヒドの黄色結晶を得る。

ｍｌ　１９６〜１９８℃ 参考例５ ２−二）０−５−（４（３，４−”ｔメト牛シベンリイ
ル）−１−じペラジニル〕ベンスアルチしド４ｆをじリ
ジン２０−を加え、溶解し、マロン酸２．１ｃＩ、ヒヘ
ＩＪジ、／　０．４　ｍｌ　ヲｍ　、ｔ、８０°Ｃにて
４時間攪拌する。ごリジン及びごベリジンを濃縮し、希
塩酸水溶液にあけ、塩化メチレンにて抽出する。塩化メ
チレン層を水洗し、溶媒を濃縮する。

歿渣にメタノールを加え、冷却し、析出結晶を戸数する
。３．７ｆの２−ニド０−５−（４−（３，４−ジメト
＋シベシリイル）−１−ピペラジニル〕ケイ皮酸を得る
。

ｍｌ　１９７〜２０２℃ 実施例１ （ａ）　　２−二ト０−５−（４−（３，４−ＣＪＦ牛
シベシソイル）ヒペラジりケイ皮酸１２ｇを濃塩酸６０
ｘｔに溶解する。この中に塩化第−スス２０ｆｔ−濃塩
酸４０ｖｒｔに溶解した溶液を室温にて滴下する。２時
間攪拌後析出結晶を戸数する。

この結晶をメタノール２４０　ｍｌに溶解し、１０％苛
性ソータ水溶液にて中和し、析出結晶を戸取する。メタ
ノール液を濃縮し、エタノールにて再結晶する。６．３
９の２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト＋シベン
リイル）ごベラジノ）ケイ皮酸を得る◇ ｊｕ１６８〜１７０．５℃ 淡黄色粉末状晶 （ｂ）２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト士シベ
シリイル）じペラジノ〕ケイ皮酸５ｆをエタノール−水
混合溶媒に溶解し、５％パラジウム炭素０．５ｆを加え
、常圧にて還元する。理論量の水素を吸収させた後、触
媒を濾過し、エタノール−水を濃縮乾固する。りｏｏホ
ルムに溶解し、シリカゲルクロマドにより分離し、１．
５Ｆの３−〔２−アミノ−５−１４−Ｃ３，４−ジメト
＋シベンリイル）じペラジノ１フエニル〕づ０ピオシ酸
を得る。

ｍ−９８〜　１０１　℃ 実施例２ ２−二）ｏ−５−（４−（３，４−ジメト牛シベンリイ
ル）ピペラジノコケイ皮酸２ｆＩをＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液５耐に溶解し、水１５ｍ１及びエタノールＩ
Ｑｓ／を加え、更に５％パラジウム炭素０．５ｆを加え
、常温常圧にて接触還元する。

反応後、触媒を炉去し、ろ液を減圧留去して、ナトリウ
ム　３−儂２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト牛
シベンリイル）とペラジノ）フェニル１プ０ビオネート
鳳、９７ｆを得る。

