JPH0952890A - インターフェニレン型ジフルオロプロスタサイクリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】生理活性と安定性に優れるプロスタサイクリン
類を提供する。 【解決手段】一般式（１）で表されるジフルオロプロス
タサイクリン類（ただし、Ａはエチレン基、ビニレン
基、またはエチニレン基、Ｒは炭素数４〜１０のアルキ
ル基、アルケニル基、あるいはアルキニル基、置換基を
有していてもよいアルアルキル基、または炭素数３〜８
のシクロアルキル基を表す）。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規ジフルオロプロ
スタサイクリン類に関する。詳細にはプロスタサイクリ
ンの７位にフッ素原子２個を有し、α鎖にベンゼン環を
有するインターフェニレン型７，７−ジフルオロプロス
タサイクリン類に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然型のプロスタサイクリン（ＰＧＩ
₂ ）は生体内において強力な生理活性、たとえば血小板
凝集抑制活性、血管拡張活性、細胞保護作用などを有す
る局所ホルモンであり、生体内においてその細胞機能を
調節する重要な因子である。しかし、天然型プロスタサ
イクリンは、分子内に非常に分解されやすいビニルエー
テル結合を有するため、中性または酸性条件下では容易
に失活する（ｐＨ７．４８の水溶液中で半減期が１０．
５分）。このためこれらを医薬品として開発する試みが
行われてきたが、多くの場合医薬品としては化学的不安
定性のためにその応用範囲が限定されている。そこで天
然型と同様の生理活性を有し化学的に安定なプロスタサ
イクリン誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。

【０００３】７位にフッ素原子を有するプロスタサイク
リン類も報告されている（特表昭５６−５０１３１９、
特開昭５７−１６５３８２、特開昭５７−１７１９８
８、特開昭６１−９１１３６、特開昭６２−４８２、特
開平５−９１８４、特公平３−１４０３０、特公平３−
４７２７２、特公平１−２４１４７参照）。なお、以下
の一般的説明においては特に言及しない限り、プロスタ
サイクリン類やその中間体における炭素原子の位置番号
は対応する天然型プロスタサイクリンの炭素原子の位置
番号で表す。したがって、たとえば７位とは、α鎖の有
無やその長さに関わらず、天然型プロスタサイクリンの
７位に対応する位置をいう。

【０００４】フッ素原子を２個以上有するプロスタサイ
クリン類に関しては、特表昭５６−５０１３１９に２
位、４位、７位、１０位がフッ素化されているプロスタ
サイクリン類が記載されているが、物性データは、１
０，１０−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタ
サイクリンについて、比旋光度が記載されているのみで
あり、生理活性データはいずれの化合物についても全く
記載されていない。

【０００５】これらフッ素原子を２個以上有するプロス
タサイクリン類のうち、生理活性が明らかにされた化合
物は、１０，１０−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロ
プロスタサイクリンのみである。上記特表昭５６−５０
１３１９記載発明の発明者であるＪ．Ｆｒｉｅｄらは、
血管拡張作用、血小板凝集抑制作用、化学的安定性など
について、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，２３４（１
９８０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ，７７，６８４６（１９８０）やＴｈｒｏｍｂ．Ｒ
ｅｓ．２３，３８７（１９８１）などに報告している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】一方、７位にフッ素原
子を２個有するプロスタサイクリン類では、７，７−ジ
フルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタサイクリンの
合成例が、上記特表昭５６−５０１３１９に記載されて
いるが、実際上非常に困難と考えられる合成法を用いて
いるうえ、物性データや生理活性データは記載されてお
らず、本発明者らの知る限りその後の報告もない。加え
て、ジフルオロプロスタサイクリン類中で、ω鎖の１
３、１４位がデヒドロ型以外のものの合成例はなく、ま
た、１６〜２０位がｎ−ペンチル基以外の誘導体、たと
えば分岐のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アルアルキル基、シクロアルキル基などの誘導体の合成
例は全く知られていない。α鎖にベンゼン環を有するプ
ロスタサイクリン類としては、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒ
ｓｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４０(II)，Ｎｒ８，９３０
（１９９０）に記載の化合物が知られているが、７位に
フッ素原子を有し、α鎖にベンゼン環を有するプロスタ
サイクリン誘導体の合成例については全く知られていな
い。

