JPH0315633B2 - - Google Patents
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- JPH0315633B2 JPH0315633B2 JP56147175A JP14717581A JPH0315633B2 JP H0315633 B2 JPH0315633 B2 JP H0315633B2 JP 56147175 A JP56147175 A JP 56147175A JP 14717581 A JP14717581 A JP 14717581A JP H0315633 B2 JPH0315633 B2 JP H0315633B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/365—Nocardia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
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- C12R2001/465—Streptomyces
- C12R2001/585—Streptomyces platensis
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、抗細菌作用などの作用を有する新規
マクベシン誘導体およびその製造法に関する。 抗生物質Ｃ−14919E−１およびＥ−２は、新
規抗生物質として単離され（特開昭53−121704、
特開昭53−121705参照）、その後構造決定されマ
クベシン（Macbecin）およびと命名された
〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）第21巻No.３第309頁（1980年）等参
照。〕。 本発明者らは、マクベシンおよびを微生物
により他の化合物へ変換する方法を検索したとこ
ろ、ある微生物の培養物またはその処理物をマク
ベシンまたはに作用させると、ある位置のメ
トキシ基が水酸基に変換された化合物が得られる
ことを見い出し、これに基づいてさらに研究した
結果、本発明を完成した。 本発明は、 (1) 一般式 〔式中、R1、R2およびR3はいずれか一つが水
素で他はメチルを、Ｘは
マクベシン誘導体およびその製造法に関する。 抗生物質Ｃ−14919E−１およびＥ−２は、新
規抗生物質として単離され（特開昭53−121704、
特開昭53−121705参照）、その後構造決定されマ
クベシン（Macbecin）およびと命名された
〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）第21巻No.３第309頁（1980年）等参
照。〕。 本発明者らは、マクベシンおよびを微生物
により他の化合物へ変換する方法を検索したとこ
ろ、ある微生物の培養物またはその処理物をマク
ベシンまたはに作用させると、ある位置のメ
トキシ基が水酸基に変換された化合物が得られる
ことを見い出し、これに基づいてさらに研究した
結果、本発明を完成した。 本発明は、 (1) 一般式 〔式中、R1、R2およびR3はいずれか一つが水
素で他はメチルを、Ｘは
【式】または
【式】をそれぞれ示す。〕で表わされる
マクベシン誘導体（）および
(2) 一般式
〔式中、Ｘは
【式】または
【式】
を示す。〕
で表わされる化合物（）に該化合物（）の
17位、18位または21位のメトキシ基を水酸基に
変換する能力を有するストレプトミセス
（Streptomyces）属またはノカルデイア
（Nocardia）属に属する微生物の培養物または
その処理物を接触させることを特徴とする一般
式 〔式中、R1、R2およびR3はいずれか一つが水
素で他はメチルを示す。Ｘは前記と同意義を有
する。〕で表わされるマクベシン誘導体（）
の製造法である。 本明細書においては、化合物（）中、21位の
R3が水素でR2およびR1がメチルでありＸが
17位、18位または21位のメトキシ基を水酸基に
変換する能力を有するストレプトミセス
（Streptomyces）属またはノカルデイア
（Nocardia）属に属する微生物の培養物または
その処理物を接触させることを特徴とする一般
式 〔式中、R1、R2およびR3はいずれか一つが水
素で他はメチルを示す。Ｘは前記と同意義を有
する。〕で表わされるマクベシン誘導体（）
の製造法である。 本明細書においては、化合物（）中、21位の
R3が水素でR2およびR1がメチルでありＸが
【式】のものを「化合物（）−１」と、
21位のR3が水素でR2およびR1がメチルでありＸ
が
が
【式】のものを「化合物（）−２」と、
18位のR2が水素でR1およびR3がメチルでありＸ
が
が
【式】のものを「化合物（）−３」と、
18位のR2が水素でR1およびR3がメチルでありＸ
が
が
【式】のものを「化合物（）−４」と、
17位のR1が水素でR3およびR2がメチルでありＸ
が
が
【式】のものを「化合物（）−５」と、
17位のR1が水素でR3およびR2がメチルでありＸ
が
が
【式】のものを「化合物（）−６」と
称するものとする。
なお、化合物（）においてＸが
【式】
である化合物はマクベシンであり、Ｘが
【式】である化合物はマクベシンであ
る。マクベシンおよびは、前記した特開昭53
−121704、特開昭53−121705、テトラヘドロン・