ＮｈｔＲ（ｎＭｓＯ−ｔｔ６） ２．３０Ｃ１ｍ　２＃ｔ　Ｊ−６＃Ｍ）２、６３（ｔ、
　２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ　）２．８２〜３．１０（＃、　４
＃） ３．４４〜３．８０（解、４Ｈ） ３、８０（ｊ、　６Ｎ＞、５．２ｏｃｈｒｚ、　ｌ　２
Ｍ）６．５０〜６．７３（ｍ、　３Ｍ＞ ７、０１（ｊ、　３７ｆ） １Ｒ（ＫＢｒ） ３４２５（ｊ）、３：５６０（ｊ）、３４００（１１）
、２９１０（＊）、２８４０（１１’）、１６１５（ｊ
）、ｘ５ｓ５（ｚ）、１５１０（ｊ）、１４６５（ｍ）
、１４２５（Ｉｆｆ）、ｘ＋ｔ５（ｍ）、１３３０（！
！’）、１２９０（１）、１２６０（＃１）、ｘ２ｓｏ
（ｍ）、１２３０（ｊ）、■８０（す、１１５５（＊）
、１１３５（ｔｌ）、１０３５（雪）、１０２０（璽）
、９６５（＊）、９４０（＃）、９３０（＊）、８６０
（１＃）、８３５（ｔｔ）、８１０（＃）、７７０（＊
）、７４５（Ｗ）、７２５（Ｗ）、７１０（Ｗ）、６９
０（ｆｆ）、６５０（Ｗ）、６０５（Ｗ）、５８０（り
実施例３ １ｊＶ−水酸化ナトリウム水溶液にかえて、ＩＮ−水酸
化カリウム水溶液５ｗｔを用いる飽性、実施例２と同様
に処理して、イソプロビルアルコールよシ再結晶してカ
リウム　３−％２−アミノー５−〔斗−（３ｅ４−　ｗ
Ｊメト牛シベンリイル）じペラジノ〕フェニル）プロピ
オネ−）２．Ｏｆを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｉ６） ２、３０Ｃ１，２＃ｔ　／−ｂｉｌｌ　）２、６３　（
ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６Ｈ１）２．８２〜３．１０（ｓ、４
Ｍ＞、３．４４〜３．８ｏ（ｍ、４Ｈ）３．８０（ｊ、
６＃）、５．２０（Ａｒｔ、、　２Ｎ）６．５０〜６．
７３Ｃｍ、３＃）、？、　ｏｘ（ｒｓ　Ｂ＃）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ） ３４１０（＃ｌ）、３３６０（ｆｆｉ）、３２５０（＃
ｌ）、３０００（＊）、２９７５（ａ’）、２９＋ｏ（
ｍ）、２８４０（ｆｆ）、１６１０（ｊ）、１５７０（
Ｓ）　、　菖５１０（ｆ）　、　１４６０（１）　、　
１４３５（ｊ）　、１４００（ｊ）、１３３０（ｆｆｉ
）、１２６０（ｆ）、１２３０（ｊ）、ｉｔａｏ（ｍ）
、Ｉ　１５５（＊）、目３０（＃１）、ｌ　１００（Ｗ
）、１１３５（ｆｆｌ）、１１２０（＋１）、９６５（
Ｗ）、９４０（１）、９３０（ａ’）、８７５（ｆｆ）
、８６０（Ｗ）、８４５（１ｍ’）、８３０（ｊｆｆ）
、８１０（ｍ）、７７０（ｔｙ）、７５０（ｔｌ）、７
３０（τ）、６９０（Ｗ）、６５ｏ（＊）、６３５（ｆ
ｆ）、６ｔｏ（ｍ）、５８０（嘗） 実施例４ ２−二）Ｄ−５−（４−（３，４−ジメト＋シベンリイ
ル）ピペラジノ〕ケイヒ酸１Ｆを水２０Ｉｌｔに懸濁し
、２５％ア：Ｊ’ｌ：ニア水鴬ぴ０．８−を加えて溶か
し、これに５％式ラジウム炭素２５０ｇＩＩを加えて常
温、常圧にて接触還元する。反応終了後、触媒を枦夫し
、ろ液を減圧留去して、アン七ニウム　３−（２−ア三
ノー５−（４−（３，４−ジメト牛シベンリイル）じペ
ラジノ〕フェニル）プ０じオネート９７０ｗＩを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２、１０〜３．２０（ｍ、　８Ｍ）、３．４０〜３．９
０（ｍ、　４＃）、３、８０（ｚ、　６Ｍ＞、４．　Ｔ
ｏ（Ｉｐｒｌ、　＃　２＃）、６、４７〜６．８８（ｆ
ｆｉ、　３Ｍ＞、７．０（ｊ＃　３／’）ＩＲ（ＫＥｒ
） ｓ＋＋ｏ（ｍ）、３２２５（＃Ｉ）、３０００（費）、
２９４０　（す、２９００（す、２８４０（ＩＩ’）、
１６６５（ｊ）、１６２０（ｊ）、１５８０（Ｉｌｌ）
、１５１０（ｊ）、ｓ４６ｏ（ｍ）、１４３０（ｊ）、
１４００（ｍ）、１３８０（ｍ）、１３３０（す、１２
９０（＃）、１２６０（１）、１２３５（ｊ）、目７５
（ｍ）、１１３５（＃）、１０１０９０（、＋０２０（
ｍ）、９５５（す、８７０（ｆｆ）、８１０（Ｗ）、７
７０（ｆｆ）、７５０（ｆｆ）、７２５（Ｗ）、６７０
　（ｔｔｊ）、６５０（ｆｆ）、６０５（Ｗ）、５２０
（１１’）以下、本発明強心剤の製剤例を挙げる。

