JPH0314028B2 - - Google Patents

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JPH0314028B2
JPH0314028B2 JP56063537A JP6353781A JPH0314028B2 JP H0314028 B2 JPH0314028 B2 JP H0314028B2 JP 56063537 A JP56063537 A JP 56063537A JP 6353781 A JP6353781 A JP 6353781A JP H0314028 B2 JPH0314028 B2 JP H0314028B2
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phenyl
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biphenyl
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Uiriamu Korinton Eritsuku
Haretsuto Piitaa
Jon Uorisu Kurisutofuaa
Buratsudoshoo Jon
Furanku Heizu Nooman
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Glaxo Group Ltd
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Glaxo Group Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
エンドペルオキシド・プロスタグランジン
（endoperoxides prostaglandins）G2および
H2′ならびにトロンボキサン（thromboxane）A2
はヒトの血小板中にもともと存在するアラキドン
酸の活性代謝産物である。これらは強力な凝血剤
（aggregatory agents）であるばかりでなく、血
管および気管支の平滑筋の収縮剤でもあるため、
医薬上これらの作用を減弱化する物質に多大の関
心が寄せられている。 我々はエンドペルオキシドおよびトロンボキサ
ンに拮抗薬物活性を示し、このため喘息および心
臓血管病の治療に利する新規な化合物群を見い出
した。これらの化合物は包括的にシクロペンタン
アルケン類およびそのエステルであつて、シクロ
ペンタン環に関し３，４−位置に二重結合を有
し、該環が複素環式アミノ、オキソおよびアルカ
ノイルオキソまたはエステル（特にアルアルコキ
シ）群で置換されているものと記述されることが
できる。 本発明によれば一般式(1)の化合物が提供され
る。 ここでＸはシスまたはトランスの−CH＝CH
−であり； R1が直鎖または分枝したC1-7アルキルであつ
て末端置換基−COOR3を有し、R3が水素原子も
しくはC1-6アルキルであり； Ｙは５員環、６員環または７員環の飽和複素環
式アミノ基であつて、(a)随意に環内に−Ｏ−，−
Ｓ−または−SO2−を含むもの；およびまたは(b)
随意に１つ以上のC1-4アルキル基で置換されてい
るものであり；R2が(i)C3-6アルケニルであつて
随意にフエニルで置換されているもの；(ii)C1-12
アルキル；(iii)C1-5アルキルであつて(a)フエニル
〔随意にハロゲン、水酸基、C1-6アルキル、C1-6
アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、アリー
ルオキシ、C5-7シクロアルキル、アルアルコキ
シ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキル部を有する
フエニルアルキルもしくはチエニルで置換されて
いてもよい〕、(b)チエニル〔随意に、C1-6アルキ
ル、C1-6アルコキシもしくはアリールで置換され
ていてもよい〕、(c)ビフエニル（随意にフエニル
または１つもしくは２つのC1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、ハロゲン置換基で置換されていてもよ
い）、または(d)ナフチル（随意にC1-4アルキル、
C1-4アルコキシもしくはハロゲンで置換されてい
てもよい）で置換されているもの； およびそれらの生理的受容可能な塩類およびそ
れらの溶媒和物（例えば水和物）。 本明細書に記載の構造式は、たとえそれが単一
の光学的対掌体についてのみ詳説されていても、
該化合物の各々の光学的対掌体と光学的対掌体の
混合物を含むと解さなければならない。 式(1)の化合物を定義するに当つて言及したアル
キル基は直鎖であつても分枝鎖であつてもよい。 群R1のアルキル部は例えば直鎖もしくは分岐
鎖中に１−５の炭素原子を含むものであつてもよ
く、好ましくは−CH2CH2−である。R3群に適
する例にC1-3アルキル（例えばメチル）がある
が、好ましくは水素原子である。従つてR1には
−（CH2）2COOHが好ましい。 R3が水素原子である場合、本発明の化合物を
塩基によつて塩を転化させることができ、その化
合物は該塩の形で使用されるのが好ましい。適す
る塩を例示するならば、アルカリ金属（例えばナ
トリウムおよびカルシウム）、アルカリ土類金属
（例えばカルシウムもしくはマグネシウム）、アン
モニウム、置換されたアンモニウム（例えばトロ
メタミンもしくはジメチルアミノエタノール）、
ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、モル
ホリン、ピペリジンおよび第三級アミノ（例えば
トリエチルアミン）塩がある。無機塩が好まし
い。 Ｘはシス−CH＝CH−基が好ましい。 複素環式アミノ群Ｙは、例えば５員環、６員環
もしくは７員環を有するものであつてもよい。そ
のようなものには例えばピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、
１−ジオキソチアモルホリノ、ホモモルホリノお
よびヘキサメチレンイミノがある。環内の第２の
窒素原子に存在することができる随意の置換基を
例示するなら、メチル、エチルおよびベンジル基
がある。複素環の炭素原子は例えばメチルもしく
はエチルで置換されていてもよい。Ｙはピペリジ
ノ、モルホリノ、ホモモルホリノ、チアモルホリ
ノもしくは１−ジオキソチアモルホリノが好まし
く、Ｙはモルホリノもしくはピペリジノ基である
化合物が特に好ましい。 アミノ群Ｙの存在によつて、本発明の化合物は
有機酸と反応して塩を形成することができる。例
えばマレイン酸塩が形成される。 R2は例えば、C5-10アルキル（例えばペンチル
もしくはデシル）；C3-5アルケニル（例えば随意
にフエニルで置換されているアリル）；または
C1-5アルキル（例えばメチルもしくはプロピル）
であつてフエニルで置換されているもの〔随意に
C1-4アルキル（例えばtert−ブチル）、C5-7シク
ロアルキル（例えばシクロヘキシル）、C1-3アル
キルチオ（例えばメチルチオ）、フエニル（C1-3）
アルキル（例えばベンジル）もしくはチエニルで
置換されていてもよい〕、フラニルもしくはチエ
ニル（随意にフエニル基で置換されていてもよ
い）、ビフエニル〔随意にC1-3アルキル（例えば
メチル）、C1-3アルコキシ（例えばメトキシ）、ハ
ロゲン（例えば塩素）もしくはフエニルで置換さ
れていてもよい〕、もしくはナフチルであつても
よい。 好適なR2はフエニルアルキル基であつてアル
キル部がC1-3炭素原子を有し、かつフエニルが
C1-3アルキルチオ、チエニル、もしくは随意に
C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲンもしく
はフエニルで置換されていてもよいフエニル：ま
たはチエニルアルキルであつてアルキル部に１−
３の炭素原子を有し、かつチエニル基がフエニル
基で置換されているもの；またはシンナミルであ
る。 特に好適なR2群はフエニルアルキル基であつ
てアルキル部がC1-3アルキレン鎖を有し、かつフ
エニル基にフエニル置換基（該フエニル置換基は
随意にC1-3アルキル、C1-3アルコキシもしくはハ
ロゲンで置換されていてもよく、この場合フエニ
ル置換基に結合した置換基の位置は好ましくはメ
タ位置、より好ましくはパラ位置である）が結合
しており、好ましくはその結合位置がパラ位置で
あるもの；またはチエニルメチル基（特に４−チ
エニルメチル基）であつてフエニル基で置換され
ており、好ましくは該フエニル置換基が２−位置
にあるもの；またはシンナミルである。 特に好適な本発明の化合物群は Ｘがシス−CH＝CH−であり； R1が−CH2CH2COOHであり； Ｙがモルホリノもしくはピペリジノであり、か
つ R2がフエニル（C1-3）アルキルであつてフエ
ニル基がフエニル（フエニル置換基は随意にC1-3
アルキル、C1-3アルコキシもしくはハロゲンで置
換されていてもよい）で置換されているもの；ま
たはフエニルチエニルメチル；またはシンナミル である式(1)の化合物、 およびそれらの生理的受容性を有する塩類およ
びそれらの溶媒和物（例えば水和物）である。 この後者の化合物群のうちで特に重要な化合物
はＹがモルホリノであり、R2が１，１−ビフエ
ニルメチル；パラ位置にメチル、メトキシ又はク
ロロが置換した１，1′−ビフエニルメチルもしく
はメタ位置にメトキシが置換した１，1′−ビフエ
ニルメチル；１，1′−ビフエニルプロピル；２−
フエニルチエン−４−イルメチル；またはシンナ
ミルである化合物；およびＹがピペリジノであ
り、R2が１，1′−ビフエニルメチルもしくは4′−
メトキシ−１，1′−ビフエニルメチルである化合
物である。特に重要な化合物は：〔1α（Ｚ），2β，
5α〕−（±）−７−〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル
）−
４−イル〕メトキシ−２−（４−モルホリニル）−
３−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸；
および 〔1R−〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−（−）−７−〔
５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペ
ンチル〕−４−ヘプテン酸；および これらの水和物および塩であり、特にカルシウ
ム、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルピペラジンの塩である。とりわけカルシウム
塩が特に重要である。 一般に、−（CH2）2XR1原子団と結合する炭素原
子がＲ−配置にある式(1)の化合物（およびこの異
性体の混合物）が好ましい。 式(1)の化合物は血小板凝集および気管支狭窄を
抑制する。血小板凝集抑制試験はNature194，
927−929（1962）にG.V.Bornによつて記載されて
いる通りである。但し、本試験にはプロアグレガ
トリイ（pro−aggregatory）剤としてADPの代
りにコラーゲンを使用した。気管支狭窄抑制能力
試験はBritish Journal of Pharmacology58，71
−79，（1976）にK.M.Lulichらによつて記載され
ている通りである。但し、本試験にはネコの肺の
代りにモルモツトの肺を用いた。 これら化合物は喘息の治療に重要であり、また
腎臓透析のための血小板凝集および血栓病の防止
剤として重要であると共に、動脈硬化、アテロー
ム性動脈硬化症、末梢血管病、一過性虚血性脳発
作を含む脳血管病、卒中、肺動脈塞栓症、糖尿病
性網膜症、術後血栓症、アンギナおよび心筋梗塞
症のような閉塞性血管病の治療および予防にも重
要である。 本発明の化合物は１つ以上の薬剤用担体と共に
従来技術の用法で処方することができる。 経口投与の目的には、本発明の薬剤組成物は生
理的に受容可能な賦形剤と共に従来技術によつて
調製され、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、溶
液、シロツプ剤、もしくは懸濁物の形にされるこ
とができる。 本発明の化合物はボラス（bolus）注射もしく
は持続注入による非経口投与用に処方されてもよ
い。注射用組成物は添加防腐剤と共にアンプル剤
もしくはマルチ・ドーズ・コンテナ剤の形で単位
用量で提供されてもよい。本発明の組成物は油性
もしくは水性ビヒクル中に懸濁物、溶液、エマル
ジヨンのような形にすることもでき、また懸濁
剤、安定剤およびまたは分散剤のような処方剤を
含むこともできる。あるいは活性成分は適切なビ
ヒクル、例えば殺菌された無パイロジエン水を加
えて使用前に再処方する目的で粉末状にしておく
こともできる。 吸入投与の目的には、本発明の化合物は圧力容
器もしくは噴霧器からのエアゾール噴霧として放
出されると便利である。あるいは粉末組成物を適
切な装置の助けによつて吸入することができるよ
うなカートリツジを用いてもよい。加圧エアゾー
ルの場合、投与量単位は定量放出弁を取り付ける
ことによつて一定にすることができる。 トロンビン非活性化剤として使用するには、本
発明の化合物は経口投与するのが好ましく、例え
ば0.05〜10mg／Kg体重の量の化合物を１日当り１
〜４回服用するのがよい。 喘息の治療に用いるには、本発明の化合物をや
はり0.05〜10mg／Kg体重、１日当り１〜４回経口
投与することができる；しかしながら好ましくは
本発明の化合物は0.3〜30mgの用量で１日当り１
〜４回吸入投与される。本発明の化合物は他の抗
喘息剤と組み合せて用いることもできる。 勿論正確な投与量は患者の年令および状態に依
存する。 以下、式(1)の化合物の適切な製造方法について
詳説する。 下記の説明中、原子団R1，R2，R3，Ｘおよび
Ｙは別段のことわりがない限り上で定義したもの
と同一である。 (a) 式(1)の化合物はこれに対応するヒドロキシ化
合物、例えば式(2)の化合物(2) （ここでR1aは−COOR3，−CH2OHもしくは
−CHOで置換されているC1-7アルキルであ
る。）を酸化することによつて造ることができ
る。 適切な酸化方法にはCr（）酸化剤／適切な
溶媒、例えばクロム酸／アセトン溶液（例えば
ジヨーンズ試薬、好ましくはセライトのような
珪ソウ土質シリカの存在下で使用されるジヨー
ンズ試薬）もしくはCrO3／ピリジンを使用す
る方法がある。こら酸化剤は例えば−20゜〜室
温の温度範囲で使用される。 別の重要な方法として、活性イオウ試薬、例
えば(i)Ｎ−クロロスクシンイミド・ジメチルス
ルフイド錯体／適切な溶媒（例えばトルエンも
しくはジクロロメタン）を例えば−25〜25℃の
温度、好ましくは０〜５℃の温度で使用する方
法、(ii)適切な塩化オキサリル、臭化アセチルも
しくは塩化チオニルのような親電子的試薬によ
つて活性化されているジメチルスルフイド（例
えばジメチルスルホキシド）／適切な溶媒（例
えばトルエンもしくはジクロロメタン）を例え
ば−70〜20゜の温度で使用する方法〔この方法
で親電子的試薬としてジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを（好ましくはCF3COOHもしくはそ
の塩の存在下で）上記と同じ溶媒を用いて例え
ば−10゜〜室温で使用することもできる。〕もし
くは(iii)ピリジン−SO3錯体／ジメチルスルホキ
シドを好ましくは0゜〜室温で用いる方法があ
る。 R3が水素原子の場合、例えばトリアルキル
（例えばトリメチル、トリエチルもしくはトリ
エチル（１，1′−ジメチルエチル））シリルエ
ステルの形で、あらかじめカルボキシル基を保
護することにより、収率が高くなることがよく
ある。 一般にCr（）酸化剤が好ましい。しかし酸
化方法の選択は式(2)の出発物質の性質に依存す
る。R1aが−CH2OHもしくは−CHOの場合に、
一般にCr（）酸化剤が使用される。Ｙがα−
配置にある場合、酸化反応と同時もしくは酸化
反応後にエピマー化が起るような条件を選ばな
ければならない。 水酸基もしくはアミノ基が出発物質中に存在
し、しかも最終生成物にこれらの基が必要な場
合には、酸化反応中これらの基を適切に保護し
なければならない。 (b) R3がアルキル基もしくはアルアルキル基で
ある式(1)の化合物は、R3が水素原子の対応す
るカルボン酸のエステル化によつて製造するこ
とができる。好ましくは対応するカルボン酸を
ジアゾアルカンと反応させてエステル化する。 あるいは、カルボン酸を適切な塩基、例えば
トリエチルアミンもしくはピリジンの存在下
で、アルキル・クロロホルマート（例えばクロ
ル蟻酸イソブチル）と反応させて、カルボン酸
を活性誘導体（例えば対応する混合無水物）に
転化させてもよい。次に活性誘導体を、例えば
アセトンのような溶媒を用いて、−10℃〜室温
で、適切なアルコールと反応させることができ
る。 (c) R3がアミノで置換されているフエニルアル
キル基である式(1)の化合物は、（例えばテトラ
ヒドロフラン中で）例えば亜鉛とリン酸二水素
ナトリウムを用いて対応するアジ化合物を還元
することにより製造することができる。 (d) また式(1)の化合物は、Ｘがアセチレン基であ
る式(1)に対応する化合物を選択的に還元するこ
とによつても造ることができる。これら中間体
もまた新規な化合物である。適切な還元方法と
しては、（例えばCaO3もしくはBaSO4に）担持
されたパラジウムおよび鉛もしくはピリジンで
被毒されたパラジウムなどの触媒の存在下で水
素を用いて還元する方法がある。 適切な溶媒としては、酢酸エチルもしくはエ
タノールがある。 (e) 式(1)の化合物の塩が望まれる場合、このよう
な塩は従来技術の方法によつて得られる。例え
ば式(1)の酸を適切な塩基で処理することにより
塩を生成させることができる。塩はまた酸と反
応させて生成させることもできる。 塩を従来技術の方法で生成させることができ
る。例えば、アミン塩は式(1)の酸／エーテルな
どの溶媒の溶液にアミンを添加することにより
簡単に得ることができる。無機塩基の塩は式(1)
の酸／水性有機溶媒の溶液に塩基を添加して得
ることができる。ある種の塩はカチオン交換反
応によつても得られる。例えば、カルシウム塩
はアミン塩もしくはアルカリ金属塩などの形の
式(1)の化合物の塩の溶液にカルシウム塩（例え
ば塩化カルシウムもしくは酢酸カルシウム）を
添加することによつて得られる。 上記の反応に必要な主な中間体は次の方法で
製造される。 下記の反応は、しばしば保護された官能基を
有する出発物質の使用を必要とし、またはこの
種の出発物質に適用するのが便利であることに
察知されるであろう。一般に、下記特定出発物
質への言及は保護された官能基を有している対
応する物質への言及を含んでいると理解される
べきである。 また、下記のある種の反応は、反応の目的と
する官能基以外の出発物質の官能基であつて最
終生成物中に残存することが望まれる官能基に
影響を及ぼすこと、および多段反応を行う場合
にはこのことに注意しなければならないことを
察知されるであろう。 (f) 式(3)の化合物 （ここでR1は上で定義したR1であり、R2は
水素原子である）は式(4)の化合物 を適切なウイツチヒ試薬、例えば式R7 3Ｐ＝
CHR1（ここでR7はC1-6アルキルもしくはアリ
ール、例えばフエニルのような単環アリール）
のホスホランもしくはこれらの塩、例えばカリ
ウム塩と反応させて得ることができる。適切な
反応溶媒には、炭化水素（例えばベンゼンおよ
びトルエン）、エーテル（例えばテトラヒドロ
フラン、ジアルキルスルホキシド（例えばジメ
チルスルホキシド）、アルコール、ハロゲン化
炭化水素がある。反応は−70゜〜50℃までのど
れか適切な温度で行うことができる。好ましく
は室温で反応を行う。 この反応は特に、R1の末端が−COOH（塩の
形）で置換された化合物の製造に適している。
この反応に先立つて、出発物質に存在する水酸
基は保護された状態にされているのが好まし
い。適する水酸基の保護原子団については後述
する。出発物質に存在する−NH2基もやはり、
例えばｔ−ブトキシカルボニルなどによつて保
護されるべきである。 必要ならば、次に群ＸおよびR1およびR2の
配置を、例えば後述の(1)〜（ｏ）の方法もしく
は前述の(b)もしくは(c)の方法によつて変換して
式(2)の他の化合物を造ることもできる。 式(4)の出発物質は次の順序で造ることができ
る： 式(5)のラクトールは適切なウイツチヒ試薬
（例えばR7 3Ｐ＝CHOR8、ここでR7は上で定義
したR7であり、R8はC1-4アルキル）で処理さ
れると、ビニルエーテル(6)となる。反応は工程
(f)と同じ方法で行われる。 次にビニル・エーテル(6)は、例えば塩酸のよ
うな希酸によつて加水分解されてアルデヒド(4)
となる。アセトンは本反応に適する溶媒であ
る。 式(7)のラクトール は適切なR2群を含む出発物質を用いて、英国
特許明細書2028805Aに記載の方法により得る
ことができる。 出発物質として必要な式(8)のラクトール を次の順序で製造することができる： （上のRhは水酸基の保護原子団を表わす）。
ノルボルナノン(9)はまず（例えばNaBH4によ
つて）還元されてアルコール(10)になり、次にア
ルコール(10)にR2群が（例えばR2Lとの反応によ
つて；ここでＬはハロゲンもしくはトシラート
のような残基である）導入されて化合物(11)が生
成する。次に保護原子団Rhが除去され、水酸
基は（例えば方法(a)で記載した方法によつて）
酸化されてノルボルナノン(12)になる。後者の化
合物を次にバイヤー・ビリガーの酸化反応でラ
クトールに転化してから（例えばジイソブチ
ル・アルミニウム・ヒドリドによつて）還元す
ることができる。 (g) 群ＹおよびOHのいずれもがβ−配置にある
式(2)の化合物は、例えば水素化硼素トリ−sec
−ブチル・リチウムで式(1)の対応する化合物を
還元することによつて得ることができる。 (h) R1aが−CH2OHを含んでいる式(2)の化合物
は式(2)もしくは(1)の対応する酸もしくはエステ
ルを、例えばLiAlH4で還元することによつて
得ることができる。 (j) R1aが−CHOを含んでいる式(2)の化合物は工
程(f)の一般的な方法と同一の方法で式(4)の化合
物を式R7 3Ｐ＝CHR1aのホスホランと反応させ
て得ることができる。但し、R1aは保護された
ホルミル基（例えばアセタール）によつて置換
されたC1-7アルキルである。次に保護基を除去
すると、所要のホルミル中間体が得られる。 (k) Ｙがα−配置にあり、環状水酸基がβ−配置
にある式(2)の化合物は環状水酸基がα−配置に
ある対応する化合物をエピマー化することによ
つて得ることができる。例えばこのエピマー化
は低温で酸（例えばギ酸もしくは安息香酸）お
よび（C2H5OOCN）2の存在下、トリフエニル
ホスフインによつて達成することができる。好
適な溶媒はテトラヒドロフランである。 (l) 工程(d)の出発物質として必要なアセチレン
は、上述の工程(f)の方法と同様にして、まず式
(7)の化合物をウイツチヒ試薬（R7 3Ｐ＝CBrR1）
と反応させて得ることができる。次に、その生
成物を脱臭化水素反応して、側鎖アセチレン基
を形成させ、その後、工程(a)の方法と同様にし
て環状水酸基を酸化する。 （ｍ） Ｘがトランスの−CH＝CH−である式
(2)の化合物は対応するシス化合物の異性化によ
つて得ることができる。異性化は例えば炭化水
素溶媒（例えばベンゼン）を用い、加熱還流に
適する温度で、例えばｐ−トルエンスルフイン
酸／ジオキサン（例えば還流下）またはアゾビ
スイソブチロニトリルおよびチオフエノールで
処理することによつて達成される。 （ｎ） R2が−CH2N（CH3）2で置換されている
フエナルキルである式(2)の化合物は対応するホ
ルミル化合物を還元剤、例えば水素化硼素シア
ノナトリウムの存在下、ジメチルアミンと反応
させることにより得ることができる。この反応
の出発物質は一般的な工程(f)で得ることができ
る。 （ｏ） R2が−CONH2もしくは−CSNH2で置
換されているフエナルキルであり、R3が水素
原子である式(2)の化合物は、還元剤の存在下、
加水分解もしくは例えばイオウによる水硫化反
応により、対応するシアノ化合物から得ること
ができる。 （ｐ） R2がアルキルスルフイニルもしくはア
ルキルスルホニルで置換されているフエナルキ
ルである式(2)の化合物は、対応するアルキルチ
オ化合物を過酸で（例えば室温にて過酢酸で）
酸化することによつて得ることができる。 （ｑ） −OR2がエーテル基であり、Ｙがβ−配
置にある式(3)の化合物は、R2が水素原子であ
る対応するヒドロキシ化合物をエーテル化する
ことによつて得ることができる。反応は例えば