レターズ第21巻No.３第309頁（1980年）に記載の
方法により得ることができる。 本発明方法で用いられる微生物は、化合物
（）の17位、18位または21位のメトキシ基を水
酸基に変換する能力を有するストレプトミセス属
またはノカルデイア属に属する微生物またはその
変異株であればいずれでもよい。本発明において
用いることのできる微生物の具体例としては、た
とえばストレプトミセス・プラテンシス
（Streptomyces platensis）、ノカルデイア・メデ
イテラネイ（Nocardia mediterranei）などが挙
げられ、さらに具体的にはストレプトミセス・プ
ラテンシスIFO 12901（ATCC23948＝13865）、ノ
カルデイア・メデイテラネイATCC 13685（IFO
13415）などが挙げられる。 上記IFO 12901株およびIFO13415株は、財団
法人発酵研究所のリスト・オブ・カルチヤーズ
1978年第６版（Institute for Fermentation
Osaka List of Cultures 1978 Sixth Edition）
に掲載されている。また、ATCC 23948（＝
13865）およびATCC 13685は、ジ・アメリカ
ン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨン発行のカ
タログ・オブ・ストレインズ第14版1980年
（The American Type Culture Collection
Catalogue of Strains Fourteenth Edition
1980）に掲載されている。ストレプトミセス・プ
ラテンシスの菌学的性状はインターナシヨナル・
ジヤーナル・オブ・システマテイク・バクテリオ
ロジー（International Journal of Systematic
Bacteriology）18巻No.４第360頁（1968年）に掲
載されている。上記ATCC 13685株は、当初スト
レプトミセス属に分類されていたが、ノカルデイ
ア属に分類される旨報告されている〔アルヒー
フ・ヒユア・ミクロビオロギー（Archiv fur
Mikrobiologie）第67巻第147頁（1969年）参
照〕。 一般に、ストレプトミセス属菌およびノカルデ
イア属菌は、その性状が変化しやすく、たとえば
Ｘ線照射、紫外線照射、放射線照射、人工変異剤
（例、ニトロソグアニジン、エチレンイミンなど）
を用いる人工変異手段などで容易に変異しうる。
このような変異株であつても、化合物（）の17
位、18位または21位のメトキシ基を水酸基に変換
する能力を有する微生物は、すべて本発明方法に
使用し得る。 本発明の方法に使用される上記の微生物の培養
に用いられる培地は該菌株が利用し得る栄養源を
含むものなら、液状でも固状でもよいが、大量を
処理するときには液体培地を用いるのがより適当
である。培地には上記の微生物が同化し得る炭素
源、消化し得る窒素源、無機物質、微量栄養素等
が適宜配合される。炭素源としては、たとえばブ
ドウ糖、乳糖、シヨ糖、麦芽糖、デキストリン、
でん粉、グリセロール、マンニトール、ソルビト
ール等、油脂類（例、大豆油、ラード油、チキン
油等）その他が、窒素源としては、たとえば肉エ
キス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・
ヌチープ・リカー、ペプトン、棉実粉、癈糖密、
尿素、アンモニウム塩類（例、硫酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢酸
アンモニウム等）その他が用いられる。さらにナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、ニツケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸な
どの塩類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩
類が適宜用いられる。その他、アミノ酸（例、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、グリシ
ン、リジン、メチオニン、プロリン等）、ペプチ
ド（例、ジペプチド、トリペプチド等）、ビタミ
ン類（例、B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃ、Ｅ
等）、核酸類（例、プリン、ピリミジンおよびそ
の誘導体等）等を含有させてもよい。もちろん培
地のPHを調節する目的で無機または有機の酸、ア
ルカリ類、緩衝剤等を加え、あるいは消泡の目的
で油脂類、表面活性剤等の適量を添加してもよ
い。 培養の手段は静置培養でも、振盪培養あるいは
通気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。大量の
処理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが
望ましいことはいうまでもない。培養の条件は培
地の状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によ
つて一定しないのは当然であるが、それらは通常
約20℃〜45℃の温度で初発PHを中性附近に選択す
るのがよい。とりわけ、培養中期の温度は約24℃
