JPH03130295A - Ｎｍｄａ拮抗体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本願は１９８９年９８１９日出願の出願番号４０９，４
７８の部分的続編である１９９０年４月１１日出願の出
願番号５０８．３３３の部分的続編である。 本発明は新種のベータケトン、ヘータオキシムおよびベ
ータヒドラジンホスホナート ＮＭＤＡ拮抗体に向けられる。本発明のもうひとつの面
は、てんかん：卒中、心停止、低血糖、および脳または
を髄のいずれかへの物理的ｔＪ！傷なとの神経トラウマ
；神経原性疾患；不安の治療および苦痛の軽減に向けら
れろ。ざらに、本発明のもうひとつの面はこれらのＮＭ
ＤＡ拮抗体を含む薬学的組成物に向けられる。 ＮＭＤＡレセプター複合体において作用する新種の興奮
性アミノ酸の拮抗体を発見したが、これは次式により表
すことができる。 式■　　　　　　　式１ａ 式中Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＦ３によ
り表され＋Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素、Ｃｌ
−４アルキル、シクロアルキル、アルキルフェニル、−
ＣＦ３、フェニルまたは置換されたフェニルにより表さ
れ；ＭはＮ　−１）　−Ｒ３またはＮ−Ｎ１１−Ｒ３に
より表され、式中Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたは
アルギルフェニルにより表され；Ａはメチレンまたはト
リメチレン橋かけ基により表され、そのいずれもを−Ｃ
Ｆ３−　Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アルキル
フェニル、フェニル、置換されたフェニルからなる群か
ら選ばれる２つまでの置換基と任意付加的に置換するこ
とができ；Ｂは次の置換基のいずれかにより表される。 又は　１１２Ｎ　−ＣＸ−ＣＯＯＺ 式中Ｚ式中素、Ｃ０−４アルキル、シクロアルキル、ト
リアルキルアミン、アルキルフェニル、フェニル、また
は置換されたフェニルにより表され：Ｘはアルキル、ア
ルキルフェニル、またはトリフルオロメチル；その製薬
上許容できる酸付加塩；その製薬上許容できる塩基付加
塩；その互変異性体、その光学異性体、およびその幾何
異性体により表されるが、ただし、ａ）式Ｉにおいて、
Ｒ，Ｒ１、およびＲ２が水素であれば、Ａは置換されて
いないメチレンであり、かつＢはＨ２Ｎ−ＣＨ−Ｃ１３
０２により表され、式中Ｚは水素であり：この場合、化
合物はそのし一異性体としては存在せず；ｂ）Ｒ，Ｒ，
およびＲ２により表される置換基の少なくともひとつは
水素原子でなければならず；　ｃ　）　Ｂがピペラジン
誘導体またはα−置換アミノ酸のいずれかにより表され
る場合は、Ｒ１およびＲ２２により表される置換基の少
なくともひとつは水素原子でなければならず；ｄ）Ｂが
オキサシロン誘導体により表される場合は、Ｒは水素で
なければならない。 本出願における用語の定義： ａ）”１ｆｆ１級アルキル基およびＣ１−４アルキル”
という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ・７′チル、イソブチルなとのような、１〜
４個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル基を意味
する。 ｂ〉　゛低級アルコキシ基およびＣｔ−ａアルコキシ″
という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシなどのよ
うな、１〜４１１１の炭素元素を含む直鎖または分枝ア
ルコキシ基を意味する。 ｃ）゛シクロアルキル”という用語はシクロヘキシルま
たはシクロペンチル基を意味する。 ｄ）゛置換されたフェニル環゛°という用語は３つまで
の＃換基と置換されろフェニル （Ｃ６Ｈ３）を意味する。それぞれの置換基はへ〇ケン
、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３．０
ＣＦ３、ＯＨ，ＣＮ、　Ｎｏ□、ＣＯＯＲ３、およびＣ
ＯＮＲ３Ｒ４からなる群から独立に選ばれ、式中Ｒ３お
よびＲ４は水素またはＣ１−４アルキルにより表される
。これらの置換基は同しでも、異なってもよく、またオ
ルト、メダ、またはパラのいずれの位置にあってもよい
。 ｅ）“アルキルフェニル置換基”という用語は次の構造
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６Ｈ５を意味し、式中用は１〜３の
整数である。このフェニル環は上記のように置換できろ
。 ｆ）“°ピペラジン誘４体”という用語は次のものを意
味する。 ■ ｇ）”ａ−置換アミノ酸“という用語はＩ。Ｎ−ＣＸ−
Ｃ００Ｚを意味する。 ｈ）゛オキサソロン”という用語は次のものを意味する
。 ↓ ｉ）”）リアルキルアミノゝ゛という用語は次のものを
意味する。 １ｋ −（ＣＨ２）ｎ−Ｎ Ａｌｋ 式中ｎは２−４からの！！！数により表され、Ａｌｋお
よびＡｌｋｌはそれぞれ独立にＣ１−４アルキルにより
表される。 Ｊ）“オキシム”という用語はＭがＮ−０−Ｒ３により
表される化合物を意味する。 ｋ）“ヒドラジン”という用語はＭがＮ−Ｎ）Ｉ−Ｒ３
により表される化合物を意味する。 ｍ　）　　“ハロゲン”という用語は塩素、フッ素また
は臭素原子を意味する。 ゛°製薬上許容できろ酸付加塩″”という表現は、式１
　１ａまたはその何らかの中間体により表される塩基化
合物の無毒性の有機または無機酸付加塩に適用するつも
りである。適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、１ｉＩｌ！酸、およびリン酸、ならび
にオルトリン酸単水素ナトリウムや硫化水素カリウムの
ような酸金属塩がある。 適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノ−ジー、
およびトリカルボン酸がある。これらの酸の例としては
、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安、空、香酸、フェニ
ル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸
や２−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸
がある。かかる塩は水和形式でも、はぼ無水の形式でも
存在しうる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水な
らびに各種の親水性有機溶媒に溶解でき、またそれらの
自由塩基形式よりも高い融点を示すのが晋通である。 ゛°製薬上許容できる塩基付加塩”という表現は、式Ｉ
　　Ｉａまたはその何らかの中間体により表される１ｋ
合物の無毒性の有機または無機塩基１寸加塩に適用する
つもりである。適当な塩を形成する塩基の例としては、
水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、またはバリウムのようなアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水酸化物；アンモニア、脂肪族、脂環式、
または芳香族有機アミン（メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トノメチルアミン、およびピコリンなど）がある。 式１および１ａの化合物の一部は光学異性体として存在
する。本出願において式１または１ａにより表される化
合物のひとつに言及する場合は、特定の光学異性体また
は複数の光学異性体の混合物を包含する（明白に除外す
る場合を除く）。特定の光学異性体を分割・回収するに
は、キラル固定相に基づくクロマトグラフィー、もしく
はキラル塩形成を通しての分解およびその後の選沢結晶
化による分離のような本技術において周知の技法を用い
ることができる。また、始発特質として特定の光学異性
体を用いれば、それに対応する異性体が最終生成物とし
て得られるだろう。 式１を検討するならば、式１のヘータケトンホスホナー
トは互変異性平衡状態で存在し、そこではカルボニル基
がケト−エノール平衡反応に関与することがわかる。本
技術に通じた者には明らかなように、１ｋ合物がそのエ
ノール形式で存在する場合は、Ｒ１とＲ２の両方が指示
された炭素原子に結合することはない。こうして、Ｒ１
またはＲ２のいずれかが水素であるような化合物だけが
この互変異性を示すことになる。この互変異性は次のよ
うに表すことができる。 エノール互変異性体は二重結合が存在するために幾何異
性体として存在するだろう。このエノールは次のシスお
よびトランス異性体として存在するだろう。 ＣＩＳ　　　　　　　　　　　　　　　ＴＲＡＮＳＡが
トリメチレンの部分により表されるような式ｌの化合物
では、もうひとつの平衡反応が成立し、そこでは化合物
が分子内縮合を受け、環状イミンが形成される。こうし
たケトン−イミンの平衡反応の１例を下図に示す。 １） ＮＩ＋２ Ｍがオキシム誘導体であるような式 ては、オキシム置換基が２つの配置の一方（シン、アン
チのいずれか）で存在しうる。 式ｌおよびｌａの化合物に言及する場合は、それらの化
合物のケト形式、シスまたはトランス配置のいずれかで
のそれらの化合物のエノール形式、それらの化合物の環
状イミン形式、シンまたはアンチオキシム誘導体などを
包含すると解釈しなければならない。また、特許請求の
範囲にそれらの化合物を含めることも意図している。 式１に包含される化合物の例としては次のものがある。 ａ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンｂ）
　　Ｒ−２−アミノ−６−オキツーツーホスホノへブタ
ン酸 ｃ）　　４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−
２−ピペラジンカルボン酸 ｄ　）　　Ｒ−４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピ
ル）−５−オキソ−３−オキサゾリジン ｅ）　　４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノルバ
リンｆ）　　４−オキソ−５−ホスホノ−３−メチルノ
ルバリンｇ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−５−
メチルノルバリン ｈ）　　４−オキソ−５−ホスホノ−３，５−ジメチル
ノルバリン ｉ）　　５−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−４
−オキソノルバリン ｊ）４−オキソ−５−ホスホノ−２−（２−フェニルエ
チル）ノルバリン １（〉４・オキソ−５−ホスホノ−５−（２−フェニル
エチル）ノルバリン １）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエチ
ルエステル ｍ）　　Ｒ−２−アミノ−６−オキツーツーホスホノへ
ブタン酸エチルエステル ｎ）　　４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノルバ
リンエチルエステル ｏ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−５−メチルノ
ルバリンベンジルエステル ｐ）　　４−オキソ−５−ホスホノ−２−（４’−トリ
フルオロメチルフェニルエチル）ノルバリン ｑ）　　４（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−２
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル ｒ）　　４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノル
バリン ｓ）　　４−（メトキシイミノ）−５−ホスホノノルバ
リン ｔ）　　４−（ベンジルヒドラジノ）−５−ホスホノノ
ルバリン ｕ）　　４［（フェニルメトキシ）イミノゴー５−ホス
ホノノルバリン ｖ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンメチ
ルエステル ｗ）４・［（２′−フェニルエトキシ）イミノ］−５−
ホスホノノルバリン とのタイプの薬剤でもそうだが、式１および１ａの化合
物のいくつかはすぐれた力価、生物学的利用性などをも
つために好ましい。への場合はメチレンの部分により表
されるのが好ましく、Ｂの場合は任意付加的にα−位置
において置換てきるピペラジン誘導体またはアミノ酸の
いずれかにより表されるのが好ましい。 好ましい化合物の例としては次のものがある。 ａ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンｂ）
　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエチルエ
ステル ｃ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−５−メチルノ
ルバリン ｄ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−５−メチルノ
ルバリンエチルエステル ｅ）　　４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−
２−ピペラジンカルボン酸 ｆ）　　４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル）−
２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル ｇ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノ
ルバリン ｈ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノ−２−メチルノ
ルバリンエチルエステル ｉ）　　４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノル
バリン ｊ）　　４−（メトキシイミノ）−５−ホスホノノルバ
リｋ）　　４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−
ホスホノノルバリン １）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンメチ
ルエステル ｍ）　　４−［（２’−フェニルエトキシ）イミノ］−
５−ホスホノノルバリン 式１の化合物は本技術においてよく知られた技法を用い
て製造できる。 Ｂがアミノ酸またはアミノ酸の誘導体くすなわち、Ｈ２
Ｎ　−ＣＨ−ＣＩ）ｌ）Ｚ　）により表され、Ｒが水素
原子により表される化合物は以下の反応経路Ｉに示す方
法を用いて製造できろ。 反応経路　Ｉ 式■ 弐■ ＯＯＨ 式■ 式■ 式■ 式Ｖ 式■ 式１１ ％式％ ） 反応経路ＩのステップＡでは、Ａが式Ｉと同様である式
１１により表されるアミノ酸は保護反応に付され、ここ
でベンジルカルバマート保護基（Ｐｇ）がアミノ酸の遊
離アミン上に置かれ、保護された状態の式１１１のアミ
ノ酸が生成される。反応経路

【のステップＢでは、保護
された状態の式１１１のアミノ酸をバラホルムアルデヒ
ドに接触させ、アミノ酸を式１ｖにより表されろオキサ
ソロン誘導体に転換させることによりアミノ酸をさらに
保護する。ステップＣては、オキサシロンを塩化チオニ
ルと接触させ、塩化チオニルは酸塩化物基を分子中に導
入するため、式Ｖの酸塩化物が生成される。 ステップＤては、式Ｖの酸塩化物を、任意付加的に遷移
金属触媒の存在下で、式ｖ１のホスホナートと共役反応
させる。式ｖ１におけるＲ１とＲ２は式Ｉと同しで、Ｍ
は適当な陽イオンにより表され、それぞれのＹは独立に
Ｃ１−４アルキルにより表される。 この共役反応により式Ｖｌｌの保護された状態のベータ
ケトンホスホナート誘導体が生成され、式中のＡ、　Ｒ
，、Ｒ２、およびＶは上記のとおりである。ステップＥ
ては、脱保護反応が行われ、これはべ一タケトホスホナ
−１・分子から保護基のすべてを除去する役をする。こ
の反応で除去されるのは、ベンジルカルバマート保護基
、オキサシロン保護基、およびＹにより表されるアルキ
ル基である。任意付加的なステップＦでは、式Ｉの最終
生成物のホスホン酸基にエステル基を導入できろ。 反応経路夏のステップＡにおける適正な始発物質はアミ
ノ酸であり、Ａは式Ｉの最終生成物において望ましいの
と同じメチレンまたはトリメチレン基により表される。 ステップＡの保護反応は本技術において周知の技法を用
いて実施できる。通常は、式１１のアミノ酸を、水酸化
ナトリウムの約０．０５〜０．２モル溶）α中で、はぼ
室温で１〜１．５等量のベンジルクロロホルマートと接
触させる。これらの反応物は通常は約１〜３日間−緒に
撹拌する。 保護された状態の式１１１のアミノ酸は、有機溶楳を用
いる抽出や濃縮のような本技術において周知の技法を用
いて反応体から回収できる。 保護された状態の式１１１のアミノ酸上にオキサシロン
保護基を置くステップＢの保護反応は本技術において周
知の方法を用いて実施できる。通常は、パラトルエンス
ルホン酸のような酸触媒の存在下で、式Ｉ１１のアミノ
酸を約２〜３等量のパラホルムアルデヒドと接触させる
。一般に、触媒は使用するアミノ１Ｍｆｉに対して約１
〜３ｗ／ｗ％の量で反応域に存在させる。これらの反応
物は約１〜４時間、４０℃から還流までの温度範囲でヘ
ンゼンのような有機溶媒中で一緒に攪拌する。 式１ｖのオキサシロンはａ縮もしくは抽出のいずれかの
ような本技術において周知の技法を用いて反応体から回
収できろ。希望する場合は、保護された状態の式１ｖの
アミノ酸は選択的な酸、塩基、および有機溶媒抽出によ
り精製できる。 反応の次のステップはステップＣに示すように式Ｖの酸
塩化物を調製することである。この酸塩化物は本技術に
おいて周知の技７去を用いて調製できる。一般に、式１
ｖのオキサシロンを約３〜４等量の塩化チオニルと接触
させる。この反応は直接実施しても、クロロホルムのよ
うな溶媒中で実施してもよい。この反応は還流において
１０〜２０分間続けろ二とができる。反応が完了したら
、式Ｖの酸塩化物を減圧濃縮により反応体から回収でき
る。 反応のステップＤでは、式Ｖの酸塩化物を式ｖ１に示す
ようにホスホナートと共役反応させる。Ｒ１とＲ２が式
ｉの希望の生成物の場合と同し置換基により表されるホ
スホナートが適当て５−る。ホスホナート中のＹにより
表されるアルキル基は最終生成物では保持されない。Ｍ
により表される陽イオンは通常はＬｌまたはＺｎである
。式ｖ１のホスホナートならびにその製造法は本技術に
おいて周知である。 この共役反応は本技術において周知の技法を用いて実施
できる。一般に、等モル量のホスホナートと適当な塩基
（０−ブチルリチウムなと）を接触させ、ホスホナート
の陽イオンを形成する。ついて、これをヨウ化鋼のよう
な遷移金属触媒の存在下で約１０％モルの過剰な酸塩化
物を用いて処理する。触媒は通常は等量で反応域に存在
させる。これらの反応物は通常は約２〜１６時間、約−
７８°から室温までの温度範囲で接触させろ。結果的に
得られる保護された状態の式Ｖ１１のベータケトンホス
ホナート誘導体は本技術において周知の濃縮または抽出
のいずれかにより反応域から回収できる。 希望する場合は、ヘータケトンホスホナートはフラッシ
ュクロマトクラフィーのような本技術においてＦ１矢口
のクロマトグラフィー技、去により精製できる。 ステップＥに示した脱保護反応は本技術において周知の
技、去を用いて実施てきる。この脱保護反応はヘンシル
カルバマート保護基（Ｐｇ）、オキサシロン保護基およ
びＹにより表されろアルキル基を除去する没をし、それ
により式ｌのヘータケトンホスホナートのいくつかを生
成する。 一般に、保護された状態の式Ｖ１１のへ−タケトンホス
ホナート誘導体を二塩化メチレンのような、１煤中で化
学量論に従う量のヨウ化トリメチルジノル（ＴＭＳＩ、
約４等量）と陵触させる。通常、脱保護反応は約３〜５
時間、Ｎ温て実施する。使用するヨウ化トリメチルシリ
ルの量が重要である。 化学量論に従う量でＴＭＳＩを使用しないならば、保護
基のすへてが除去されない１ヒ合物が生じろだろう。 Ｚを水素以外の置換基により表ずつもりならば、任意付
加的なステップＦのエステル化を実施する必要がある。 このエステル化は本技術において周知の技法を用いて実
施できる。適当なエステル叱方ｌ去としては、たとえば
酸の存在下でアルコールとともにヘータケトンホスホナ
ートを還流させる。 このアルコールは構造的に希望のエステルの部分に対応
しなければならない。本技術において周知の他の方法も
採用できる。 Ｒが水素により表され、Ｂがオキサソロンにより表され
るような式ｌの化合物 ↓ も本技術において周知の技法を用いて製造できる。 これらの化合物は上記の反応経路Ｉに示したのと同し合
成を用いて製造できるが、小さな変更点がひとつある。 唯一の変更点とは、ステップＥの脱保護反応において、
使用するＴＭＳＩの量を変更することである。約３等量
のＴＭＳＩにより式Ｉに示すようなヘータケトホスホナ
ートが生成されるが、この場合、ヘンシルカルバマート
保護基およびＹにより表されるアルキル基は除去される
ものの、オキサソロンの部分は分子中に保持される。 Ｂがピペラジンの部分により表されるような式■の化合
物も本技術において周知の技法に従って製造できる。た
とえば、これらの化合物は以下の反応経路ＩＩ＋に示す
方法を用いて製造できろ。 反応経路■ 段階Ａ ＹＯ−ＰＯ−ＯＥ 段階 段階 １ 任意付加的 反応経路１１１の？＝　？ＪＩのステップは、式＼１１
１１に示すピペラジン誘７１ｇ　＋４：　（’ｌ’がＣ
１−４アルキルにより表されろ）と式ＩＸに示すハロー
エノールホスホナート誘導体（Ｒ１と八が式Ｉに示した
とおりてあり、ＥがＣ１−４アルキルまたはＣＦ３であ
り、それぞれのＹ　ｈ１独立にＣ１−４アルキルにより
表される〉との間でＮ−アルキル化を実施することであ
る。このアルキル化によりＹ、Ｅ、Ｒ１，Ａが上記のと
おりであるような式Ｘのエノールホスホナート誘導体が
生成される。ついで、式Ｘのエノールホスホナート誘導
体を加水分解反応に付す。この反応はＹにより表される
保護基を除去する役をし、エノールの部分をカルボニル
基に転換させる。この加水分解は使用する酸の濃度した
いでＥにより表されろ保護基も除去できろ。式Ｉの希望
の化合物においてＲを水素原子により表わすつもりなら
は、このような完全加水分解を実施する必要がある。ま
た、式■における希望の生成物において２をエステルに
より表すつもりならば、任意付加的なステップＣのエス
テル化を実施ずろ必要がある。 始発物質のひとつはＹがＣ１−４アルキルにより表され
るような式ｖ１１１に示すピペラジンである。このアル
キル基は最終生成物において保持されないだろうから、
その識別確認は重要ではない。他方の始発物質は、それ
ぞれのＹが独立にＣ１−４アルキルにより表され、Ｅが
Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３により表され、Ｒ１およ
びＡが式■のとおりであるような式１ｘに示すハローエ
ノールホスホナートである。Ｒ１により表される置換基
およびＡは最終生成物において保持されるだろう。この
ため、使用するハローエノールホスホナートは式Ｉの最
終生成物において望ましいような位置に同し置換基をも
たねばならない。Ｙにより表されるアルキル基は最終生
成物において保持されないたろうから、それらの識別確
認は重要ではない。Ｅにより表される置換基は、部分的
加水分解を実施するか、完全加水分解を実施するかに応
して最終生成物に保持することができる。ＥをＣＦ３ま
たはＣ，−ａ　フルキルのいずれかにより表すつもりな
らζま、使用するハローエノールホスフ７−トはＥ位置
