JPH0313232B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
本発明は新規なピペラジン誘導体および該化合
物を有効成分とする医薬組成物に関する。更に、
詳しくは、一般式（） （式中R1は水素原子またはメトキシ基を表わし、
R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。） で示される１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸
付加塩および該化合物を有効成分とする脳血管障
害改善剤に関する。 脳血管障害は、大別すると脳出血、くも膜下出
血、脳梗塞、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症等
に分けられる。 これらの疾患においては、脳内の出血或いは血
栓、塞栓により脳実質の血流循環障害が生じ、神
経細胞活動のエネルギー源であるグルコースや酸
素が不足し虚血部位において機能的さらには器質
的障害がもたらされる。従つてこれらの疾患の治
療ならびに予防には、脳血流増加によつて虚血部
位へのグルコースおよび酸素供給をもたらす薬剤
や血栓形成に関与するとされている血小板凝集の
抑制作用を有する薬剤が有効である。 従来これら脳血管障害の治療、後遺症の治療、
再発防止、予後の改善などを目的に例えばシンナ
リジン、フマル酸ベンシクラン、シクランデレー
ト、マレイン酸シネパジド等種々の薬剤が臨床に
供せられている。 ところで１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン誘導体およびその医療への適用について
は既に報告されている。 例えば、フランス特許M1538号公報、更に特開
昭49−48687号公報には、１−ベンジル−４−ベ
ンズヒドリルピペラジンのベンジル基上に３，４
−メチレンジオキシ基或いは、４−ヒドロキシ基
を有する誘導体およびそれらの循環器系疾患治療
薬への適用が開示されている。特に下式で示され
る化合物はメジバジンという一般名でよばれ、そ
の２塩酸塩は、現在冠血管拡張剤として臨床に供
せられている。 また一方、フランス特許1303080号公報には下
式で示される化合物が記載されているものの、そ
の医薬用途については何ら開示されていない。 本発明者らは、従来品に勝るすぐれた脳血管障
害改善作用を有する新規化合物を見い出すべく鋭
意研究を行つた結果、前記一般式（）で示され
る新規な１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピペ
ラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸付
加塩が上記目的に合致するものであることを見い
出し、本発明を完成した。 本発明の目的はすぐれた脳血管障害改善作用を
有する前記一般式（）で示される新規な１−ベ
ンジル−４−ベンズヒドリルピペラジン誘導体ま
たはその薬学的に許容される酸付加塩を提供する
ことにある。 本発明の化合物は具体的には、以下に列挙した
４化合物またはこれらの化合物の薬学的に許容さ
れる酸付加塩であり、酸付加塩としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、あ
るいはマレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン
酸などの有機酸との塩を挙げることができる。 ●１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（４
−フルオロベンズヒドリル）ピペラジン ●１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−〔ビ
ス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペラジ
ン ●１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジン ●１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピ
ペラジン 本発明の化合物は動物実験の結果、すぐれた脳
血流増加作用のみならず、血小板凝集抑制作用な
らびに血栓性致死防禦作用を有することが明らか
となつた。 例えば犬を用いた静脈内投与実験に於いて、本
発明の化合物は、従来の代表的な脳血管障害改善
剤であるシンナリジンよりも持続性のすぐれた、
強力な脳血流増加作用を有することが示されてい
る（後述の試験例１参照）。 加えて本発明化合物はマウスにアドレナリンお
よびコラーゲンを同時に静脈内投与することによ
つて惹起される血栓性致死を防禦することも明ら
かになつた（後述の試験例２参照）。 これらの事実は、本発明の化合物が脳血管障害
の治療薬ならびに予防薬として有用であることを
示すものであり、本発明はかかる薬剤の提供を今
一つの目的とするものである。 本発明の化合物は、以下の３つの方法（Ａ法、