〜37℃、また初発PHは約6.5〜8.5の条件が望まし
い。培養時間は約６〜100時間程度で良いが、と
くに約10〜48時間で良好である。 本発明で用いられる「培養物」とは、上記の培
養で得られるものをいう。 本発明で用いられる「処理物」とは、上記で得
られる培養物を物理化学的処理たとえばろ過、遠
心分離、超音波処理、フレンチプレス処理、アル
ミナ磨砕、溶菌酵素処理、界面活性剤または有機
溶媒処理などで得た菌体あるいは脱メチル化酵素
を含む菌体破砕物をいう。また公知の方法で精製
して得られる脱メチル化酵素または公知の方法で
固定化した菌体または脱メチル化酵素も用いるこ
とが出来る。 本発明方法は、原料化合物（）と上記の微生
物の培養物またはその処理物とを接触させて行な
われる。反応液中の原料化合物（）の濃度は約
10〜100μｇ／mlが適当である。反応温度は約20
〜50℃、PHは約５〜10が適当であるが、特に温度
約24〜40℃、PH約６〜９が良好である。反応時間
は約１〜100時間、さらに好ましくは約16〜72時
間が適当である。また反応は静止下でも振とう、
通気またはかくはんの条件下でもよいが、振と
う、通気またはかくはんする方が良好である。 反応液から、目的化合物（）を単離するに
は、生成物が化合物（）−１ないし−６のいず
れか一種のみである場合には、単に培養液を水と
混和しない有機溶媒、例えば酢酸エチルなどで抽
出し、これを濃縮するだけで結晶として得られる
こともあるが、一般には、生成物は化合物（）
−１ないし−６の混合物からなるので、精製の都
合上、酸化剤により、化合物（）−１、−３およ
び−５のキノン型とした後、分離操作にかけるの
が好ましい。酸化剤としては、塩化第二鉄、硫酸
第二鉄、酸化銀のように、通常ハイドロキノンを
ベンゾキノンに酸化するのに用いられる酸化剤が
挙げられる。 又、化合物（）−１、（）−３、（）−５の
混合比や他の不純物の含量などから、ハイドロキ
ノン体とした方が都合の好い場合もある。ハイド
ロキノン体である化合物（）−２、（）−４、
（）−６を得るには、化合物（）−１、（）−
３または（）−５に、ハイドロサルフアイトナ
トリウムのようなベンゾキノンの還元に用いられ
る還元剤を作用させて行なうことができる。 用いる微生物の種類により、化合物（）−１、
（）−３、（）−５の生成比が異なるので、それ
に応じて適宜精製法を変更することが出来るが、
一般に脂溶性の微生物代謝物の分離に用いられる
通常の精製手段が利用され、例えば、水と混和し
ない有機溶媒による抽出、或いは、活性炭又は非
イオン性マクロポーラス樹脂による吸着法が用い
られる。 抽出に用いられる有機溶媒としては、たとえば
酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、
ｉ−ブタノールなどのアルコール類、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン類などが挙げられる。 具体的には、培養液を中性又は弱酸性として
酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を塩
化第二鉄のような酸化剤で酸化するか又は、ハイ
ドロサルフアイトナトリウムのような還元剤で還
元後、減圧下に濃縮し、ヘキサン等の非極性溶媒
を加えて粗物質を得る。粗物質から目的化合物を
単離するには、シリカゲル、アルミナ等の担体を
用いる吸着クロマトグラフイーが適宜利用され
る。具体的には例えば、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイー又は薄層クロマトグラフイーによ
り酢酸エチルとｎ−ヘキサン、或いはクロロホル
ムとメタノールのような組合わせの混合溶媒を用
いて当該化合物を分離することができる。 このようにして分離される６種のＯ−デメチル
体は、それぞれ酢酸エチル、酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンの混合溶媒或いは塩化メチレンとｎ−ヘキ
サンなどの混合溶媒から結晶状に単離される。 実施例２で得られる化合物（）−１、（）−
３および（）−５の物理化学的性状は表１およ
び表２に示す通りである。
−121704、特開昭53−121705、テトラヘドロン・
レターズ第21巻No.３第309頁（1980年）に記載の
方法により得ることができる。 本発明方法で用いられる微生物は、化合物
（）の17位、18位または21位のメトキシ基を水
酸基に変換する能力を有するストレプトミセス属
またはノカルデイア属に属する微生物またはその
変異株であればいずれでもよい。本発明において
用いることのできる微生物の具体例としては、た
とえばストレプトミセス・プラテンシス
（Streptomyces platensis）、ノカルデイア・メデ
イテラネイ（Nocardia mediterranei）などが挙
げられ、さらに具体的にはストレプトミセス・プ
ラテンシスIFO 12901（ATCC23948＝13865）、ノ
カルデイア・メデイテラネイATCC 13685（IFO
13415）などが挙げられる。 上記IFO 12901株およびIFO13415株は、財団
法人発酵研究所のリスト・オブ・カルチヤーズ
1978年第６版（Institute for Fermentation
Osaka List of Cultures 1978 Sixth Edition）