【０００７】上記特表昭５６−５０１３１９の合成例に
記載されている７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒ
ドロプロスタサイクリンは、シクロペンタジエンとジク
ロロケテンを出発原料として、まず、７，７−ジフルオ
ロ−１３，１４−デヒドロプロスタグランジンＦ₂ を合
成したのち、環化して製造している。この方法では、原
料の７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロス
タグランジンＦ₂ の合成が多段階を要するうえ非常に困
難である。

【０００８】特に、電子吸引性のフッ素原子を２個隣接
基として有する対応するヘミアセタールに、５−トリフ
ェニルホスホノペンタン酸を作用させて７，７−ジフル
オロ−１３，１４−デヒドロプロスタグランジンＦ₂ を
合成するＷｉｔｔｉｇ反応は、通常の場合と異なり、フ
ッ素原子の強い電子吸引効果により著しく反応収率が低
下し、実際上目的物を得るのは困難となる。そのうえ、
７，７−ジフルオロ−１３，１４−デヒドロプロスタグ
ランジンＦ₂ の環化反応は、反応部位のオレフィンに隣
接して電子吸引性のフッ素原子が２個存在するため、天
然型のプロスタグランジンＦ₂ 類の環化反応と異なり、
著しく反応性が低く、反応に長時間を要したり、反応収
率が低いなどの問題があり、実際上困難な製法である。

【０００９】このように、従来７，７−ジフルオロプロ
スタサイクリン類については物性データや生理活性デー
タが具体的に知られていず、この化合物が実際に合成さ
れていたとは考えられない状況にあった。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は実際に７，７
−ジフルオロプロスタサイクリン類を合成することを検
討し、そのうえでその物性や生理活性を測定しその医薬
としての有用性を検討して、天然型プロスタサイクリン
と同様の生理活性を有し化学的に安定なジフルオロプロ
スタサイクリン類を見い出すべく検討を行った。その結
果、本発明者は上記合成方法とは異なる７，７−ジフル
オロプロスタサイクリン類の合成方法を開発し、それに
基づき新規なジフルオロプロスタサイクリン類を合成す
るとともに、高い生理活性を有し化学的に安定なジフル
オロプロスタサイクリン類を見い出した。本発明はこの
新規なインターフェニレン型７，７−ジフルオロプロス
タサイクリン類に関する下記発明である。

【００１１】下記一般式（１）で表されるインターフェ
ニレン型ジフルオロプロスタサイクリン類、その低級ア
ルカノールエステル、またはその薬学的に許容し得る塩
である化合物。上記化合物を有効成分とする循環器系疾
患の予防剤あるいは治療剤。

【００１２】

【化２】

【００１３】（ただし、一般式（１）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、またはエチニレン基、 Ｒ：炭素数４〜１０の直鎖状あるいは分岐状のアルキル
基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換基を有し
ていてもよいアルアルキル基、または３〜８員環のシク
ロアルキル基、を表す。）

【００１４】上記一般式（１）で表されるインターフェ
ニレン型ジフルオロプロスタサイクリン類のうち、生理
活性や化学的安定性からみて以下のような化合物が好ま
しい。

【００１５】上記一般式において、Ａとしてはビニレン
基またはエチニレン基が好ましく、特にビニレン基が好
ましい。

【００１６】Ｒとしては直鎖状あるいは分岐状のアルキ
ル基、アルケニル基あるいはアルキニル基（以下これら
を鎖状炭化水素基と総称する）が好ましく、そのうちで
も後述するように分岐状の鎖状炭化水素基が好ましい。
この鎖状炭化水素基の炭素数は５〜８が好ましい。