Ｂ法、Ｃ法）によつて製造することができる。 （式中R1およびR2は前記に同じ。） に従つて、２，４−ジメトキシ（或いは２，３，
４−トリメトキシ）ベンズアルデヒド（）と一
般式（）で示される置換ベンズヒドリルピペラ
ジンとを反応させることによつて本発明の化合物
を製造することができる。 この還元的アルキル化反応は種々の条件下で実
施し得るが、以下に示す方法が簡便で好ましい。
即ち、式（）で示されるベンズアルデヒド誘導
体と式（）で示されるピペラジン誘導体とを、
溶媒を使うことなく加熱溶融したのち、ギ酸を添
加することにより還元的に縮合させる方法であ
る。この場合式（）で示されるベンズアルデヒ
ド誘導体は式（）のピペラジン誘導体に対して
等モルないしやや過剰量用いられ、ギ酸もピペラ
ジン誘導体に対し等モル〜３倍モル程度用いるの
が好ましい。反応温度は100℃〜150℃程度でよ
く、反応時間は一般に30分〜２時間程度である。 （式中R1およびR2は前記に同じ。Ｘはハロゲ
ン原子を表わす。） に従つて２，３，４−トリメトキシ（或いは２，
４−ジメトキシ）ベンジルハライド（）と式
（）で示されるピペラジン誘導体とを不活性有
機溶媒中、塩基の存在下に反応させることによつ
ても本発明の化合物を製造することができる。こ
の場合ベンジルハライド誘導体（）はピペラジ
ン誘導体（）に対して等モルないしやや過剰量
用いられ、また反応溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、メタノール、エタノールなどが、
また塩基としてはトリエチルアミンなどが好適に
用いられる。反応温度は50℃〜溶媒の沸点温度
で、反応時間は一般に１〜10時間程度である。 （式中R1、R2およびＸは前記に同じ。） に従つて、Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン或いはＮ−（２，４−ジメトキ
シベンジル）ピペラジン（）またはその塩と、
一般式（）で示される置換ベンズヒドリルハラ
イドとを反応させることによつて本発明の化合物
を製造することもできる。 前記式（）の化合物またはその塩と式（）
の化合物とから本発明の化合物を得るためには、
化合物（）またはその塩に対して化合物（）
を等モルないしやや過剰量用い、それらをベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の不活性有機溶媒中、
トリエチルアミン等の塩基の存在下に、50℃〜溶
媒の沸点温度で加熱することによつて行われる。
反応時間は通常６〜24時間の範囲である。 以上の各方法によつて生成する本発明の化合物
は、好ましくは前記した如き酸付加塩の形で反応
生成物中より単離・精製されるが、さらに必要に
応じて常法により遊離塩基あるいは他の種々の酸
付加塩に転換させることができる。 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験結
果を示す。 試験例 １ 脳血流増加作用 (イ) 供試化合物 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジン・
フマル酸塩（本発明化合物Ａ） １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペ
ラジン・２塩酸塩・2H2O（本発明化合物Ｂ） １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ン・フマル酸塩（本発明化合物Ｃ） １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕
ピペラジン・２塩酸塩（本発明化合物Ｄ） １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−ベンズヒドリルピペラジン・２塩酸塩（比
較化合物１…前記フランス特許1303080号公報
記載の化合物） メジバジン・２塩酸塩・H2O（比較化合物
２） シンナリジン（対照薬） (ロ) 試験方法 脳血流増加作用は椎骨動脈血流量を指標とし
て測定した。即ち、雌雄雑犬（体重11〜18Kg、
１群４匹）をペントバルビタール（30mg/Kg、
静注）で麻酔し、右椎骨動脈を周囲組織より剥
離して血流量測定用プローブを装着して電磁血
流計（日本光電、MFV−2100）に導いて経時
的に血流量を測定した。 供試化合物は20％ジメチルアセタミドを含む
２％酒石酸溶液に溶解して、各々１mg/Kgの用
量を右大腿静脈内に投与した。 (ハ) 結果 第１表に各供試化合物投与後0.5分、３分、
５分、10分、20分の椎骨動脈血流量増加率
（％）を示した。
物を有効成分とする医薬組成物に関する。更に、
詳しくは、一般式（） （式中R1は水素原子またはメトキシ基を表わし、
R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。） で示される１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸
付加塩および該化合物を有効成分とする脳血管障
害改善剤に関する。 脳血管障害は、大別すると脳出血、くも膜下出