にこの置換基を含まねばならない。式■１１１のピペラ
ジン、式１ｘのへローエノールホスホナ−１・、ならび
にそれらの製造法は本技術において周知である。 Ｎ−アルキル化反応は本技術においてよく知られた技法
を用いて実施できる。通常、はぼ等モル量のピペラジン
誘導体とハローエノールホスホナートを約０．５〜１８
時間、水のような極性溶媒中で一緒に接触させる。Ｎ−
アルキル化は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で
室温で実りセするのが普通である０通常、塩基は約１〜
３等量で存在させろ。こうして生成される式Ｘのエノー
ルピペラジン誘導体は抽出や濃縮のような本技術におい
て周知の技法を用いて反応域から回収できる。希望する
場合は、式Ｘのエノールピペラジン誘導体はイオン交換
クロマトグラフィーのような本技術において周知のクロ
マトグラフィー技法を用いて精製できる。 ついで、式Ｘのエノールピペラジンを加水分解脱保護反
応に付す。この反応はＹにより表される１５￥護基を除
去する没をし、また反応条１牛しだいでＥにより表され
る保護基も除去できる。ＹとＥにより表される保護基を
ともに除去するには、式Ｘのエノールピペラジン誘導体
を塩酸のような鉱酸の約６モル溶液と接触させる。この
加水分解は約１−１８時間、約６０℃から還流までの温
度範囲で実施する。また、反応経路Ｉに示したようにＴ
ＭＳ　ｌを用いれば、保護基のすべてを除去できる。Ｅ
が分子から除去されない部分的加水分解では、１〜８時
間、６０℃から還流までのン巳度範囲で、塩酸のような
鉱酸のＩＭモル溶γαにエノールピペラジンを接触させ
る。どの脱保護を採用するにせよ、ｌＩｍ縮または抽出
のいずれかにより式Ｉの希望の化合物を反応体から回収
できる。ついて、これを精製するには、イオン交換クロ
マトクラフィーのようなりロマトグラフィー技法もしく
は水およびアルコールなとの溶媒系からの再結晶化を用
いる。 Ｚをエステル基により表ずつもりならば、希望の置換基
をＺ位置に置くためにエステル化反応を実施する必要が
ある。このエステル化は反応経路■のステップＦのエス
テル化反応と同様に実施できろ。エステル化された生成
物の回収と精製も同様に実施できる。 Ｂがα−置換アミノ酸（すなわち、１１゜Ｎ　−ＣＸ　
−Ｃ０１）Ｚ）により表される式Ｉ の化合物は以下の反応経路１ｖ に示す合成を用いて製造できる。 反応経路 ■ 段階 式×１ 段階 ＹＯ−ＰＯ−ＯＥ Ｒ１（ ■ （、−１）ｖ 式１．２＝Ｈ 段階 １ 任意付加的 反応経路１ｖのステップＡては、Ｘが式■て定めるとお
りの式×１に示す３．６−シメトキシーピベラジン誘導
体と先に式１ｘに示したハローエノールホスホナート誘
１１体（Ｒ，とＡが式■のとおりであり、それぞれのＹ
が独立にＣ１−４アルキルにより表され、ＥがＣＩ−ａ
アルキルまたはＣＦ３である）との間でアルキル化反応
を実施する。このアルキル化により、Ｘ、Ａ、Ｒ，、Ｅ
およびＹが上記のとおりであるような式×１１のピペラ
ジンホスホナート誘導体が生成されろ。ステップＢては
、式Ｘ１１のビベラジンホスホナ−１・誘導体を加水分
解に付す。この加水分解：ｉピペラジンの環を開裂し、
Ｙにより表されるアルキル基を除去し、また加水分解の
実施法しだいではＥにより）表される置換基を除去する
こともてきる。この加水分解により、Ｂがα−置換アミ
ノ酸（すなわち、１１２Ｎ−（：Ｘ−Ｃ０Ｉ）Ｚ）　ニ
、ｋ　ＩＪ表すＪＬるような式■に示すｌ＼−ターケト
ンホスホナート誘導体が生成される。Ｚをエステルの部
分により表すつもりならは、ステップＣのエステル化反
応を実施する必要がある。 始発物質として１史用する３、６−ジメ！・キシ−ピペ
ラジンは、式■の最終生成物に望ましいものと同し置換
基をＸ　ｌｉｄ置にもたねばならない。使用する式ＩＸ
のハローエノールホスホナートは式Ｉの最終生成物に望
ましいものと同じ置換基をＡおよびＲ１位置にもたねば
ならない。Ｙにより表されるアルキル置換基は最終生成
物に保持されないだろうから、それらの特別な識別確認
は重要ではない。ＥをＣＦ、またはＣ１−４アルキルの
いずれかにより表すつもりならば、使用するハローエノ
ールホスホナートはこの置換基をＥ位置に含まねはなら
ない。 式ＩＸのハローエノールホスホナート、式Ｘｌ＋の３．
６−シメトキシピペラジン、ならびにそれらの製造法は
本技術において周知である。 ステップ八に示すアルキル化反応は本技術においてよく
知られた技法を用いて実施できる。通常、まず３．６−
シメトキシービペラジンをほぼ等量のＮ−アチルリチウ
ムのような塩基と接触させろ。一般に、これらはテトラ
ヒドロフランのような溶媒中で約０．５〜８時間、−７
８〜０℃の温度範囲で接触させろ。 ついで、反応域を約３０℃まで温め、はぼ等モル量の式
１ｘのハローエノールホスホナートを反応体に加える。 ついで、反応物を約ｌ〜１８時間−緒に撹拌する。続い
て反応体を水で急冷し、式Ｘ１１のピペラジンホスホナ
ート誘導体を抽出または濃縮のいずれかにより反応域か
ら回収する。希望する場合は、フラッシュクロマトグラ
フィーのような本技術において周知のクロマトグラフィ
ー技法、もしくは本技術において周知の酢酸エチル／ヘ
キサンのような溶媒系からの再結晶化により、式×１の
ピペラジンホスホナート誘導体を精製することができる
。 反応手順におけろ次のステップは式Ｘ１１のピペラジン
ホスホナート誘導体をステップＢに示す加水分解に付す
ことである。この加水分解反応は本技術において周知の
技法を用いて実施できる。完全加水分解が望ましい場合
（すなわち、ＲをＨにしたい場合〉は、ピペラジンホス
ホナートをＩＩｃＩのような鉱酸の０．２５〜６モル溶
液と接触させる。 脱保護反応は１〜１８時間、約２０−１００℃の温度範
囲で実施するのが普通である。 部分的加水分解が望ましい場合（すなわち、Ｅにより表
される置換基を最終生成物に保持したい場合〉は、ＨＣ
Ｉの０．２〜ＩＭ溶液を用いて１〜２時間加水分解を実
施する。いずれの加水分解でも、生成された式■のベー
タケトンホスホナートは濃縮または抽出のいずれかによ
り反応域から回収できる。その後、式■のヘータケトン
ホスホナートは反応経路１１１のステップＢに示す方法
で精製できろ。 池の反応経路と同様に、Ｚをエステル基により表すつも
りならば、ステップＣに示すエステル化反応を実施する
必要がある。 Ｒが水素ではない置換基で、Ｂがアミノ酸またはアミノ
酸の誘導体（すなわち、８２Ｎ　−（’ｌ　Ｈ−ＣＩ）
ｌ）　Ｚ　）であるような式■の化合物もまた、反応経
路１ｖにおける前記の方法を用いて製造できろ。反応手
順に対する唯一の変更点は使用する始発物質である。 使用する式×１１の３，６−シメトキシビペラジンはＸ
位置に水素原子をもたねばならない。Ｒは水素ではない
置換基であるから、ステップＢの脱保護反応は部分的加
水分解でなければならない。 Ｂがα−置換アミノ酸により表される式■の化合物もま
たアルキル化反応により製造できる。すなわち、先に式
１ｘに示したハローエノールホスホナートと下記の式×
１１１に示すイミン（Ｘが式！で定めるとおりてあり、
ｐｈがフェニル環を表し、ＡｋがＣ１−４アルキルを表
す）との間のアルキル化反応である。 Ｐｈ−ＣＨ＝　Ｎ　−ＣＨ （＝＋）＋ＩＡｌｋ 式ｘ■ このアルキル化反応は反応経路１ｖのステップ八に示し
たアルキル化反応と同様に実施できる。このアルキル化
により、Ｒ，、ＸおよびＡが式Ｉにおいて定めたとおり
であり、ＰｈおよびＡｌｋが上記のとおりであるような
下記の式ＸＩＶに示すイミンホスホナートが生成される
。 ＨＯ−ＰＯ−ＯＲ ■ Ｒ，Ｆ −ＯＶ 式ＸＩＶ ついで、反応＆ｌ路１ｖのステップＢの脱保護反応と同
様に式×１νのイミンホスホナートを酸性加水分解に付
すことにより式【のノ＼−タケトンホスホナートを生成
できる。他の反応経路と同様に、Ｚをエステルの部分に
より表すつもりならば、エステル化反応を実施する必要
がある。このエステル化反応は反応経路ＩのステップＦ
のエステル化反応と同様に実施できる。 式１ａの化合物もまた本技術において周知の技法を用い
て製造できろ。これらの化合物を製造するための１方法
を以下の反応経路Ｖにおいて開示する。 反応経路　Ｖ 式■　　　　　　　　　　式１ａ 反応経路Ｖては、式ｌのベータケトンホスホナートのひ
とつが、Ｍが式１ａで定めたとおりの式ｘｖに示すよう
に、オキシムまたはヒドラジン誘導体のいずれかとの縮
合反応に付される。これにより式１ａのヘータヒトラジ
ンまたはｌ＼−タオキシムのひとつが生成されろ。 縮合反応０）ための適当な反応物は、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ
２およびＲが最終生成物において望ましいものと同し置
換基により表されるようなｌ＼−タケトンホスホナート
、およびＭが最終生成物において望ましいものと同じ置
換基により表されるような適当に置換されたオキシムま
たはヒドラジンである。 縮合反応は本技術において周知の技７去を用いて実施で
きる。通常は、はぼ等量の式Ｘνの化合物と式■のベー
タケトンホスホナートを緩衝液中で接触させる。適当な
緩衝液のひとつは酢酸ナトリウムである。一般に、反応
は１〜２４時間、２５〜８０℃の温度範囲で実施される
。その後、式１ａの希望の化合物を反応体から回収し、
ゲルろ適法またはイオン交換クロマトグラフィーのいず
れかにより精製することができる。 式Ｉおよび１ａの化合物は興奮性アミノｆ１Ｍの拮抗体
である。これらは興奮性アミノ酸が ＮＭＤＡレセプター複合体に及ぼす影響に拮抗する。 これらの化合物はＮＭＤＡレセプター複合体上に位置す
るグルタミン結合部殴に優先的に結合する。これらの化
合物は多数の病状の治療に有用である。 これらの化合物は抗痙翠特性を示し、てんかんの治療に
有用である。また、大発作、小発作、精神運動発作、お
よび自律神経発作の治療に有用である。抗てんかん特性
を立証する１方法はＤ　８　Ａ　／　２マウスにおける
聴原性の痙単に対する化合物の阻止能力によるものであ
る。この試験は次のように実施できる。 通常、６〜８匹の雄の音響に鋭敏なりＢＡ／２Ｊマウス
の１グループに約０．０１μｇ〜１００μｇの試験化合
物を投与する。試験化合物は大脳内て側脳質中に投与さ
れる。第２のグループのマウスには同じ経路により同量
の対ｐＨ食塩水を投与する。５分後にマウスを１匹ずつ
カラスびんに入れ、３０秒間１１０デシベルの音響刺激
に暴露する。発作の兆候がないか音響への暴露中に各マ
ウスを観察する。対照群は試験化合物を与えにグループ
より統計的に高い発作の発生率を示すことだろう。 これらの化合物の抗てんかん特性を立証するもうひとつ
の方法はキノリン酸の投与により生しる発作に対する化
合物の阻止能力によるものである。 この試験は次のように実施することができる。 １０匹のマウスからなる１グループには５μｍの食塩水
中で０６０１〜１００７１ｇの試験化合物を大脳脳貿に
投与する。同数のマウスからなる第２の対照群には対照
物として同量の食塩水を投与する。約５分後に、両グル
ープに５μｍの食塩水中で７．．７７１ｇのキノリン酸
を大脳脳質に投与する。以後１５分間、間代性発作の兆
候がないか動物を観察する。対照群は試験群より高率の
間代性発作を起こすことだろう。 式■および１ａの化合物は、ＣＮＳ内に含まれた神経組
織が虚血、低酸素、または低血糖の状態のいずれかに晒
された後に起こす障害を防止もしくは抑制するのに有用
である。こうした虚血、低酸素、または低血糖の状態の
代表的な例としては、発作または卒中、−酸１ヒ炭素中
毒、高インスリン症、心停止、水難事故、窒息、および
新生児の酸素欠乏トラウマなとがある。ＣＮＳの障害が
患者に生しるのをこれらの化合物が効果的に抑制できる
ようにするには、低酸素、虚血、まｋは低血糖の状態の
開始から２４時間以内にこれらの化合物を患者に投与す
る必要がある。 また、これらの化合物は、ハンチントン病、アルツハイ
マー病、老人性痴呆、グルタル酸血症タイプＩ、多梗塞
痴呆、および非管理状態の発作に関連する神経細胞の損
傷なとのような神経原性の疾患の治療にも有用である。 こうした病状をもっ患者にこれらの化合物を投与すると