製剤例１ デンジ：Ｊ１３２ｓｙ マグネシウムステアレート　　　　　　　　　　　　１
８９計　　　　　　　　　　　　　　　２００ダ常法に
よシ１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ジノ〕フェニル）プ０じオネート アンプル　　　　　　　　　　　　　１２７ＨＩｌマグ
ネシウムステアレート　　　　　　　　　　　１８岬乳
糖　　　　　　　４５ｗｇ 計　　　　　　　　　　　　　　　２００岬常法により
１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例３ ポリエチレンクリコール（分子量１０００）　　　　０
．３Ｆ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　０・９ｆ
ポリオ十ジエチレンソルビタン七ノオレエート　　　　
　　　０．４ｆメタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　０
．１Ｆメチル−パラベン　　　　　　　　０．１８１づ
０じルーパラベン　　　　　　　０．０２ｆ注射用蒸留
水　　　　　　　　　　　１００ｓｔ上記パラベン類、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌し
ながら８０℃で上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液
を４０℃まで冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレ
ングリコールおよびポリオ十ジエチレンツルじタン七ノ
オレエートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィル
ターペーパーを用いて滅菌濾過することによシ滅菌して
ｌ　ｍｅづつアンプルに分注し、注射剤を調製する〇 製剤例４ デンづン　　　　　　　　　　　　　１２７ｗｇマタネ
シマグネシウムー）　　　　　　　　　　　　　１８１
１ｙ乳糖　　　　　　　４５１１Ｆ 計　　　　　　　　　　　　　　　２００Ｗｖ常法によ
シ１錠中、上記組成の錠剤を製造した。

以下、薬理試験例を挙げる。

〔薬理試験〕

体重９〜１３に９の雄と−クル犬を、べ、ントバルじタ
ール・ナトリウム３ｏ岬／幻の静脈内投与で麻酔し、無
菌的に開胸した。左心室圧測定用にコニスパーク圧トラ
ンスデユーサ−を心尖部よシ左心室内に挿入した。、血
圧測定用にポリエチレンカテーテルを大腿動脈分枝より
腹部大動脈内に挿入した。実験は手術侵襲よシ回復した
１週間後よシ開始した。心収縮力の指標としては左心室
圧−次微分を用いた。

供試化合物として、以下の化合物を用い、之等の夫々を
ゼラチン・カプセルを用いて３０■／に９経口投与した
。投与後２時間後の心収縮力を測定した。

供試化合物 １、カリウム　３−【２−ア三ノー５−（４−３，４−
ジメト＋シベンリイル）ピペラジノコフェニル１プ０ご
オネート ２．３−１２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト十
シベ：Ｊ′）イル）ピペラジノコフェニル）プロピオン
酸 ３、アンモニウム　３−ｉ２−ア三ノー５−〔４−（３
，４−ジメト牛シベンリイル）ピペラジノ〕フェニル）
プロビオネート 結果を下記第１表に示す・ 第　　１　　表 （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はフェニル環上に置換基として低級アルコ
   キシ基を有するベンゾイル基を示す〕で表わされる化合
   物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とす
   る強心剤。