適切な試薬R2L（Ｌは上で定義と同じ）を用い
て、適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミ
ド）と適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）
の存在下で室温で達成することができる。 （ｒ） R2がアルカノイル基であり、Ｙがβ−
配置にある式(3)の化合物は、対応するヒドロキ
シ化合物を、例えば適切な飽和脂肪酸またはそ
の酸無水物もしくはハロゲン化物でアシル化す
ることによつて得ることができる。 工程（ｑ）または（ｒ）で使用される出発物
質に存在する他の水酸基はこの反応過程で保護
されていなければならない。R3が水素原子で
ある化合物中の−COOH基も同様である。 上記工程（ｑ）および（ｒ）に用いる好適な
式（16）の出発物質は次の順序で製造できる： −ORhが保護されている水酸基である式
（13）のラクトールはまず始めにウイツチヒ試
薬で処理されてビニルエーテル（14）となり、
次にビニルエーテル（14）は酢酸第２水銀で処
理されてアルデヒド（15）に転化する。これら
の段階は式(4)の化合物の製造方法と同一の一般
的な方法によつて行われる。次に式（16）の化
合物を工程(f)の方法によつてアルデヒド（15）
から生成させることができる。 ラクトール（13）の製造方法は英国特許明細
書2028805Aに記載されている。 工程（ｑ）によるエーテル基の生成に代え
て、これを早期段階における式（14）の化合物
のエーテル化によつて生成させてもよい。 （ｓ） 式(2)の化合物はＹが−NH2である対応
する化合物を変性することによつても得られ
る。 この反応は、式ZR9Zの化合物〔ここで、Ｚ
は（例えばヨードなどのハロもしくは例えばｐ
−トルエンスルホニルオキシなどのヒドロカル
ビルスルホニルオキシのような）置換されやす
い原子団であり、R9は適切な二価の基（例え
ば−（CH2）2S（CH2）2−）である〕で出発物質
を処理することにより達成することができる。
この反応は炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナト
リウムなどの適切な塩基の存在下、還流された
アセトニトリルもしくはメタノールなどの溶媒
中で行うことができる。 工程（ｓ）の出発物質として必要なアミン
は、例えば工程（ｃ）の方法と同様にして、対
応するアジ化合物を還元して得てもよい。 この出発物質のアジ化合物はＹがアジド基で
ある試薬を用いて、式(3)の化合物の製造方法と
類似の方法によつて造ることができる。 特にＹがアジドである式(7)のラクトールの製
造方法は英国特許明細書2028805Aに記載され
ている。 必要ならば、工程（ｓ）による群Ｙの生成前
に、群R1もしくは二重結合の配置を変性して
もよい。このような変性を行う場合、アミノ基
の保護が必要となるかもしれない。 中間体の製造において、環状水酸基は保護され
ることが多く、この基（もしくは存在する他の水
酸基）の遊離化は製造工程の最終段階で行われる
ことが多い。保護の方法としては従来技術が用い
られる。保護はジメチル−１，1′−ジメチルエチ
ル−シリルオキシもしくはテトラヒドロピラニル
オキシ基の形をとるのが好ましい。これらの基は
酸加水分解によつて除去することができる。また
水酸基は最大７つの炭素原子を有するアルカノイ
ルオキシ基、例えばアセトキシの形で保護されて
もよい。これらの基はアルカリ加水分解によつて
除去することができる。 式(1)の特定の光学的対掌体が必要である場合、
上の工程で、所要の立体化学的配置を有する中間
体を使用しなければならない。 例えば、光学異性体のブロモヒドリン（17） はJ.C.S.Chem.Comm.，1979，908.にNewtonら
が記載している方法によつて造ることができる。
この化合物は、上記の方法を用いて、ラクトール
(7)の適切な光学異性体にまず転化され、最終的
に、−（CH2）2XR1原子団と結合する炭素原子が−
（Ｒ）−配置をとる式(1)の化合物に転化されること
ができる。 下記の例は本発明を例証するものである。“ジ
ヨーンズ試薬”はクロム酸／硫酸／水の溶液であ
る。2.67M溶液はCrO3（2.67ｇ）と濃硫酸（23ml）
と（溶液全体が100mlとなるまで加えられた）水
とを含む。 温度単位は℃であり、次の略語を用いる。
TLC−SiO2使用の薄層クロマトグラフイ；PE−
石油エーテル（別段のことわり書がなければ沸点
40−90゜のもの）；DIBAL−ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド；THF−テトラヒドロフラ
ン；DMF−ジメチルホルムアミド；ER−エーテ
ル；EA−酢酸エチル；DMSO−ジメチルスルホ
キシド；別段のことわり書がなければクロマトグ
ラフイーはシリカゲルを用いた。「乾燥した」は
MgSO4による乾燥を言う。“ハイフロ”は過助
材である。 中間体 １ （エンド、アンチ）−（±）−５−ヒドロキシ
−７−（４−モルホリニル）ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２−オン （エンド、アンチ）−５−アセチル−７−（４−
モルホリニル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン
−２−オン（164ｇ）と5NNaOH溶液（750ml）
を３時間撹拌してから、CH2Cl2（４×500ml）で
抽出した。乾燥した有機層を減圧で蒸発させて半
固形物を得た。これをER（500ml）ですり潰して、
柱状の表題化合物（83ｇ）（融点119−121゜）を得
た。 中間体 ２ (a) （エンド、アンチ）−（±）−５−〔（１，1′−
ビフエニル−４−イル）メトキシ〕−７−（４−
モルホリニル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−２−オン 中間体１（10.5ｇ）の溶液にCH2Cl2（200ml）に
溶かした１−（ブロモメチル）−１，1′−ビフエニ
ル（13.6ｇ）とベンジルトリエチル・アンモニウ
ム・クロリド（1.14ｇ）を加え、17NNaOH（100
ml）と上記混合物を18時間激しく撹拌した。層を
分離し、水層をCH2Cl2（３×100ml）で抽出した。
結合有機層を水洗（200ml）し、乾燥し、減圧蒸
発させた。酢酸イソプロピルから残渣物が晶出
し、柱状の表題化合物（15ｇ）（融点149.5−
151.5゜）が得られた。 下記の化合物を同様の方法で調製した。 (b) （エンド、アンチ）−（±）−５−〔４−メトキ
シ（フエニルメトキシ）〕−７−（４−モルホリ
ニル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２−
オン 融点109−111゜、中間体１とＰ−メトキシベン
ジル・ブロミドから得た。精製は３：1ER−PE
から５：1ER−メタノールまでの溶出液を用いて
クロマトグラフイーで行つた。 (c) （±）−４−〔（エンド、エンド、アンチ）−２
−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−７−イル〕モルホリン 融点109−110゜、中間体27から得た。精製は
７：3ER−PEの溶出液を用いてクロマトグラフ
イーで行つた。 (d) （エンド、アンチ）−（±）−５−〔〔（１，1′
−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−７−（１
−ピペリジニル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン−２−オン 融点89−91゜、中間体57から得た。精製は３：
2PE−ERの溶出液を用いてクロマトグラフイー
で行つた。 中間体 ３ (a) （エンド、アンチ）−（±）−６−〔〔（１，1′
−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ−８−（４−
モルホリニル）−２−オキサビシクロ〔３，２，
１〕オクタン−３−オン 38％過酢酸の酢酸溶液（20ml）を12−15゜に保
たれた中間体2a（12.5ｇ）／CH2Cl2（60ml）溶液
に撹拌しながら10分かけて滴下した。撹拌を15−
20℃で24時間続けてから、混合物を5゜に冷却し、
20゜以下に温度を保ちながらこれをNa2SO4（2.51
ｇ）／水（125ml）で処理した。酢酸イソプロピ
ル（90ml）を加え、水相を分離した。有機相を
1NNaOH（60ml）と水（２×60ml）で抽出し、乾
燥し、約35mlに容積を減少させた。20℃に冷却す
ると、表題化合物は結晶化した。これを捕集し、
乾燥して融点137−139゜の表題化合物（6.25ｇ）
を得た。 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) （エンド、アンチ）−（±）−６−〔４−メトキ
シ（フエニルメトキシ）〕−８−（４−モルホリ
ニル）−２−オキサビシクロ〔３，２，１〕オ
クタン−３−オン 融点158−160゜、中間体2bから得て、CH2Cl2−
PEから精製した。 (c) （エンド、アンチ）−（±）−６−〔〔（１，1′
−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ−８−（１−
ピペリジニル）−２−オキサビシクロ〔３，２，
１〕オクタン−３−オン 融点88−90゜、中間体2dから得た。 (d) （エンド、アンチ）−（±）−６−デシルオキ
シ−８−（４−モルホリニル）−２−オキサビシ
クロ〔３，２，１〕オクタン−３−オン 融点59−60゜、中間体80から得て、PEから精製
した。 中間体 ４ (a) （1α，2β，3α，5α）−（±）−〔〔（１，1′
−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロ
キシ−２−（４−モルホリニル）シクロペンタ
ン・アセタルデヒド DIBALのヘキサン溶液（1.4M；6.9ml）を−
70゜で窒素下、中間体3a（1.9ｇ）／乾燥CH2Cl2（30
ml）溶液に滴下した。−70℃で２時間撹拌を続け
てから、メタノール（50ml）を注意深く加えた。
次に混合物の温度を室温にし、更に３時間撹拌し
た。混合物を“ハイフロ”で過し、液を減圧
蒸発させた。残渣物をCH2Cl2（50ml）に入れ、乾
燥し、過し、濃縮してガラス状の表題化合物
（1.8ｇ）を得た。 IR（CHBr3）3580，1718cm-1 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−５−〔４−メトキシ（フエニルメトキシ）〕−
２−（４−モルホリニル）シクロペンタン・ア
セトアルデヒド 中間体3bから得た。精製は98：２のクロロホ
ルム−メタノールの溶出液を用いてクロマトグラ
フイーで行つた。 TLC 95：５ CHCl3−メタノール Rf0.8. (c) （1α，2α，3α，5α）−（±）−５−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンタン・アセトアルデヒド 融点136−138゜，中間体30から得た。 (d) （3aα，4α，5β，6aα）−（±）−ヘキサヒド
ロ−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕−４−（４−チオモルホリニル）
−2H−シクロペンタン(b)フラン−２−オール 中間体55aから得た。 TLC ９：１ベンゼン−メタノール Rf0.25 (e) （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンタン・アセトアルデヒド 中間体3cから得た。 TLC 85：15のER−メタノール Rf0.38 (f) （3aα，4α，5β，6aα）−（±）−ヘキサヒド
ロ−４−（ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピ
ン−４−イル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イル）オキシ〕−2H−シクロペンタ
(b)フラン−２−オール 中間体55bから得た。 TLC ９：１のER−メタノール Rf0.31 (g) （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−デシルオ
キ
シ−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）
シクロペンタン・アセトアルデヒド 中間体3dから得た。 TLC （SiO2）EA Rf0.21 中間体 ５ (a) （1α，2β，3α，4α）−（±）−４−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
（３−メトキシ−２−プロペニル）−２−（４−
モルホリニル）−シクロペンタノール カルシウム−tert−ブトキシド（1.55ｇ）の乾
燥THF（40ml）冷（0゜）溶液に窒素下、撹拌しな
がら小分けして（メトキシメチル）トリフエニ
ル・ホスホニウム・クロリド（4.72ｇ）を加え
た。生成した懸濁液を25分間撹拌した。これに中
間体4a（1.85ｇ）の乾燥THF（15ml）溶液を滴下
した。室温で1.5時間撹拌し続けた。反応混合物
を塩水中に注ぎ、そのPHを6.5に調整し、混合物
をEAで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させた
あとに粘稠な油状物質が残つた。この粗物質をシ
リカの上で溶出クロマトクラフ法で分別精製し
た。95：５のEA−メタノールで溶出し、不純物
の分画を再度、溶出して油状の表題化合物（1.29
ｇ）を得た。 IR（CHBr3）3950（広），3540，1668cm-1 同様の方法で次の化合物を得た。 (b) （1α，2α，3β，4α）−（±）−２−（３−メ
ト
キシ−２−プロペニル）−４−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−３−（４
−チオモルホリニル） 中間体4dから得た。精製はエーテルの溶出液
を用いてクロマトグラフイーで行つた。 (c) （1α，2α，3β，4α）−（±）−２−（３−メ
ト
キシ−２−プロペニル）−３−（１−ピペリジニ
ル）−４−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕シクロペンタノール （3aα，4α，5β，6aα）−（±）−ヘキサヒドロ
−４−（１−ピペリジニル）−５−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−2H−シク
ロペンタ(b)フラン−２−オール）から得た。 TLC ４：1EA−メタノール Rf0.22 中間体 ６ （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−シクロ
ペンタン・プロパナール、塩酸 中間体5a（1.835ｇ）を１：１アセトン／
0.5NH2SO4（65ml）中に溶かし、室温で一夜放置
した。アセトンを蒸発させ、残渣物を８％
NaHCO3溶液で処理し、EAで抽出した。エーテ
ル中に溶解された泡沫（1.73ｇ）が得られるまで
乾燥された抽出物を蒸発し、エーテル性塩化水素
で処理した。表題化合物を取して、乾燥した。
融点169−172゜ 中間体 ７ (a) （1α，2α，3β，4α）−（±）−２−（３−メ
ト
キシ−２−プロペニル）−３−（４−モルホリニ
ル）−４−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕シクロペンタノール，アセテー
ト（エステル） カルシウム−tert−ブトキシド（2.15ｇ）の乾
燥THF（40ml）冷（0゜）溶液に窒素下、撹拌しな
がら小分けして（メトキシメチル）トリフエニ
ル・ホスホニウム・クロリド（6.57ｇ）を加え
た。生成した懸濁液を15分間撹拌した。これに
（3aα，4α，5β，6aα）−ヘキサヒドロ−４−（４
−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イル）オキシ−2H−シクロペンタ(b)
−フラン−２−オール（２ｇ）の乾燥THF（30
ml）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌し続けて
から、メタノール（30ml）を添加し、次に混合物
を蒸発乾固した。残渣物を無水酢酸（８ml）とピ
リジン（10ml）で処理し、40時間放置した。減圧
蒸発によつて残渣物を得、これを８％NaHCO3
溶液（50ml）で処理し、CH2Cl2（３×20ml）で抽
出した。結合抽出物を塩水（２×15ml）で洗浄
し、乾燥し、濃縮した。残渣物の一次精製を４：
１のER−メタノールを溶出液に用いるクロマト
グラフイーによつて行い、二次精製をPEと共に
潰してこねることにより、油状の表題化合物
（13.23ｇ）を得た。 IR（単味）1735，1655cm-1 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) （1α，2α，3β，4α）−（±）−２−（３−メ
ト
キシ−２−プロペニル）−４−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−３−（４
−チオモルホリニル）シクロペンタノール，ア
セタート（エステル），Ｓ−ジオキシド 融点131−134゜、中間体63から得た。一次精製
は１：1EA−PEの溶出液を用いてクロマトグラ
フイーで行い、二次精製はイソプロパノール−
ER−イソペンタンからの晶出法によつた。 (c) （1α，2α，3β，4α）−（±）−３（ヘキサヒ
ド
ロ−１，４−オキサゼピン−４−イル）−２−
（３−メトキシ−２−プロペニル）−４−〔（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ）
シクロペンタノール，アセタート（エステル） 中間体4fから得た。精製は95：５のER−メタ
ノールの溶出液を用いてクロマトグラフイーで行
つた。 TLC 19：１のER−メタノール Rf0.65 中間体 ８ （1α，2α，3β，4α）−（±）−２−（３−メト
キシ−２−プロペニル）−３−（４−モルホリニ
ル）−４−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕シクロペンタノール 中間体7a（0.3ｇ）／0.5NNaOH（10ml）溶液を
10分間放置してから、ER（３×20ml）で抽出し
た。結合抽出物を乾燥し、過し、蒸発させて油
状の表題化合物（0.25ｇ）を得た。 IR（単味）3450，1655cm-1 中間体 ９ (a) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−（
２−
ナフタレニルメトキシ）−２−（３−メトキシ−
２−プロペニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕
モルホリン NaH（0.48ｇ、油中80％の懸濁物）を中間体８
（2.2ｇ）および２−（ブロモメチル）ナフタレン
（3.56ｇ）／乾燥DMF（８ml）溶液に0゜で加えた。
７時間撹拌した後、この懸濁物を飽和NH4Cl溶
液（75ml）に注ぎ、ER（３×50ml）中に抽出し
た。結合抽出物を乾燥し、濃縮し、その残渣物を
シリカ上ER溶出液を用いてクロマトグラフイー
で分別することにより油状の表題化合物（2.1ｇ）
を得た。 IR（単味）1716，1655cm-1 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−〔４−（１，
1′−ジメチルエチル）フエニルメトキシ〕−５
−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル〕
オキシ〕シクロペンチル〕モルホリン 中間体８とヨウ化４−シクロヘキシルフエニル
メチルとから得た。精製はER溶出液を用いるク
ロマトグラフイーによつた。 (d) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−（ペンチルオ
キシ）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−イル）オキシ〕シクロペンチル〕モルホリン 中間体８とｎ−ペンチル−トシラートから得
た。精製はEA溶出液を用いるクロマトグラフイ
ーによつた。 (e) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−〔４−（フエ
ニルメチル）フエニルメトキシ〕−５−〔（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕
シクロペンチル〕モルホリン 中間体８と１−（ブロモメチル）−４−（フエニ
ルメチル）−ベンゼンから得た。精製はER溶出液
を用いるクロマトグラフイーによつた。 (f) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔（4′−クロロ（１，1′−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−２−（３−メトキシ−２−プロ
ペニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕モルホリ
ン 中間体８と68とから得た。 IR（単味）1650，1120cm-1 (g) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−（２−プロペ
ニルオキシ）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕モル
ホリン 中間体８とアリル・ブロミドから得た。 (h) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−（４−メチル
チオ（フエニルメトキシ）〕−５−〔（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕シクロ
ペンチル〕モルホリン 中間体８と１−（ブロモメチル）−４−（メチル
チオ）−ベンゼンとから得た。精製はER溶出液を
用いるクロマトグラフイーによつた。 (i) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−５−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−３−
〔（４−チエン−２−イル）フエニルメトキシ〕
シクロペンチル〕モルホリン 中間体８と24aとから得た。精製はER溶出液を
用いるクロマトグラフイーによつた。 (j) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−〔〔（１，1′：
4′，1″−テルフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕シクロペンチル〕モルホリン 中間体８と24bとから得た。精製はER溶出液を
用いるクロマトグラフイーによつた。 TLC ER Rf0.18 (k) （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（
３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−（４−フエニ
ルチエン−２−イル）メトキシ〕−５−〔テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕シ
クロペンチル〕モルホリン 中間体８と65とから得た。精製はEA溶出液を
用いるクロマトグラフイーによつた。 (l) 〔1α，2β，3β(E)，5β〕−（±）−４−〔２−
（３
−メトキシ−２−プロペニル）−３−〔（３−フ
エニル−２−プロペニル）オキシ）−５−〔（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕
シクロペンチル〕モルホリン 中間体８と臭化シンナミルとから得た。精製は
エーテル溶出液を用いるクロマトグラフイーによ
つた。 （ｍ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（３−メトキシ−２−プロペニル）−
５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ〕シクロペンチル〕チオモルホリン 中間体5bと１−（ブロモメチル）−１，1′−ビフ
エニルとから得た。精製は３：2ER−PE溶出液
