JPH0314287B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、共働的消炎剤組成物（synergi−
stic antiphlogistic compositions）及びその製
法に関する。 慢性リウマチ病の治療の実際においては、非ス
テロイド系消炎剤がほとんどもつばら使用されて
いる。薬剤１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メ
チル−５−メトキシ−インドリル−３−酢酸（イ
ンドメタシン（Indomethacin））が最もひんぱん
に使用される薬剤で、大体一日の投薬量75mgであ
る。インドメタシンは最も広く使用されている消
炎剤であるが、比較的短い治療期間後においてさ
え起つてくる望ましくない副作用のために、その
適用は大きく制限されている。即ち、次の有害な
副作用をあげることができる：有効投与量におい
て、インドメタシンは胃の粘膜を損い、胃潰瘍の
原因となり、造血系統に対してさらに有害な副作
用を及ぼす。 本発明の目的は、インドメタシンの吸収、排泄
特性を有利に引起し、その結果その薬学的有効量
をインドメタシンの副作用が顕れないような低レ
ベルまで低下させることができる薬学的組成物を
提供することである。 本発明のよると、一般式 （ここで、R¹とR²は低級アルキルで、R³は低級
アルコキシカルボニル又はカルバモイルを表し、
点線は任意的に水添される結合を表す）のピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体もしくはその塩
もしくは第４級の塩、及び式 の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
−メトキシインドリル−３−酢酸もしくはその塩
を、適当な不活性で非毒性の固体もしくは液体の
薬学的担体と混合した状態で含んでなる共働的消
炎性薬学組成物が提供される。 本発明は、一方の一般式の化合物もしくはそ
の塩もしくはその第４級の塩（米国特許明細書第
1209946号及びハンガリー特許明細書第158085号）
と他方のインドメタシンの間に共働性（あるいは
相乗性）（synergism）が存在するとの認識に基
づいている。換言すると、一般式の化合物もし
くはその塩もしくはその第４級の塩は、インドメ
タシンの消炎活性に対して共働的効果を及ぼすの
である。一般式の化合物の効果によつて、イン
ドメタシンの治療効果のある投薬量を元の量の半
分に減らすことができ、そのような投薬量では望
ましくない副作用は約４〜６倍弱くなる。一般式
の化合物が鎮痛性を有することは知られてい
る。 この明細書を通して使用される“低級アルキ
ル”の語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又
は分岐鎖の飽和炭化水素基（例、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソブチル等）に関する。 一般式の化合物の塩及び第４級の塩は、どの
ような薬学的に許容されるアニオン（例、硝酸イ
オン、塩化物イオン、臭化物イオンもしくは硫酸
イオンのような無機アニオン、又はメト硫酸イオ
ンもしくはエチル硫酸イオン等のような有機アニ
オン）を含むことができる。 本発明の好ましい態様では、本発明の共働的組
成物は、一般式の化合物として１，６−ジメチ
ル−３−カルボエトキシ（carbethoxy）−４−オ
キソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミダ
ゾリウム・メトサルフエート（以下、プロボン
（probon）という）を含有する。 生物学的薬物動力学的特性はヒトの臨床試験に
基づいて測定される。共働的活性は、UVスペク
トル分光法を用いて血中濃度を測定して決める。 試験には、27才から63才の男女で軽い、中程度
あるいは重い運動失調症を患つている者が利用さ
れた。肝臓及び腎臓の病気並びに重い循環系疾患
は失格理由とみなした。被験者は通常の病院の食
事を受けた。 試験物質は次の投与量で経口投与された。 ◎グループ：インドメタシン75mg、一度で。 ◎ グループ：グループに属する患者は３日
間まつたく薬剤を与えず、その後インドメタシ