【００１７】Ｒが鎖状炭化水素基の場合、分岐を除いた
直鎖部分の炭素数は４〜１０であり、特に５〜６である
ことがより好ましい。またその直鎖部分には１つの不飽
和２重結合あるいは不飽和３重結合を有していてもよ
い。分岐部分はメチル基あるいはエチル基であることが
好ましく、特にメチル基であることが好ましい。分岐部
分は２個以上存在していてもよく、好ましくは１〜２個
存在する。また２個の分岐部分は１つの炭素原子に結合
していてもよい。また、分岐部分の結合位置は鎖状炭化
水素基の１位〜３位が好ましく、特に１位〜２位が好ま
しい。またその場合の不飽和２重結合や不飽和３重結合
は３位以降に存在することが好ましい。

【００１８】具体的なＲとしては、以下の鎖状炭化水素
基がある。ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル
基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル
基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２
−メチルヘキシル基、３−ペンテニル基、１−メチル−
３−ペンテニル基、１−メチル−３−ヘキセニル基、
１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、１，１−ジメチ
ル−３−ヘキセニル基、２−メチル−３−ペンテニル
基、２−メチル−３−ヘキセニル基、３−ペンチニル
基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−
ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メ
チル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペン
チニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基。

【００１９】上記鎖状炭化水素基のうち好ましいもの
は、２−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２
−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、１
−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシ
ニル基、および１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基で
ある。特に、２−メチルヘキシル基と１−メチル−３−
ヘキシニル基が好ましい。

【００２０】Ｒとしては鎖状炭化水素基以外にアルアル
キル基やシクロアルキル基であってもよくそれらの炭素
数は１０以下が好ましい。上記した鎖状炭化水素基に次
いで好ましいＲは置換基を有していてもよいアルアルキ
ル基である。アルアルキル基としてはフェニル基を有す
る炭素数４以下（好ましくは１〜２）のアルキル基から
なるアルアルキル基が好ましい。特にベンジル基とフェ
ネチル基が好ましい。それらにおけるフェニル基にはア
ルキル基（炭素数４以下が好ましい）、ハロゲン化メチ
ル基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。
またアルアルキル基のアルキル基部分は分岐を有してい
てもよい。特に１位にメチル基を有するベンジル基とフ
ェネチル基が好ましい。

【００２１】また、Ｒがシクロアルキル基の場合は、シ
クロペンチル基とシクロヘキシル基が好ましい。シクロ
アルキル基は上記と同様の置換基を有していてもよい。
これらアルアルキル基やシクロアルキル基の例を下記に
示す。

【００２２】（３−メチルフェニル）メチル基、（３−
クロロフェニル）メチル基、（３−フルオロフェニル）
メチル基、（３−ブロモフェニル）メチル基、｛（３−
トリフルオロメチル）フェニル｝メチル基、１−（３−
メチルフェニル）エチル基、１−（３−クロロフェニ
ル）エチル基、１−｛（３−トリフルオロメチル）フェ
ニル｝エチル基、１−（３−フルオロフェニル）エチル
基、１−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−
メチルフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニ
ル）エチル基、２−｛（３−トリフルオロメチル）フェ
ニル｝エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル
基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基。

【００２３】１−メチルー２−（３−メチルフェニル）
エチル基、１−メチルー２−（３−クロロフェニル）エ
チル基、１−メチル−２−｛（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル｝エチル基、１−メチル−２−（３−フル
オロフェニル）エチル基、１−メチル−２−（３−ブロ
モフェニル）エチル基、ベンジル基。

【００２４】シクロペンチル基、３−メチルシクロペン
チル基、３−クロロシクロペンチル基、３−フルオロシ
クロペンチル基、３−トリフルオロメチルシクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル
基、３−クロロシクロヘキシル基、３−フルオロシクロ
ヘキシル基、３−トリフルオロメチルシクロヘキシル
基。