を用いるクロマトグラフイーによつた。 TLC ER Rf0.42 （ｎ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ〕−２−（３−メトキシ−２−プ
ロペニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕チオモ
ルホリン，Ｓ−ジオキシド 中間体59aと４−（ブロモメチル）−4′−メトキ
シ（１，1′−ビフエニル）とから得た。精製はク
ロマトグラフイーによつた。溶出液には最初
CH2Cl2を用い、次にERを用いた。 TLC ER Rf0.41 （ｏ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−
（３−メトキシ−２−プロペニル）−３−〔〔4′−
メチル（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−５−〔テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕チオモル
ホリン，Ｓ−ジオキシド 中間体59aと66とから得た。精製はCH2Cl2の次
に４：1ER−PEを溶出液に用いるクロマトグラ
フイーによつた。 （ｐ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−
（３−メトキシ−２−プロペニル）−３−〔４−
（フエニルメチル）フエニルメトキシ〕−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕シクロペンチル〕チオモルホリン、Ｓ−
ジオキシド 中間体59aと66とから得た。精製はCH2Cl2の次
にERを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
つた。 TLC EA Rf0.5 （ｑ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（３−メトキシ−２−プロペニル）−
５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ〕シクロペンチル〕チオモルホリン、Ｓ
−ジオキシド 中間体59aと１−（ブロモメチル）−１，1′−ビ
フエニルとから得た。 TLC 95：5ER−メタノール Rf0.7 （ｒ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−メトキ
シ〕−２−（３−メトキシ−２−プロペニル）−
５−〔テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ〕シクロペンチル〕ヘキサヒドロ−１，
４−オキサゼピン 中間体59bから得た。 TLC 97：3ER−メタノール Rf0.68 （ｓ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−１−〔３−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ〕−２−（３−メトキシ−２−プ
ロペニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕−ピペ
リジン 中間体5cから得た。精製は98：２のCH2Cl2−
メタノールを溶出液に用いるクロマトグラフイー
によつた。 （ｔ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−プロポ
キシ〕−２−（３−メトキシ−２−プロペニル）
−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕シクロペンチル〕モルホリン 中間体８と60とから得た。精製はEAを溶出液
に用いるクロマトグラフイーによつた。 （ｕ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔〔3′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ〕−２−（３−メトキシ−２−プ
ロペニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕モルホ
リン 中間体８と24cとから得た。精製はEAを溶出液
に用いるクロマトグラフイーによつた。 （ｖ） （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−３−
イル〕メトキシ−２−（３−メトキシ−２−プ
ロペニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕モルホ
リン 中間体８と３−（ブロモメチル）−4′−メトキシ
（１，1′−ビフエニル）とから得た。精製はEAを
溶出液に用いるクロマトグラフイーによつた。 中間体 10 (a) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−２−（４−モルホリニル）−５−（ナフタレニ
ルメトキシ）シクロペンタンプロパナール 中間体9a（2.1ｇ）／2NHCl（５ml）を含むアセ
トン（10ml）溶液を室温で１時間放置した。減圧
蒸発後、残渣物を８％NaHCO3溶液で中和し、
CH2Cl2（３×30ml）で抽出した。結合抽出物を乾
燥し、過し、濃縮して、粘稠な油状の表題化合
物（1.7ｇ）を得た。 IR（単味）3420，1720cm-1 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）−フエ
ニルメトキシ〕−２−（４−モルホリニル）シク
ロペンタンプロパナール 中間体9bから得た。 TLC ４：1ER−メタノール Rf0.52 (c) （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−（４−シ
ク
ロヘキシルフエニルメトキシ）−３−ヒドロキ
シ−２−（４−モルホリニル）シクロペンタン
プロパナール 中間体9cから得た。 TLC 17：3ER−メタノール Rf0.28 (d) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−２−（４−モルホリニル）−５−（ペンチルオ
キシ）−シクロペンタンプロパナール 中間体9dから得た。 TLC 95：5EA−メタノール Rf0.08 (e) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−２−（４−モルホリニル）−５−〔４−（フエニ
ルメチル）フエニルメトキシ〕シクロペンタン
プロパナール 中間体9eから得た。精製は９：1ER−メタノー
ルを溶出液に用いるクロマトグラフイーによつ
た。 (f) （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔4′−
クロ
ロ（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンタンプロパナール 中間体9fから得た。精製はCHCl3から98：２の
CHCl3−メタノールまでの溶出液を用いてクロマ
トグラフイーで行つた。 (g) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−２−（４−モルホリニル）−５−（２−プロペ
ニルオキシ）シクロペンタンプロパナール 中間体9gから得た。精製は４：1ER−メタノー
ルを溶出液に用いるクロマトグラフイーによつ
た。 (h) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−５−〔４−メチルチオ（フエニルメトキシ）〕
−２−（４−モルホリニル）シクロペンタンプ
ロパナール 中間体9hから得た。精製は85：15のER−メタ
ノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
つた。 TLC 85：15 ER−メタノール Rf0.28 (i) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−２−（４−モルホリニル）−５−〔（４−チエン
−２−イル）フエニルメトキシ〕シクロペンタ
ンプロパナール 中間体9iから得た。精製はCHCl3から98：２の
CHCl3−メタノールまでの溶出液を用いてクロマ
トグラフイーで行つた。 TLC 95：５ CHCl3−メタノール Rf0.3 (j) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−２−（４−モルホリニル）−４−〔〔（１，1′：
4′，1″−テルフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
シクロペンタンプロパナール 融点151−153゜、中間体9jから得た。 (k) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−２−（４−モルホリニル）−５−〔（４−フエニ
ルチエン−２−イル）メトキシ〕シクロペンタ
ンプロパナール 中間体9kから得た。精製は９：１のER−メタ
ノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
つた。 IR（CHBr3）3580−3540，2720，1718cm-1 (l) 〔1α，2β，3α，5α(E)〕−（±）−３−ヒドロ
キ
シ−２−（４−モルホリニル）−５−〔（３−フエ
ニル−２−プロペニル）オキシ〕シクロペンタ
ンプロパナール 中間体9lから得た。 IR（CHBr3）3580，3650，1720cm-1 （ｍ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔（
１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（４−チオモルホリニル）シ
クロペンタンプロパナール 融点109−110゜，中間体9mから得た。精製は
ERを溶出液に用いるクロマトグラフイーによつ
た。 （ｎ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロ
キシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニ
ル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−チオモ
ルホリニル）シクロペンタンプロパナール，Ｓ
−ジオキシド 中間体9nから得た。 IR（CHBr3）3580，2720，1720cm-1 （ｏ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロ
キシ−５−〔〔4′−メチル（１，1′−ビフエニ
ル）−４−イル〕メトキシ−２−（４−チオモル
ホリニル）シクロペンタンプロパナール、Ｓ−
ジオキシド 中間体9oから得た。 IR（CHBr3）3580，2725，1720cm-1 （ｐ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロ
キシ−５−〔４−（フエニルメチル）フエニルメ
トキシ−２−（４−チオモルホリニル）シクロ
ペンタンプロパナール、Ｓ−ジオキシド 中間体9pから得た。 IR（CHBr3）3580，2720，1720cm-1 （ｑ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔（
１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（４−チオモルホリニル）シ
クロペンタンプロパナール、Ｓ−ジオキシド 融点152.5−154゜（分解）、中間体9qから得た。 （ｒ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔（
１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−
イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンプロパ
ナール 中間体9rから得た。 IR（CHBr3）3580，2730，1720cm-1 （ｓ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロ
キシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニ
ル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（１−ピペリ
ジニル）シクロペンタンプロパナール 中間体9sから得た。 IR（CHBr3）3520，2730，1720cm-1 （ｔ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔３
−
（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕プロポキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンタンプロパナール 中間体9tから得た。 IR（CHBr3）3580，2730，1723cm-1 （ｕ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−〔３−ヒド
ロキシ−５−〔〔3′−メトキシ（１，1′−ビフエ
ニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モル
ホリニル）シクロペンタンプロパナール 中間体9uから得た。 IR（CHBr3）3580，2720，1720cm-1 （ｖ） （1α，2β，3α，5α）−（±）−〔３−ヒド
ロキシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエ
ニル）−３−イル〕メトキシ〕−２−（４−モル
ホリニル）シクロペンタンプロパナール 中間体9vから得た。 IR（CHBr3）3560，2720，1720cm-1 中間体 11 （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキシ
−５−〔４−メトキシ（フエニルメトキシ）〕−
２−（４−モルホリニル）シクロペンタンプロ
パナール 中間体５および６の製法と同様の方法によつ
て、中間体4bから得られた油状物質。 IR（単味）3380（巾広），2720，1720，1118cm-1 中間体 12 (a) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
５−
〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ
−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 カリウムtert−ブトキシド（1.29ｇ）と（３−
カルボキシルプロピル）トリフエニルホスホニウ
ム・ブロミド（2.41ｇ）とのよく混り合つた混合
物に窒素化、乾燥THF（50ml）を加えてから中間
体６の遊離塩基（1.18ｇ）／乾燥THF（50ml）溶
液を滴下した。1.5時間撹拌し続けから水を加え、
有機溶媒をすべて蒸発させた。残部の懸濁液のPH
を2NNaOH溶液で10に調整し、次にEAで懸濁液
を抽出してリン不純物を除去した。次にPHをリン
酸塩緩衝液で6.5に調整し、EAによつて懸濁液か
ら生成物を抽出した。乾燥した抽出物を過し、
濃縮して泡沫状の表題化合物（0.93ｇ）を得た。 IR（CHBr3）3460，1710cm-1 塩酸塩 中間体12a（0.25ｇ）／EA（５ml）溶液に混濁が
生じなくなるまでエーテル性塩化水素を加えた。
溶媒を傾瀉し、生成した油状物質を乾燥ERで繰
り返し洗浄し、粉末（0.13ｇ）を得た。融点
125.5−126.5゜ メタンスルホン酸塩 20゜で中間体12a（0.044ｇ）／EA（２ml）溶液に
メタンスルホン酸（0.01ｇ）を加え、混合物を１
時間撹拌した。固形分を取し、EAで洗浄し、
乾燥した。エタノールから再晶出させて融点171
−174゜の物質を得た。 同様の方法で次の化合物を得た。 (b) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
（２−ナフタレニルメトキシ）シクロペンチル〕
−４−ヘプテン酸 中間体10aから得た。精製は85：15のER−メタ
ノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
つた。 IR（単味）3450−2300（広）、1715cm- (c) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔４−メトキシ（フエニルメ
トキシ）〕−２−（４−モルホリニル）シクロペ
ンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体11から得た。精製は95：５のCHCl3−メ
タノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーに
よつた。 IR（CHBr3）3580，3500，1720，1710cm-1 (d) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔４−（１，1′−ジメチルエチ
ル）フエニルメトキシ〕−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10bから得た。精製は９：１のER−メタ
ノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
つた。 IR（CHBr3）3500，1740，1710cm-1 (e) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
５−
（４−シクロヘキシルフエニルメトキシ）−３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10cから得た。 IR（CHBr3）3500，1720，1708cm-1 (f) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
（ペンチルオキシ）シクロペンチル〕−４−ヘプ
テン酸 中間体10dから得た。精製はアセトンを溶出液
に用いるクロマトグラフイーによつた。 (g) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔４−（フエニルメチル）フエニルメトキシ〕シ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10eから得た。精製は４：1ER−メタノ
ールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによつ
た。 (h) 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
５
〔〔4′−クロロ（１，1′−ビフエニル−４−イ
ル〕メトキシ〕３−ヒドロキシ−２−（４−モ
ルホリニル）−シクロペンチル〕−４−ヘプテン
酸 中間体10fから得た。精製はCHCl3から96：４
のCHCl3−メタノールを溶出液に用いるクロマト
グラフイーによつた。 IR（CHBr3）3500，1710cm-1 (i) 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
（プロペニルオキシ）シクロペンチル〕−４−ヘ
プテン酸 中間体10ｇから得た。精製は９：1ER−メタノ
ールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによつ
た。 IR（CHBr3）3500，1740−1710（広）cm-1 (j) 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔４−メチルチオ（フエニル
メトキシ）〕−２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10hから得た。精製は９：1ER−メタノ
ールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによつ
た。 IR（CHBr3）3600−3400（巾広）、1730（鋭）、
1710cm-1 (k) 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔（４−チエン−２−イル）フエニルメトキシ〕
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10iから得た。精製はCHCl3から94：６
のCHCl3−メタノールまでの溶出液を用いるクロ
マトグラフイーによつた。 IR（CHBr3）3500，1738，1710cm-1 (l) 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔〔（１，1′：４，1″−テルフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕シクロペンチル〕−４−ヘプテ
ン酸 中間体10jから得た。 IR（CHBr3）3500，1720cm-1 （ｍ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−９〔
５
−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−６−ノネン酸 中間体６および（５−カルボキシペンチル）ト
リフエニルホスホニウム・ブロミドから得た。 IR（CHBr3），3510，1730（鋭），1710cm-1 （ｎ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−
５−〔（４−フエニルチエン−２−イル）メトキ
シ〕シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10kから得た。 （ｏ） 〔1α〔Ｚ），2β，3α，5α（Ｅ）〕−（±）
−７
−〔３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）
−５−〔（３−フエニル−２−プロペニル）オキ
シ〕シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10lから得た。精製は９：１のエーテル
−メタノールを溶出液に用いるクロマトグラフイ
ーによつた。 IR（CHBr3），3500，1720cm-1 （ｐ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔５−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メト
キシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−チオモルホ
リニル）−シクロペンチル−４−ヘプテン酸 中間体10mから得た。 IR（CHBr3）3500，1730，1710cm-1 （ｑ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔３−ヒドロキシ−５−〔〔4′−メトキシ−（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−チオモルホリニル）−シクロペンチル〕−
４−ヘプテン酸、Ｓ−ジオキシド 融点113−115゜、中間体10nから得た。精製は
98：２から96：４までのER−メタノールを溶出
液に用いたクロマトグラフイーによる。 （ｒ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔３−ヒドロキシ−５−〔〔4′−メチル（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−チオモルホリニル）シクロペンチル〕−４
−ヘプテン酸、Ｓ−ジオキシド 融点119.5−121.5゜、中間体10oから得た。 （ｓ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔３−ヒドロキシ−５−〔４−（フエニルメチル）
フエニル−メトキシ〕−２−（４−チオモルホリ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸、Ｓ
−ジオキシド 融点127.5−128.5゜、中間体10pから得た。精製
は96：４のER−メタノールを溶出液に用いるク