、患者がさらに神経変性を起こすのを防止したり、神経
変性の進行を遅らせるのに役立つだろう。 本技術に通じに者には明らかなように、疾患もしくは酸
素または糖の欠乏の結果としてすでに生じたＣＮＳの障
害をこれらの化合物が回復させることはあるまい。′°
治療する°′という用語は、本出願で使用する場合、さ
らに障害が起きるのを防止するか、さらに障害が起きる
速度を遅らせる化合物の能力を意味する。 これらの化合物は不安除去効果を示すので、不安の治療
に有用である。これらの不安除去特性は子ラットにおけ
る困窮発声に対するこれらの化合物の阻止能力により立
証できる。この試験は、１匹の子ラットを一腹の子から
引き離すときにその子ラットが超音波発声をするという
現象に基づくものである。試験方法は次の文献に記述さ
れている：　Ｃ，Ｒ，ガードナー　「子ラットにおける
困窮発声：不安除去薬の簡単な選別方法Ｊ　、Ｊ、　Ｐ
ｌ＋ａｒｍａｃｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　＋４：　１
８１−１８７　（１９８５）、およびインセルら、ｒ子
ラットの超音波分離鳴声：ベンソジアピンレセブター複
合体による可能な仲介Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　８ｅｈａｖ、、　２４：　１２６３−
１２６７　（＋９８６）。これらの化合物は鎮痛効果も
示すので、苦痛の抑制に有用である。 式！および１ａの化合物は筋弛緩薬なので、筋肉の痙撃
の軽減に有用である。これらの化合物の筋弛緩薬として
の有用性を立証する１方法はストローブ・テイル試験に
よるものである。この選別方法は、マウスにモルヒネを
投与すると仙尾筋が持続的に収縮するため、約９０６の
角度でマウスの尻尾が持ち上がるという観察に基づくも
のである。 筋弛緩薬はこの筋収縮を防止し、尻尾が持ち上がらない
ようにする。これらの試験はＫ　、　ｌ：ｌ　、エリス
ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、
　１３．　ｐｐ、　２１１２１４　（１９７４）に記述
されている。 以上の治療特性のいずれを発揮するためにも、興奮性ア
ミノ酸がＮ　Ｍ　Ｄ　Ａレセプター複合体に及ぼす影響
を阻止するのに十分な量の化合物を投与する必要がある
。これらの化合物が拮抗効果を発揮する用量の範囲は、
治療する特定の疾患、患者の疾患の軽重、患者自体、投
与する特定の化合物、投与経路、および患者における他
の潜在的病状の存在などによって大きく変化するだろう
。通常、これらの化合物は、上記の疾患または病状のい
ずれについても約Ｉ　Ｂ／ｋｇ／ｄａｙ〜５００　ｍｇ
／Ｊ／ｄａｙの用量範囲で治療効果を発揮する。毎日の
反復投与が望ましいだろうが、これは上記のような条件
によって異なるだろう。 本発明の化合物はさまざまな＆回路で投与できる。 経口投与すれば効果的であるが、これらの化合物は非経
口投与（すなわち、皮下、静脈、筋肉、腹腔内、くも膜
下）もできる。 製薬上の組成物は本技術において周知の技法を用いて製
造できる。通常は、拮抗量の化合物を製薬上許容できる
担体と混合する。 経口投与の場合、これらの化合物はカプセル、ピル、タ
ブレット、ロゼンジ、溶解液、粉末、懸ｉＩＩ液、また
は乳濁）αなとのような固体または液体状態にｔＡ製で
きる。固体の単位投薬形式は、たとえば界面活性剤、潤
滑剤、およびラクトース、スクロース、およびコーンス
ターチのような不活性充填剤を含む通常のセラチンタイ
プのカプセルにすることができ、また持続放出性の製剤
もできる。 別の実施例では、式Ｉおよびｌａの化合物はタブレット
にすることができ、この場合はアカシア、コーンスター
チ、またはゼラチンのような結合剤、ポテトスターチま
たはアルギン酸のような崩壊剤、およびステアリン酸ま
たはマグネシウムステアラードのような潤滑剤と組み合
わせて、ラクトース、スクロース、およびコーンスター
チのような従来のタブレットベースを使用する。液状製
剤は水性または非水性の製薬上許容できる溶楳中に活性
成分を溶解させて行い、これには本技術において周知の
懸濁剤、甘味剤、香料、防腐剤を含めることもできろ。 非経口投与の場合は、これらの化合物を生理学的に許容
できる薬学的担体中に；容解させ、溶７αまたは懸濁液
のいずれかとして投与・することができる。適当な薬学
的担体の例としては、水、食塩水、ブドウＷ溶液、果糖
溶液、エタノール、または動物油、植物油または合成油
なとがある。また、薬学的担体には本技術において周知
の防腐剤、緩衝液なとを含めることもできる。化合物を
くも膜下に投与している場合は、本技術において周知の
ように髄液に化合物を溶解させることもできる。 本出願における用語の定義： ａ）　患者という用語は、たとえはモルモット、マウス
、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、
およびヒトなとの温血動物を意味する。 Ｌ＋）　　治療するという用語は、患者の疾患の進行を
軽減、緩和、もしくは遅らせる化合物の能力を意味する
。 Ｃ）　神経変性という用語は、特定の病状に特有の様態
で生じ、脳の障害につながる多数の神経細胞のじょじょ
の死および消失を意味する。 本技術において周知のように患者の血清、尿なとの中の
化合物の濃度を決定するため、これらの化合物を任意の
不活性担体と混合し、実験室の検定において使用するこ
ともできる。 神経変性疾患は一般にＮＭＤＡレセプターの損失に関連
する。このため、式Ｉおよび１ａの化合物を診断手続き
において使用すれば、医師の神経変性疾患の診断に役立
つ。これらの化合物は本技術において周知の技法により
同位体で標識を付け、造影剤として使用することができ
る。これを患者に投与すれば、患者のＮＭＯＡレセプタ
ーの数が減少しているかどうかを決定でき、またその損
失の速度を７大定できる。 以下の例は本発明をさらに例示するために提示するもの
である。いかなる形でも本発明を限定するものとしてこ
れらの例を解釈してはならない。 ＩＩｑｒ この例の目的は、反応経路■のステップＡで開示した方
法ならびにＶ、Ｊ、リー＆　Ｋ、Ｌ、ラインハートＪ、
　　Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　　１９７８．
　１００．　４２３７の方１去を用いる、式１１１の保
護された状態のアミノ酸の製造を立２正するものである
。 Ａ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ローアスパラ
ギン酸 口・アスパラギン酸（２５，０ｇ、　０．１８８　ｍｏ
ｌ）とベンジルクロロホルマート（３４，３ｍｌ、　０
．２８２　ｍｏｌ）を水中（６００ｍｌ）の水酸化ナト
リウム（２２，９ｇ。 ０．５６４　ｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を３日
間窓７星で撹拌しに、ついで、混合物を６ＭＨＣｌを用
いてｐＨ１４Ｚ酸化し、酢酸エチｋ　（３Ｘ　２５０　
ｍｌ）　ｌｉ：用いて抽出した。抽出物の結合、乾燥（
Ｍｇ５Ｏ４）および蒸発により、透明な油、νｔ　５０
．２　ｇを得た。ＩＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
５）：　６３．０５　（２，ｈｍ）、　４．６５（ｌ＋
ｈｍ）、　５．２５　（２，ｓ）、　６．２　（１，ｂ
ｓ）、　７．４　（５，ｓ）、　１０　（］、ｂｓ）。 Ｂ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル・３−メチル−
０゜Ｌ−アスパラギン酸 上と同し方法を用い、水中（１２５ｍｌ）の５０％Ｎａ
ＯＨ（１（３，７ｇ、　２０８　ｍｍｏｌ）に３−メチ
ル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸（１０，０ｇ、　６７　ｍ
ｍｏｌ）とベンジルクロロホルマート（１２ｍｌ、　ｔ
ｏｏ　ｍｍｏｌ）を加え、低融解固形物としてＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−３−メチル−Ｄ、Ｌ−アスパラ
ギン酸１９．０ｇを得た。１１（ＮＭＲ（９０Ｍ！（ｚ
、ＣＤＣｌ３／ｄ６ＤＭｓＱ）：　　δ　１．１　　（
３，ｄ）、２．９　　（＋、ｄｔ）。 ４．４　　（１，ｍ）、４．９５　　（２，ｓ）、５．
９　　（１，ｂｄ）、７．２　　（５，６）７．９　　
（１，ｂｓ）。 Ｃ）　　Ｎ−ベンゾイルカルボニル−０−２−アミノア
ジピン酸 上と同じ方法を用い、水中の０−２−アミノ−アジピン
酸（４，０ｇ＋　２４．８　ｍｍｏｌ）　、ペンシルク
ロロホルマート（４，５ｍｌ、　３７．２　ｇ＋ｍｏｌ
）および５０％の水酸化ナトリウム（６，０ｇ、　７４
．４　ｍｍｏｌ）から低融解固形物としてＮ−ペンソイ
ルー力ルポニルーロ・２−アミ／　７　’ｊ　ヒン酸７
．５　ｇヲ得り。’ＩＩ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｃ
ＤＣｌ５）８１．６５　（２，ｍ）　１．７８　（２，
帽）２．４１　（２，ｔ）　３．８（＋、ｔ）　５．１
　’（２，ｓ）　７．４　（５，ｍ）。 例１ この例の目的は反応経路■のステップＢに開示した方法
ならびに閂、イトウＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ。 １９１３９、１７．１６７９の方法による式１ｖのオキ
サソロン誘専体の製造を立証することにある。 Ａ）　　Ｒ−５−オキソ−４−酢酸・３・オキサゾリジ
ンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステルＮ−ヘ
ンシルオキシカルボニル−〇−アスパラギン酸（５２ｇ
、　１９５　ｍｍｏｌ）をベンゼン（１Ｌ）中のパラ−
ホルムアルデヒド（１６ｇ）とパラ−トルエンスルホン
酸く１ｇ〉に加えた。溶解した混合物を沸騰するまで加
熱し、水の共沸除去（ディーン＆スタークのトラップ）
を用いて４．５時間還流させた。 ついで、混合物を冷却し、ＩＭＨＣＩ　（５００ｍｌ）
中に注いだ。この結果得られた混合物を酢酸エチル（３
＼２５０　ｍｌ）を用いて抽出し、抽出物を結合させ、
５％の炭酸水素ナトリウム（２ｘ　５００　ｍｌ）を用
いて洗った。炊酸水素塩の抽出物を結合させ、６ＭＨＣ
ｌを用いて酸化し、ついで酢酸エチル（３Ｘ２５０　ｉ
ｆ）を用いて抽出した。酢酸エチルの抽出物の結合、乾
燥（Ｍｇ５Ｏ４）および蒸発により、白い低融解固形物
を得た、ｗｔ　２５．９　ｇ、　’ＨＮＭＲ（９０Ｍ）
Ｉｚ。 ＣＤＣｌ５）　　６　３．０５　　＜２．ｍ）　　４．
２５　　（１，ｔ）、　　５．０５　　（２，ｓ＞。 ５．２５　（２，ｄｄ）、　７．２　（５，ｓ）、　７
．５　（＋、ｂｓ）。 Ｂ）　　５−５−オキソ−４−酢酸−３−オキサゾリジ
ンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル上と同
じ方法を用い、ベンゼン（２５０ｍｌ）中のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−し・アスパラギン酸（ｌｏｇ、　
３７　ｍｍｏｌ）　、パラ−ホルムアルデヒド（３８）
およびパラ−トルエンスルホン酸（０，２５ｇ）からＩ
Ｏ，１ｇの低融解固形物を得た。’ＨＮＭＲ（９０ＭＩ
Ｉｚ、　ＣＤＣ３）　８　３．０５　　（２２ｍ）　　
４−２５　　（１，ｔ）、　５１．０５　　（２，ｓ）
、　　５−２５　（２，ｄｄ）、　７．２　（５，ｓ）
、　７．５　（１，ｂｓ）。 Ｃ）　　Ｒ，５−５−オキソ−４−（α−メチル酢酸）
−３・オキサゾリジンカルボン酸、３−フェニル（メチ
ル）エステル 上と同じ方法を用い、ベンゼン（５００ｍｉ）中のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−〇、Ｌ−７ス
パラギン＃ｔｔ（１８，８ｇ、　６７　ｍｍｏｌ）　、
パラ−ホルムアルデヒド（６ｇ）およびパラ−トルエン