ン75mgとプロボン300mgを同時に投与され、そ
の後血中濃度を測定した。 ◎ グループ：患者は25mgのインドメタシンを
４回３日間受け、４日目の第１回投与と同時に
血液採取を開始した（０分試料）。 ◎ グループ：グループに属する患者は３日
間まつたく薬剤を受けず、その後各投与におい
てプロボン300mgも与えられた以外は上述と同
様にして薬剤の投与が開始された。 上記試験の結果を次表１及び２に要約する。

【表】

【表】

【表】 この結果を、薬物動力学試験でよく使用される
“二区分”（two compartments）数学モデルで評
価した（〓薬剤作用の動力学〓（Kinetics of
Drug Action），Ed.3.Van Rossum Springer，
Verlag Berlin，Heidelberg，New York
1977）。実験データを次の関数を用いて近似した。 ｙ＝P₃（e^-P ₂ ^t−e^-P ₁ ^t） 最適のパラメータ値は、偏差の平方の和を最小に
することによつて選択した。 いくつかのデータは計算上無視した。個々の血
中濃度曲線が測定ミスの疑いを引き起し、同時に
デイクソン試験（Dixon test）〔W.I.Dixon；
Processing data for outliners，Biometrics９，
（1953）74−89 Appendix 89〕によりそのデータ
が同一の血液採取時刻に整理されたグループの特
徴的分布を越えることが示された場合には、該デ
ータ値は考慮しなかつた。 継続投与の場合、その曲線が始まる時点を測定
しなければならない（血中濃度０に属する理論
値）。この近似パラメータを使用して見積られる
値は90分の環境において、いずれの場合でも見出
されるので、計算には変換式“ｔ＝t′＋90分”が
使用された。 生物学的利用の比較に適したパラメータはグラ
フを用いて（曲線の下のピーク極大域の特徴）決
定し、半期間（half−period）を関係式 Ｔ＝ln2／P₁ から計算した。 図１に、インドメタシン75mg（略号：I₇₅）及
びインドメタシン75mg＋プロポン300mg（略号：
Ｉ＋P₇₅）を投与して測定した平均血中濃度と近
似関数を示す。近似関数は、 I₇₅ ：Ｃ＝50.22（e^-0.0053t−e^-0.0060t） Ｉ＋P₇₅： Ｃ＝22.5（e^-0.0027t−e^-0.0033t） 図２に、インドメタシンの継続投与（略号：
I_4×25）及びインドメタシン＋プロパンの継続投
与（Ｉ＋P_4×25）の場合に測定した同じデータを
示す。近似関数は、 I_4×25：Ｃ＝6.47（e^{-0.0030(t+90)}−e^{-0.0080(t+90)}
） Ｉ＋P_4×25：Ｃ＝7.14（e^{-0.0025(t+90)}−
e^{-0.0056(t+90)}） 各曲線から読れた特徴的データを表３に示す
（数値の単位は各図からわかる）。

【表】 表３から次の結論を導くことができる。 １ プロボンの作用下では、インドメタシンの
最大血中濃度は低下し、このことは曲線下の
領域拡大とともに有効成分のより均一な分布
を示している。 ２ プロボンの作用下では、最大濃度に属する
時点は後で起るという事実もまた、プロボン
のより均一な血中濃度変化を示す。 ３ 増加した半期間（プロボンの影響下で）と
曲線下領域の拡大はいずれも、血中濃度がよ
り長期間有効時間内にあることになるので、
血中のインドメタシンのより均一な分布が有
利であることを示す。 ４ 薬剤を１日３回投与する可能性を調べるた
めに薬剤投与後８時間に測定した血中濃度を
比較し、インドメタシン血中濃度が有効成分
を一緒に投与した時に著しく高いことがわか
つた。 インドメタシンとプロボンの共働性をヒトの臨
床試験により試験した。前記の試験で、次の診断
分布で50人の患者を用いた。硬直性脊椎関節炎
（spondylarthritis ankylopoetica）：21、股関節
炎（coxarthrosis）：11、進行性慢性多発関節炎
（polyarthritis chronica）：３、全脊椎症
（spondylosis universalis）：12、椎弓切除後の状
態（status post laminectomia）：２、頚部症候
群（cervicalis syndroma）：１。 有効成分は所謂二重コントロール試験法