ロマトグラフイーによつた。 （ｔ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−チオモル
ホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸、
Ｓ−ジオキシド 融点109.5−111.5゜、中間体10qから得た。精製
は98：２のER−メタノールを溶出液に用いるク
ロマトグラフイーによつた。 （ｕ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−２−（ヘキサヒドロ−１，４−オキサ
ゼピン−４−イル）−３−ヒドロキシシクロペ
ンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10rから得た。 TLC（SiO2）３：１のER−メタノールRf0.29 （ｖ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔３−ヒドロキシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕−メトキシ〕−２
−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−
ヘプテン酸とピペラジンの２：１の化合物 融点106−112゜、中間体10sから得た。酸および
ピペラジン／２：１のEA−ER溶液から表題化合
物を晶出させた。 （ｗ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔５−〔３−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕
プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モル
ホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体10tから得た。精製は５：１のEA−メタ
ノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
る。 TLC5：１のEA−メタノールRf0.3 （ｘ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔３−ヒドロキシ−５−〔〔3′−メトキシ（１，
1′.ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘ
プテン酸 中間体10uから得た。 IR（CHBr3），3500，1725（鋭），1710cm-1 （ｙ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔３−ヒドロキシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，
1′−ビフエニル）−３−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）シクロペンチル〕−４−ペ
ンテン酸 中間体10vから得た。 IR（CHBr3），3500，1735（鋭），1710cm-1 （ｚ） 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔５−デシルオキシ−３−ヒドロキシ−２−（４
−モルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプ
テン酸 中間体17dから得た。 IR（CHBr3），3500，1725（鋭），1710cm-1 中間体 13 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−８−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−５−オクテン酸 上記中間12aと類似の方法で中間体６（１ｇ）
と（４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホ
ニウム・ブロミド（3.17ｇ）から得た。表題化合
物を泡沫（0.92ｇ）として単離した。 IR（CHBr3），3500，1740，1705cm-1 中間体 14 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−メチル−７
−５−〔（１，1′.ビフエニル）−４−イル〕メト
キシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ペンテノアート 中間体12a（0.7ｇ）／９：１のメタノール−
H2SO4（20ml）溶液を室温で２時間撹拌した。PH
7.5−８になるまで固形のNaHCO3を加てから、
水を加え、ERで抽出した。結合抽出物を乾燥し、
過し、蒸発させて油状の表題化合物を得た。 IR（CHBr3），3580−3510，1730cm-1 中間体 15 （エンド，アンチ）−（±）−６−〔〔4′−メチ
ル（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−８−（４−モルホリニル）−２−オキサビ
シクロ〔３，２，１〕オクタン−３−オン エーテル（160ml）中でMg（3.24ｇ）と４−ブ
ロモトルエン（20.52ｇ）から得たＰ−メチルフ
エニルマグネシウム・ブロミドを添加しながら、
臭化亜鉛（27ｇ）／乾燥THF（180ml）を窒素下
15−20゜で撹拌した。この混合物を20℃で２時間
撹拌した。 ニツケル・アセチルアセトナート（1.8ｇ）と
トリフエニルホスフイン（7.34ｇ）をTHF（40
ml）中に入れ、DIBAL（メキサン中1M，７ml）
を添加しながら窒素下で撹拌した。５分後、中間
体72（4.75ｇ）／THF（65ml）溶液を加え、更に
５分後、上記有機亜鉛化合物試薬を加えた。次に
混合物を22゜で30分間撹拌してから飽和NH4Cl溶
液（500ml）とEA（300ml）を加えた。水性溶液を
2N塩酸でPH５−６に調整し、分層させた。水性
溶液をEAで抽出し、結合抽出物を乾燥し、蒸発
させた。残渣物について７：３から９：１のEA
−PE（沸点60−80゜）を溶出液に用いてシリカ上
でクロマトグラフイーで分別し、柱状の表題化合
物（3.1ｇ）を得た。融点141−144゜ 中間体 16 （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキシ
−５−〔〔4′−メチル（１，1′−ビフエニル）−
４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンタン・アセトアルデヒド 中間体15（4.5ｇ）／乾燥CH2Cl2（75ml）溶液を
撹拌しながら−75゜で窒素下DIBAL（ヘキサン中
1.43M，17.4ml）で処理した。撹拌を１時間して
から、メタノール（75ml）を注意深く加え、温度
を室温まで上昇させた。17時間、混合物を過
し、液を蒸発させて泡沫状の表題化合物（4.63
ｇ）を得た。 TLC9：１のEA−メタノールRf0.35 中間体 17 (a) （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキ
シ
−５−〔〔4′−メチル（１，1′−ビフエニル）−
４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンタンプロパナール カリウム・ｔ−ブトキシド（3.89ｇ）／乾燥
THF（110ml）溶液に（メトキシメチル）トリフ
エニルホスホニウム・クロライド（11.89ｇ）を
−5゜で撹拌しながら小分けして15分間かけて添加
した。−5゜〜0゜で30分間撹拌した後、中間体16
（4.03ｇ）／乾燥THF（35ml）溶液を加えた。混
合物を5゜で15分間撹拌し、次に20゜で1.75時間撹拌
してから、水（７ml）で反応を抑制し、溶媒を減
圧除去した。残渣物を2N塩酸（20ml）／アセト
ン（50ml）で20℃、3.5時間処理した。水性
Na2CO3を加えて溶液のPHを８にしてから、水
（100ml）で希釈し、EA（３×75ml）で抽出した。
結合抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣物を97：３
から９：１のEA−メタノールの溶出液でシリカ
上（400ｇ）にクロマトグラフイーによつて分別
し油状の表題化合物（4.33ｇ）を得た。 IR（単味），3400（巾広），1720cm-1 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) （1α，2α，3α，5α）−（±）−５−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンタンプロパナール 融点114−116゜、中間体4cから得た。 (c) （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンタンプロパナール 中間体4eから得た。 IR（CHBr3），3500−3400（巾広），1718cm-1 (d) （1α，2β，3α，5α）−（±）−５−デシロキ
シ
−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）
シクロペンタンプロパナール 中間体4gから得た。精製はEAから95：５の
EA−メタノールを溶出液に用いるクロマトグラ
フイーによつた。 IR（単味），3430，1723cm-1 中間体 18 1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔３−ヒ
ドロキシ−５−〔〔4′−メチル（１，1′−ビフエ
ニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モル
ホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 （３−カルボキシプロピル）トリフエニルホス
ホニウム・ブロミド（12.9ｇ）をカリウム・ｔ−
ブトキシド（6.73ｇ）／乾燥THF（170ml）溶液
に加え、生じた懸濁液を20゜で30分撹拌した。中
間体17a（4.23ｇ）／THF（40ml）溶液を加えて20゜
で２時間撹拌し続けた。次に水（５ml）を加え、
溶媒を減圧除去し、残渣物を水（300ml）に入れ、
2NNaOHでPH12に調整した。非酸性物質をEA
（２×100ml）で抽出してから水溶液を2N塩酸で
PH6.5に再調整した。この溶液をEA（３×100ml）
で抽出し、結合抽出物を乾燥し、蒸発させて、油
状の表題化合物（3.97ｇ）を得た。 IR（CHBr3），3580，3500，1720，1710cm-1 中間体 19 （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔３−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ〕−２−（３−メトキシ−２−プ
ロペニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕モルホ
リニル NaH（油中74％分散液、316mg）を中間体８
（1.11ｇ）／４−（ブロモメチル）−4′−メトキシ
（１，1′−ビフエニル）（2.86ｇ）／乾燥DMF（15
ml）の溶液に0゜、窒素下で加えた。この混合物を
室温で２時間撹拌した後、NaH（74％、52mg）を
加えて１時間撹拌し続けた。混合物をNH4Cl水
溶液（150ml）に注入し、CHCl3（４×60ml）で抽
出した。乾燥した有機層を蒸発させて、残渣物を
８：2ER−PE（沸点60−80゜）からERまでの溶出
液でシリカ（400ｇ）上にクロマトグラフイーに
よつて分別し、油状の表題化合物（1.17ｇ）を得
た。 IR（CHBr3），1675，1245cm-1 中間体 20 （1α，2β，3α，5α）−（±）−〔３−ヒドロキ
シ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニ
ル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホ
リニル）シクロペンタンプロパナール 中間体19（2.99ｇ）／2N塩酸（25ml）とアセト
ン（50ml）とCH2Cl2（７ml）からなる溶液を30分
撹拌した。この混合物を８％NaHCO3溶液（200
ml）中に注ぎ、CH2Cl2（３×85ml）で抽出した。
乾燥した有機層を蒸発させ、残渣物をERから
４：１のER−メタノールまでの溶出液でシリカ
（100ｇ）上にクロマトグラフイーによつて分別し
て、油状の表題化合物（2.09ｇ）を得た。 IR（CHBr3），3600−3500（巾広），2725，1725，
1720cm-1 中間体 21 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔３−
ヒドロキシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−
モルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテ
ン酸 （４−カルボキシプロピル）トリフエニルホス
ホニウム・ブロミド（3.9ｇ）／カリウム・ｔ−
ブトキシド（2.04ｇ）／乾燥THF（90ml）を室温
で15分撹拌した。中間体20（２ｇ）／乾燥THF
（40ml）溶液を加えて混合物を２時間撹拌した。
水（30ml）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣物を
0.3NNaOH（150ml）に注入し、EAで洗浄した。
塩基層を5N塩酸の滴下で中和してから、CH2Cl2
（70ml）で抽出した。PHを6.5に調整し、水層を
CH2Cl2（70ml）で再抽出処理した。結合CH2Cl2
層を乾燥し、蒸発させて、泡沫状の表題化合物
（1.66ｇ）を得た。 IR（CHBr3），3590，3500，1720cm-1 中間体 22 (a) メチル−４−（チエン−２−イル）ベンゾア
ート ２−ブロモチオフエン（17.5ｇ）とMg（2.7
ｇ）／乾燥ER（200ml）から調製したグリニヤー
ル試薬を無水ZnBr2（22.5ｇ）／乾燥THF（200ml）
溶液に５℃で撹拌しながら添加した。 同時に、ビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム（）ジクロリド（１ｇ）／TEF（200ml）
を室温で窒素下、DIBALのヘキサン溶液
（1.43M、２ml）で処理した。５分後、メチル・
ｐ−ブロモベンゾアート（５ｇ）／ER（50ml）溶
液を加え、更に５分後、上記の有機亜鉛化合物を
加えた。混合物を室温で18時間撹拌してから、
NH4Cl溶液に注入し、EAで抽出した。結合抽出
物を乾燥し、蒸発させて、残渣物を１：20から
１：１のEA−PEの溶出液でシリカ上にクロマト
グラフイーで分別した。更に表題化合物をPE（沸
点60−80゜）から晶出（2.8ｇ）させて精製した。
融点141−142゜ 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) メチル−3′−メトキシ（１，1′−ビフエニ
ル）−４−カルボキシラート 融点52−4゜、DIBAL、ニツケル・アセチル・
アセトナートおよびトリフエニルホスフインから
調製した触媒を用いて３−ブロモアニソールおよ
びメチル・ｐ−ブロモベンゾアートから得た。生
成物を１：４のEA−PE（沸点60−80゜）の溶出液
を用いるクロマトグラフイーによつて精製した。 中間体 23 (a) ４−（チエン−２−イル）ベンゼン・メタノ
ール 室温でLiAlH4（2.28ｇ）／THF（200ml）の懸
濁液に撹拌しながら中間体22a（6.4ｇ）／THF
（50ml）溶液を滴下した。混合物を２時間加熱還
流してから室温で16時間撹拌した。EA（10ml）を
注意深く添加してから、次に2N塩酸（100ml）を
添加した。THFを減圧除去し、残渣物をERで抽
出した。結合抽出物を乾燥し、過し、濃縮し
た。残渣物をシクロヘキサンから晶出させて板状
の表題化合物（4.5ｇ）を得た。融点115゜。 同様の方法で次の化合物を製造した。 (b) ３−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕プ
ロパノール 融点73−74゜，３−〔（１，1′−ビフエニル）−４
−イル〕プロパン酸から得た。 (c) 〔3′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４
−イル〕メタノール 中間体22bから得た。 TLC EA Rf 0.6 中間体 24 (a) ２−（４−ブロモメチルフエニル）チオフエ
ニン 中間体23a（4.3ｇ）／乾燥CH2Cl2（80ml）溶液
をPBr3（2.15ml）／CH2Cl2（20ml）溶液で処理し、
混合物を１時間乾燥した。10％NaHCO3溶液
（100ml）を加え、有機層を分離し、水相を更に
CH2Cl2で抽出処理した。結合有機層を乾燥し、
過し、濃縮して、固形状の表題化合物（4.6ｇ）
を得た。融点80−100゜ 同様の方法で次の化合物を製造した。 (b) ４−ブロモメチル（１，1′：4′，1″）テルフ
エニル 融点213−215゜，４−〔（１，1′：4′，1″）テル
フ
エニル〕メタノールから得た。 (c) ４−ブロモメチル−3′−メトキシ（１，1′−
ビフエニル） 中間体23cから得た。 TLC ER Rf 0.58 中間体 25 (a) 〔1α（Ｅ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔〔4′−メチル（１，1′−ビフ
エニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モ
ルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン
酸 中間体18（1.32ｇ）／Ｐ−トルエン・スルフイ
ン酸（0.63ｇ）／乾燥１，４−ジオキサン（60
ml）の溶液を窒素雰囲気中、3.5時間還流加熱し
た。混合物をEA（80ml）で希釈し、PH６のリン酸
塩緩衝液（50ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残渣物を９：１のEA−メタノールの溶出液
でシリカ上にクロマトグラフイーによつて分別し
て油状の表題化合物を得た。これをERですり潰
して結晶化させた（0.63ｇ）。融点108−111゜。 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) 〔〔1α（Ｅ），2β，3α，5α〕−（±）−７−
〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ペンテン酸 中間体12aから得た。精製は９：１のEA−メ
タノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーに
よつた。 TLC（SiO2）85：15のER−メタノールRf0.24 中間体 26 〔1α〔Ｚ〕，2β，3α，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノール 中間体12a（１ｇ）／乾燥THF（10ml）溶液を窒
素下撹拌しながらLiAlH4（0.16ｇ）／乾燥THF
（10ml）懸濁液中に滴下し、この混合物を２時間
加熱還流した。冷却後、１：１の水／THF（10
ml）を加え、次に5NNaOH（10ml）を加えてか
ら、混合物をEA（３×20ml）で抽出処理し。結合
抽出物を乾燥し、濃縮し、残渣物を95：５のER
−メタノール溶出液とシリカ吸着剤のクロマトグ
ラフイーで分離して油状物を得た。これはゆつく
りと結晶化した（0.71ｇ）。ER−イソペンタンか
ら再晶出させて融点70−71.5゜の表題化合物を得
た。 中間体 27 （アンチ、エンド、エンド）−（±）−７−（４
−モルホリニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−イル）オキシ〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２−オール NaBH4（2.2ｇ）を小分けして0゜で撹拌しながら
中間体69（17ｇ）／乾燥メタノール（250ml）溶液
に加えた。30分後、混合物を飽和NH4Cl溶液
（350ml）中に注入し、ER（３×200ml）で抽出し
た。結合抽出物を乾燥し、過し、濃縮して泡沫
状の表題化合物（17.5ｇ）を得た。 IR（単味），3440（巾広），1120cm-1 中間体 28 （エンド、シン、エンド）−（±）−５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ
−７−（４−モルホリニル）ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２−オン 中間体2c（20.1ｇ）／10％濃硫酸を含むメタノ
ール（60ml）溶液を室温で１時間放置した。溶液
を固形NaHCO3で中和し、CH2Cl2（３×200ml）
で抽出した。結合抽出物を乾燥し、過し、濃縮
して固形の表題化合物（17ｇ）を得た。融点138
−140゜。 中間体 29 （エンド、シン）−（±）−５−〔〔（１，1′−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ〕−７−（４−
モルホリニル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−２−オン 乾燥ジメチルスルホキシド（13.5ml）と乾燥
CH2Cl2（50ml）の混合物を窒素下、−78゜で塩化オ
キサリル（15.2ml）／乾燥CH2Cl2（25ml）溶液に
加え、生成した活性錯体を15分撹拌した。中間体
28（15ｇ）／乾燥CH2Cl2（50ml）溶液を滴下し、
５時間撹拌し続けた。トリエチルアミン（55.1
ml）／乾燥CH2Cl2（50ml）を滴下してから、更に
1.5時間撹拌しながら溶液を室温にした。水（350
ml）を添加し、溶液をCH2Cl2（３×200ml）で抽
出処理した。結合抽出物を乾燥し、過し、蒸発
させ、残渣物をER溶出液とシリカ吸着剤のクロ
マトグラフイーで分別した。生成した固形状表題
化合物を更にEA−PE（沸点60−80゜）から晶出さ
せて精製し、融点164−165゜の物質（6.67ｇ）を
得た。 中間体 30 （endo，syn）−（±）−６−〔〔（１，1′−ビフ
エニル）−４−イル〕メトキシ〕−８−（４−モ
ルホリニル）−２−オキサシクロ〔３，２，１〕
オクタン−３−オン 過酢酸（4.33ml，6.12M）を中間体29（２ｇ）
と酢酸ナトリウム（2.17ｇ）と酢酸（20ml）と水
（10ml）とからなる混合物に0゜で滴下した。６日
間撹拌した後に更に過酢酸（0.87ml）を加えて24
時間撹拌し続けた。過剰の酸化剤を消去するため
Na2SO3を加えてから混合物を蒸発乾固した。残
渣物を８％NaHCO3溶液で中和し、EA（３×75
ml）で抽出した。結合抽出物を乾燥し、過し、
蒸発させ、その残渣物を１：１のER−CH2Cl2溶
出液とシリカ吸着剤を用いるクロマトグラフイー
で分別して、固形の表題化合物を得た。融点244
−246゜。 中間体 31 〔1α（Ｚ），2α，3α，5α〕−（±）−メチル７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノアート 中間体12aおよび14と同様の方法で中間体17a
から固形の表題化合物を得た。 IR（単味）3440（巾広），1730cm-1 中間体 32 〔1α（Ｚ），2α，3α，5α〕−（±）−メチル７−
〔３−（アセチルオキシ）−５−〔〔（１，1′−ビフ
エニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モ
ルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノ
アート 中間体31（1.2ｇ）／無水酢酸（２ml）／ピリジ
ン（10ml）溶液を18時間45゜に加熱した。混合物
をER（50ml）で希釈してから８％NaHCO3溶液
（150ml）で洗浄した。水溶液をER（100ml）で抽
出処理し、結合有機相を乾燥し、濃縮した。残渣
物をER溶出液とシリカ吸着剤を用いるクロマト
グラフイーで分別して油状の表題化合物（0.85
ｇ）を得た。 IR（CHBr3），1742cm-1。 中間体 33 (a) 〔1α（Ｚ），2α，3α，5α〕−±−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロペ
ンチル〕−４−ペンテン酸 中間体32（0.83ｇ）／2NNaOH（５ml）を含む
メタノール（30ml）の溶液を室温で２日間放置し
た。PH6.5の（２：３のKH2PO4から調製した）
緩衝溶液（30ml）を加え、溶液をCH2Cl2（２×50
ml）で抽出した。結合抽出物を乾燥し、濃縮し、
残渣物をCH2Cl2−PE（沸点60−80゜）から精製し
て表題化合物（0.61ｇ）を得た。融点163−165゜。 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−７−〔
５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体58から得た。 IR（CHBr3），3500，1700，1598cm-1。 中間体 34 〔1α〔Ｚ〕，2β，3β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 リチウム・tri−sec−ブチルボロヒドリド／
THF（12ml、1M）の溶液を窒素下、−28゜で撹拌
しながらゆつくり実施例１のａ化合物（0.6
ｇ）／乾燥THF（12ml）の溶液滴下で処理した。
３時間後、混合物を2NH2SO4（20ml）およびPH
6.5のリン酸塩緩衝液（50ml）に注入し、ER（１
×150ml、１×50ml）で洗浄した。水層を
2NNaOHでPH6.5に調整し、EA（２×100ml）で
抽出した。結合抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣
物を４：１のEA−メタノール溶出液とシリカ吸
着剤によるクラマトグラフイーによつて分別し、
泡沫状の表題化合物（0.35ｇ）を得た。 TLC（SiO2）１：20：79の酢酸−メタノール
−EA Rf 0.17。 中間体35と36 （1s，エンド）−（±）−ビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−６−オール（中間体
35）と（1R，エキソ）−（−）−ビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−オール（中間
体36） ベイカース・イースト（６Kg）／グルコース
（2.5Kg）／水（24）を25゜で２時間撹拌し、次
に、（±）−ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−６−オン（120ｇ）を30分かけて添加した。
撹拌を2.5時間続けてから、更にグルコース（3.5
Kg）と水（４）を加えた。この添加を20時間お
よび26時間後に繰り返したが、4.5Kgのグルコー
スと５の水がその折々に加えられた。 反応体混合物を大気圧下で蒸留し、出発物質を
含むエタノール水溶液（11）と生成物（分画
Ａ）を幾らか得た。次に残りの反応体混合物を水
蒸気蒸留して36の留分水溶液を得、これに加塩
（7.25Kg）し、CH2Cl2（３×10）で抽出した。
CH2Cl2をラセン充填材で充填されたカラム（93
×５cm）により大気圧で蒸留し、残渣物（約400
ml）（分画Ｂ）を得た。分画Ａの溶媒のほとんど
をラセン充填材で充填されたカラム（50×３cm）
によつて蒸留して、分画Ａを濃縮した。残渣物を
加塩してCH2Cl2中に抽出した（分画Ｃ）。 分画Ｂと分画Ｃを合わせ、乾燥し、溶媒を大気
圧で除去した残渣物（55ｇ）を120℃、15mmHgで
蒸留して油状物質（39.8ｇ）を得た。この物質を
１：４のエーテル−イソペンタン溶出液とシリカ
吸着剤によるクロマトグラフイーで分別して、溶
剤の大部分を除去し、表題化合物のエーテル溶液
を得た。 64.5重量％の中間体35（26.8ｇ）のエーテル溶
液 30.4重量％の中間体36（33.4ｇ）のエーテル溶
液 この物質の大部分は上記の通り、次の段階で使
用した。一方、この溶液から２ml分取し、微量蒸
留装置によつて大気圧で蒸留して、次の様な物質
を得た。 中間体35，TLC4：１ PE−ER Rf0.3〔α〕26 D
＝＋46.1゜（CHCl3） 中間体36，TLC4：１ PE−ER Rf0.2〔α〕26 D
＝−73.9（CHCl3） 中間体 37 〔1R−（exo，endo）〕−（−）−２−ブロモ−
３−ヒドロキシビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
ン−６−オン 中間体35（6.64ｇ）／アセトン（220ml）／水
（55ml）の溶液に撹拌しながら氷酢酸（0.65ml）
とＮ−ブロモスクシンイミド（43.22ｇ）を加え、
撹拌を18時間続けた。混合物をチオ硫酸ナトリウ
ム溶液（250ml）中に注入し、ER（２×175ml）で
抽出した。有機層を８％NaHCO3溶液（150ml）
で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残渣物をER−PE
溶出液とシリカ吸着剤によるクロマトグラフイー
で分別した。CCl4から針状結晶を晶出させて固
形の表題化合物（4.16ｇ）を得た。融点90−92゜。
〔α〕20 D＝−60.8゜（MeOH）。 中間体 41 〔1R−（endo，anti）〕−（±）−５−ヒドロキ
シ−７−（４−モルホリニル）ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２−オン 中間体37（8.82ｇ）／モルホリン（15ml）を含
むCH2Cl2（85ml）溶液を室温で20時間撹拌した。
析出物を取し、CH2Cl2（100ml）で洗浄した。
結合液をNaHCO3溶液（75ml）と水（75ml）
で洗浄し、乾燥し、蒸発させて半固形とし、これ
を１：１のEA−PE（沸点60−80゜）から晶出さ
せ、融点137−139゜の固形物質（6.1ｇ）として表
題化合物を得た。 〔α〕20 D＝＋55.73゜（MeOH）。 中間体 43 〔1R−（endo，anti）〕−（±）−５−〔〔（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−７−
（４−モルホリニル）ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン−２−オン 中間体41（10.45ｇ）、ベンジル・トリエチルア
ンモニウム・クロリド（1.5ｇ）およびビフエニ
ルメチルブロミド（15.3ｇ）／CH2Cl2（50ml）か
らなる混合物にNaOH（12ｇ）／水（20ml）を添
加する間、混合物を0゜に冷却した。２相円20゜、
24時間激しく撹拌した。混合物を水（120ml）で
希釈し、CH2Cl2（３×100ml）で抽出処理した。
結合抽出物を塩水（２×50ml）で洗浄し、乾燥
し、蒸発させた残渣物をER（100ml）ですり潰し
て固形物（16ｇ）を得た。この固形物を酢酸イソ
プロピル（120ml）から晶出させて精製し、小板
状のの表題化合物（9.6ｇ）を得た。融点138−
140゜。 〔α〕21 D＝＋22.12゜（CHCl3）。 中間体 44 〔1R（endo，anti）〕−（−）−６−〔〔（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−８−
（４−モルホリニル−２−オキサビシクロ〔３，
２，１〕オクタン−３−オン 過酢酸（8.7ml、6.12M）を中間体43（５ｇ）／
CH2Cl2（25ml）溶液に0゜で撹拌しながら滴下し
た。混合物を24時間撹拌し、その間温度を室温に
まで上げた。20重量％のNa2SO3／水（60ml）を
0゜で滴下し、混合物を0.75時間室温でした。酢酸
イソプロピル（25ml）を加え、層を分離した。水
層を（１：１）酢酸イソプロピル−CH2Cl2（２×
25ml）で抽出し、結合抽出物を1NNaOH（２×50
ml）と塩水（50ml）で洗浄してから、乾燥し、蒸
発させて固形物（3.3ｇ）を得た。この固形物を
１：１のEA−PE（80ml）から晶出させて柱状の
表題化合物（6.9ｇ）を得た。融点147−148゜。 〔α〕21.5 D＝−26.44゜（CHCl3）。 中間体 45 〔1R−（1α，2β，3α，5α）〕−５−〔〔（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ−３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンタン・アセトアルデヒド 中間体44（３ｇ）／乾燥CH2Cl2（60ml）溶液に
DIBALのヘキサン溶液（10.7ml、1.43M）を滴下
し、その間溶液を冷却し（−78゜）窒素下撹拌し
た。メタノール（60ml）を−78゜で滴下してから
冷却浴を取り除いた。室温で２時間撹拌した後、
析出物を取し、メタノールで洗浄した。結合
液を減圧蒸留し、残渣物をCH2Cl2（100ml）中溶
解し、乾燥し、過し、蒸発させて、泡沫状の表
題化合物（2.95ｇ）を得た。 IR（CHBr3），3580，1718cm-1。 中間体 46 〔1R−（1α，2β，3α，5α〕−５−〔〔（１，1′
−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒド
ロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロペン
タンプロパナール 塩化（メトキシメチル）トリフエニルホスホニ
ウム（7.15ｇ）を窒素下、カリウム−tert−ブト
キシド（2.35ｇ）／乾燥THF（40ml）溶液に撹拌
しながら添加した。15分後、中間体45（2.75
ｇ）／乾燥THF（20ml）溶液を滴下し、30分撹拌
し続けた。 反応体混合物を0゜の2N塩酸（50ml）に注入し、
10−15゜で1.5時間撹拌した。この混合物を飽和
K2CO3溶液で約PH10に調整し、CH2Cl2（３×100
ml）で抽出した。結合抽出物を塩水（100ml）で
洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残渣物を９：１の
EA−メタノール溶出液とシリカ吸着剤によるク
ロマトグラフイーで分別して泡沫状の表題化合物
（2.47ｇ）を得た。 TLC ９：１ EA−メタノール Rf0.3 中間体 47 〔1R−〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕〕−（＋）−７
−〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕
メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホ
リニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸、
塩酸 乾燥THF（90ml）を窒素下、カリウム−tert−
ブトキシド（2.46ｇ）と３−（カルボキシプロピ
ル）トリフエニルホスホニウム・ブロミド（4.6
ｇ）の混合物に撹拌しながら加えた。約30分後、
中間体46（2.25ｇ）／乾燥THF（50ml）を滴下し、
2.5時間撹拌し続けた。水（25ml）を滴下し、
THFの大部分を減圧除去した。残渣物／水（50
ml）および2NNaOH（20ml）をEA（２×50ml）で
抽出した。水層を緩衝液（1MKH2PO43部、
1MNa2HPO41部）でPH６に調整し、CH2Cl2（３
×50ml）で抽出した。結合抽出物を食塩で洗浄
し、乾燥し、蒸発させて泡沫状物質（2.7ｇ）を
得た。この物質をEA（100ml）中に溶解し、過剰
のエーテル性塩化水素で処理した。0゜で16時間冷
却した後、塩を捕集し、１：１のER−EA（25ml）
で洗浄してからER（40ml）で洗浄した。５：１の
EA−メタノールから晶出させて柱状の表題化合
物を得た。融点152−153゜。〔α〕21 D＝＋54゜
（CHCl3）。 中間体 48 （1α，2β，3β，5β）−（±）−４−〔２−（３−
メトキシ−２−プロペニル）−３−〔（２−フエ
ニルチエン−４−イル）メトキシ〕−５−〔（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕
シクロペンチル〕モルホリン NaH（油中0.952ｇ、50％）を中間体76（5.38
ｇ）／中間体８（2.6ｇ）／DMF（1.5ml）の溶液に
0゜で撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌し
続けた後、飽和NH4Cl溶液（50ml）を加え、混
合物をER（３×50ml）で抽出した。結合抽出物を
水（２×100ml）および塩水（100ml）で洗浄して
から乾燥した。蒸発によつて油状物質を生成さ
せ、これを19：１のER−メタノール溶出液とシ
リカ吸着剤によるクロマトグラフイーで分別して
表題化合物（2.87ｇ）を得た。 分析値：Ｃ，68.1：Ｈ，7.8；Ｎ，2.7％ C29H38NO5Sの理論値：Ｃ，68.0；Ｈ，7.4；
Ｎ，2.7％ 中間体 49 （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキシ
−２−（４−モルホリニル）−５−〔（２−フエニ
ルチエン−４−イル）メトキシ〕シクロペンタ
ンプロパナール 中間体48（2.75ｇ）／アセトン（20ml）の溶液
を2N塩酸（10ml）で２時間処理した。次に
2NNa2CO3溶液（10ml）を加え、アセトンを減
圧除去した。残溶液に更にNa2CO3溶液を加えて
塩基性とし、混合物をER（３×30ml）で抽出し
た。結合有機層を塩水（20ml）で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残渣物を９：１のER−メタノー
ル溶出液とシリカ吸着剤によるクロマトグラフイ
ーで分別して、泡沫状の表題化合物（２ｇ）を得
た。 分析値：Ｃ，66.3；Ｈ，7.0；Ｎ，3.3％ C23H29NO4Sの理論値：Ｃ，66.5；Ｈ，7.0；
Ｎ，3.4％ 中間体 50 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−〔±〕−７−〔３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔（２−フエニルチエン−４−イル）メトキシ〕
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 カリウム・ｔ−ブトキシド（1.89ｇ）と臭化
（３−カルボキシプロピル）トリフエニルホスホ
ニウム（3.62ｇ）の均質混合物に窒素下で乾燥
THF（50ml）を加えた。生成した懸濁液を30分撹
拌した後、中間体49（1.75ｇ）／乾燥THF（10ml）
の溶液を一回で加えた。１時間撹拌し続けた後、
水（40ml）とNaHCO3溶液（10ml）を加え、混
合物をER（３×50ml）で抽出した。抽出物を捨
て、水相をKH2PO4溶液でPH6.5にまで酸性化し、
ER（３×75ml）で抽出した。結合エーテル性抽出
物を水（50ml）、塩水（50ml）で洗浄してから乾
燥し、蒸発させた。残渣物を４：１のER−メタ
ノール溶出液とシリカ吸着剤によるクロマトグラ
フイーで分別して泡沫状の表題化合物（1.15ｇ）
を得た。 分析値：Ｃ，66.8；Ｈ，7.3；Ｎ，3.0％ C27H35NO5Sの理論値：Ｃ，66.8；Ｈ，7.2；
Ｎ，2.9％ 中間体 51 （エンド，アンチ）−（±）−７−アジド−５
−ヒドロキシビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン
−２−オン （エキソ，エンド）−（±）−３−アセトキシ−
２−ブロモビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン−６
−オン（50ｇ）／カリウム・ｔ−ブトキシド
（27.25ｇ）／THF（1.5）の溶液を−75゜で１時
間撹拌した。溶液を0゜に加温し、アジ化ナトリウ
ム（16.45ｇ）／水（600ml）溶液を加え、20゜で
18時間撹拌し続けた。 ２つの層を分離し、有機層にエーテルを加え、
これを水（２×250ml）で洗浄した。結合された
水層をER（２×250ml）で抽出した。結合有機層
を乾燥して、蒸発させてゴム状物質（28.1ｇ）を
得た。ゴム状物質／メタノール（225ml）溶液を
K2CO3（18.37ｇ）と共に室温で3.5時間撹拌した。
混合物を過し、液を減圧で蒸発して固形物を
得た。この固形物をER（150ml）中に入れ水（150
ml）で洗浄した。水層をER（３×125ml）で抽出
し、結合有機層を乾燥し、蒸発させて油状物質
（24.5ｇ）を得た。油状物質をシリカ上、クロマ
トグラフイーによつて分別した。２：１のER−
PEで溶出して得た油状物質をERですり潰して固
形状の表題化合物（14.6ｇ）を得た。融点72−
74゜。 中間体 52 （3aα，4β，5α，6aα）−（±）−４−アジド
−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−2H−シク
ロペンタ（ｂ）フラン−２−オン 冷却（0゜）され、撹拌された中間体51（12.9
ｇ）／酢酸ナトリウム（31.2ｇ）／酢酸（155
ml）／水（15.5ml）の溶液に40％過酢酸（64.35
ml）を加え、生成した溶液を室温で24時間撹拌し
た。冷却したこの溶液に過剰のNa2SO3溶液を加
え、１時間撹拌し続けた。減圧蒸留した後、残渣
物を5NNaOH溶液（400ml）に冷却しながら溶解
し、溶液を0.5時間撹拌した。濃塩酸（30ml）を
冷却しながら添加し、溶液を18時間CH2Cl2（600
ml）で連続抽出した。有機抽出物を2NNa2CO3
溶液（100ml）および塩水（100ml）で洗浄し、乾
燥し、蒸発して固形物質（3.5ｇ）を得た。固形
物質の１部（１ｇ）をER−PE（沸点60−80゜）か
ら再晶出して表題化合物（816mg）を得た。融点
73−74゜。 中間体 53 （3aα，4β，5α，6aα）−（±）−４−アジド
−ヘキサヒドロ−５−〔（テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−イル）オキシ〕−２−シクロペン
タ（ｂ）フラン−２−オン 冷却（−20゜）され、撹拌されたｐ−トルエン
−スルホン酸（0.685ｇ）／中間体52（6.63ｇ）／
CH2Cl2（35ml）の溶液にジヒドロピラン（6.1ml）
を加えた。−20゜で２時間後、混合物を８％
NaHCO3溶液（300ml）に注入した。有機層を分
離し、水層をCH2Cl2（３×100ml）で抽出した。
結合抽出物を塩水（200ml）で洗浄し、乾燥し、
減圧蒸留して得られた油状物質（13.23ｇ）を
２：１のER−PE（沸点60−80゜）溶出液およびシ
リカによるクロマトグラフイーで精製して油状の
表題化合物（5.39ｇ）を得た。 IR（単味）2100，1780cm-1。 中間体 54 （3aα，4β，5α，6aα）−（±）−４−アミノ
−ヘキサヒドロ−５−〔（テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−イル）オキシ〕−2H−シクロペン
タ(b)フラン−２−オン あらかじめ還元された木炭上の10％酸化パラジ
ウム（5.3ｇ）の上で、中間体53（28.4ｇ）／メタ
ノール（175ml）溶液を大気圧にて、20゜で24時間
水素化した。混合物を過し（“ハイフロ”）、
液を蒸発して油状物質（24.1ｇ）を得た。 IR（CHBr3）3370，3300，1762cm-1。 中間体 55 (a) （3aα，4α，5β，6aα）−（±）−ヘキサヒド
ロ−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕−４−（４−チオモルホリニル）
−2H−シクロペンタ（ｂ）フラン−２−オン 中間体54（６ｇ）／無水NaHCO3（5.2ｇ）／
NaI（9.72ｇ）／ビス−（２−クロロエチル）スル
フイド（5.2ｇ）／アセトニトリル（250ml）の混
合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、
残渣物／水（200ml）をEA（４×200ml）で抽出し
た。結合抽出物を塩水（200ml）で洗浄し、乾燥
し、蒸発して得られた油状物質（10.2ｇ）をシリ
カ上でクロマトグラフイーによつて精製した。は
じめERで溶出させ、次に３：97のメタノール−
ERで溶出させることにより固形状物質（4.8ｇ）
を得た。この固形状物質の１部をER−PEから晶
出させて融点83−84゜の表題化合物を得た。 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) （3aα，4α，5β，6aα，）−（±）−４−（ヘ
キ
サヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル）
−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕−2H−シクロペンタ（ｂ）フラン
−２−オン 融点68.5−72.5゜、中間体54から得た。精製は
85：15のER−メタノールを溶出液に用いるクロ
マトグラフイーによつた。 中間体 56 （アンチ，エンド）−（±）−７−（１−ピペリ
ジニル）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イル）オキシ〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−２−オン （エキソ、エンド）−（±）−２−ブロモ−３−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン−６−オン
（75ｇ）／高純度アセトン（250ml）の溶液に0゜で
ピペリジン（64.1ml）を滴下した。暗がりで混合
物を24時間撹拌してから過した。液を水（２
×150ml）で洗浄し、水溶液をER（３×200ml）で
抽出した。結合有機層を乾燥し、過し、蒸発し
て、油状の表題化合物（77.2ｇ）を得た。 TLC7：３のER−PE Rf0.18。 中間体 57 （エンド，アンチ）−（±）−５−ヒドロキシ
−７−（１−ピペリジニル）ビシクロ〔２，２，
１〕−ヘプタン−２−オン，塩酸 中間体56（77.2ｇ）／メタノール（300ml）の溶
液に0゜でエーテル性塩化水素（20ml）を滴下し
た。室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧除去
し、残渣物をイソ−プロパノールですり潰して、
固形状の表題化合物（52ｇ）を得た。 融点246−248゜。 中間体 58 〔1α（Ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−メチル７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノアート 上述の中間体12aおよび中間体14の製法に従つ
て、中間体17cから油状物質を得た。精製は９：
１のEA−メタノールを溶出液とするクロマトグ
ラフイーによつた。 IR（CHBr3）3520，1725cm-1。 中間体 59 (a) （1α，2α，3β，4α）−（±）−２−（３−メ
ト
キシ−２−プロペニル）−４−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−３−（４
−チオモルホリニル）−シクロペンタノール，
Ｓ−ジオキシド 中間体7b（12.1ｇ）／1NNaOH（60ml）を含む
メタノール（80ml）溶液を室温で５時間撹拌し
た。混合物を塩水（650ml）中に注入し、CH2Cl2
（５×150ml）で抽出した。結合抽出物を乾燥し、
過し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質
を13：７のEA−PE（沸点60−80゜）からEAまで
の溶出液とシリカ吸着剤によるクロマトグラフイ
ーで分別して、油状の表題化合物（8.38ｇ）を得
た。 IR（単味）3510（巾広），1650cm-1。 同様の方法によつて次の化合物を得た。 (b) （1α，2α，3β，4α）−（±）−３−（ヘキサ
ヒ
ドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル）−２
−（３−メトキシ−２−プロペニル）−４−〔（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕
シクロペンタノール 中間体7cから得た。 IR（CHBr3）3500，1655cm-1 中間体 60 ３−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕プ
ロパノール，４−メチルベンゼンスルホナート 中間体23b（4.28ｇ）／ピリジン（40ml）の0゜で
撹拌された溶液を、塩化Ｐ−トルエン・スルホニ
ル（7.71ｇ）で少しづつ１時間かけて処理した。
0゜で７時間撹拌し続けて、水（20ml）を加え、更
に１時間撹拌しながら混合物を室温に温めた。混
合物を2NH2SO4（250ml）とER（250ml）との間に
分配し、層を分離し、有機相を更に2NH2SO4（２
×250ml）で洗浄した。次に有機相を2N.NaOH
（３×100ml）および水（２×100ml）で洗浄し、
乾燥した。溶媒を蒸発させて、固形の表題化合物
（4.95ｇ）を得た。融点86−87゜。 中間体 61 （3aα，4α，5β，6aα）−（±）−ヘキサヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４−（４−チオモルホリ
ニル）−2H−シクロペンタ（ｂ）フラン−２−
オン，Ｓ−ジオキシド，塩酸 （エンド，アンチ）−（±）−６−（フエニルメト
キシ）−８−（４−チオモルホリニル）−２−オキ
サビシクロ〔３，２，１〕オクタン−３−オン、
Ｓ−ジオキシド（10ｇ）／エタノール（60ml）と
濃塩酸（40ml）を含む水（40ml）とからなる溶液
を、エタノール（40ml）中あらかじめ還元された
木炭上の10％酸化パラジウム（５ｇ、水中50％分
散液）の上で水素化した。混合物を過し、液
を減圧蒸留して（水−エタノールから）、融点
230゜以上（分解）の固形の表題化合物（8.55ｇ）
を得た。 中間体 62 （3aα，4α，5β，6aα）−（±）−ヘキサヒド
ロ−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕−４−（４−チオモルホリニル）
−2H−シクロペンタ（ｂ）フラン−２−オン，
Ｓ−ジオキシド 中間体61の遊離塩基（1.56ｇ）／Ｐ−トルエ
ン・スルホン酸−水和物（1.17ｇ）／乾燥DMF
（30ml）溶液を撹拌しながら、0゜でこの溶液にジ
ヒドロピラン（3.1ml）を添加した。混合物を周
囲温度に至らせ、18時間撹拌し続けてから、これ
を飽和NaHCO3水溶液（50ml）中に注入し、EA
（４×100ml）で抽出し、水洗し、乾燥し、過
し、濃縮した。残渣物を19：１のER−メタノー
ル溶出液によるクロマトグラフイーで分別し、粘
稠な油状の表題化合物（1.89ｇ）を得た。 IR（CHBr3）1762cm-2 中間体 63 （3aα，4α，5β，6aα）−（±）−ヘキサヒド
ロ−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕−４−（４−チオモルホリニル）
−2H−シクロペンタ（ｂ）フラン−２−オー
ル，Ｓ−ジオキシド DIBAL（ヘキサン中1M，8.7ml）の添加の間、
中間体62（１ｇ）／CH2Cl2（25ml）溶液を−70゜で
乾燥窒素下撹拌した。−70゜に１時間保つた後、メ
タノール（25ml）を注意深く添加し、混合物の温
度を周囲温度にまで上昇させ、18時間撹拌し続け
た。混合物を“ハイフロ”で過し、液を蒸発
して油状の表題化合物（0.95ｇ）を得た。 分析値：Ｃ，53.2；Ｈ，7.6；Ｎ，3.5％ C16H27NO6Sの理論値：Ｃ，53.2；Ｈ，7.5；
Ｎ，3.9％ 中間体 64 ４−フエニル−２−チオフエンメタノール ４−フエニル−２−チオフエンカルボキサルデ
ヒド（4.32ｇ）／無水エタノール（85ml）の撹拌
された懸濁液を氷浴中で冷却し、NaBH4（1.06
ｇ）で処理した。20分後、６時間撹拌し続け、そ
の間混合物の温度を周囲温度にした。激しく撹拌
された混合物に飽和NH4Cl水溶液（30ml）を注
意深く添加し、生成した懸濁液をER（２×200ml）
で抽出した。結合抽出物を（Na2SO4／K2CO3
で）乾燥し、過し、蒸発させて結晶状の表題化
合物（4.2ｇ）を得た。融点112−113゜。 中間体 65 ２−（ブロモメチル）−４−フエニルチオフエン 中間体64（3.86ｇ）／乾燥CH2Cl2（60ml）の冷
却され、撹拌された懸濁液にPBr3（12.7ml）／乾
燥CH2CL2（20ml）の溶液を滴下してこれを処理
し、30分間撹拌し続けた。混合物を８％
NaHCO3水溶液（100ml）で処理し、20分間撹拌
し、ER（１×150ml、１×50ml）で抽出し、抽出
物を（MgSO4で）乾燥し、過し、蒸発し、固
形状の融点87−88.5゜の表題化合物（5.01ｇ）を得
た。 中間体 66 〔4′−メチル−（１，１−ビフエニル）−４−
イル〕メタノール ４−メチル−（１，1′−ビフエニル）−４−カボ
ン酸・メチルエステル（1.43ｇ）／ER（25ml）／
THF（25ml）をLiAlH4（420mg）／ER（25ml）に
５分かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌
し、氷中で冷却した。これにNaOH（1M，2.1ml）
水溶液を加え、撹拌した後、過剰の無水Na2SO4
を加えた。混合物を過し、液を蒸発して固形
物質を得た。これをシクロヘキサンメタノールか
ら晶出させて、融点128−131゜の表題化合物
（1.04ｇ）を得た。 中間体 67 ４−ブロモメチル−4′−メチル（１，1′−ビ
フエニル） 中間体66（0.917ｇ）／乾燥CH2Cl2（14ml）の冷
却（0゜）溶液にPBr3（0.29ml）を加えた。 0゜で１時間撹拌した後、８％NaHCO3溶液（30
ml）を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2（２×
30ml）で抽出し、乾燥し、蒸発して固形物質
（0.99ｇ）を得た。これをPE（沸点60−80゜）から
晶出して融点100−102゜の表題化合物（0.91ｇ）
を得た。 中間体 68 ４−ブロモメチル−4′−クロロ−１，1′−ビ
フエニル 中間体67の製造方法によつて、4′−クロロ
（１，1′−ビフエニル）−４−メタノール（5.8ｇ）
を融点64−66゜の表題化合物（6.8ｇ）に転化し
た。 中間体 69 （±）−７−アンチ−（４−モルホリニル）−
５−エンド−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イル）オキシ〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−２−オン ２−エキソ−ブロモ−３−エンド−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタン−６−オン（100.8
ｇ）／アセトン（500ml）の撹拌された溶液に0゜
でモルホリン（76ml）を15分かけて滴下した。5゜
で２時間保つた後、混合物を20゜で18時間撹拌し
てから過した。液を蒸発して生成させた油状
物質をER（350ml）中に入れ、過し、水洗（水、
２×100ml）した。エーテル性溶液を乾燥し、
過し、蒸発して固形状の表題化合物を得た。これ
をPEから晶出して融点86−88゜の物質（85.5ｇ）
を得た。 中間体 70 （±）−５−エンド−ヒドロキシ−７−アン
チ−（４−モルホリニル）ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２−オン，塩酸 中間体69（96.4ｇ）／メタノール（600ml）の撹
拌された溶液にHClのエーテル性溶液（240ml）
を加え、この混合物を20゜で2.5時間（PH1.5−２）
撹拌した。次にこれを過し、液を蒸発して生
じた油状物質をEA（２×200ml）ですり潰して固
化させた。着色した不純物を沸騰イソプロパノー
ルで抽出除去し、融点181−182゜の固形の表題化
合物を得た。 中間体 71 （±）−５−エンド−（４−ブロモフエニルメ
トキシ）−７−アンチ−（４−モルホリニル）−
ビシクロ〔２−２，１〕ヘプタン−２−オン 中間体70の遊離塩基（21.1ｇ）／塩化ベンジル
トリエチルアンモニウム（４ｇ）／４−ブロモベ
ンジル・ブロミド（27.5ｇ）／CH2Cl2（400ml）
の溶液にNaOH水溶液（10N；200ml）を加え、
この混合物を４時間激しく撹拌した。更に、４−
ブロモベンジルブロミド（９ｇ）を加えて、68時
間撹拌し続けた。水（200ml）を添加し、層を分
離した。水層をEA（２×75ml）で抽出し、水洗
し、乾燥し、蒸発して得られた油状物質（48ｇ）
を静置して固化させた。過剰のアルキル化剤を
PE（ｂ，ｐ，60−80゜）と共にすり潰して除去し、
次にEA−PE（沸点60−80゜）から晶出させて融点
130−131゜の固形状の表題化合物（34.1ｇ）を得
た。 中間体 72 （±）−６−エンド−（４−ブロモフエニルメ
トキシ）−８−アンチ−（４−モルホリニル）−
２−オキサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−
３−オン 中間体71（13.2ｇ）／酢酸（110ml）／
CH3COONa・3H2O（23.7ｇ）を含む水（55ml）
を冷却（約５−10゜）し、これに過酢酸（6.1M；
28.5ml）を滴下しながら撹拌した。生成した溶液
を20゜で48時間撹拌してから、10％Na2SO3溶液
（200ml）を加え、その間、混合物の温度を10−
15゜に保つた。1.5時間後、溶媒を35゜で減圧除去
し、残渣物を水（150ml）に入れ、Na2CO3溶液
でPH９に塩基性化した。EA（３×200ml）で抽出
し、乾燥し、蒸発して得られた固形物質をEAか
ら晶出させて、融点154−156゜の表題化合物
（5.49ｇ）を得た。 中間体 73 ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２
−フエニルチオフエン ５−ブロモ−３−チオフエンカルボキサルデヒ
ド（32.5ｇ）／ベンゼン（500ml）溶液をＰ−ト
ルエンスルホン酸−水和物（0.323ｇ）とエチレ
ングリコール（21.1ｇ）で処理し、混合物を理論
容量の水が除去されるまでデイーン・アンド・ス
ターク（Dean and Stark）装置中で加熱還流し
た。冷却後、混合物を水洗し、塩水で２回洗浄
し、乾燥し、過し、濃終して、その残渣物を蒸
留（沸点96−100゜、0.4mmHg）して油状の表題化
合物（24ｇ）を得た。 分析値；Ｃ，35.8；Ｈ，3.0％ C7H7BrO2Sの理論値；Ｃ，35.7；Ｈ，3.0％ 中間体 74 Ｐ−フエニル−３−チオフエンカルボキサル
デヒド 塩化フエニルマグネシウムのTHF溶液（82.94
ml，2.39M）をZrBr2（44.6）／乾燥THF（350
ml）の撹拌された溶液に窒素下添加した。混合物
を室温で15分撹拌した。混合物を0゜に冷却し、
NH4Cl溶液（200ml）で処理し、次に水（200ml）
およびER（400ml）で処理した。ER抽出物を分離
し、水相をER（400ml）で抽出し、塩水で洗浄し、
乾燥し、過し、蒸発して固形状の表題化合物
（11.5ｇ）を得た。融点92−93゜ 中間体 76 ４−（ブロモメチル）−２−フエニルチオフエン 中間体65の製造方法に従つて、中間体75を表題
化合物に転化させた。 TLC（ER）Rf0.58 中間体 77 〔1α（Ｚ／Ｅ），2β，3α，5α〕−〔（±）−７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリ
ニル）シクロペンチル〕−４−ブロモ−４−ペ
ンテン酸 カリウム・tert−ブトキシド（6.06ｇ）／乾燥
THF（140ml）の撹拌された溶液に−70゜で臭化
（４−カルベトキシプロピル）トリフエニルホス
ホニウム（22.16ｇ）を加えた。−70゜で0.5時間保
つた後に、臭素のCH2Cl2溶液（25％ｖ／ｖ，6.7
ml）を滴下し、0.9時間撹拌し続けた。中間体６
（4.09ｇ）／THF（30ml）の溶液を加え、0.5時間
後、混合物の温度を１時間かけて0゜に昇げた。
2NNaOH（60ml）とメタノール（60ml）を加え、
20゜で４時間撹拌し続けた。減圧熟溜した後、残
渣物を水（200ml）中に入れ、2NNaOHでPH12に
調整した。非酸性物質をEA（１×100ml、２×50
ml）で抽出除去してから水相を2N塩酸でPH６に
再調整した。EA（４×60ml）で抽出し、乾燥し、
濃縮して泡沫状の表題化合物（5.23ｇ）を得た。 IR（CHBr3）3500，1725，1710cm-1。 中間体 78 （1α，2β，3α，5α）−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸，塩酸 中間体77（２ｇ）のTHF（15ml）溶液を0゜で撹
拌しながら、これにカリウム・tert−ブトキシド
（2.4ｇ）／DMSO（15ml）を加えた。混合物を0゜
で0.5時間撹拌し、次に20゜で1.5時間撹拌してから
水（200ml）を加え、混合物をEA（１×50ml）で
抽出した。水溶液を2N塩酸でPH６に調整し、EA
（３×60ml）で抽出した。結合抽出物を水（３×
60ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発して生成した油状
物質を４：１のEA−メタノール溶出液とシリカ
（130ｇ）吸着剤によるクロマトグラフイーで精製
して泡沫状物質（0.65ｇ）を得た。試料をエーテ
ル性塩化水素で処理して表題化合物を得た。EA
から晶出した物質の融点は162−163.5゜であつた。 中間体 79 （1α，2β，5α）−（±）−〔５−〔〔（１，1′−
ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−
モルホリニル）−３−オキソ−シクロペンチル〕
−４−ヘプテン酸 実施例3aに記載の方法に従つて中間体78から
得た。精製は100：０〜98：２のER−メタノール
を溶出液とするクロマトグラフイーによつた。
ER−PE（沸点60−80゜）からの晶出によつて融点
90−93゜の物質を得た。 中間体 80 （エンド，アンチ）−（±）−５−デシルオキ
シ−７−（４−モルホリニル）ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２−オン 中間体（1.06ｇ）およびデシル・トシラート
（2.34ｇ）乾燥DMF（10ml）の撹拌された溶液に
水素化ナトリウム（油中46％分散液，0.522ｇ）
を室温で窒素下、小分けして10分間にて滴下し
た。混合物を５時間撹拌し、水（50ml）に注ぎ、
ER（50ml、２×25ml）で抽出した。結合抽出物を
水（25ml）で洗浄し、乾燥し、濃縮して固形状物
質が得られ、これをPEから晶出させて、融点64
−65゜の表題化合物（0.59ｇ）を得た。 実施例 １ (a) 〔1α〔Ｚ〕，2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸 方法 １ 中間体12a（920mg）およびトリエチルアミン
（2.14ml）／CH2CI2（10ml）およびDMSO（10ml）
の撹拌された冷却（−11゜）溶液にピリジン−三
酸化イオウ錯体（915mg）／DMSO（10ml）を加
えた。25℃で３時間撹拌し続けてから、水（10
ml）を加え、CH2Cl2を蒸発させた。生成した懸
濁液にクエン酸（1.07ｇ）／水（10ml）溶液を加
えた。混合物をEAで抽出し、結合抽出物を乾燥
し、濃縮した。残存の油状物質はER溶出液とシ
リカを用いるクロマトグラフイーで分別し、油状
の表題化合物を得た。この表題化合物はゆつくり
と結晶化した（0.37ｇ）。0゜のER−イソペンタン
から試料を再晶出させて融点77.5−80゜の物質を
得た。又ジヨール法によるその赤外線スペクトル
には3350−2400（巾広），1735，1705cm-1に吸収が
みられた。一方、5゜以上で再晶出させると融点98
−100.5゜の異なる多形態形のものが得られた。又
ジヨール法によるその赤外線スペクトルには3400
−2300（巾広），1735，1702，1250，1005cm-1に吸
収がみられた。 分析値：Ｃ，72.9；Ｈ，7.4；Ｎ，2.9％ C29H35NO5の理論値：Ｃ，72.9；Ｈ，7.4；Ｎ，
2.9％ 方法 ２ 中間体26（0.25ｇ）および“ハイフロ”（１
ｇ）／アセトン（10ml）の混合物にジヨーンズ
（jones）試薬（0.54ml，2.67M）を加え、１時間
撹拌した。イソプロパノール（１ml）を加え、混
合物を過し、液をPH５の緩衝液（２×10ml）
で洗浄した。乾燥と蒸発の後、残渣物をER溶出
液およびシリカ吸着剤によるクロマトグラフイー
で精製して表題化合物（0.024ｇ）を得た。 方法 ３ 方法２に記載の手順に従つて中間体33aから得
た。 方法 ４ 方法２に記載の手順に従つて中間体34から得
た。 方法 ５ トリエチルアミン（0.2ml）を含む鉛（70
ml）／EA（５ml）で被毒したCaCO3上の５％Pd
の懸濁液を21゜、大気圧で0.5時間水素化した。中
間体79（36mg）／EA（４ml）の溶液をこれに添加
し、２時間水素化し続けた。混合物を過し、
ER（20ml）で希釈し、PH６のリン酸塩緩衝溶液
（30ml）で洗浄した。乾燥したエーテル性溶液を
蒸発させて得た固形物質（35mg）をER−PE（沸
点60−80゜）から晶出させて表題化合物（23mg）
を得た。融点95−98゜。 方法１に記載の手順によつて次の化合物を得
た。 (b) 〔1α〔Ｚ〕，2β，5α〕−（±）−８−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ
−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロ
ペンチル〕−５−オクテン酸 融点118−120゜、中間体13から得た。 分析値：Ｃ，73.6；Ｈ，7.7；Ｎ，2.9％ C30H37NO5の理論値：Ｃ，73.3；Ｈ，7.6；Ｎ，
2.9％ (c) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（
４−
モルホリニル）−５−（２−ナフタレニルメトキ
シ）−３−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテ
ン酸 中間体12bから得た。精製はERは溶出液に用い
るクロマトグラフイーによつた。 IR（CHBr3）3600−2300（巾広），1735，1702
cm-1 分析値：Ｃ，71.1；Ｈ，7.5；Ｎ，3.2％ C27H35NO5の理論値：Ｃ，71.8；Ｈ，7.4；Ｎ，
3.1％ (d) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔
４−
（１，１−ジメチルエチル）−フエニルメトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12dから得た。精製はERを溶出液に用い
るクロマトグラフイーによつた。 IR（CHBr3）3500，1738，1705cm-1 TLC95：５のER−メタノール Rf0.53 (e) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔
４−
メチルチオ（フエニルメトキシ）〕−２−（４−
モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル〕−
４−ヘプテン酸，ピペラジンとの化合物（２：
１） 中間体12jから得た。 酸はERを溶出液として用いるクロマトグラフ
イーで精製した。表題化合物（106mg）は酸（168
mg）／ピペラジン（25mg）／ER（５ml）の溶液か
ら結晶化し、その融点は75−76.5゜であつた。 IR（CHBr3）1735，1590cm-1。 (f) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−オキソ−２−（４−チオモルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12pから得た。精製は７：３のER−イソ
ペンタンを溶出液に用いるクロマトグラフイーに
よつた。 IR（CHBr3）3500，1740，1705cm-1。 TLC ER Rf 0.45 (g) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−３−
イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−
３−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12yから得た。精製は４：１のEA−PE
（沸点60−80゜）を溶出液に用いるクロマトグラフ
イーによつた。 IR（CHBr3）3500，1740，1710cm-1。 TLC4：１のEA−PE（沸点60−80゜）Rf0.44。 実施例 ２ 〔1α（Ｚ），2β.5α〕−（±）−メチル７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル）メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテノアート 塩化オキサリル（0.144ml）／乾燥CH2Cl2（20
ml）の撹拌された冷却（−60゜）溶液にDMSO
（0.133ml）を加えた。溶液を15分撹拌し、中間体
14（0.37ｇ）／乾燥CH2Cl2（20ml）の溶液を加え
た。２時間撹拌した後、トリエチルアミン（1.04
ml）／乾燥CH2Cl2（５ml）を添加し、0.75時間か
けて温度を周囲温度にまで上昇させた。次にER
を加え、混合物を８％NaHCO3溶液で洗浄した。
有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、残渣物をシリ
カ上でクロマトグラフイーにより分別した。３：
１のER−イソペンタンで溶出することにより油
状の表題化合物（0.23ｇ）を得た。 I.R（CHBr3）1730cm-1 分析値：Ｃ，73.1；Ｈ，7.0；Ｎ，2.8％ C30H37NOの理論値：Ｃ，73.3；Ｈ，7.6；Ｎ，
2.9％ 実施例 ３ (a) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔
４−
メトキシ（フエニルメトキシ）〕−２−（４−モ
ルホリニル）−３−オキソシクロペンチル〕−４
−ヘプテン酸、クロロホルムとの（３：１）化
合物 中間体12c（0.18ｇ）／アセトン（10ml）の−5゜
の溶液に“ハイフロ”（0.7ｇ）を加え、次にジヨ
ーンズ試薬（2.67M，0.36ml）を加えた。イソプ
ロパノール（１ml）を加える間の45分、温度を5゜
まで上昇させた。５分後、混合物を過し、固形
物質をERで完全に洗浄した。結合有機相をPH6.5
のリン酸塩緩衝液（２×20ml）で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。精製は98：２のCHCl3−メタノー
ルを溶出液に用いるクロマトグラフイーで行い、
油状の表題化合物（0.06ｇ）を得た。 IR（CHBr3）3500，1740，1710cm-1。 TLC98：２のCHCl3−メタノールRf0.4。 同様の方法によつて次の化合物を得た： (b) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔4′−クロロ（１，1′−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３
−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12hから得た。精製は99：１のCHCl3−
メタノールを溶出液に用いるクロマトグラフイー
によつた。 IR（CHBr3）3490，1740，1705cm-1。 分析値：Ｃ，67.7；Ｈ，6.6；Ｎ，2.8％ C29H34ClNO5の理論値：Ｃ，68.0；Ｈ，6.7；
Ｎ，2.8％ (c) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（
４−
モルホリニル）−３−オキソ−５−（２−プロペ
ニルオキソ）シクロペンチル〕−４−ヘプテン
酸 中間体12iから得た。精製は４：１のER−PE
（沸点60−80゜）を溶出液に用いるクロマトグラフ
イーによつた。 IR（CHBr3）3500，1735，1705cm-1 TLC4：１のER−PE（沸点60−80゜）Rf0.28 (d) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−（２−（
４−
モルホリニル）−３−オキソ−５−〔（４−チエ
ン−２−イル）フエニルメトキシ〕シクロペン
チル〕−４−ヘプテン酸，ピペラジンとの
（２：１）化合物 中間体12kから得た。酸は１：99のメタノール