スルホン酸（０，５ｇ）から１３．５　ｇの低融解固形
物を得た。ＩＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６
１．５　（３，ｄ）　３．２５　（１，ｍ）　４゜２　
（１，Ｄ）　５．２　（２，ｓ）　５．３５　（２，ｄ
ｄ）、　７．２　（５，６）、　９゜２（１，ｂｓ）。 Ｄ）　　Ｒ−５−オキソ・４−酪酸−３−オキサゾリジ
ンカルボン１．３−（フェニルメチル）エステル上と同
し方法を用い、ヘンセン中のＮ−Ｊ＼ンジルオキシカル
ポニル−ロー２・アミノアジピン酸（Ｌ５ｇ＋２４．８
　ｍｍｏｌ）　、パラホルムアルデヒド（５ｇ）および
パラトルエンスルホン酸（０，５ｇ）から５．８３ｇの
透明な油を得た。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
５）６１．７　（２，ｍ）　１．９５　（２，ｍ）　２
．３５　（２，ｍ）　４．３　（＋、ｍ）　５゜２　（
２，ｓ）　５．３５　（２，ｄｄ）　７．４　（５，ｓ
）。 ｅクリ１１ この例の目的は反応経′＃ｉ【のステップＣに示す方？
去ならびにＢ　、　１１　、リー＆閂、Ｊ、ミラーＴｅ
ｔｒａｈａｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９ｇ４．２５．９
２７の方法による式Ｖの酸塩化物の製造を立証すること
にある。 Ａ）　　Ｒ−５・オキソ−４−（塩化アセチル）−３−
オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エ
ステル塩化チオニル（２０ｍｌ）をＲ−５−オキソ−４
−酢酸−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニ
ルメチル）エステル（９，８ｇ、　３５．１　ｍｍｏｆ
）に加え、１０分間還流させた。ついて、溶液を冷却し
、乾燥したＮ２流を用いるブロー処理により残留物を得
た。続いて、その残留物を減圧濃縮し、淡い黄色の油を
得た（ｌｏ、４ｇ＞　、　’）ｌ　ＮＭｋ　（！ｌＯＭ
Ｈｚ、　ＣＤＣ１３）６３．５　（２，ｄ）４．２　８
（ｌ、ｔ）５．ｌ（２，ｓ）５．２５（１，ｄｄ）７．
２（５，ｓ）。 Ｂ）　　Ｓ・５−オキソ−４−（塩化アセチル）−３−
オキサゾリジンカルボン１％ｆ　、３−（フェニルメチ
ル）エステル上と同じ方法を用い、塩化チオニル（ｔｓ
ｍＤおよび５−５−オキソ−４−酢ｖ−３−オキサゾリ
ジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル（１
０，１ｇ、　３Ｇ＋１引）１）から１０．８ｇの黄色い
油を得た。 Ｃ）　　Ｒ，５−５−オキソ−４−りα−メチル−塩化
アセチル）−３−オキサゾリジンカルホンｉ！　、３−
（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、塩化チオニル（１５ｍ１）および
Ｒ，Ｓ・５−オキソ−４−（α−メチル−塩化アセチル
）−３−オキサゾリジンカルボン１．３−（フェニルメ
チル）エステルから７．４ｇの麦わら色の油を得た。 Ｄ）　　Ｒ・５−オキソ−４−（塩化ブチル）−３−オ
キサソリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エス
テル上と同じ方法を用い、塩化チオニル（８ｍｌ）およ
びＲ−５・オキソ−４−ブチル酸−３−オキサゾリジン
カールボン酸、３−（フェニルメチル）エステル（５，
８ｇ。 １８．９　ｍｍｏｌ）から０．１ｇの無色の油を得た。 例１ｖ この例の目的は、反応経路■のステップＤに示す共役技
法ならひにＪ、Ｍ、バスレフ）、Ｎ、コリニョン＆Ｐ、
サビニヤツク　Ｃａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　１９７９．
５７．３２１６の方法を用いろ、保護された状態の式Ｖ
１１のベータケトンホスホナートの製造を立証すること
にある。 Ａ）　　Ｒ−４−［３−（ジェトキシホスフィニル〉−
２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジ
ンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステルＮ２下
てＴＨＦ　（２５０ｉｔ）中にジエチルメチルホスホナ
ー）　（２５，１ｇ、　ｌ’６５　ｍｍｏｌ）を溶解さ
せ、−６５゛Ｃまで冷却した。ヘキサン中の２．７Ｍ　
ｎＢｕＬｉ　（６１ｍ１６５　ｍｍｏｌ）を１５分にわ
たり滴下状態で溶液に加え、温度を一６５℃に維持しな
がら、さらに１０分間撹拌した。ヨウ化鋼（Ｉ）　（３
４，７ｇ、　１８２　ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合
物を一３０℃まで温めてから、もう１時間撹拌した。つ
いて、−３０℃の温度を保つように、エーテル（２５０
ｍｌ）中のＲ−５−オキソ−４−（塩化アセチル）−３
−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル）
エステル（５４，２ｇ。 １８２　ｍｍｏｌ）を滴下状態で加え、得られた混合物
をさらに１８時間撹拌した。ついて、反応体を水中（７
５０ｍｌ）に注ぎ、水性混合物をジクロロメタン（３に
２５０　ｍｌ）を用いて抽出した。ついで、有機抽出物
を結合させ、セライト床を通してろ過し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳ（１４）　、蒸発させて、淡い黄色の油を得た。１
００％の酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより無色の油、ｗｔ、３１．９　
ｇを得た。ｔ）Ｉ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
５）６１．２４　（６，ｔ）　２．９５（２，ｄ）　３
．３２　（２，ｍ）　３．９８　（４，ｍ）。 ４．１５　（＋、ｍ）　５．１　（２，ｓ）　５．３５
　（２，ｄｄ）　７．２８（５，５）：ＭＳ　（ＣＩ）
、　Ｍ／Ｚ　４１４　（ＭＨｚ）。 Ｂ　）　　５−４−　［３−（ジェトキシボスフィニル
）−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−オキサソ
リジンカルホン酸、３−（フェニルメチル）エステル上
と同じ方法を用い、ＴＨＦ　（５０ｍｌ）およびエーテ
ル（５０慣１）中の５−５−オキソ−４−（塩化アセチ
ル）−３−オキサゾリジンカルボンＭ、３−（フェニル
メチル）エステル（１０，８ｇ、　３６．３　ｍｍｏｌ
）　、メチルジエチルホスホナート（５，０ｇ、　３３
　ｍｍｏｌ）　、２．７閂ｎＢｕＬｉ（１２，２ｍｌ　
、　３３　ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｆｌＡ　（＋）　（
６，９１ｇ、　３（３，３ｍｍｏｌ）から無色の油、ｖ
ｔ　５．Ｏｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ｔ：ＱＣ１３）　　６
１．２５　　（６，ｔ）２．９５（２，ｄ）３．３２　
　（２，ｍ）　　３．９８　　（４，ｍ）　　４．１５
　　（＋、ｍ）　　５．１　　（２，ｓ）５．３５　　
（２，ｄｄ）７．２８　　（５，ｓ）：　　ＭＳ　　（
ＣＩ）、Ｍ／Ｚ　　４１４　　（ＭＨｚ）。 Ｃ）　　４−［３−（ジェトキシホスフィニル）−１−
メチル−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−ジエ
チルホスホナート）−３−オキサゾリジンカルボン酸、
３−（フェニルメチル）エステル 上と同じ方法を用い、　Ｔ）ＩＦ　（４０ｍｌ）および
エーテル（４０ｍｌ）中の５−オキソ−４−（α−メチ
ル塩化アセチル）−３−オキサソリジンカルホンＭ、３
−（フェニルメチル）エステル（７，４ｇ、　２３．７
　ｍｍｏｌ）　、ジエチルメチルホスホナート（３，２
８ｇ、　２１．５　ｍｍｏｌ）、２．７Ｍ　ｎＢｕＬｉ
　（８，０ｍｌ、２１．５　ｍｍｏｌ）およびヨウ化鋼
（１）　（４，５Ｌ　２３．７　ｍｍｏｆ）から３．１
７　ｇの無色の油を得た。ＩＨＮＭＲ（９０Ｍｌ１２．
　ＣＤ（＋３）６１．２　（６，ｔ）１．４　（３，ｄ
）　２．９５　（２，ｄ）　４．１　（４，ｍ）　　５
．１　（２，ｓ）　５゜２５　　（２，ｄｄ）７．２５
　　（５，ｓ）ＭＳ　　（ＣＺ）＋　　Ｍ／Ｚ　　４２
８　　（ＭＨｚ）。 Ｄ）　　４−［３−（ジェトキシホスフィニル）−１，
３−ジメチル−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３
−オキサゾリジンカルボン酸、−３−（フェニルメチル
）エステル 上と同じ方法を用い、ＴＨＦ　（５０ｍｌ）およびエー
テル（５０ｍｌ）中の５−オキソ−４−（α−メチル塩
化アセチル）−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（
フェニルメチル）エステル（（ｉ、９　ｇ、　２２ｍｍ
ｏｌ）　、ジエチルエチルホスホナート（３，３２ｇ、
　２０　ｍｍｏｌ）　オよびヨウ化鋼（Ｉ）　（４，１
９ｇ、　２２　ｍａ＋ｏｌ）から２．１ｇノ無色ノ油を
得た。’ＩＩ　ＮＭＲ（３００Ｍ）１２．　ＣＤＣｌ５
）　１．１（６，ｏｒ）　１．１２　（３，ｍ）　１．
９６　（３，ｍ）　３．４　（１，ｍ）　　３．６（１
，ｍ）　４．２５　（１，ｍ）　５．２　（２，ｓ）　
５．３５　（２，ｄｄ）　７．４（５，ｓ）、　ＭＳ　
（ＣＩ）　Ｍ／Ｚ　４４２　（ＭＨｚ）。 Ｅ）　　Ｒ−４−［３−（ジェトキシホスフィニル）−
３−メチル−２−オキソプロピル］−５−オキソ−３−
オキサゾリジンカルボンＭ、３−（フェニルメチル）エ
ステル上と同じ方法を用い、Ｔ）ＩＦ　（３（Ｌ　ｍｌ
）およびエーテル（４０ｍｌ）中のＲ−５−オキソ−４
−（塩化アセチル）−３・オキサゾリジンカルボン酸、
３−（フェニルメチル）エステル（４，７９ｇ、　１６
．１　ｍｍｏｌ）　、エチルジエチルホスホナート（２
，４３ｇ、　１４．６　ｍｍｏｌ）　、２．７Ｍ　ｎＢ
ｕＬｉ　（５，４０ｍｌ、　１４．６　ｍｍｏｌ）およ
びヨウ化銅（１）（３１ｇＨ１１３，ｌ　ｍｍｏｌ）か
ら２．１　ｇの透明な油を得た。 ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　１．２　（
６，ｍ）　１．２５　（３，ｓ）　３゜１（＋、ｎ＋）
　３．８　（＋、ｍ）　　４．０５　（４，＋ｗ）　５
．１　（２，ｓ）　５．２５（２，ｄｄ＞　７．２　（
５，ｓ）　ＭＳ　ＣＩ　Ｍ／Ｚ　４２Ｂ　（ＭＨ＋）。 Ｆ）　　Ｒ−４・［５・（ジェトキシホスフィニル）−
４−オキソペンチル］−５−オキソ−３・オキサゾリジ
ンカルボン酸、３−（フェニルメチル）エステル上と同
じ方法を用い、ＴＨＦ　（５０ｍｌ）およびエーテル（
５０ｍｌ）中のＲ−５・オキソ−４−（塩化ブチル）−
３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェニルメチル
）エステル（１３，１ｇ、　１８．７　ｍｍｏｌ）　、
メチルジエチルホスホナート（２，ｌｉ　ｇ、　１７　
ｗ＋ｍｏｌ）　、２．７Ｍ　ｎ８ｕＬｉ（０，３ｉｆ、
　１７　ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｔｆ４（Ｄ　（３，６
ｇ。 １Ｂ、？　ｎｕｌｌｏｌ）から透明な油、ｖｔ、　２．
５１　ｇを得た。 ’）ｌ　ＮＭＲ（３００ＭＨ２＋　ＣＤＬｌａ）δ　１
．３２　（６，ｔ）　１．５９　（２゜ｍ）　１．８０
（１，ｍ）　１．９９　（＋、ｍ）　　２．６１　（２
，ｍ）　３．０４　（２゜ｄ）　　４．１３　　（４，
ｍ）　　４．３５　　（＋、ｍ）　　５．２　　（２，
ｓ）　　５．３５　　（２，ｄｄ）７．４　　（５，ｓ
）。 例Ｖ この例の目的は反応経路■のス゛テップＥに示し。 た方法による式Ｉのベータケトンホスホナートの製造を
立証することにある。 Ａ）　　Ｒ・４−オキソ−５・ホスホノノルバリンＣＨ