に掲載されている。また、ATCC 23948（＝
13865）およびATCC 13685は、ジ・アメリカ
ン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨン発行のカ
タログ・オブ・ストレインズ第14版1980年
（The American Type Culture Collection
Catalogue of Strains Fourteenth Edition
1980）に掲載されている。ストレプトミセス・プ
ラテンシスの菌学的性状はインターナシヨナル・
ジヤーナル・オブ・システマテイク・バクテリオ
ロジー（International Journal of Systematic
Bacteriology）18巻No.４第360頁（1968年）に掲
載されている。上記ATCC 13685株は、当初スト
レプトミセス属に分類されていたが、ノカルデイ
ア属に分類される旨報告されている〔アルヒー
フ・ヒユア・ミクロビオロギー（Archiv fur
Mikrobiologie）第67巻第147頁（1969年）参
照〕。 一般に、ストレプトミセス属菌およびノカルデ
イア属菌は、その性状が変化しやすく、たとえば
Ｘ線照射、紫外線照射、放射線照射、人工変異剤
（例、ニトロソグアニジン、エチレンイミンなど）
を用いる人工変異手段などで容易に変異しうる。
このような変異株であつても、化合物（）の17
位、18位または21位のメトキシ基を水酸基に変換
する能力を有する微生物は、すべて本発明方法に
使用し得る。 本発明の方法に使用される上記の微生物の培養
に用いられる培地は該菌株が利用し得る栄養源を
含むものなら、液状でも固状でもよいが、大量を
処理するときには液体培地を用いるのがより適当
である。培地には上記の微生物が同化し得る炭素
源、消化し得る窒素源、無機物質、微量栄養素等
が適宜配合される。炭素源としては、たとえばブ
ドウ糖、乳糖、シヨ糖、麦芽糖、デキストリン、
でん粉、グリセロール、マンニトール、ソルビト
ール等、油脂類（例、大豆油、ラード油、チキン
油等）その他が、窒素源としては、たとえば肉エ
キス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・
ヌチープ・リカー、ペプトン、棉実粉、癈糖密、
尿素、アンモニウム塩類（例、硫酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢酸
アンモニウム等）その他が用いられる。さらにナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、ニツケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸な
どの塩類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩
類が適宜用いられる。その他、アミノ酸（例、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、グリシ
ン、リジン、メチオニン、プロリン等）、ペプチ
ド（例、ジペプチド、トリペプチド等）、ビタミ
ン類（例、B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃ、Ｅ
等）、核酸類（例、プリン、ピリミジンおよびそ
の誘導体等）等を含有させてもよい。もちろん培
地のPHを調節する目的で無機または有機の酸、ア
ルカリ類、緩衝剤等を加え、あるいは消泡の目的
で油脂類、表面活性剤等の適量を添加してもよ
い。 培養の手段は静置培養でも、振盪培養あるいは
通気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。大量の
処理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが
望ましいことはいうまでもない。培養の条件は培
地の状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によ
つて一定しないのは当然であるが、それらは通常
約20℃〜45℃の温度で初発PHを中性附近に選択す
るのがよい。とりわけ、培養中期の温度は約24℃
〜37℃、また初発PHは約6.5〜8.5の条件が望まし
い。培養時間は約６〜100時間程度で良いが、と
くに約10〜48時間で良好である。 本発明で用いられる「培養物」とは、上記の培
養で得られるものをいう。 本発明で用いられる「処理物」とは、上記で得
られる培養物を物理化学的処理たとえばろ過、遠
心分離、超音波処理、フレンチプレス処理、アル
ミナ磨砕、溶菌酵素処理、界面活性剤または有機
溶媒処理などで得た菌体あるいは脱メチル化酵素
を含む菌体破砕物をいう。また公知の方法で精製
して得られる脱メチル化酵素または公知の方法で
固定化した菌体または脱メチル化酵素も用いるこ
とが出来る。 本発明方法は、原料化合物（）と上記の微生
物の培養物またはその処理物とを接触させて行な
われる。反応液中の原料化合物（）の濃度は約
10〜100μｇ／mlが適当である。反応温度は約20
〜50℃、PHは約５〜10が適当であるが、特に温度
約24〜40℃、PH約６〜９が良好である。反応時間
は約１〜100時間、さらに好ましくは約16〜72時
間が適当である。また反応は静止下でも振とう、