−CHCl3を溶出液に用いるクロマトグラフイーに
よつて精製した。酸（200mg）およびピペラジン
（100mg）／ERの溶液から表題化合物（140mg）を
析出させた。EAからこれを晶出させて融点115゜
（分解）の物質を得た。 IR（CHBr3）1740cm-1。 TLC ER Rf0.7。 (e) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（
４−
モルホリニル）−３−オキソ−５−〔〔（１，1′：
4′，1″−テルフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 融点105゜（分解）、中間体12lから得た。１次精
製はエーテルを溶出液に用いるクロマトグラフイ
ーによつて行い、２次精製は0゜のER−イソペン
タンからの晶出によつた。 TLC9：１のER−メタノールRf0.23 (f) 〔1α（Ｅ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔4′−メチル（１，1′−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３
−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 融点80−85゜、中間体25aから得た。１次精製は
ERを溶出液に用いるクロマトグラフイーによつ
て行い、２次精製は−20゜でER−イソペンタンか
ら晶出させて行つた。 分析値：Ｃ，73.1；Ｈ，7.7；Ｎ，2.8％ C30H37NO5の理論値：Ｃ，73.3；Ｈ，7.6；Ｎ，
2.9％ (g) 〔1α（Ｅ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸 融点103−105゜、中間体25bから得た。１次精製
はERを溶出液とするクロマトグラフイーで行い、
２次精製は−20゜でのERからの晶出によつて行つ
た。 分析値：Ｃ，72.8；Ｈ，7.7；Ｎ，3.0％ 理論値（C29H35NO5として）：Ｃ，72.9；Ｈ，
7.4；Ｎ，2.9％ (h) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−９−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ
−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロ
ペンチル〕−６−ノネン酸 融点83−84゜、中間体12mから得た。１次精製
はERを溶出液とするクロマトグラフイーで行い、
２次精製はER−イソペンタンからの晶出によつ
て行つた。 分析値：Ｃ，73.3；Ｈ，7.7；Ｎ，2.8％ 理論値（C31H39NO5として）：Ｃ，73.6；Ｈ，
7.8；Ｎ，2.8％ (i) 〔1α（Ｚ），2β，5α（Ｅ）〕−（±）−７−〔
２−
（４−モルホリニル）−３−オキソ−５−〔（３−
フエニル−２−プロペニル）オキシ〕シクロペ
ンチル〕−４−ヘプテン酸 融点74.5−76゜、中間体12oから得た。精製は
ERを溶出液とするクロマトグラフイーによつた。 分析値：Ｃ，70.3；Ｈ，7.9；Ｎ，3.3％ 理論値（C25H33NO5として）：Ｃ，70.2；Ｈ，
7.8；Ｎ，3.3％ (j) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔4′−メチル（１，1′−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−３−オキソ−２−（４−チオモ
ルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン
酸，Ｓ−ジオキシド 中間体12rから得た。精製は98：２のER−メタ
ノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
つた。 IR（CHBr3）3500，1740，1710cm-1。 分析値：Ｃ，66.5；Ｈ，7.1；Ｎ，2.2％ 理論値（C30H37NO6Sとして）：Ｃ，66.8；Ｈ，
6.9；Ｎ，2.6％ (k) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔３−オ
キ
ソ−５−〔４−（フエニルメチル）−フエニルメ
トキシ〕−２−（４−チオモルホリニル）シクロ
ペンチル〕−４−ヘプテン酸，Ｓ−ジオキシド 融点126.5−128゜（分解）、中間体12sから得た。
精製はERを溶出液とするクロマトグラフイーに
よつた。 TLC95：５のER−メタノールRf0.46 (l) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−オキソ−２−（４−チオモルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸，Ｓ−
ジオキシド 中間体12tから得た。精製は98：２のER−メタ
ノールを溶出液とするクロマトグラフイーによつ
た。 IR（CHBr3）3480，1743，1710cm-1 分析値：Ｃ，66.0；Ｈ，6.7；Ｎ，2.6％ 理論値（C29H35NO6Sとして）：Ｃ，66.3；Ｈ，
6.7；Ｎ，2.7％。 （ｍ） 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５
−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピ
ン−４−イル−３−オキソシクロペンチル〕−
４−ヘプテン酸 中間体12uから得た。精製はERを溶出液とする
クロマトグラフイーによつた。 IR（単味）3500−2500（巾広），1740，1710cm
-1 TLC ER Rf0.47 （ｎ） 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５
−
〔３−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕プロ
ポキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキ
ソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12wから得た。精製はERを溶出液とす
るクロマトグラフイーによつた。 IR（単味）3700−2200（巾広），1740，1712cm
-1。 TLC ER Rf0.25 （ｏ） 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５
−
〔〔3′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ−２−（４−モルホリニル）−３
−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12xから得た。精製はERを溶出液とす
るクロマトグラフイーによつた。 IR（単味）3500，1740，1710cm-1 TLC ER Rf0.2。 （ｐ） 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−〔±）−７−〔５
−
デシルオキシ−２−（４−モルホリニル）−３−
オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12zから得た。精製は４：１のER−PE
を溶出液とするクロマトグラフイーによつた。 IR（CHBr3）3500，1740，1710cm-1 TLC（SiO2）４：１のER−PE Rf0.21 実施例 ４ (a) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−（
４−
シクロヘキシルフエニルメトキシ）−２−（４−
モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル〕−
４−ヘプテン酸 塩化オキサリル（0.612ml）／乾トルエン（５
ml）の窒素下、−60゜で撹拌された溶液に乾燥
DMSO（0.5ml）／乾トルエン（５ml）溶液を滴下
して、これを処理し、混合物を10分間撹拌した。
同時に、中間体12e（0.84ｇ）およびトリエチルア
ミン（0.264ml）／乾燥トルエン（10ml）にクロ
ロトリエチルシラン（0.24ml）を窒素下で滴下し
た。この混合物を５分間かき回してから、上記反
応体混合物にこの混合物を滴下した。生成した溶
液を−60゜で15分撹拌し、トリエチルアミン（2.8
ml）で反応を抑制した。混合物を0゜まで加温し、
これをKH2PO4（200ml水中3.5ｇ）水溶液中に注
ぎ、EA（４×50ml）で抽出した。結合有機抽出物
をPH6.5のリン酸緩衝液（２×20ml）で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。残渣物は３：１のER−PE溶
出液とシリカ吸着剤を用いるクロマトグラフイー
で精製し、ゴム状の表題化合物（56mg）を得た。 IR（CHBr3）3500，1740，1710cm-1。 TLC80：１のER−酢酸Rf0.39 同様な方法で次の化合物を得た。 (b) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（
４−
モルホリニル）−３−オキソ−５−（ペンチオキ
シ）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸，ピペ
ラジンとの（２：１）化合物 中間体12fから得た。酸の精製はERを溶出液に
用いるクロマトグラフイーによつた。酸（271
mg）／ピペラジン（45mg）／ER（10ml）から晶出
させた表題化合物（212mg）は融点99−102.5゜（分
解）の物質を与えた。 分析値：Ｃ，64.9；Ｈ，9.5；Ｎ，6.8％ 理論値（C23H40N2O5として）：Ｃ，65.1；Ｈ，
9.5；Ｎ，6.6％ (c) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（
４−
モルホリニル）−３−オキソ−５−〔４−（フエ
ニルメチル）フエニルメトキシ〕シクロペンチ
ル〕−ヘプテン酸，ピペラジンとの（２：１）
化合物 融点107−108゜、中間体12ｇから得た。 分析値：Ｃ，71.6；Ｈ，7.9；Ｎ，5.2％ 理論値（C32H42N2O5として）：Ｃ，71.9；Ｈ，
7.9；Ｎ，5.2％ (d) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（
４−
モルホリニル）−３−オキソ−５−〔（４−フエ
ニルチエン−２−イル）メトキシ〕シクロペン
チル〕−ヘプテン酸 融点86−88゜、中間体12nから得た。 分析値：Ｃ，66.8；Ｈ，6.8；Ｎ，2.8％ 理論値（C27H33NO5Sとして）：Ｃ，67.1；Ｈ，
6.9；Ｎ，2.9％ (e) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−オキソ−２−（１−ピペリジニル）−
シクロペンチル〕−ヘプテン酸、ピペラジンと
の（２：１）化合物 融点91−94゜（分解）、中間体33bから得た。 IR（CHBr3）1738cm-1。 (f) 〔1α（Ｚ），2β，5α）−（±）−７−〔５−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ〕−３−オキソ−２−（４−チオ
モルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテ
ン酸，Ｓ−ジオキシド 中間体12qから得た。精製は98：２のER−メタ
ノールを溶出液に用いるクロマトグラフイーによ
つた。 TLC95：５のER−メタノール Rf0.46 IR（CHBr3）3480，1740，1710cm-1 (g) 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ〕−３−オキソ−２−（１−ピペ
リジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸，
ピペルジンとの（２：１）化合物 融点68−76゜（分解）、中間体12vから得た。 IR（CHBr3）1740cm-1 実施例 ５ 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔4′−メチル（１，1′−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３
−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体18（928mg）／アセトン（30ml）の溶液を
ジヨーンズ試薬（2.67M；1.5ml）と共に−５〜
−3゜で40分撹拌した。イソプロパノール（1.5ml）
を加え、５分間撹拌した後、混合物をPH６のリン
酸塩緩衝液（100ml）に注入し、ER（３×50ml）
で抽出した。結合抽出物を蒸発し、残渣物をER
に入れ、乾燥し、このエーテル性溶液を蒸発して
生成した泡沫状物質（840mg）を酸洗浄したシリ
カゲル（85ｇ）とER溶出液とによるクロマトグ
ラフイーで精製した。0゜のER−イソペンタンか
ら晶出させて融点98−102゜の表題化合物（0.26
ｇ）を得た。 IR（CHBr3）3500，1740，1710cm-1。 分析値：Ｃ，72.9；Ｈ，7.6；Ｎ，2.9％ 理論値（C30H37NO5として）：Ｃ，73.3；Ｈ，
7.6；Ｎ，2.9％ 実施例 ６ 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−
イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−
３−オキソシクロペンチル〕−ペンテン酸、ピ
ペラジンとの（２：１）化合物 中間体21（600mg）／アセトン（25ml）に−10゜
でジヨーンズ試薬（0.883ml，2.7M）を加え、10゜
で45分撹拌した。混合物を2NNa2CO3水溶液の
滴下（25ml）で中和し、これをNa2HPO4／
KH2PO4緩衝溶液（PH６）に注いだ。混合物を
CH2Cl2（３×50ml）で抽出し、結合抽出物を乾燥
し、過し、蒸発した。残渣物は酸洗浄したシリ
カ上、１：１から３：１までのER−PE（沸点60
−80゜）溶出液によつてクロマトグラフイーで精
製して油状物質を得た。これをERに溶解し、過
剰のピペラジン／ERで処理し固形状の表題化合
物（0.12ｇ）を得た。融点116−117゜（分解）。 分析値：Ｃ，69.7；Ｈ，7.6；Ｎ，5.2％ 理論値（C32H42N2O6として）：Ｃ，69.8；Ｈ，
7.7；Ｎ，5.1％ 実施例 ７ 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸，ピペラジン
との（２：１）化合物，半水化物 実施例1a（0.37ｇ）／乾燥ER（20ml）の溶液に
ピペラジン（0.037ｇ）／乾燥ER（４ml）を添加
した。ERを傾瀉で除去し、残渣物をCH2Cl2−イ
ソペンタンから晶出させて融点113−114゜の表題
化合物（0.2ｇ）を得た。 分析値：Ｃ，70.9；Ｈ，7.7；Ｎ，5.4％ 理論値（C31H40N2O5・１／4H2O）：Ｃ，
70.9；Ｈ，7.7；Ｎ，5.4％ 実施例 ８ 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸，カルシウム
（２＋）（２：１），一水化物 PHが7.8になるまで、実施例1aの化合物（0.25
ｇ）／アセトン水溶液（１：１）の溶液に
0.2NNaOH水溶液（２ml）を室温で撹拌しなが
ら滴下した。次に7.2％ｗ／ｖ CaCl2（１ml）を
加えてから、水（10ml）を添加し、２時間撹拌し
続けた。固形物質を取し、水（５ml）洗し、
ER（10ml）を加え、乾燥（35゜／0.05mmHg／７時
間）して融点132−134゜の表題化合物（0.163ｇ）
を得た。 分析値：Ｃ，69.1；Ｈ，6.8；Ｎ，2.6；Ca，3.9
％ 理論値（C58H68N2O10Ca・H2Oとして）：Ｃ，
68.9；Ｈ，7.0；Ｎ，2.8；Ca，4.0％ 実施例 ９ 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸，カルシウム
（２＋）（２：１），３水化物 実施例1aの化合物（0.6ｇ）／NaHCO3（0.106
ｇ）／エタノール水溶液（１：１，24ml）の溶液
に酢酸カルシウム水溶液（12ml中0.17ｇ）を撹拌
しながら滴下した。混合物を30分間撹拌してから
固形物を取し、水（10ml）洗し、ER（５ml）を
加え、乾燥（45゜／200mmHg／４時間）し、融点
135゜（分解）の表題化合物（0.56ｇ）を得た。 分析値：Ｃ，66.2；Ｈ，6.9；Ｎ，2.6；Ca，3.6
％ 理論値（C58H68N2O10Ca・3H2O）：Ｃ，66.5；
Ｈ，6.9；Ｎ，2.7；Ca3.8％ 実施例 10 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルピペラジンとの（２：１）化合物 実施例1aの化合物（0.35ｇ）／ER（25ml）溶液
をＮ，Ｎ−ジメチルピペラジン（0.084ｇ）／ER
（５ml）溶液で処理し、混合物を冷却放置した。
これを取し、乾燥して融点106−108゜の表題化
合物）を得た。 分析値：Ｃ，71.9；Ｈ，7.9；Ｎ，5.1％ 理論値（C35H42N2O5として）：Ｃ，71.9；Ｈ，
7.9；Ｎ，5.2％ 実施例 11 (a) 〔1R−〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−（−）−７−
〔５
−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸 “ハイフロ”（4.8ｇ）／中間体47a遊離塩基
（1.2ｇ）／アセトン（40ml）の撹拌された溶液に
5゜でジヨーンズ試薬（1.83ml，2.67M）を加えた。
イソプロパノール（1.8ml）を滴下してから10分
後にハイフロを別し、アセトン（30ml）および
PH５の緩衝液（50ml、KH2PO4／Na2HPO4／水）
で洗浄した。結合液を10−15゜で減圧蒸留して
アセトンの大部分を除去した。残渣物をPH５の緩
衝液（25ml）で希釈し、ER（４×50ml）で抽出し
た。結合抽出物をPH５の緩衝液（20ml）および塩
水（20ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発して油状物質
を得た。この油状物質をシリカ吸着剤とER溶出
液によるクロマトグラフイーで分別して固形物質
を得、これを２：１のER−イソペンタン（15ml）
から再結晶させて融点86−88゜の表題化合物
（0.484ｇ）を得た。〔α〕D21.5 D＝−13.66゜（CHCl3
） 分析値：Ｃ，72.5；Ｈ，7.5；Ｎ，2.7％ 理論値（C29H35NO5として）：Ｃ，72.9；Ｈ，
7.4；Ｎ，2.9％ 1R化合物の製法と同様の方法によつて、中間
体35から出発して次の化合物を得た。 (b) 〔1S−〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−（±）−７−
〔５
−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソペ
ンチル〕−４−ヘプテン酸 融点81−84゜ 分析値：Ｃ，72.8；Ｈ，7.3；Ｎ，2.7％ 理論値（C29H35NO5として）：Ｃ，72.9；Ｈ，
7.4；Ｎ，2.9％ 実施例 12 〔1α（Ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（４
−
モルホリニル）−３−オキソ−５−〔（２−フエ
ニルチエン−４−イル）メトキシ〕シクロペン
チル〕−４−ヘプテン酸 塩化オキサリル／乾燥トルエン（1.8ml，
1.15M）溶液に−70゜で窒素下、DMSOの乾燥ト
ルエン溶液（1.46ml，1.41M）を滴下し、混合物
を15分間撹拌した。同時に、中間体50（0.4ｇ）／
乾燥トルエン（４ml）溶液をトリエチルアミンの
乾燥トルエン（1.13ml，0.8M）で処理し、次に
塩化トリメチルシリルの乾燥トルエン溶液（1.07
ml，0.085M）で処理した。室温で10分撹拌後、
混合物を前に調整した活性DMSO溶液に加え、
30分間撹拌し続けた。トリエチルアミン（２
ml）／トルエン（５ml）を加え、更に30分後混合
物を1MKH2PO4水溶液（20ml）で処理し、エー
テル（３×20ml）で抽出した。結合抽出物を水
（50ml）洗し、塩水（30ml）で洗浄してから乾燥
した。減圧蒸留した後、残渣物を２：１のEA−
PE（沸点60−80゜）溶出液とシリカ吸着剤とによ
るクロマトグラフイーで分別して固形の表題化合
物（0.27ｇ）を得た。−10゜でこれをER−イソペン
タンから晶出させて融点52−55゜の物質を得た。 IR（CHBr3）3500，1735，1703cm-1 実施例 13 〔1R−〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−（−）−７−〔
５
−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシク
ロペンチル〕−４−ヘプテン酸，カルシウム
（２＋）（２：１），二水和物 実施例11の目的化合物（0.25ｇ）／NaHCO3
（40mg）／エタノール水溶液（１：１，9.6ml）に
酢酸カルシウム水溶液（4.8ml中0.083ｇ）を撹拌
しながら滴下した。混合物を室温で２時間撹拌
し、固形物質を取し、水洗し、乾燥（20゜／0.1
mmHg／20時間）して融点129−131゜の表題化合物
（0.23ｇ）を得た。 〔α〕21 D＝−28.47゜（CHCl3） 分析値：Ｃ，67.4；Ｈ，6.8；Ｎ，2.7；Ca，3.5
％ 理論値（C58H68N2O10Ca・2H2Oとして）：Ｃ，
67.7；Ｈ，7.0；Ｎ，2.7；Ca，3.9％ 以上の実施例に記載の化合物の構造およびそれ
ぞれの化合物を得るための方法の概要は第１表に
まとめて示した。 実施例 14 薬剤組成物 錠剤 錠剤は直接圧縮法または湿式造粒法によつて造
られる。直接圧縮法が好ましいが、いかなる場合
でもこの方法が適するとは限らない。なぜなら活
性成分の投与量の大小およびその物理的性質によ
つて製造条件が変るからである。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 Ａ 直接圧縮 mg／錠剤 活性成分 100.00 微晶質セルロースB.P.C. 298.00 ステアリング酸マグネシウム 2.00 圧縮体重量 400.0 活性成分を250m-6の篩に通し、通過したもの
を賦形剤と混合し、10.0mmの押抜具を用いて圧縮
した。錠剤の強度は圧縮荷重の大小および適切な
押抜具の選択によつて変えることができる。 Ｂ 湿式造粒 mg／錠剤 活性成分 100.00 乳糖B.P. 238.00 澱粉B.P. 40.00 予めゲル化処理されたトウモロコシ澱粉B.P 20.00 ステアリン酸マグネシウムB.P. 2.00 圧縮体重量 400.00 活性成分を250m-6の篩に通し、これを通過し
たものを乳糖、澱粉およびあらかじめゲル化処理
された澱粉と混合した。混合粉末を精製水で給湿
し、造粒し、乾燥し、分級し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合した。なめらかにされた顆粒を上
記の直接圧縮法と同様に圧縮して錠剤にした。 錠剤は、標準的技法を用いてメチルセルロース
もしくはヒドロキシプロピル・メチルセルロース
などの適切なフイルム形成物質でフイルム被覆さ
れてもよい。あるいは錠剤は糖皮処理されてもよ
い。 カプセル剤 mg／カプセル 活性成分 100.00 ※STA−RX 1500 99.00 ステアリン酸マグネシウム 1.00 充填体重量 200.00 ※Colorcorn Ltd.（ケント州オーピングトン市）
製の直接圧縮可能な澱粉の一形態 活性成分を250m-6の篩でふるい分けし、
250m-6以上のものをその他の成分物質と混合し
た。混合物を適切な充填機でNo.２硬質ゼラチンの
カプセル中に充填した。充填体重量の変更および
必要ならばカプセルの寸法の変更によつて投与量
単位を変えることができる。 吸入剤カートリツジ mg／カートリツジ 活性成分（微粉） ３mg 乳糖 25mgまで 活性成分を微粉化し、粒子の大半の最大径が
1m-6〜5m-6の範囲に入り、10m-6以上の最大径
を有する粒子が無いようにする。次に活性成分を
乳糖と混合し、混合物を適切な充填機を用いてNo.