２Ｃｌ２　（７５０ｍｌ＞およびアセトニトリル（７５
０ｍｌ）中にＲ−４−（３−（ジェトキシホスフィニル
）−２・オキソプロピル］−５・オキソ−３−オキサソ
リジンカルボン酸、３・（フェニルメチル）エステル（
２０，０ｇ。 ４８　ｍｍｏｆ）を溶解させ、乾燥したＮ２の雰囲気下
で０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルシリル（２７゜
６　ｍｌ、　２０．１　ｉｍｏｌ）を１０分にわた０滴
下状態で加え、得られた溶液を室温まで温め、４．５時
間攪拌した。ついで、水（２０ｍｌ）を加え、Ｎ２流を
用いて反応体をブロー処理して残留物を得た。その残留
物をＣＨ２Ｃｌ２　（２５０１１１１）および水（２０
０ｍｌ）中に溶かした。ついて、水の層をＣＨ２Ｃｌ２
　（１０ｘ　２０　ｍｌ）で洗い、ついでジエチルエー
テル（３ｘ　３００　ｍｌ）て洗った後、凍結乾燥によ
り黄色の粉末を得た。 この粉末を最少量の水に溶かし、水を用いてバイオラド
社のＡＧ５０Ｗ−Ｘ８　Ｈ十形樹脂上で溶離した。ニン
ヒドリンの正の留分を凍結乾燥し、６．２８の灰色がか
った白の固形物を得た。この固形物を最少量の水に再び
溶かし、水を用いてバイオラド社のＡ３５０Ｗ−Ｘ４　
）１＋形樹脂を通して再度溶Ｉｎ、４．８　ｇ（１）白
の固形物、融点＋５４’　　（分解をともなう）を得た
。’ｔｌ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｏ２ｏ）３．０５
　（２，ｄｄ）３．３５　（２゜ｍ）　　４．２　　（
＋、ｍ）：　　３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、　　ロ２
０）　　１２．４　　（Ｓ）；８５　　（Ｆ、Ａ８）　
　Ｍ／Ｚ　　２＋２　　（ＭＨ＋）　　Ｃ５ＨｔｏＮＯ
ｅＰ　　Ｉ／２　　Ｎ２０の場合の分析、算定：　Ｃ，
２７，２８；　ｌ（、５，Ｑ４；　Ｎ、　６．４５゜検
出：　Ｃ，２７，２７；Ｈ，４，８２；　Ｎ、　６．３
５．　　熱重量分析による減量は４．８　ｗｔ、　１の
水に関連している。 Ｂ）　　５−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン上と
同じ方法を用い、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）および
アセトニトリル（３０Ｏｎ＋Ｉ）中の５−４−［３−（
ジェトキシホスフィニル）・２−オキソプロピル］−５
−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フェ
ニルメチル）エステル（５，０ｇ、　１２　ｍａ＋ｏｌ
）およびヨウ化トリメチルシリル（６，９ｍｌ、　４８
　ｍｍｏｌ）から０．２８　ｇの白い固形物を得た。融
点１５５℃（分解をともなう）　、　’ＨＮＭＲ（３０
０Ｍｌｌｚ、　０２０）　３．０５　（２゜ｄｄ）　３
．３５　（２，ａｔ）　４．２　（１，＋ｅ）；　３１
ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、　Ｄ２０）　１２．４　ＭＳ
　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　２１２　（Ｍｏ＋）、　　Ｃ５
ＨｔｏＮＯｅＰ１／２１１２０の場合の分析、算定：　
Ｃ，２７，２８；　Ｉ＋、５．０４゜Ｎ、　６．４５．
４！４出：　　Ｃ，２７，０７；　１１．４．９８；　
Ｎ、　Ｇ、３７゜熱重量分析による減量は３．９　ａｔ
４の水に関連している。 Ｃ）　　３．４−ジメチル・４−オキソ−５−ホスホノ
ノルバリン 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（１００ｍｌ）お
よびアセトニトリル（１００ｍｌ）中の４−　［３−（
ジェトキシホスフィニル）−１，３−ジメチル−２−オ
キソプロピル］−５−オキソ−３−オキサゾリジンカル
ボン酸、３−（フェニルメチル）エステル（２，０ｇ、
　４．５　ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（
２，６ｍｌ、　１８．１　ｍｍｏｌ）から２１．４　ｍ
ｇの白い固形物を得た。融点？２’　　（分解をともな
う〉。−ＨＮＭＲ１，２５（６，ｍ）２．４９　（１，
１ｍ）　４．２２　（１，ｍ）；　”ＰＮＭＲ（１２１
Ｍ）１２．０２０）１６．１　　（Ｓ）；　　ＭＳ　　
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　　２４０　　（Ｍ）ｌ＋）、Ｃ７Ｈ
Ｉ４ＮＯ６Ｐ１／２　Ｎ２０の場合の分析、算定：　　
Ｃ，３５，１５１１，５，９０゜Ｎ、　５．８６．検出
：　　Ｃ，３４，１３；　Ｈ，５，１６；　Ｎ、　５．
２２゜熱重量分析による減量は？、３　ｗｔ、Ｘの水に
関連している。 Ｄ）　　３−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバ
リン上と同し方法を用い、ジクロロメタン（２００ｍｌ
）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）中の４−　［３
−（ジェトキシホスフィニルｌｌ−メチル・２−オキソ
プロピル］−５−オキソ−３−オキサソリジンカルボン
酸、３−（フェニルメチル）エステル（３，１７ｇ、　
７．４　ｍｍｏｆ）およびヨウ化トリメチルシリル（４
，３ｍｌ　、　３０．２讃ｍｏｌ）から３１０　ｍｇの
白い固形物を得た。融点１４５６（分解をともなう）　
、　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　０２０）δ１．３５
　（３，ｄ）　３．２１　（２，ｄｄ）　３．６１　（
６，■）　４．３５　（１，ｍ）；　３１ＰＮＭＲ（１
２１ＭＨｚ、　Ｃ２１））　１１．９０：　（ＭＳ　Ｆ
ＡＢ）　２２６（ＭＨｚ）、　Ｃ６Ｈ１２ＮＯ６Ｐ　１
／２　Ｎ２０の場合の分析、算定：Ｃ，３０，７８；　
Ｈ，５，６０，Ｎ、　５．９８．検出：　　Ｃ，３０，
９０；Ｈ，５，４８；　Ｎ、　５．９３．　　熱重量分
析による減量は４゜３　ｗｔ４の水に関連してい、る。 Ｅ）　　Ｒ−５−メチル・４−オキソ−５−ホスホノノ
ルバリン 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）お
よびアセトニトリル（１５０ｍｌ）中のＲ−４−［３−
（ジェトキシホスフィニル）・３−メチル・２−オキソ
プロピル］−５−オキソ−３−オキサソリジンカルボン
酸、３−（フェニルメチル〉エステル（２，１ｇ、　４
．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（２，９
ｍｌ、　２０．４　ｍｍｏｌ）から７０ｍｇの白い固形
物を得た。融点１４０゛（分解をともなう）　、　ＩＨ
ＮＭＲ（３０（ｌ　ＭＨｚ、　Ｃ２０）１．３５　（３
，ｍ）　３．３１　（２，ｍ）　３．５４　（＋、ｍ）
　４．２８　（１，ｍ）３１ＰＮＭＲ（１２１Ｍｌｌｚ
、　Ｃ２１））δ１ｌＬ３　（Ｓ）；ＭＳ　（ＦＡＢ）
Ｍ／Ｚ　２２＋＋　（ＭＨｚ）、　Ｃ６ＨＩ２ＮＯ６Ｐ
　Ｉ／２　Ｎ２１−、＋の場合の分析、算定：　Ｃ，３
０，７８；　Ｈ，５，ＧＯ，Ｎ、　５．９Ｂ、検出：Ｃ
９３０，４５；　Ｈ，５，２４；　Ｎ、　５．８［３，
熱重量分析によろ減量は５．２モル２の水に関連してい
る。 Ｆ）　　Ｒ−２−アミノ−６−オキツーツーホスホノへ
ブタン酸 上と同じ方法を用い、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）お
よびアセトニトリル（１５０ｍｌ）中のＲ−４−［５−
（ジェトキシホスフィニル）−４−オキソペンチル］−
５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸、３−（フ
ェニルメチル）エステル（２，５ｇ、　５．７　ｍ１ｏ
ｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（３，２ｍｌ、　２
２．８　ｍｍｏｌ）から４００　Ｂの白い固形物を得た
。融点８２６（分解をともなう）。’ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、　ｄ６０Ｍｓｏ）　１．６５　（２，ｍ）　１
．９０　（２，ｍ）　２．８　（２，ｍ）　３．１　（
２，Ｅｌ）　４．４（Ｉ９Ｍ）：　３１Ｐ　ＮＭＲ（１
２１ＭＨ２，Ｄ２＋））　９−３（ｓＧ　ＭＳ　（ＦＡ
Ｂ）　２４０　（ＭＨｚ）、　Ｃ７Ｈ１４ＮＯ１ｉｌ’
の場合の分析、算定：（、３５，１５；　Ｈ，５，９０
，Ｎ、　５．８６．検出：　ｌ：、　３５．３８；Ｈ，
５，６０；　Ｎ、　５．８０゜ 例ｖ１ この例の目的は、反応経路Ｉ１１に示した方法を用いる
、Ｂがピペラジン誘導体により表される式Ｉのベータケ
トンホスホナートの製造を立証することにある。 ４−（２−オキソ−３−ホスホノプロピル〉−２−ピペ
ラジンカルボン酸 水（２５ｍｌ）およＵ８０％の水酸化・ナトリウム（１
゜４　ｇ＞中にピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩１．
２ｇ（７，２１１１１１０１）を溶かし、ジメチル−１
−１０モー２−メトキシプロペニルホスホナート（２，
４ｇ、　９．３　ｍｍ。 １）を加えた。得られた溶液をＮ２の雰囲ス下て１８時
閂攪拌し、ついでＩＭＨｃＩを用いてｐＨ３，０まで酸
性化した。Ｎ２流を用いて反応体をブロー処理して残留
物を得た。、ついで、残留物を最少量の水に溶かし、水
を用いてバイオラド社のＡｇ　ｌ　−Ｘ）（アセタート
形樹脂から溶離した。ニンヒドリンの正の留分を凍結乾
燥させ、還流するｌｉＭＨｃＩ　（５０ｍｌ）ｒ：用Ｌ
’で６時間加水分解を実施した。反応体を７０−処理し
て得られた残留物をアンバーライト社のＣＧ−！５０イ
オン交換樹脂から水を用いて溶離し、凍結乾燥により７
１　ｍｇの白い固形物を得た。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ　、　　ロ。０）　８３．０２　　（２，ｄ）　　３
．３−３．６　　（３，ｍ）　　３．６−３．８（２，
ｍ）　３．７　（１，ｍ）３．７１　（２，ｍ）、　３
１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ。 （１２０）　＋２．２５゜ 例Ｖｌｌ この例の目的は、ＩＪ、ショルコフ、■、グロス、ｋ、
−０，ウエストファーレンおよび（−、デング、５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　Ｉ！Ｊ旧、９６９に開示された方法を用
いる、式１におけるベータ置換ベータケトンホスホナー
トのすべての製造を立証することにある。 ２−メチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンの合
成ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（
６，８ｍｌ；　１３５．ｌ　ｍｍｏｌ）　、＠酸マグネ
シウム（６ｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）に
り、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩 （１０，０ｇ；　６５．１　ｍｍｏｌ）を加え、１８時
間室温で撹拌した。固形物をフィルターで除去し、ろ過
液をエーテル（２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の間に
分配した。有機層の分離、乾燥、蒸発により透明な油、
■を目、３　ｇを得た。ｔＨＮＭＲ（９０Ｍ）１２．　
ＣＤＣｌ５）８１．２（３，ｔ）　　１．４　　（３，
ｄ）　　４．０（１，ｍ）　　４．１　　（２，（＋）
　　７．４　　（５，ｌ１１）８．２　（Ｉ、ｓ’）。 油（２，６２ｇ；　１２．８　ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（