（double control test、principle）にしたがつて
投与された。患者は次の治療を受けた。 週：インドメタシン100mg。 週：インドメタシン50mg＋プロボン900mg。 週：インドメタシン50mg＋ノヴアミダゾフエン
（Novamidazophen）〔（２，３−ジヒドロ
−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フ
エニル−１−（４−ピラゾール−４−イル）
−メチルアミノ）メタン・スルホン酸〕。 患者の80％が、インドメタシン＋プロボンの組
合せが好ましいと判断した。３例において、イン
ドメタシン投与量を１日25mgに減らし、１例にお
いて投与を省略した。いずれの場合も、インドメ
タシン投与量を増加する必要はなかつた。 ４例において数日間プロボンの投与を止めた。
全患者が欠乏症状を報告した。対照としてインド
メタシン＋ノヴアミダゾフエンの組合せを使用し
た：６例において胃腸障害が、そして２例におい
て皮膚に症状が認められた。３例において、患者
が痛感の増加を理由に前の組合せの投与を求め
た。 共働効果を、別の二重コントロール人体試験を
用いて、別に三週間の薬剤投与によつても試験し
た。 次のグループを用いた： ＝41人の患者がインドメタシンを１日75mg投与
量受けた。 ＝39人の患者が１日25mgのインドメタシンと３
×500mgのノヴアミダゾフエンを投与された。 ＝46人の患者が１日15mgのインドメタシンと
200mgのプロボンを投与された。 試験を、慢性リウマチ性関節炎、ベクトリコー
病（morbus Bechterw）、脊椎分離症、脊椎脱臼
（spondylarthrosis）、関節症、関節周囲炎、上腕
肩甲炎（humeroscapularis）、筋痛を患つている
患者について行つた。 治療の初めと終りに、赤血球沈降、全血球算
定、肝機能試験、尿検査及びラテツクス試験（リ
ウマチ性関節炎の場合）を行い、他覚性試験室テ
ストを実施かつ患者が自己評価を行つた。前記３
グループについての他覚性テストによると、回復
し、顕著に状態が良くなつた患者の割合は次のと
おりであつた。 26.5％ 38.5％ 43.5％ 薬剤投与後初めの30分後に認められた、苦痛軽
減の自覚は、各グループについて次のとおりであ
つた（この結果は苦痛の軽減を報告した患者の割
合として表現されている）。 37％ 33％ 48％ 苦痛の軽減は４時間後に止まつた。各グループ
において、次の結果が得られた（治療された患者
のパーセントとして）。 75％ 74.5％ 80.5％ したがつて、グループでは、苦痛の軽減は早
く起るが他の２グループよりも長続きする、と言
える。 副作用に関する評価を次表に要約する。この結
果は治療された全患者のパーセントとして表す。 グループ 全副作用 そのうちの重症の副作用 34％ 50％ 29％ 27.2％ 30.5％ 7.8％ 上記データから、本発明の共働性組成物中の別
の特徴は、インドメタシンの好ましくない副作用
は相乗的に増加されないで、反対に軽減されると
いうことである。 このプロボンとインドメタシンの小さな作用は
臨床試験でも証明された。よつて、インドメタシ
ンの投与量は、プロボンと組合せて投与すること
によりもとの量の２分の１に減らすことができ
る。この方法によつて、好ましくない副作用をも
との1/4〜1/6に減らすことができ、このことはリ
ウマチの治療においては非常に重要でかつ有意義
な進歩である。 本発明の組成物では、有効成分の割合は広い範
囲で変えられる。即ち、式の化合物１重量部に
対して、式の化合物もしくはその塩もしくはそ
の第４級の塩を10〜50重量部、特に12〜30重量部
使用することが好ましい。 本発明の組成物は、錠剤、被覆錠剤（coated
tablets）、徐放性錠剤（retarded tablets）、座剤
又はカプセルの形に仕上げることが好ましい。 本発明の別の特徴によると、一般式の化合物
もしくはその塩もしくはその第４級の塩を、式
の化合物もしくはその塩及び不活性で非毒性の固
体もしくは液体の薬学的担体と混合し、前記化合
物をそれ自体公知の諸方法により薬学的組成物に
転換することからなる薬学的組成物の製法が提供
される。 一般式の化合物及び式の化合物はいずれも
結晶質の微細粉末状態で使用することが好まし
い。 前記方法は、それ自体公知の医薬工業の方法に