【００２５】なお、一般式（１）で表される化合物はそ
の構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、
光学異性体が存在するが、本発明の化合物はこれらすべ
ての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包
含する。

【００２６】一般式（１）で表されるインターフェニレ
ン型ジフルオロプロスタサイクリン類の低級アルカノー
ルエステルは、一般式（１）で表されるインターフェニ
レン型ジフルオロプロスタサイクリン類の１位のカルボ
キシル基と低級アルカノールが反応して生成するエステ
ルである。低級アルカノールは炭素数４以下のアルカノ
ールであり、特に炭素数１〜２のアルカノールが好まし
い。具体的な低級アルカノールとしては、たとえば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノ
ールなどがある。

【００２７】このインターフェニレン型ジフルオロプロ
スタサイクリン類の低級アルカノールエステルは、対応
するインターフェニレン型ジフルオロプロスタサイクリ
ン類の合成中間体として有用であり、また生体中で対応
するインターフェニレン型ジフルオロプロスタサイクリ
ン類となって生理活性を示すプロドラッグとしても有用
であると考えられる。

【００２８】一般式（１）で表されるインターフェニレ
ン型ジフルオロプロスタサイクリン類の薬学的に許容し
得る塩は、このカルボキシル基部分と塩基性物質の塩で
あり、カルボキシル基の水素原子が陽イオンに置換され
た化合物である。この陽イオンとしては、たとえばＮＨ
₄ ⁺、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウ
ム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、
ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モル
ホリウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、トリ
スカチオン、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウ
ムカチオン、Ｎａ⁺ 、Ｋ⁺ などのアルカリ金属カチオ
ン、１／２Ｃａ²⁺、１／２Ｍｇ²⁺、１／２Ｚｎ²⁺、１／
３Ａｌ³⁺などのアルカリ金属以外の金属のカチオンがあ
る。好ましい陽イオンはナトリウムイオンとカリウムイ
オンである。

【００２９】本発明の化合物は、天然型プロスタサイク
リンに比較して化学的安定性がきわめて高い。また、生
理活性については、本発明の化合物は天然型プロスタサ
イクリンに比較してほぼ同等の生理活性を有する。生体
内においてはβ酸化などの代謝による分解を受けにくく
安定で、経口吸収性が高いことなどから医薬としての有
用性が非常に高い。

【００３０】本発明の化合物は、たとえば、本発明者ら
の特願平６−２０４５０、特願平６−４６８５３、特願
平６−７１０９７、特願平６−８０６４１、特願平６−
２８３８５７、および特願平７−２４４００に記載の方
法により製造できる。たとえば、Ｃｏｒｅｙラクトンを
出発原料として、ω鎖をまず導入した後、フッ素化によ
り、ω鎖付ジフルオロＣｏｒｅｙラクトンに変換する。
α鎖ユニットを付加したのち脱水し、脱保護または酸化
によるカルボン酸類への変換反応を行い、所望により水
酸基の脱保護、エステルの加水分解、あるいはカルボン
酸の塩生成反応に付してインターフェニレン型ジフルオ
ロプロスタサイクリン類を合成できる。もしくは、Ｃｏ
ｒｅｙラクトンを出発原料として、フッ素化によりジフ
ルオロＣｏｒｅｙラクトンに変換する。これにα鎖ユニ
ットを付加したのち脱水し、脱保護または酸化によるカ
ルボン酸類への変換反応を行う。１３位の水酸基の脱保
護の後ω鎖を導入し、所望により水酸基の脱保護、エス
テルの加水分解あるいはカルボン酸の塩生成反応に付し
てインターフェニレン型ジフルオロプロスタサイクリン
類を合成できる。

【００３１】以下に参考例、実施例をあげて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
ない。

【００３２】

【実施例】

［参考例１］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−４−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成。