２００ｍｌ＞に加え、Ｉ／２時間−７８６に冷却した。 リチウムへキサメチルシリル７ミン（ヘキサン中の１．
ＯＭ　；　１２．８　ｍｍｏｌ）を加え、ｌ／２時間撹
拌した。ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のジメチル・３−７０モ
ー２−メトキシプロペニルホスホナート（３，３ｇ、　
１２．８　ｍｍｏｌ）を！７２時間にわたり滴下状態で
加え、得られた溶液を１８時間にわたり撹拌し、室温ま
でン星めた。ついで、反応体を水中（５００ｍ）に注ぎ
、酢酸エチル（２ｘ　５００　ｍｌ）を用いて抽出した
。有機抽出物の結合、乾燥（ＭｇＳ０４）および蒸発に
より得られた残留物に対して酢酸エチルを用いてシリカ
ゲル上でフラッジ】クロマトグラフィーを実施し、１．
８ｇの透明な油１を得た。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤｔ：１３）　　１
．２３　　（３，＋ｔ）　　１．４９　　（３，ｓ）３
．３−３．８　（ＩＩ、ｍ）　４．１９　（＋、ｑ）　
４．４９　　（１，ＩＩ）　７．５（ｍ、５）　８−３
２　（１，ｓ）。 ６Ｍ１ｌＣｌ　（４００ｍｌ）を油（１，８ｇ、　４．
６　ｍｍｏｌ）に加え、混合物を沸騰するまで加熱し、
６時間Ｎ２の雰囲気下で還流させた。ついで、溶液を蒸
発させて残留物を得た。残留物をエタノール（ＩＯｍｌ
）中に溶かし、イソプロピルアルコール（３ｍｌ）およ
びプロピレンオキシド（１ｍｌ）を加えた。こうして得
られた固形物をろ過し、乾燥させた。ｗｔ、　０゜７５
ｇ、融点１３０’　　（分解をともなう）。’ＨＮＭＲ
（３００ＭＨ２，Ｄ２０）　　１．５５　　（３，ｓ）
３．０５°（１，ｄｄｄ）　　３．４５（１，ｄｄ）；
ＭＳ　（ＦＡＲ）　？Ｉ／２２２Ｇ　（Ｍｔ（＋）。 例Ｖ この例の目的は、ホスホナートエステルの部分が最終生
成物に保持されるような部分的加水分解を立工正するこ
とにある。 ５−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）・４−オキソ
ノルバリン Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（
３，１ｇ、　１１、（３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（５０ｗ
＋＋）中に溶かし、Ｎ２の乾燥雰囲気下で一７８゛　ま
で冷却した。 ／＼キサン（１２ｍｌ、　１２　ｍｍｏｌ）中のＩＭの
リチウムヘキサメチルシリルアミンを加え、得られたオ
レンジ邑の溶液を１／２時間 ＝７８゛で撹拌した。ジメチル−３−７０モー２−メト
キシプロペニルホスファ−）　（３ｇ、　１２ｍｍｏ　
ｌ　）を加え、溶ｌαを情拌し、１８時間にわたり室温
まてｊＭめた。ついて、反応体を水中（２００ｍｌ）に
注ぎ、酢酸エチル（２＼２５０　ｍｌ）を用いて抽出し
た。有機抽出物の結合、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）および蒸発
により残留物を得た。酢酸エチル、ヘキサン（７５：２
５）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより３．２ｇの明るい黄色の油が得られた。 ＩＭＨｃＩ　（５０ｍｌ）を油（２，６３ｇ、　５．９
　ｍｍｏｌ）に加え、１．５時間還流させた。この溶液
を蒸発させて得た残留物を水を用いてバイオラド社の５
０１＋１：Ｘ８１（＋樹脂上で溶離し、Ｏ，０５ｇの白
い固形物を得た。融点１１１（分解をともなう〉。Ｉｌ
ｌ　ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　Ｄ２１））６３．１５
　　（＋、ｄ）　　３．４５　　（１，ｍ）　　３．６
１　　（３，ｄ）　　４．３１　　（１，ｍ）；　ＭＳ
　（ＦＡＢ）　Ｍ／Ｚ　２２６　（ＭＨ＋）　Ｃ６Ｈ，
１２Ｎｌ）６Ｐｌ／２１１２０（７）場合の分析、算定
：　Ｃ，３０，７８；　Ｈ，５，ＧＯ，Ｎ、　５Ｊ８゜
検出：　　Ｃ，３１，１１；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、　
６．０？。 例１ｘ この例は式１ａのオキシムの製造を立証するものである
。 Ａ）　　４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノル
バリン ５ｍｌの水中で、１．０ｇの酢酸すトリウム（１２，２
ｍｍｏ　ｌ　）および０．５０　ｇのヒドロキシルアミ
ン・ＨＣＩ（７，２ｍ−ｍｏｌ）とともに、０．２５ｇ
のｌ’！−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン（１，
１ｍｍｏｌ）を４０゛Ｃて−Ｂ免撹拌した。）ＩＰＬｃ
により始発物質が消えたことで反応が完了したことが判
明した。反応混合物をり、１．水を用いてセファデック
スＧ−１０カラムを通してＮ　Ｚ’Ｌした。ついて、ニ
ンヒドリンの王の留分の結合、およびイ東結乾燥による
縮合により、１５３　ｍｇ　（５９％）の ４−（ヒドロキシイミノ）−５−ホスホノノルバリンを
白い吸湿性固形物として得た。融点１２８℃（分解をと
もなう）。無水物として算定：　　Ｃ，２６，５６；　
Ｈ。 ４．９０；　Ｎ、　１２．３９．検出：Ｃ１２１，１３
；　　Ｈ，４，４５，Ｎ、　　０．８５．　ＴＧＡ：　
！１．７＄ｃ７）減ｆｆ１．ＦＡＢ　ＭＳ　Ｍ＋Ｈ２２
７，１：　３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（Ｃ２０）　ＩＨ：
　４．２５　Ｍ。 ４．１５　Ｍ　（合計Ｉ　Ｈ）　３０　Ｍ（２Ｈ）、　
３．１　Ｍ（２１＋）　３１Ｐ（ＩＨテカツブル）：　
１４．）ｌ、　１５、７５；　１３仁：　３２−３４　
［１，３８゜５５、１５７０．１７７゜ Ｂ）　　４−（メトキシイミノ）−５−ホスホノノルバ
リン ０．２１　ｇのＲ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリ
ンと０゜５ｇの０−メチルヒドロキシルアミン・ＨＣＩ
を例ＩＸ（Ａ）と同様に反応させ、４−（メトキシイミ
ノ）−５−ホスホノノルバリンを白い吸湿性固形物とし
て得た。融点１７０℃（分解をともなう）。（５２％）
。算定：　　（：、　３０．０１；Ｈ，５，４６；　Ｎ
、　１１、６７、検出：　　Ｃ，２＋、２２；　Ｈ，４
，４８；Ｎ、　８．１０．　Ｔｇ分析で６．１％の減量
、　ＦＡＲＭＳ：　Ｍｉ１１２４１．１．３００　ＭＢ
２：ＩＩｌ（０２０）：　４．Ｉ　Ｍ（Ｉｌｌ）、　３
．８５　Ｄシン／アンチ（３Ｈ）、　３．０　Ｍ（２１
）　２．９Ｍ（２８）　３１Ｐ（ＩＨデカップル）　＋
５　＋　１０．４　（シン／アンチ）。 Ｃ）４−［（フェニルメトキシ）ゴミノコ−５−ホスホ
ノノルバリン ０．２ｇのに−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン、
０゜５ｇの０−ベンジルヒドロキシアミン・ＨＣＩを例
Ｉ　Ｘ　（Ａ）と同様に反応させ、４−［（フェニルメ
トキシ）イミノ］−５−ホスホノノルバリンを白い吸湿
性の粉末として得た。融点＋５３’　　（分解をともな
う）、１００ｍｇ　　（３３％）。算定：　（、４５，
５８；　Ｉｔ、　５．４２；　Ｎ、　８゜８６、検出：
　　Ｃ，４０，０８；　　Ｉ＋、　４．８１；　Ｎ、　
７．６７；　７２分析で９．８％の滅１１　、　ＦＡＲ
ＭＳ：　Ｍ＋Ｈ３１７，１，３００ＭＨ２Ｉ１１（０２
０）　７．４５　Ｍ（５Ｈ）　５．１５０　（２＋１）
　４．１　Ｍ　（１Ｎ）。 ３．０　Ｍ（２Ｈ）、　２．９　Ｍ　（２Ｈ）。 Ｄ）　　４４（２’−フェニルエトキシ）イミノ］−５
−ホスホノノルバリン ４−［（２’−フェニルエトキシ）イミノ］−５−ホス
ホノノルバリンは、例ＩＸ　（Ａ−Ｃ）に示した方法を
用いて製造できるが、始発物質としてＲ−４−オキソ−
５−ホスホノノルバリンと０−（２−フェニルエチル）
ヒドロキシルアミン塩酸塩を置換する。 例Ｘ この例はＭがヒドラゾンであるような式１ａの化合物の
製造を立証するものである。 ４−（ヘンシルヒドラジノ）−５−ホスホノノルバリン
は、例ＩＸ（Ａ−Ｃ）の方法を用いて製造できるが、始
発物質としてＲ−４・オキソ−５−ホスホノノルバリン
とペンジルヒドラジンニ塩酸塩を置換する。 例×１ この例は式１ａのエステルの製造を立証するものである
。 Ａ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンメチ
ルエステル 新たに蒸留した塩化アセチル（２５ｍｌ）を１５分にわ
たりＮ２の下て０　’Ｃで無水のメタノール（５００ｍ
１）に滴下状態で加えた。Ｒ−４−オキソ−５−ホスホ
ノノルバリン（１，２５ｇ）を加え、得られた混合物を
沸騰するまで加熱し、１６時間還流させた。この溶液の
縮合により得られた油を無水のメタノール（５００ｍｌ
）に溶かし、さらに溶液を１６時間還流させながら、ゆ
っくりしたＨＣＩの流れを溶液中に通した。こうして得
られた溶液を冷却し、Ｎ２流を用いるブロー処理により
残留物を得た。ついで、この残留物を水を用いてパイロ
ラド社の、％＋；ｌＸＲ２０Ｏ−４００メツシュの樹脂
（アセタート形）を通して溶離した。希望の生成物を含
む留分を凍結乾燥させ、５９０　ｍｇの白い固形物を得
た。融点８８°Ｃ（分解をともなう）、分析、算定：　
Ｃ，３２，０１；　Ｈ，５，３７；　Ｎ、　６．２２．
検出：　　ｃ、　３ｏ１１７：；　１１．５．９０　＄
；　１１゜５．８７　Ｌ　ＴにＡＡｌ１５．７　ｍｏｌ
　％、　ＭＳ（ＦＡＢ）　Ｍ／Ｚ　２２６（Ｍｔｌ＋）
、　３００　Ｍｌｌｚ　’ＨＮＭＲ（Ｃ２０）　４．４
２　（ＩＩｌ、　ｅ）　３．）３２　（３１１，Ｓ） ３．５１　（２Ｈ，ｍ）　３．１４　（２１１，ｄｄ）
、　３１Ｐ　ＮＭＲ（０２１）Ｉ、　ＩＨデカップル）
　　１１．４１３１１Ｉｌ＋。 Ｂ）　　Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエチ
ルエステル Ｒ−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン（０，５ｇ）
を無水のエタノール（２５０ｍｌ）に加え、得られた混
合物を無水の■引を用いて飽和させた。この混合物を５
時間還流させ、ついで冷却と蒸発により残留物を得た。 この残ｗｔｍを水中（１００ｍｌ）に溶かし、ついで凍
結乾燥により白の固形物を得た。融点９８℃（分解をと
もなう）。分析、算定：Ｃ，３０゜５０；　Ｈ，５，４
９；　Ｎ、　５．０８．検出：　　Ｃ，２９，５１；　
Ｈ，５゜６り；　Ｎ、　５．０４．　ＴＧＡ減Ｉｔ　Ｏ
，４ｍｏｌ　Ｌ　ＭＳ（ＦＡＢ）　Ｍ／２７４０　（Ｍ
Ｈ＋）、　３００　Ｍｎ２　ＩＮ　ＮＭＲ（ＣＤ。Ｉ）
）　４．４２　（ＩＨ，ｔ）４．２９　　（２Ｈ，ｑ）
　　３．５１　　（２Ｈ，ｍ）　　３．２５　　（２Ｍ
、ｄ）１．２８　　（３１１゜ｔ）、　３１Ｐ　ＮＭＲ
（１１゜ｌ’Ｌ　ＩＨデカップル）　　１４．６　ｐｐ
ｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、または−Ｃ
   Ｆ＿３により表され；Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独
   立に水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シクロアルキル、
   アルキルフェニル、−ＣＦ＿３、フェニルまたは置換さ
   れたフェニルにより表され；ＭはＮ−Ｏ−Ｒ＿３または
   Ｎ−ＮＨ−Ｒ＿３により表され、式中Ｒ＿３は水素、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルまたはアルキルフェニルにより表
   され；Ａはメチレンまたはトリメチレン橋かけ基により