血、脳梗塞、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症等
に分けられる。 これらの疾患においては、脳内の出血或いは血
栓、塞栓により脳実質の血流循環障害が生じ、神
経細胞活動のエネルギー源であるグルコースや酸
素が不足し虚血部位において機能的さらには器質
的障害がもたらされる。従つてこれらの疾患の治
療ならびに予防には、脳血流増加によつて虚血部
位へのグルコースおよび酸素供給をもたらす薬剤
や血栓形成に関与するとされている血小板凝集の
抑制作用を有する薬剤が有効である。 従来これら脳血管障害の治療、後遺症の治療、
再発防止、予後の改善などを目的に例えばシンナ
リジン、フマル酸ベンシクラン、シクランデレー
ト、マレイン酸シネパジド等種々の薬剤が臨床に
供せられている。 ところで１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン誘導体およびその医療への適用について
は既に報告されている。 例えば、フランス特許M1538号公報、更に特開
昭49−48687号公報には、１−ベンジル−４−ベ
ンズヒドリルピペラジンのベンジル基上に３，４
−メチレンジオキシ基或いは、４−ヒドロキシ基
を有する誘導体およびそれらの循環器系疾患治療
薬への適用が開示されている。特に下式で示され
る化合物はメジバジンという一般名でよばれ、そ
の２塩酸塩は、現在冠血管拡張剤として臨床に供
せられている。 また一方、フランス特許1303080号公報には下
式で示される化合物が記載されているものの、そ
の医薬用途については何ら開示されていない。 本発明者らは、従来品に勝るすぐれた脳血管障
害改善作用を有する新規化合物を見い出すべく鋭
意研究を行つた結果、前記一般式（）で示され
る新規な１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピペ
ラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸付
加塩が上記目的に合致するものであることを見い
出し、本発明を完成した。 本発明の目的はすぐれた脳血管障害改善作用を
有する前記一般式（）で示される新規な１−ベ
ンジル−４−ベンズヒドリルピペラジン誘導体ま
たはその薬学的に許容される酸付加塩を提供する
ことにある。 本発明の化合物は具体的には、以下に列挙した
４化合物またはこれらの化合物の薬学的に許容さ
れる酸付加塩であり、酸付加塩としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、あ
るいはマレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン
酸などの有機酸との塩を挙げることができる。 ●１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（４
−フルオロベンズヒドリル）ピペラジン ●１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−〔ビ
ス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペラジ
ン ●１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジン ●１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピ
ペラジン 本発明の化合物は動物実験の結果、すぐれた脳
血流増加作用のみならず、血小板凝集抑制作用な
らびに血栓性致死防禦作用を有することが明らか
となつた。 例えば犬を用いた静脈内投与実験に於いて、本
発明の化合物は、従来の代表的な脳血管障害改善
剤であるシンナリジンよりも持続性のすぐれた、
強力な脳血流増加作用を有することが示されてい
る（後述の試験例１参照）。 加えて本発明化合物はマウスにアドレナリンお
よびコラーゲンを同時に静脈内投与することによ
つて惹起される血栓性致死を防禦することも明ら
かになつた（後述の試験例２参照）。 これらの事実は、本発明の化合物が脳血管障害
の治療薬ならびに予防薬として有用であることを
示すものであり、本発明はかかる薬剤の提供を今
一つの目的とするものである。 本発明の化合物は、以下の３つの方法（Ａ法、
Ｂ法、Ｃ法）によつて製造することができる。 （式中R1およびR2は前記に同じ。） に従つて、２，４−ジメトキシ（或いは２，３，
４−トリメトキシ）ベンズアルデヒド（）と一
般式（）で示される置換ベンズヒドリルピペラ
ジンとを反応させることによつて本発明の化合物
を製造することができる。 この還元的アルキル化反応は種々の条件下で実
施し得るが、以下に示す方法が簡便で好ましい。
即ち、式（）で示されるベンズアルデヒド誘導
体と式（）で示されるピペラジン誘導体とを、
溶媒を使うことなく加熱溶融したのち、ギ酸を添
加することにより還元的に縮合させる方法であ
る。この場合式（）で示されるベンズアルデヒ
ド誘導体は式（）のピペラジン誘導体に対して
等モルないしやや過剰量用いられ、ギ酸もピペラ