【００３３】ヘキサメチルジシラザン（６．８４ｍｌ）
のテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと記す）（９０ｍ
ｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ
のヘキサン溶液）１９．１ｍｌを加えた後３０分間撹拌
してリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を調製した。
この溶液に、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ
−ブチルジメチルシロキシメチル）−ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン１０ｇのＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液を−７８℃で滴下し、６０分間撹拌した。次
に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド９．３７ｇの
ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃
で６０分撹拌したのち昇温し、室温で３０分間撹拌した
後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：８〜１：４）で精製し、標題化合物９．４６ｇを得
た。

【００３４】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：0.05(m,6H),0.8
8(m,9H),1.4-1.8(m,6H),2.0-3.1(m,4H),3.4-5.3(m,8H)
。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm)：-179(m) 。

【００３５】［参考例２］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシメチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オンの合成。

【００３６】無水塩化亜鉛１３６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に
参考例１で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４−フルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチ
ル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１９
４ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を室温で加え、−７８℃
に冷却した後、リチウムジイソプロピルアミド（１Ｍの
ＴＨＦ溶液）１ｍｌを加え、２０分間撹拌した。この溶
液に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド２３６ｍｇ
（０．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１．５時間撹
拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物１２６ｍｇを得た。

【００３７】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :0.06(m,6H),0.89
(m,9H),1.2-2.3(m,8H),2.6-2.7(m,1H),3.09(m,1H),3.4-
3.9(m,4H),4.23(m,1H),4.64(m,1H),5.12(m,1H)。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-94(m),-115(m) 。 マススペクトル：406(M⁺) 。

【００３８】［参考例３］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベンジリ
デン）−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
メチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成。

【００３９】（３−メトキシカルボニルベンジル）トリ
フェニルホスホニウムクロリド１．１２ｇを無水ＴＨＦ
（５ｍｌ）に加え、１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラ
ジドＴＨＦ溶液（２．８ｍｌ）を加えて１時間還流し、
参考例２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
メチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
２０３ｍｇの無水ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を室温で加えて
４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、重曹水を加え
て酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：３０〜１：１０）で精製し、標題化合物１１５
ｍｇを得た。

【００４０】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：0.05(m,6H),0.8
-2.9(m,19H),3.67(s,3H),3.4-5.6(m,8H),7.1-8.7(m,4
H)。

【００４１】［参考例４］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベンジリ
デン）−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシクロ
［３．３．０］オクタンの合成。

【００４２】参考例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベ
ンジリデン）−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシメチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン１１
５ｍｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモ
ニウムフルオリド３５０μｌ（１ＭのＴＨＦ溶液）を０
℃で加えた。室温で２時間撹拌した後溶媒を留去しシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタ
ノール＝２０：１）で精製し９０ｍｇの標題化合物を得
た。

【００４３】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：1.3-2.9(m,10
H),3.67(s,3H),3.4-5.5(m,8H),7.1-8.7(m,4H) 。

【００４４】［実施例１］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベンジリ
デン）−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−
１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタンの合
成。

【００４５】参考例４で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベ
ンジリデン）−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシ
クロ［３．３．０］オクタン９０ｍｇのベンゼン（３ｍ
ｌ）溶液にピリジン１８μｌ、ジメチルスルホキシド３
１μｌ、トリフルオロ酢酸２．４μｌ、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１３０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌
した。不溶物を濾過し、濾液を水洗、濃縮して対応する
アルデヒド粗製物９２ｍｇを得た。

【００４６】（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソオクタ
ニルホスホン酸ジメチル５８ｍｇのジメトキシエタン
（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）１６ｍｇ
を加えて１０分間撹拌した。この溶液に上記のアルデヒ
ド粗製物のジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液を０℃で加
え、室温で３０分間撹拌した後食塩水に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）で精
製し対応するエノン１１５ｍｇを得た。このメタノール
（５ｍｌ）溶液に塩化セリウム７水和物１７６ｍｇと水
素化ホウ素ナトリウム１８ｍｇを−４０℃で加え−４０
℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌した後飽和重曹水に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。