   表され、そのいずれもを−ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキル、シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル
   、置換されたフェニルからなる群から選ばれる２つまで
   の置換基で任意付加的に置換することができ、Ｂは次の
   置換基のひとつにより表される： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又はＨ＿２Ｎ−ＣＸ−ＣＯＯＺ 式中Ｚは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シクロアルキ
   ル、トリアルキルアミノ、アルキルフェニル、フェニル
   、または置換されたフェニルにより表され；Ｘはアルキ
   ル、アルキルフェニル、またはトリフルオロメチルであ
   る；〕その製薬上許容できる酸付加塩；その製薬上許容
   できる塩基付加塩、その光学異性体；その幾何異性体お
   よびその互変異性体 ただし、ａ） I において、Ｒ、Ｒ＿１、お よびＲ＿２が水素であり、Ａは置換されていないメチレ
   ンであり、ＢはＨ＿２Ｎ−ＣＸ−ＣＯＯＺにより表され
   、式中ＺおよびＸは水素であればその場合、化合物はそ
   のＬ−異性体として存在せず；ｂ）Ｒ、Ｒ＿１およびＲ
   ＿２により表される置換基の少なくともひとつは水素原
   子でなければならず、ｃ）Ｂがピペラジン誘導体または
   α−置換アミノ酸のいずれかにより表される場合は、Ｒ
   ＿１およびＲ＿２により表される置換基の少なくともひ
   とつは水素原子でなければならず、ｄ）Ｂがオキサゾロ
   ン誘導体により表される場合は、Ｒは水素でなければな
   らない。 ２、Ａがメチレンにより表される特許請求の範囲第１項
   に従う化合物。 ３、Ａがトリメチレンにより表される特許請求の範囲第
   １項に従う化合物。 ４、Ｒが水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルにより表さ
   れる特許請求の範囲第２項に従う化合物。 ５、Ｒ＿１が水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルにより
   表される特許請求の範囲第４項に従う化合物。 ６、ＢがＨ＿２Ｎ−ＣＸ−ＣＯＯＺにより表される特許
   請求の範囲第１項に従う化合物。７、Ｂが次式により表
   される特許請求の範囲第１項に従う化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ８、Ｘが次式により表される特許請求の範囲第１項に従
   う化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ９、Ｚが水素により表される特許請求の範囲第６項に従
   う化合物。 １０、前記のメチレンがＣ＿１＿−＿４アルキルと置換
   される特許請求の範囲第２項に従う化合物。 １１、必要とする患者に拮抗量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、または−Ｃ
   Ｆ＿３により表され；Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独
   立に水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シクロアルキル、
   アルキルフェニル、−ＣＦ＿３、フェニルまたは置換さ
   れたフェニルにより表され；Ａはメチレンまたはトリメ
   チレン橋かけ基により表され、そのいずれもを−ＣＦ＿
   ３、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シクロアルキル、アルキ
   ルフェニル、フェニル、置換されたフェニルからなる群
   から選ばれる２つまでの置換基と任意付加的に置換する
   ことができ；ＭはＮ−Ｏ−Ｒ＿３またはＮ−ＮＨ−Ｒ＿
   ３により表され、式中Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルまたはアルキルフェニルにより表され；Ｂは次の
   置換基のひとつにより表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はＨ＿２Ｎ−ＣＸ−ＣＯＯＺ 式中Ｚは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シクロアルキ
   ル、トリアルキルアミノ、アルキルフェニル、フェニル
   、または置換されたフェニルにより表され；Ｘはアルキ
   ル、アルキルフェニル、またはトリフルオロメチルであ
   る；〕その製薬上許容できる酸付加塩；その製薬上許容
   できる塩基付加塩、その光学異性体〔ただし、ａ）Ｒ、
   Ｒ＿１およびＲ＿２ により表される置換基の少なくともひとつは水素原子で
   なければならず、ｂ）Ｂがピペラジン誘導体またはα−
   置換アミノ酸のいずれかにより表される場合は、Ｒ＿１
   およびＲ＿２により表される置換基の少なくともひとつ
   は水素原子でなければならず、ｃ）Ｂがオキサゾロン誘
   導体により表される場合は、Ｒは水素でなければならな
   い。〕 の化合物を投与することからなる、ＮＭＤＡレセプター
   複合体に対する興奮性アミノ酸の影響に拮抗するための
   方法。 １２、必要とする患者に抗てんかん作用量の特許請求の
   範囲第１１項に従う化合物を投与することからなるてん
   かんの治療方法。 １３、必要とする患者に有効量の特許請求の範囲第１１
   項に従う化合物を投与することからなる神経原性疾患の
   治療方法。 １４、必要とする患者に有効量の特許請求の範囲第１１
   項に従う化合物を投与することからなる、大脳組織に対
   する虚血性／低酸素性損傷を防止するための方法。 １５、不安除去量の特許請求の範囲第１１項に従う化合
   物を投与することからなる不安の治療方法。 １６、必要とする患者に鎮痛量の特許請求の範囲第１１
   項に従う化合物を投与することからなる、鎮痛効果を生
   み出すための方法。 １７、不活性担体との混合物中に有効量存在する特許請
   求の範囲第１項に従う化合物からなる特許請求の範囲第
   １項に従う組成物。 １８、前記の不活性担体が製薬上許容できる担体である
   特許請求の範囲第１７項に従う組成物。 １９、抗痙攣量の特許請求の範囲第１１項に従う化合物
   を投与することからなる筋痙攣の治療方法。 ２０、次式の化合物の製造方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、または−Ｃ
   Ｆ＿３により表され；Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独
   立に水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シクロアルキル、
   アルキルフェニル、−ＣＦ＿３、フェニルまたは置換さ
   れたフェニルにより表され；ＭはＮ−Ｏ−Ｒ＿３または
   Ｎ−ＮＨ−Ｒ＿３により表され、式中Ｒ＿３は水素、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルまたはアルキルフェニルにより表
   され；Ａはメチレンまたはトリメチレン橋かけ基により
   表され、そのいずれもを−ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキル、シクロアルキル、アルキルフェニル、フェニル
   、置換されたフェニルからなる群から選ばれる２つまで
   の置換基と任意付加的に置換することができ、Ｂは次の
   置換基のひとつにより表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼。 又はＨ＿２Ｎ−ＣＸ−ＣＯＯＺ 式中Ｚは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シクロアルキ
   ル、トリアルキルアミノ、アルキルフェニル、フェニル
   、または置換されたフェニルにより表され；Ｘはアルキ
   ル、アルキルフェニル、またはトリフルオロメチル；そ
   の製薬上許容できる酸付加塩；その製薬上許容できる塩
   基付加塩、その互変異性体、その光学異性体、およびそ
   の幾何異性体により表されるが、ただし、ａ）式 I に
   おいて、Ｒ、Ｒ＿１、およびＲ＿２が水素であれば、Ａ
   は置換されていないメチレンであり、ＢはＨ＿２Ｎ−Ｃ
   Ｈ−ＣＯＯＺにより表され、式中Ｚは水素であり；その
   場合、化合物はそのＬ−異性体として存在せず；ｂ）Ｒ
   、Ｒ＿１およびＲ＿２により表される置換基の少なくと
   もひとつは水素原子でなければならず；ｃ）Ｂがピペラ
   ジン誘導体またはα−置換アミノ酸のいずれかにより表
   される場合は、Ｒ＿１およびＲ＿２により表される置換
   基の少なくともひとつは水素原子でなければならず；ｄ
   ）Ｂがオキサゾロン誘導体により表される場合は、Ｒは
   水素でなければならず、本請求は下記の化合物を対象と
   する。 Ａ）Ｂがアミノ酸、アミノ酸の誘導体（すなわち、Ｈ＿
   ２Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＺ）またはオキサゾロン誘導体によ
   り表され、Ｒが反応経路 I に示した反応を実施する水
   素により表され、反応経路 I におけるＰｇはベンジル
   カルバマート保護基であり、Ｍは適当な陽イオンであり
   、ＹはＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、ＡおよびＺは上記のとおりであるような式 I Ａの化
   合物： 反応経路 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｂ）Ｂがピペラジンの部分により表され、Ｙ、Ｅ、Ｒ＿
   １、ＡおよびＺが上記のとおりであり、反応経路IIIに
   示した反応を実施するような化合物： 反応経路III ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 段階Ｃ、任意付加的 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｃ）Ｂが反応経路IVに示した反応を実施するα−置換ア
   ミノ酸（すなわち、Ｈ＿２Ｎ−ＣＸ−ＣＯＯＺ）により
   表され、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ａ、Ｒ＿１、ＡおよびＺは上記の
   とおりであるような化合物： 反応経路IV ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 段階Ｃ、任意付加的 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｄ）Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ、Ｂ、およびＭが上記のと
   おりであり、下記の反応経路を実施する式 I ａの化合
   物： 反応経路Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｅ）Ｂが置換されたアミノ酸であり、下記のもの▲数式
   、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等
   があります▼ の間でアルキル化反応を実施するとともに（式中Ａｌｋ
   はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｐｈはフェニルであ
   り、Ｙ、Ｅ、Ａ、Ｒ＿２およびＸは上記のとおりである
   ）、その生成物を酸性加水分解に付すような化合物。