通気またはかくはんの条件下でもよいが、振と
う、通気またはかくはんする方が良好である。 反応液から、目的化合物（）を単離するに
は、生成物が化合物（）−１ないし−６のいず
れか一種のみである場合には、単に培養液を水と
混和しない有機溶媒、例えば酢酸エチルなどで抽
出し、これを濃縮するだけで結晶として得られる
こともあるが、一般には、生成物は化合物（）
−１ないし−６の混合物からなるので、精製の都
合上、酸化剤により、化合物（）−１、−３およ
び−５のキノン型とした後、分離操作にかけるの
が好ましい。酸化剤としては、塩化第二鉄、硫酸
第二鉄、酸化銀のように、通常ハイドロキノンを
ベンゾキノンに酸化するのに用いられる酸化剤が
挙げられる。 又、化合物（）−１、（）−３、（）−５の
混合比や他の不純物の含量などから、ハイドロキ
ノン体とした方が都合の好い場合もある。ハイド
ロキノン体である化合物（）−２、（）−４、
（）−６を得るには、化合物（）−１、（）−
３または（）−５に、ハイドロサルフアイトナ
トリウムのようなベンゾキノンの還元に用いられ
る還元剤を作用させて行なうことができる。 用いる微生物の種類により、化合物（）−１、
（）−３、（）−５の生成比が異なるので、それ
に応じて適宜精製法を変更することが出来るが、
一般に脂溶性の微生物代謝物の分離に用いられる
通常の精製手段が利用され、例えば、水と混和し
ない有機溶媒による抽出、或いは、活性炭又は非
イオン性マクロポーラス樹脂による吸着法が用い
られる。 抽出に用いられる有機溶媒としては、たとえば
酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、
ｉ−ブタノールなどのアルコール類、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン類などが挙げられる。 具体的には、培養液を中性又は弱酸性として
酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を塩
化第二鉄のような酸化剤で酸化するか又は、ハイ
ドロサルフアイトナトリウムのような還元剤で還
元後、減圧下に濃縮し、ヘキサン等の非極性溶媒
を加えて粗物質を得る。粗物質から目的化合物を
単離するには、シリカゲル、アルミナ等の担体を
用いる吸着クロマトグラフイーが適宜利用され
る。具体的には例えば、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイー又は薄層クロマトグラフイーによ
り酢酸エチルとｎ−ヘキサン、或いはクロロホル
ムとメタノールのような組合わせの混合溶媒を用
いて当該化合物を分離することができる。 このようにして分離される６種のＯ−デメチル
体は、それぞれ酢酸エチル、酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンの混合溶媒或いは塩化メチレンとｎ−ヘキ
サンなどの混合溶媒から結晶状に単離される。 実施例２で得られる化合物（）−１、（）−
３および（）−５の物理化学的性状は表１およ
び表２に示す通りである。
【表】
【表】
【表】
実施例３で得られる化合物（）−２、（）−
４および（）−６の物理化学的性状は表３およ
び表４に示す通りである。
４および（）−６の物理化学的性状は表３およ
び表４に示す通りである。
【表】
【表】
【表】
これら化合物（）−１、（）−３及び（）−
５は、いずれもマススペクトルでｍ／z544にM+
を与え、同一の分子式、C29H40N2O8を有する異
性体である。原料である化合物（）の分子式、
C30H42N2O8に比べ、CH21ケ分少なく、 1H−
NMRでは、化合物（）で３ケのOCH3の
signalが認められるのに対して化合物（）−１、
（）−３および（）−５では、それぞれ２ケの
OCH3しか認められないことから、これらはＯ−
デメチル体とみなされる。化合物（）−１，
（）−３、（）−５の３種のＯ−デメチル体はデ
メチル化されたOCH3基のChemical shiftが異な
るが、それぞれの構造は、 1H−NMRでの精細
なスピン−デカツプリング実験により明らかにさ
れ、化合物（）−１が21位、化合物（）−３が
18位、化合物（）−５が17位のデメチル体と結
論された。 このようにして得られたベンゾキノン体〔すな
わち化合物（）−１、（）−３よび（）−５〕
とハイドロキノン体〔すなわち化合物（）−２、
（）−４および（）−６〕は、相互に変換し得
る。 ベンゾキノン体をハイドロキノン体に変換する
には、通常ベンゾキノンを還元するのに用いられ
る方法が利用される。たとえば、反応に用いられ
る還元剤として、ハイドロサルフアイトナトリウ
ム、酸性亜硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリ
ウムなどが挙げられ、又反応溶媒としては、上記
の反応を阻害しないものであれば如何なる溶媒で
も使用可能であり、例えば、酢酸エチルなどのエ
ステル類、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類又は水などが挙げられるが、或いはこれらの
混合溶媒であつても良い。更に、水及び水と混和
しない有機溶媒との二相系も好都合に利用でき
る。反応温度は、通常約０〜40℃、一般に室温で
行われ、反応時間も、温度にもよるが、約30秒な