【００４７】濃縮後残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解
しｐ−トルエンスルホン酸１水和物５ｍｇを０℃で加え
室温で１時間撹拌した。メタノールを留去した後飽和重
曹水と酢酸エチルを加え抽出した。抽出液を乾燥濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：アセトン＝１：２）で精製し標題化合物３５ｍｇを
得た。

【００４８】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：0.8-2.7(m,19
H),3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-5.2(m,2H),5.5-5.7
(m,2H),7.1-8.7(m,4H) 。

【００４９】［実施例２］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベンジリ
デン）−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−
１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オク
タンの合成。

【００５０】参考例４で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベ
ンジリデン）−４、４−ジフルオロ−７−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−６−ヒドロキシメチル−ビシ
クロ［３．３．０］オクタンと（３Ｓ）−３−メチル−
２−オキソ−５−オクチニルホスホン酸ジメチルを用い
て、実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成し
た。

【００５１】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) :0.8-2.8(m,15H),
3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H).4.7-5.2(m,2H),5.4-5.7(m,2
H),7.1-8.5(m,4H)。

【００５２】［実施例３］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−３−（３−カルボキシベンジリデン）−
４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，
５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン ナトリウム塩
（化合物１）の合成。

【００５３】実施例１で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベ
ンジリデン）−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−
６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−
Ｅ−１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン３
０ｍｇのエタノール（３ｍｌ）溶液に０．１Ｎ水酸化ナ
トリウム０．６５ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌し
た。減圧下濃縮し、標題化合物３０ｍｇを得た。

【００５４】¹H-NMR(D₂O) δ(ppm) ：0.8-2.9(m,19H),
3.7-4.3(m,2H),4.5-5.7(m,4H),7.0-8.5(m,4H)。

【００５５】［実施例４］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−３−（３−カルボキシベンジリデン）−
４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，
４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン
−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン ナト
リウム塩（化合物２）の合成。

【００５６】実施例２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−３−（３−メトキシカルボニルベ
ンジリデン）−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−
６−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−
Ｅ−１−ノネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］
オクタンを用いて、実施例３と同様の方法により、標題
化合物を合成した。

【００５７】¹H-NMR(D₂O) δ(ppm) :0.7-2.8(m,15H),3.
7-4.3(m,2H),4.5-5.7(m,2H),7.0-8.8(m,4H) 。

【００５８】［実施例５］ｉｎ ｖｉｔｒｏ血小板凝集
抑制作用。

【００５９】被験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ血小板凝集
抑制作用をヒト血小板を用いて測定した。３．８％クエ
ン酸ナトリウム溶液１容を含有するプラスチック容器に
健常者の血液９容を採取し、静かに転倒混和し、１００
０ｒｐｍで１０分間、室温で遠心分離後、上清を多血小
板血漿（ＰＲＰ）として取り分けた。下層部をさらに３
０００ｒｐｍで１５分間、室温で遠心分離し、上清を乏
血小板血漿（ＰＰＰ）として取り分けた。血小板数が約
３０×１０⁴ ／μｌになるようＰＲＰをＰＰＰで希釈調
製した。凝集計のキャリブレーションを行った後、調製
したＰＲＰ２００μｌを３７℃で１分間加温し、被験化
合物を生理食塩水で希釈した溶液２５μｌを加えて３７
℃で１分間加温した。アデノシン−５’−二リン酸ナト
リウム（ＡＤＰ、Ｓｉｇｍａ）溶液２５μｌを終濃度４
μＭとなるように加えて、凝集計で透過度の変化を記録
した。被験化合物を生理食塩水に溶解した直後と、２５
℃で２４時間放置後の溶液について測定した。被験化合
物の溶液はそれぞれ生理食塩水に溶解した後、生理食塩
水で希釈して用いた。ＩＣ₅₀（５０％抑制濃度）を表１
に示した。