ジン誘導体に対し等モル〜３倍モル程度用いるの
が好ましい。反応温度は100℃〜150℃程度でよ
く、反応時間は一般に30分〜２時間程度である。 （式中R1およびR2は前記に同じ。Ｘはハロゲ
ン原子を表わす。） に従つて２，３，４−トリメトキシ（或いは２，
４−ジメトキシ）ベンジルハライド（）と式
（）で示されるピペラジン誘導体とを不活性有
機溶媒中、塩基の存在下に反応させることによつ
ても本発明の化合物を製造することができる。こ
の場合ベンジルハライド誘導体（）はピペラジ
ン誘導体（）に対して等モルないしやや過剰量
用いられ、また反応溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、メタノール、エタノールなどが、
また塩基としてはトリエチルアミンなどが好適に
用いられる。反応温度は50℃〜溶媒の沸点温度
で、反応時間は一般に１〜10時間程度である。 （式中R1、R2およびＸは前記に同じ。） に従つて、Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン或いはＮ−（２，４−ジメトキ
シベンジル）ピペラジン（）またはその塩と、
一般式（）で示される置換ベンズヒドリルハラ
イドとを反応させることによつて本発明の化合物
を製造することもできる。 前記式（）の化合物またはその塩と式（）
の化合物とから本発明の化合物を得るためには、
化合物（）またはその塩に対して化合物（）
を等モルないしやや過剰量用い、それらをベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の不活性有機溶媒中、
トリエチルアミン等の塩基の存在下に、50℃〜溶
媒の沸点温度で加熱することによつて行われる。
反応時間は通常６〜24時間の範囲である。 以上の各方法によつて生成する本発明の化合物
は、好ましくは前記した如き酸付加塩の形で反応
生成物中より単離・精製されるが、さらに必要に
応じて常法により遊離塩基あるいは他の種々の酸
付加塩に転換させることができる。 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験結
果を示す。 試験例 １ 脳血流増加作用 (イ) 供試化合物 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジン・
フマル酸塩（本発明化合物Ａ） １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペ
ラジン・２塩酸塩・2H2O（本発明化合物Ｂ） １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ン・フマル酸塩（本発明化合物Ｃ） １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕
ピペラジン・２塩酸塩（本発明化合物Ｄ） １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−ベンズヒドリルピペラジン・２塩酸塩（比
較化合物１…前記フランス特許1303080号公報
記載の化合物） メジバジン・２塩酸塩・H2O（比較化合物
２） シンナリジン（対照薬） (ロ) 試験方法 脳血流増加作用は椎骨動脈血流量を指標とし
て測定した。即ち、雌雄雑犬（体重11〜18Kg、
１群４匹）をペントバルビタール（30mg/Kg、
静注）で麻酔し、右椎骨動脈を周囲組織より剥
離して血流量測定用プローブを装着して電磁血
流計（日本光電、MFV−2100）に導いて経時
的に血流量を測定した。 供試化合物は20％ジメチルアセタミドを含む
２％酒石酸溶液に溶解して、各々１mg/Kgの用
量を右大腿静脈内に投与した。 (ハ) 結果 第１表に各供試化合物投与後0.5分、３分、
５分、10分、20分の椎骨動脈血流量増加率
（％）を示した。
【表】
試験例 ２
血栓性致死防禦作用
(ハ) 供試化合物
前記本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび比較
化合物１、２ (ロ) 試験方法 各供試化合物を１％アラビアゴム液に溶解ま
たは懸濁してddY系マウス（体重18〜25g、１
群５匹）に経口投与し、１時間後にコラーゲン
（400μg/Kg）およびアドレナリン（50μg/Kg）
を同時に尾静脈内に投与して死亡の有無を観察
した。コラーゲンおよびアドレナリンによる致
死を50％防禦する用量を回帰式より求めて
ED50とした〔ザ・ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セ
ラピユーテイクス（The Journal of
Pharmacology and Experimental
Therapeutics）、第225巻、57頁、1983年参
照〕。 (ハ) 結果 第２表に結果を示した。
化合物１、２ (ロ) 試験方法 各供試化合物を１％アラビアゴム液に溶解ま
たは懸濁してddY系マウス（体重18〜25g、１
群５匹）に経口投与し、１時間後にコラーゲン
（400μg/Kg）およびアドレナリン（50μg/Kg）