いし24時間で容易に反応が完了する。 ハイドロキノン体をベンゾキノン体に変換する
には、通常ハイドロキノンを酸化するのに用いら
れる方法が利用される。たとえば、酸化剤とし
て、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酸化銀などが挙げ
られ、又、反応溶媒としては、反応を妨げない溶
媒であれば如何なるものでも使用可能であり、例
えば、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンな
どのケトン類、又は水などが挙げられるが、或い
はこれらの混合溶媒であつても良い。更に、水及
び水と混和しない有機溶媒との二相系も好都合に
用いられる。 反応温度は、特に規定されないが、通常約０〜
40℃、より好ましくは室温で行われ、反応時間も
温度によるが、通常、約30秒ないし24時間の間で
容易に反応が完了する。 このようにして本発明で得られるマクベシン誘
導体（）は、抗細菌作用、抗真菌作用、抗原虫
作用を有し、又、抗腫瘍作用も期待される。更
に、有用な誘導体を合成する際の原料ともなり得
る。 化合物（）−３、（）−４、（）−５、（）
−６は、いずれも黄色ブドウ球菌、及び枯草菌に
対して、MIC50〜100mcg／mlの抗菌作用を示し、
抗細菌剤として使用可能であり、又、たとえば
（）−４は急性毒性がLD50100〜200mg／Kg（マ
ウス、ip）であり、低毒性である。化合物（）
は低毒性であると考えられる。 本発明の化合物（）を、たとえば、10ないし
100μｇ／mlのエタノール含有（たとえば5V／Ｖ
％エタノール含有）水溶液剤とし、これをたとえ
ば鳥かご、犬小舎、家畜舎の消毒や、実験器具の
消毒などに消毒剤として用いることができる。 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。なお、パーセント（％）は特にことわりの
ないかぎり重量／容量パーセントを示す。 実施例 １ ストレプトミセス・プラテンシス IFO12901
を、デキストリン１％、ブドウ糖１％、グリセロ
ール１％、ペプトン0.5％、酵母エキス0.5％、肉
エキス0.5％、食塩0.3％および沈降性炭酸カルシ
ウム0.5％を含む培地（PH7.2）に接種し、28℃で
17時間振とう培養する。得られる培養液20に
1.9ｇのマクベシンを添加し、28℃で24時間振
とうして反応させる。反応後の培養液においては
マクベシンは減少し、Ｏ−デメチル体が生成し
ていることが薄層クロマトグラフイー（TLC）
で認められる。 実施例 ２ 実施例１の方法で得られる反応後の培養液20
にハイフロスーパセル（ジヨンズマンヴイル社
U.S.A.）を加えて過して得られる液をPH6.0
とし、酢酸エチル10で２回抽出する。抽出液は
水洗後、１迄濃縮し、２％塩化第二鉄水溶液、
500mlを加えて撹拌する。１時間後、酢酸エチル
層を水で二回洗浄後、濃縮し、ｎ−ヘキサンを加
えると、1.45ｇの粗粉末が得られる。 この粗粉末をシリカゲル（Merck社、西ドイ
ツ）65ｇのカラムクロマトグラフイーに付し、初
めｎ−ヘキサン（200ml）、次いで、ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒１：１（300ml）、１：２（300
ml）、１：４（300ml）、１：９（300ml）で順次展開
すると、残存原料マクベシン、化合物（）−
５、化合物（）−１、化合物（）−３の順に溶
出される。各区分を薄層クロマトグラフイーで検
討しつつ、各々単一成分を含む画分を濃縮する
と、化合物（）−１ 43mg、化合物（）−３
248mg、化合物（）−５ 111mgが得られる。 実施例 ３ 実施例１で得られる培養液10に１ｇのマクベ
シンを添加し、28℃で24時間振とうして反応さ
せる。反応後の培養液においてはマクベシンが
Ｏ−デメチル体に変換していることがTLCで確
認される。 この反応後の培養液10にハイフロスーパーセ
ル（ジヨンズマンヴイル社、USA）を加えて
過して得られる液をPH6.0とし、酢酸エチル3.5
で２回抽出する。抽出液を水洗後、１迄濃縮
し、２％塩化第二鉄水溶液500mlを加えて撹拌す
る。１時間後、酢酸エチル層を水洗、濃縮し、ｎ
−ヘキサンを加えると粗粉末610mgが得られる。 これをシリカゲル（Merck、西独）30ｇのカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサン、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（１：２）、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１：４）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：９）で順次展開する。ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（１：２）で溶出される区分を濃縮乾固
し、酢酸エチルに溶解して２％ハイドロサルフア
イトナトリウム水溶液で還元し、水洗後、濃縮す
ると、化合物（）−６ 62mgが得られる。ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルイ（１：４）で溶出される
区分を濃縮乾固し、更にシリカゲル（メルク、西