【００６０】 凝集阻害率（％）＝（１−Ｔ／Ｔ₀ ）×１００ Ｔ₀ ：生理食塩水を加えた場合の透過度 Ｔ ：被験化合物を加えた場合の透過度

【００６１】表１に示すように本発明の化合物は優れた
血小板凝集抑制作用を示し、しかも２４時間後において
も血小板凝集抑制作用が低下せず、著しく安定化された
化合物であることが確認できた。それに加えて特に、本
発明の化合物２は天然型プロスタサイクリンよりも高い
活性を有する。

【００６２】ＰＧＩ₂ Ｎａは天然型プロスタサイクリン
のナトリウム塩を示す。

【００６３】

【表１】

【００６４】［実施例６］水溶液中での安定性試験。

【００６５】被験化合物をエタノールに溶解して１ｍｇ
／ｍｌの濃度とした後、生理食塩水で希釈して１０μｇ
／ｍｌの溶液を調製した。２５℃で保存し被験化合物の
残存率を経時的に測定した。残存率は高速液体クロマト
グラフィー（シマズＬＣ９Ａ，ＳＰＣ−６ＡＵ；Ｍｉｌ
ｉｐｏｒｅ８０５−ＤＳ）を用いて、内部標準（安息香
酸メチル）法により定量した。カラムはＹＭＣ ＡＭ３
１２（ＯＤＳ）を用い、溶離液はアセトニトリルと１％
トリエチルアミン−リン酸緩衝液（ｐＨ６．３）の混合
溶媒を用いた。

【００６６】表２に残存率と半減期を示した。表２に示
すように、本発明の化合物は水溶液中で優れた安定性を
示すことが確認できた。

【００６７】

【表２】

【００６８】

【発明の効果】本発明のインターフェニレン型ジフルオ
ロプロスタサイクリン類（あるいはその塩）は、従来の
プロスタサイクリン類よりも化学的安定性にきわめて優
れた化合物である。また本発明の化合物は高い生理活性
を有し、特に本発明の化合物１、２などのＲが側鎖にメ
チル基を有する直鎖状炭化水素基である本発明の化合物
は、天然型プロスタサイクリンに近い活性〜それよりも
高い活性を有する。この高い生理活性ときわめて高い安
定性により、本発明の化合物は、医薬として優れた特性
を有し、特に循環器計疾患の予防剤や治療剤として有用
である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１）で表されるインターフェ
   ニレン型ジフルオロプロスタサイクリン類、その低級ア
   ルカノールエステル、またはその薬学的に許容し得る塩
   である化合物。 【化１】 （ただし、一般式（１）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、またはエチニレン基、 Ｒ：炭素数４〜１０の直鎖状あるいは分岐状のアルキル
   基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換基を有し
   ていてもよいアルアルキル基、または３〜８員環のシク
   ロアルキル基、を表す。）
2. 【請求項２】Ａがビニレン基である、請求項１の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｒが、アルキル基、アルケニル基あるいは
   アルキニル基であり、しかもその１位あるいは２位に少
   なくとも１つのメチル基を有しかつ直鎖部分の炭素数が
   ５〜６である、請求項１または２の化合物。
4. 【請求項４】Ｒが、２−メチルペンチル基、１−メチル
   ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、１，１−ジメチル
   ペンチル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチ
   ル−３−ヘキシニル基、または１，１−ジメチル−３−
   ヘキシニル基である、請求項１または２の化合物。
5. 【請求項５】Ｒが、２−メチルヘキシル基または１−メ
   チル−３−ヘキシニル基である、請求項１または２の化
   合物。
6. 【請求項６】Ｒが、１位にメチル基を有していてもよ
   く、かつフェニル基に炭素数１〜２のアルキル基または
   ハロゲン原子を有するベンジル基またはフェネチル基で
   ある、請求項１または２の化合物。
7. 【請求項７】請求項１、２、３、４、５または６から選
   ばれる化合物を有効成分とする循環器系疾患の予防剤あ
   るいは治療剤。