を同時に尾静脈内に投与して死亡の有無を観察
した。コラーゲンおよびアドレナリンによる致
死を50％防禦する用量を回帰式より求めて
ED50とした〔ザ・ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セ
ラピユーテイクス（The Journal of
Pharmacology and Experimental
Therapeutics）、第225巻、57頁、1983年参
照〕。 (ハ) 結果 第２表に結果を示した。
【表】
試験例３
急性毒性
本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤについてddY系雄
性マウス（体重18〜22g、１群５匹）を用い24時
間絶食後、経口投与時の急性毒性値（LD50）を
求めた。 各化合物を20％ジメチルアセタミドを含む２％
酒石酸溶液に溶解ないし懸濁して経口投与し、７
日間の死亡数よりワイル（Weil）法を用いて算
出した。結果を第３表に示した。
性マウス（体重18〜22g、１群５匹）を用い24時
間絶食後、経口投与時の急性毒性値（LD50）を
求めた。 各化合物を20％ジメチルアセタミドを含む２％
酒石酸溶液に溶解ないし懸濁して経口投与し、７
日間の死亡数よりワイル（Weil）法を用いて算
出した。結果を第３表に示した。
本発明化合物Ｄ、乳糖および結晶セルロースを
各々上記の量だけとり均一に混合した後、この混
合粉末にその約４分の１量の５％コーンスターチ
水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造し
た。この顆粒に残りのコーンスターチおよびステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合した後、１錠
100mgに打錠して１錠中に本発明化合物D5mgを含
む錠剤を得た。 実施例 12 製剤例（カプセル剤） 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物Ｄ ……１重量部 乳 糖 ……74重量部 結晶セルロース ……73重量部 ステアリン酸マグネシウム ……２重量部 〔操作〕 上記の各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、これをカプセルに150mgずつ充填して１カプ
セル中に本発明化合物D1mgを含むカプセル剤を
得た。 実施例 13 製剤例（顆粒剤） 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物Ｄ ……１重量部 乳 糖 ……50重量部 コーンスターチ ……49重量部 〔操作〕 本発明化合物Ｄおよび乳糖を各々上記の量だけ
とり、これにコーンスターチを５％水溶液として
加え、湿式造粒法により造粒して100mg中に本発
明化合物D1mgを含む顆粒剤を得た。 実施例 14、15、16 実施例11、12、13の組成中、本発明化合物Ｄの
代りに本発明化合物Ａ（１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−（４−フルオロベンズヒドリル）
ピペラジン・フマル酸塩）を用いるほかはそれら
実施例と同様にして、それぞれ本発明化合物Ａを
有効成分として含む錠剤、カプセル剤および顆粒
剤を得た。 実施例 17、18、19 実施例11、12、13の組成中、本発明化合物Ｄの
代りに本発明化合物Ｂ（１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メチル〕ピペラジン・２塩酸塩）を用いるほかは
それら実施例と同様にして、それぞれ本発明化合
物Ｂを有効成分として含む錠剤、カプセル剤およ
び顆粒剤を得た。 実施例 20、21、22 実施例11、12、13の組成中、本発明化合物Ｄの
代りに本発明化合物Ｃ（１−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）−４−（４−フルオロベンズヒド
リル）ピペラジン・フマル酸塩）を用いるほかは
それら実施例と同様にして、それぞれ本発明化合
物Ｃを有効成分として含む錠剤、カプセル剤およ
び顆粒剤を得た。
各々上記の量だけとり均一に混合した後、この混
合粉末にその約４分の１量の５％コーンスターチ
水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造し
た。この顆粒に残りのコーンスターチおよびステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合した後、１錠
100mgに打錠して１錠中に本発明化合物D5mgを含
む錠剤を得た。 実施例 12 製剤例（カプセル剤） 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物Ｄ ……１重量部 乳 糖 ……74重量部 結晶セルロース ……73重量部 ステアリン酸マグネシウム ……２重量部 〔操作〕 上記の各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、これをカプセルに150mgずつ充填して１カプ