独）のプレパラテイブTLC（ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル＝１：４）に付して精製後、酢酸エチルに
とかして２％ハイドロサルフアイトナトリウム水
溶液で還元する。酢酸エチル層を水洗後濃縮する
と、化合物（）−２ 23mgが得られる。 シリカゲルカラムでｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：９）で溶出される区分を濃縮乾固し、同様
にシリカゲルのプレパラテイブTLC（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：４）で精製した後、酢酸エ
チルに溶かして２％Na2S2O4水溶液で還元する。
酢酸エチル層を水洗濃縮すると、（）−４ 116
mgが得られる。 実施例 ４ ノカルデイア・メデイテラネイIFO 13415をウ
ドウ糖１％、トリプトン１％、酵母エキス0.6％
を含む培地で30℃２日間振盪培養した培養液を移
植率５％で同じ組成の主培地に接種し、30℃24時
間培養し主培養液を得る。得られる主培養液より
遠心分離機を用いて菌体を集め滅菌水で洗浄した
後、培養液の1/5量の滅菌水にけん濁して洗菌液
を得る。この洗菌液4.5mlに1M・リン酸緩衝液
（PH7.0）を0.2ml、20mg／ml濃度のマクベシン
のメタノール溶液を0.2ml加え、試験管を用いて
30℃、20時間振盪反応させる。得られる反応液を
等量の酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後、倍
量の２％塩化第２鉄溶液を加えて撹拌する。その
後酢酸エチル層の5μをシリカゲルプレート
（メルク社製、60F 254）にスポツトし、水飽和
酢酸エチルで展開した後、島津製作所製二波長
TLCスキヤナーCS−910を用いて定量する。その
結果、この反応では加えたマクベシンの80％が
Ｏ−デメチル体に変換する。 実施例 ５ 実施例４の方法と同様の操作で得られる培養液
1.3にマクベシンＩ 500mgを添加し、30℃で20
時間振とうして反応させる。反応液を過して得
られる液をPH6.5として、酢酸エチル650mlで２
回抽出する。抽出液を水洗後、２％塩化第二鉄水
溶液1.1を加えて１時間撹拌する。終了後、酢
酸エチル層を２回水洗して濃縮し、ｎ−ヘキサン
を加えると粗粉末400mgが得られる。 粗粉末（400mg）は、シリカゲル（Merck）65
ｇのカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキ
サン、次いでｎ−ヘキサン−酢酸エチル、２：
１、１：１、１：２、１：４の混合溶媒で順次展
開する。主反応成績体の画分を集めて濃縮乾固
し、更にこれを再びシリカゲル（40ｇ）のカラム
にかけ、ｎ−ヘキサン、クロロホルム−メタノー
ル（100：１→100：２→100：３）の混合溶媒で
順次展開し、単一スポツトの区分を集めて乾固直
前まで濃縮する。これを酢酸エチルに溶かし、冷
却すると、化合物（）−５（17−Ｏ−デメチル
体）84mgの黄色結晶が得られる。又、その母液よ
り化合物（）−５の第二結晶51mgが回収される。
５は、いずれもマススペクトルでｍ／z544にM+
を与え、同一の分子式、C29H40N2O8を有する異
性体である。原料である化合物（）の分子式、
C30H42N2O8に比べ、CH21ケ分少なく、 1H−
NMRでは、化合物（）で３ケのOCH3の
signalが認められるのに対して化合物（）−１、
（）−３および（）−５では、それぞれ２ケの
OCH3しか認められないことから、これらはＯ−
デメチル体とみなされる。化合物（）−１，
（）−３、（）−５の３種のＯ−デメチル体はデ
メチル化されたOCH3基のChemical shiftが異な
るが、それぞれの構造は、 1H−NMRでの精細
なスピン−デカツプリング実験により明らかにさ
れ、化合物（）−１が21位、化合物（）−３が
18位、化合物（）−５が17位のデメチル体と結
論された。 このようにして得られたベンゾキノン体〔すな
わち化合物（）−１、（）−３よび（）−５〕
とハイドロキノン体〔すなわち化合物（）−２、
（）−４および（）−６〕は、相互に変換し得
る。 ベンゾキノン体をハイドロキノン体に変換する
には、通常ベンゾキノンを還元するのに用いられ
る方法が利用される。たとえば、反応に用いられ
る還元剤として、ハイドロサルフアイトナトリウ
ム、酸性亜硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリ
ウムなどが挙げられ、又反応溶媒としては、上記
の反応を阻害しないものであれば如何なる溶媒で
も使用可能であり、例えば、酢酸エチルなどのエ
ステル類、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類又は水などが挙げられるが、或いはこれらの
混合溶媒であつても良い。更に、水及び水と混和
しない有機溶媒との二相系も好都合に利用でき
る。反応温度は、通常約０〜40℃、一般に室温で
行われ、反応時間も、温度にもよるが、約30秒な
いし24時間で容易に反応が完了する。 ハイドロキノン体をベンゾキノン体に変換する
には、通常ハイドロキノンを酸化するのに用いら
れる方法が利用される。たとえば、酸化剤とし