より行われる。 適切な重量比の一般式の化合物と式の化合
物の混合物を、適切な量（好ましくは10分の１容
量）の適切な溶媒（好ましくはクロロホルム又は
イソブタノール）で、適当な装置内で混練及び混
合することによつて均一に湿潤化し、該湿つた混
合物を乾燥し、公知の方法で仕上げることにより
行うことが好ましい。 本発明の方法の別の態様によると、有効成分の
混合物は、適当な割合で用いられる両有効成分を
溶かすか、又は結晶状態にある成分の一方を他方
の成分の溶液に溶かすことにより得られる。 本発明を次の実施例でより詳しく述べよう。た
だし、本発明はこれらの実施例に限定されない。 実施例 １ 錠 剤 25Kｇのプロボンと1.5Kｇのインドメタシン
（結晶粒径約0.1mm）を、工場のミキサー内で、
6.9ｇの結晶性セルロース、0.1Kｇの疎水性コロ
イド性けい酸粉及び0.2Kｇの親水性コロイド性
けい酸粉と混合した後、該混合物を0.3Kｇのポ
リビニルピロリドン及び3Kｇのイソプロパノー
ルの溶液を用いて濡らし、ホモジナイズした。湿
潤した混合物を粗砕機で配合し、乾燥した。再粗
砕後、0.3Kｇのステアリン酸と0.7Kｇのタルク
の混合物を用いてホモジナイズし、乾燥雰囲気下
で中程度の圧を使用して重さ350mgの錠剤にプレ
スした。 実施例 ２ 被覆錠剤 工場設備で、次の組成物のけん濁液を実施例１
で製造した錠剤（100000錠、35Kｇ）の上に公知
の方法で施した。2Kｇの被覆樹脂、500ｇの二酸
化チタン、100ｇの親水性コロイドけい酸を含み、
プロパノールで10にした溶液。 実施例 ３ 座 剤 3Kｇのプロボンと0.3Kｇのインドメタシンの
粉末混合物（粒径0.1〜0.06mm）を0.25Kｇの親水
性コロイドけい酸を用いてホモジナイズ後、
21450ｇの合成溶融座剤用塊とホモジナイズした。
温かくて均質な塊から重さ2.5ｇの座剤が得られ
た。 実施例 ４ カプセル 実施例１により製造した小粒を、0.6Kｇのス
テアリン酸及び0.4Kｇのタルクの混合物と再粗
砕しホモジナイズした。こうして得た混合物から
重さ350mgのカプセルをカプセル封入機で製造し
た。カプセルは水分を排除して包装した。

【図面の簡単な説明】

図１は、インドメタシン75mg（略号：I₇₅）及
びインドメタシン75mg＋プロボン300mg（略号：
Ｉ＋P₇₅）を投与して測定した平均血中濃度と近
似関数を示す。図２は、インドメタシンの継続投
与（略号：I_4×25）及びインドメタシン＋プロボ
ンの継続投与（Ｉ＋P_4×25）の場合に測定した同
じデータを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここで、R¹とR²は低級アルキルで、R³は低級
   アルコキシカルボニルを表し、点線は任意的に水
   添される結合を表す） のピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体もしく
   はその塩もしくは第４級の塩、及び式 の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
   −メトキシインドリル−３−酢酸もしくはその塩
   を、適当な不活性で非毒性の固体もしくは液体の
   薬学的担体と混合した状態で含んでなる共働的消
   炎性薬学組成物。 ２ 一般式の化合物がその第４級の塩の状態に
   ある、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 一般式の化合物が１，６−ジメチル−３−
   カルボエトキシ−４−オキソ−６，７，８，９−
   テトラヒドロ−ホモピリミダゾリウム・メトサル
   フエートである、特許請求の範囲第１項又は第２
   項の組成物。 ４ 式の化合物１重量部に対して一般式の化
   合物もしくはその塩もしくはその第４級の塩を10
   〜50重量部含む、特許請求の範囲第１〜３項のい
   ずれかに記載の組成物。 ５ 式の化合物１重量部に対して一般式の化
   合物もしくはその塩もしくはその第４級の塩を12
   〜30重量部含む、特許請求の範囲第４項記載の組
   成物。 ６ 経口又は直腸投与用に錠剤、被覆錠剤、遅効
   性錠剤、カプセル又は座剤の形である、特許請求
   の範囲第１〜５項のいずれかに記載の組成物。