３硬質ゼラチンカプセル中に充填した。 懸濁物 mg／５ml用量 活性成分 100.0 モノステアリン酸アルミニウム 75.0 シヨ糖（粉末） 125.0 （香味料） 必要量 （着色剤） 必要量 分別で得られた椰子油 5.00mlまで モノステアリン酸アルミニウムを分別で得られ
た椰子油約90％に分散させた。生成した懸濁物を
撹拌しながら115℃に加熱してから冷却した。香
味料および着色剤を加え、活性成分およびシヨ糖
を適切に分散させた。この懸濁物に残余の分別で
得られた椰子油を加えて目的容積にして、混合し
た。 静脈内投与用注射剤 活性成分 50mg 適切なビヒクル ５mlまで 無菌の活性成分の提供方法には、これをアンプ
ルもしくは小瓶剤とする方法と適切なビヒクルを
含むアンプル剤とする方法がある。前者のアンプ
ルもしくは小瓶剤は(a)無菌条件下での無菌物質の
小瓶への充填、およびまたは(b)無菌条件下での活
性成分無菌溶液の凍結乾燥によつて造ることがで
きる。 ビヒクル(a)注射液用水B.P.(b)注射液用水B.P.で
あつて(i)溶液の浸透圧調整用の食塩、およびまた
は(ii)活性成分の溶解促進用の緩衝剤塩類もしくは
希酸もしくは希アルカリを含むものであつてもよ
い。 ビヒクルの調製および清澄処理が終つたら、こ
れを適切な寸法のアンプルに充填し、ガラスの融
解によつて密封した。ビヒクルはオートクレーブ
中で、適切な温度と時間を選んで加熱処理されて
殺菌された。 参考例 １ 生物学的活性 (a) 気管支狭窄の抑制 本発明の化合物はBritish Journal of
Pharmacology58，71−79，（1976）に記載のK.
M.Lulichらの方法に従つて試験した。但し、本
試験ではネコの肺の代りにモルモツトの肺を用い
た。PA2値はBr.J.Pharmac.Chemother.14，48−
58（1959）に記載のArunlakshanaとSchildの標準
的方法を用いて測定した。実施例1a，1b，1c，
1e，1f，1g，２，3b，3d，3e，3i，3n，3o，4a，
4e，4g，５，６，７および11aの化合物のPA2値
は9.1〜7.4の範囲にあつた。 (b) 血小板凝集の抑制 本発明の化合物はNature194，927−929（1962）
に記載のG.V.Bornの方法に従つて、ヒトの全血
のその凝集抑制能力を試験した。但し、本試験に
はプロアグレガトリイ（pro−aggregatory：強
凝血）剤としてADPの代りにコラーゲンを使用
した。PA2値はBr.J.Pharmac.Chemother.14，48
−58（1959）に記載のArunlakshanaとSchildの標
準的方法を用いて測定した。実施例1a，1b，1c，
3i，4a，4e，4g，５，６，７，11aおよび12の化
合物のPA2値は8.2〜7.0の範囲にあつた。 なお、PA2値は、主働薬（agonist）濃度−効
果曲線を右に２倍に偏移させる拮抗薬のモル濃度
の対数値に（−１）をかけたものである。すなわ
ち、pA2が8.0の化合物は、10-8M＝10nMの濃度
が閾値（上記２倍偏移をなす濃度）となり、pA2
が6.0の化合物（したがつて、閾値は10-6M＝
10μMになる）に比べ、100倍活性が強い。pA2値
は拮抗薬どうしの効力を比較するのに有効であ
る。 (c) 毒性 本発明の化合物は一般的に治療上用いる量では
無毒である。例えば実施例1aの化合物をモルモ
ツトに320mg／Kg経口投与しても、実施例1aの化
合物に至悪影響は何ら生じなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1)： の化合物であつて、 Ｘがシスまたはトランスの−CH＝CH−であ
    り；R1が直鎖または分枝したC1-7アルキルであ
    つて末端置換基−COOR3を有し、R3が水素原子
    もしくはC1-6アルキルであり； Ｙは５員環、６員環または７員環の飽和複素環
    式アミノ基であつて、(a)随意に環内に−Ｏ−，−
    Ｓ−または−SO2−を含むもの；およびまたは(b)
    随意に１つ以上のC1-4アルキル基で置換されてい
    るものであり；R2が(i)C3-6アルケニルであつて
    随意にフエニルで置換されているもの；(ii)C1-12
    アルキル；(iii)C1-5アルキルであつて(a)フエニル
    〔随意にハロゲン、水酸基、C1-6アルキル、C1-6
    アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、アリー
    ルオキシ、C5-7シクロアルキル、アルアルコキ
    シ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキル部を有する
    フエニルアルキルもしくはチエニルで置換されて
    いてもよい〕、(b)チエニル〔随意に、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシもしくはアリールで置換され
    ていてもよい〕、(c)ビフエニル（随意にフエニル
    または１つもしくは２つのC1-4アルキル、C1-4ア
    ルコキシ、ハロゲン置換基で置換されていてもよ
    い）、または(d)ナフチル（随意にC1-4アルキル、
    C1-4アルコキシもしくはハロゲンで置換されてい
    てもよい）で置換されているもの； およびそれらの生理的受容可能な塩類およびそ
    れらの溶媒和物。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の化合物であつ
    て、Ｙがモルホリノ、ジオキソチアモルホリノ、
    ホモモルホリノ、チアモルホリノまたはピペリジ
    ノであるもの。 ３ 特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
    化合物であつて、Ｘがシス−CH＝CH−である
    もの。 ４ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
    かに記載の化合物であつて、R1が−
    （CH2）2COOR3であつてR3が水素原子もしくは
    C1-3アルキルであるもの。 ５ 特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれ
    かに記載の化合物であつて、R2がフエニル
    （C1-3）アルキルであつてフエニル基がC1-3アル
    キルチオ、チエニルもしくはフエニル（随意に、
    C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲンもしく
    はフエニルで置換されていてもよい）で置換され
    ているもの；またはフエニルチエニル（C1-3）ア
    ルキル；またはシンナミルであるもの。 ６ 特許請求の範囲第５項に記載の化合物であつ
    て、R2がフエニル（C1-3）アルキルであつてフ
    エニル基がフエニル、C1-3アルキルフエニル、
    C1-3アルコキシフエニルもしくはハロフエニルで
    置換されているもの；フエニルチエニル（C1-3）
    アルキル；またはシンナミルであるもの。 ７ 特許請求の範囲第１項の化合物であつて、Ｘ
    がシス−CH＝CH−であり； R1が−（CH2）2COOHであり； Ｙがモルホリノまたはピペリジノであり； R2がフエニル（C1-3）アルキルであつて、そ
    のフエニル基がフエニル、C1-3アルキルフエニ
    ル、C1-3アルコキシフエニルもしくはハロフエニ
    ルで置換されているもの；またはフエニルチエニ
    ル（C1-3）アルキル；またはシンナミルであるも
    の。 およびそれらの生理的受容可能な塩類およびそ
    れらの溶媒和物。 ８ 特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
    かに記載の化合物であつて、−（CH2）2XR1基を伴
    う炭素原子がＲ−配置であるもの。 ９ 特許請求の範囲第１項記載の化合物であつ
    て、該化合物が〔〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−（±）
    −７
    −〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
    トキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソ
    シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸およびそれら
    の生理的受容可能な塩類およびそれらの溶媒和
    物。 １０ 特許請求の範囲第１項記載の化合物であつ
    て、該化合物が〔1R〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−（−
    ）
    −７−〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル
    〕
    メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキ
    ソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸およびその
    生理的受容性を有する塩類およびそれらの溶媒和
    物。 １１ 特許請求の範囲第９項または第１０項記載
    の化合物であつて、該化合物がカルシウム塩であ
    るもの。 １２ 特許請求の範囲第１項記載の化合物であつ
    て該化合物が〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−（±）−７
    −
    〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メト
    キシ〕−３−オキソ−２−（１−ピペリジニル）シ
    クロペンチル〕−４−ヘプテン酸およびその生理
    的受容性を有する塩類およびそれらの溶媒和物。 １３ 一般式(1)の化合物： 〔ここで、 Ｘがシスまたはトランスの−CH＝CH−であ
    り； R1が直鎖または分枝したC1-7アルキルであつ
    て末端置換基−COOR3を有し、R3が水素原子も
    しくはC1-6アルキルであり； Ｙは５員環、６員環または７員環の飽和複素環
    式アミノ基であつて、(a)随意に環内に−Ｏ−，−
    Ｓ−または−SO2−を含むもの；およびまたは(b)
    随意に１つ以上のC1-4アルキル基で置換されてい
    るものであり；R2が(i)C3-6アルケニルであつて
    随意にフエニルで置換されているもの；(ii)C1-12
    アルキル；(iii)C1-5アルキルであつて(a)フエニル
    〔随意にハロゲン、水酸基、C1-6アルキル、C1-6
    アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、アリー
    ルオキシ、C5-7シクロアルキル、アルアルコキ
    シ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキル部を有する
    フエニルアルキルもしくはチエニルで置換されて
    いてもよい〕、(b)チエニル〔随意に、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシもしくはアリールで置換され
    ていてもよい〕、(c)ビフエニル（随意にフエニル、
    または１つもしくは２つのC1-4アルキル、C1-4ア
    ルコキシ、ハロゲン置換基で置換されていてもよ
    い）、または(d)ナフチル（随意にC1-4アルキル、
    C1-4アルコキシもしくはハロゲンで置換されてい
    てもよい）で置換されている〕 およびそれらの生理的受容可能な塩類およびそ
    れらの溶媒和物と１つ以上の薬剤担体からなる血
    小板凝集および気管支狭窄を抑制するための薬剤
    組成物。 １４ 特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物
    であつて、Ｙがモルホリノ、ジオキソチアモルホ
    リノ、ホモモルホリノ、チアモルホリノまたはピ
    ペリジノであるもの。 １５ 特許請求の範囲第１３項または第１４項記
    載の薬剤組成物であつて、Ｘがシス−CH＝CH
    −であるもの。 １６ 特許請求の範囲第１３項ないし第１５項の
    いずれかに記載の薬剤組成物であつて、R1が−
    （CH2）2COOR3であつてR3が水素原子もしくは
    C1-3アルキルであるもの。 １７ 特許請求の範囲第１３項ないし第１６項の
    いずれかに記載の薬剤組成物であつて、R2がフ
    エニル（C1-3）アルキルであつてフエニル基が
    C1-3アルキルチオ、チエニルもしくはフエニル
    （随意に、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ
    ゲンもしくはフエニルで置換されていてもよい）
    で置換されているもの；またはフエニルチエニル
    （C1-3）アルキル；またはシンナミルであるもの。 １８ 特許請求の範囲第１７項記載の薬剤組成物
    であつて、R2がフエニル（C1-3）アルキルであ
    つてフエニル基がフエニル、C1-3アルキルフエニ
    ル、C1-3アルコキシフエニルもしくはハロフエニ
    ルで置換されているもの；フエニルチエニル
    （C1-3）アルキル；またはシンナミルであるもの。 １９ 特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物
    であつて、Ｘがシス−CH＝CH−であり； R1が−（CH2）2COOHであり； Ｙがモルホリノまたはピペリジノであり； R2がフエニル（C1-3）アルキルであつて、そ
    のフエニル基がフエニル、C1-3アルキルフエニ
    ル、C1-3アルコキシフエニルもしくはハロフエニ
    ルで置換されているもの；またはフエニルチエニ
    ル（C1-3）アルキル；またはシンナミルであるも
    の。 またはそれらの生理的受容可能な塩類およびそ
    れらの溶媒薬剤組成物であるもの。 ２０ 特許請求の範囲第１３項ないし第１９項の
    いずれかに記載の薬剤組成物であつて、−
    （CH2）2XR1基を伴う炭素原子がＲ−配置である
    もの。 ２１ 特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物
    であつて、該化合物が〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−
    （±）−７−〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４
    −
    イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３
    −オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸およ
    びそれらの生理的受容可能な塩類およびそれらの
    溶媒和物であるもの。 ２２ 特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物
    であつて、該化合物が〔1R〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕
    −（−）−７−〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−
    ４
    −イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−
    ３−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸お
    よびそれらの生理的受容性を有する塩類およびそ
    れらの溶媒和物であるもの。 ２３ 特許請求の範囲第２１項または第２２項記
    載の薬剤組成物であつて、該化合物がカルシウム
    塩であるもの。 ２４ 特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物
    であつて、該化合物が〔1α（Ｚ），2β，5α〕〕−
    （±）−７−〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４
    −
    イル〕メトキシ〕−３−オキソ−２−（１−ピペリ
    ジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸およ
    びそれらの生理的受容性を有する塩類およびそれ
    らの溶媒和物であるもの。 ２５ 一般式(1)の化合物： 〔ここで、 Ｘがシスまたはトランスの−CH＝CH−であ
    り； R1が直鎖または分枝したC1-7アルキルであつ
    て末端置換基−COOR3を有し、R3が水素原子も
    しくはC1-6アルキルであり； Ｙは５員環、６員環または７員環の飽和複素環
    式アミノ基であつて、(a)随意に環内に−Ｏ−，−
    Ｓ−または−SO2−を含むもの；およびまたは(b)
    随意に１つ以上のC1-4アルキル基で置換されてい
    るものであり；R2が(i)C3-6アルケニルであつて
    随意にフエニルで置換されているもの；(ii)C1-12
    アルキル；(iii)C1-5アルキルであつて(a)フエニル
    〔随意にハロゲン、水酸基、C1-6アルキル、C1-6
    アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、アリー
    ルオキシ、C5-7シクロアルキル、アルアルコキ
    シ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキル部を有する
    フエニルアルキルもしくはチエニルで置換されて
    いてもよい〕、(b)チエニル〔随意に、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシもしくはアリールで置換され
    ていてもよい〕、(c)ビフエニル（随意にフエニル
    または１つもしくは２つのC1-4アルキル、C1-4ア
    ルコキシ、ハロゲン置換基で置換されていてもよ
    い）、または(d)ナフチル（随意にC1-4アルキル、
    C1-4アルコキシもしくはハロゲン置換されていて
    もよい）で置換されている〕の化合物の製造方法
    であつて (a) 式(2)の化合物： 〔ここで、 Ｘ，ＹおよびR2は上に定義したとおりであ
    り、R1aが−COOR3，−CH2OHもしくは−
    CHOで置換されている直鎖もしくは分枝した
    アルキルであり、R3が水素またはC1-6アルキ
    ルである〕を酸化し； (b) 得られた化合物においてR3が水素原子であ
    る化合物については、これをR3位がC1-6アル
    キルである対応するエステルに随意に転化し； (c) 該酸もしくはエステルを塩基もしくは酸で処
    理し、または生成した塩をカチオン交換で他の
    塩に転換することからなる方法。 ２６ 一般式(1)： 〔ここで、 Ｘがシスまたはトランスの−CH＝CH−であ
    り； R1が直鎖または分枝したC1-7アルキルであつ
    て末端置換基−COOR3を有し、R3が水素原子も
    しくはC1-6アルキルであり； Ｙは５員環、６員環または７員環の飽和複素環
    式アミノ基であつて、(a)随意に環内に−Ｏ−，−
    Ｓ−または−SO2−を含むもの；およびまたは(b)
    随意に１つ以上のC1-4アルキル基で置換されてい
    るものであり；R2が(i)C3-6アルケニルであつて
    随意にフエニルで置換されているもの；(ii)C1-12
    アルキル；(iii)C1-5アルキルであつて(a)フエニル
    〔随意にハロゲン、水酸基、C1-6アルキル、C1-6
    アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、アリー
    ルオキシ、C5-7シクロアルキル、アルアルコキ
    シ、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキル部を有する
    フエニルアルキルもしくはチエニルで置換されて
    いてもよい〕、(b)チエニル〔随意に、C1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシもしくはアリールで置換され
    ていてもよい〕、(c)ビフエニル（随意にフエニル、
    １つまたは２つのC1-4アルキル、C1-4アルコキ
    シ、ハロゲン置換基で置換されていてもよい）、
    または(d)ナフチル（随意にC1-4アルキル、C1-4ア
    ルコキシ、ハロゲン置換基で置換されていてもよ
    い）で置換されている〕の化合物の製造方法であ
    つて (a) 式(3)の化合物： 〔ここで、 Ｚは−Ｃ≡Ｃ−であり、 ＹおよびR2は上に定義したとおりであり、 R1aが−COOR3，−CH2OHもしくは−CHO
    で置換されている直鎖もしくは分岐したアルキ
    ルであり、R3が水素またはC1-6アルキルであ
    る〕を還元し； (b) 得られた化合物においてR3が水素原子であ
    る化合物についてはこれをR3位がC1-6アルキ
    ルである対応するエステルに随意に転化し； (c) 該酸もしくはエステルを塩基もしくは酸で処
    理し、または生成した塩をカチオン交換で他の
    塩に転換することからなる方法。
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