セル中に本発明化合物D1mgを含むカプセル剤を
得た。 実施例 13 製剤例（顆粒剤） 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物Ｄ ……１重量部 乳 糖 ……50重量部 コーンスターチ ……49重量部 〔操作〕 本発明化合物Ｄおよび乳糖を各々上記の量だけ
とり、これにコーンスターチを５％水溶液として
加え、湿式造粒法により造粒して100mg中に本発
明化合物D1mgを含む顆粒剤を得た。 実施例 14、15、16 実施例11、12、13の組成中、本発明化合物Ｄの
代りに本発明化合物Ａ（１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−（４−フルオロベンズヒドリル）
ピペラジン・フマル酸塩）を用いるほかはそれら
実施例と同様にして、それぞれ本発明化合物Ａを
有効成分として含む錠剤、カプセル剤および顆粒
剤を得た。 実施例 17、18、19 実施例11、12、13の組成中、本発明化合物Ｄの
代りに本発明化合物Ｂ（１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メチル〕ピペラジン・２塩酸塩）を用いるほかは
それら実施例と同様にして、それぞれ本発明化合
物Ｂを有効成分として含む錠剤、カプセル剤およ
び顆粒剤を得た。 実施例 20、21、22 実施例11、12、13の組成中、本発明化合物Ｄの
代りに本発明化合物Ｃ（１−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）−４−（４−フルオロベンズヒド
リル）ピペラジン・フマル酸塩）を用いるほかは
それら実施例と同様にして、それぞれ本発明化合
物Ｃを有効成分として含む錠剤、カプセル剤およ
び顆粒剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中R1は水素原子またはメトキシ基を表わし、
R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。） で示される１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸
付加塩。 ２ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジンまた
はその薬学的に許容される酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペラ
ジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラジン
またはその薬学的に許容される酸付加塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピ
ペラジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式（） （式中R1は水素原子またはメトキシ基を表わし、
R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。） で示される１−ベンジル−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン誘導体またはその薬学的に許容される酸
付加塩を有効成分とする脳血管障害改善剤。 ７ 有効成分が１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−４−（４−フルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第６項記載の脳血管障害改善
剤。 ８ 有効成分が１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕ピペラジンまたはその薬学的に許容される酸
付加塩である特許請求の範囲第６項記載の脳血管
障害改善剤。 ９ 有効成分が１−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（４−フルオロベンズヒドリル）
ピペラジンまたはその薬学的に許容される酸付加
塩である特許請求の範囲第６項記載の脳血管障害
改善剤。 １０ 有効成分が１−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕ピペラジンまたはその薬学的に許容
される酸付加塩である特許請求の範囲第６項記載
の脳血管障害改善剤。
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| ES556981A ES8801237A1 (es) | 1984-03-30 | 1986-07-29 | Un procedimiento para preparar un derivado de 1-bencil-4-benzhidrilpiperazina |
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