て、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、酸化銀などが挙げ
られ、又、反応溶媒としては、反応を妨げない溶
媒であれば如何なるものでも使用可能であり、例
えば、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンな
どのケトン類、又は水などが挙げられるが、或い
はこれらの混合溶媒であつても良い。更に、水及
び水と混和しない有機溶媒との二相系も好都合に
用いられる。 反応温度は、特に規定されないが、通常約０〜
40℃、より好ましくは室温で行われ、反応時間も
温度によるが、通常、約30秒ないし24時間の間で
容易に反応が完了する。 このようにして本発明で得られるマクベシン誘
導体（）は、抗細菌作用、抗真菌作用、抗原虫
作用を有し、又、抗腫瘍作用も期待される。更
に、有用な誘導体を合成する際の原料ともなり得
る。 化合物（）−３、（）−４、（）−５、（）
−６は、いずれも黄色ブドウ球菌、及び枯草菌に
対して、MIC50〜100mcg／mlの抗菌作用を示し、
抗細菌剤として使用可能であり、又、たとえば
（）−４は急性毒性がLD50100〜200mg／Kg（マ
ウス、ip）であり、低毒性である。化合物（）
は低毒性であると考えられる。 本発明の化合物（）を、たとえば、10ないし
100μｇ／mlのエタノール含有（たとえば5V／Ｖ
％エタノール含有）水溶液剤とし、これをたとえ
ば鳥かご、犬小舎、家畜舎の消毒や、実験器具の
消毒などに消毒剤として用いることができる。 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。なお、パーセント（％）は特にことわりの
ないかぎり重量／容量パーセントを示す。 実施例 １ ストレプトミセス・プラテンシス IFO12901
を、デキストリン１％、ブドウ糖１％、グリセロ
ール１％、ペプトン0.5％、酵母エキス0.5％、肉
エキス0.5％、食塩0.3％および沈降性炭酸カルシ
ウム0.5％を含む培地（PH7.2）に接種し、28℃で
17時間振とう培養する。得られる培養液20に
1.9ｇのマクベシンを添加し、28℃で24時間振
とうして反応させる。反応後の培養液においては
マクベシンは減少し、Ｏ−デメチル体が生成し
ていることが薄層クロマトグラフイー（TLC）
で認められる。 実施例 ２ 実施例１の方法で得られる反応後の培養液20
にハイフロスーパセル（ジヨンズマンヴイル社
U.S.A.）を加えて過して得られる液をPH6.0
とし、酢酸エチル10で２回抽出する。抽出液は
水洗後、１迄濃縮し、２％塩化第二鉄水溶液、
500mlを加えて撹拌する。１時間後、酢酸エチル
層を水で二回洗浄後、濃縮し、ｎ−ヘキサンを加
えると、1.45ｇの粗粉末が得られる。 この粗粉末をシリカゲル（Merck社、西ドイ
ツ）65ｇのカラムクロマトグラフイーに付し、初
めｎ−ヘキサン（200ml）、次いで、ヘキサン−酢
酸エチルの混合溶媒１：１（300ml）、１：２（300
ml）、１：４（300ml）、１：９（300ml）で順次展開
すると、残存原料マクベシン、化合物（）−
５、化合物（）−１、化合物（）−３の順に溶
出される。各区分を薄層クロマトグラフイーで検
討しつつ、各々単一成分を含む画分を濃縮する
と、化合物（）−１ 43mg、化合物（）−３
248mg、化合物（）−５ 111mgが得られる。 実施例 ３ 実施例１で得られる培養液10に１ｇのマクベ
シンを添加し、28℃で24時間振とうして反応さ
せる。反応後の培養液においてはマクベシンが
Ｏ−デメチル体に変換していることがTLCで確
認される。 この反応後の培養液10にハイフロスーパーセ
ル（ジヨンズマンヴイル社、USA）を加えて
過して得られる液をPH6.0とし、酢酸エチル3.5
で２回抽出する。抽出液を水洗後、１迄濃縮
し、２％塩化第二鉄水溶液500mlを加えて撹拌す
る。１時間後、酢酸エチル層を水洗、濃縮し、ｎ
−ヘキサンを加えると粗粉末610mgが得られる。 これをシリカゲル（Merck、西独）30ｇのカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサン、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（１：２）、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１：４）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：９）で順次展開する。ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（１：２）で溶出される区分を濃縮乾固
し、酢酸エチルに溶解して２％ハイドロサルフア
イトナトリウム水溶液で還元し、水洗後、濃縮す
ると、化合物（）−６ 62mgが得られる。ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルイ（１：４）で溶出される
区分を濃縮乾固し、更にシリカゲル（メルク、西
独）のプレパラテイブTLC（ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル＝１：４）に付して精製後、酢酸エチルに
とかして２％ハイドロサルフアイトナトリウム水
溶液で還元する。酢酸エチル層を水洗後濃縮する
と、化合物（）−２ 23mgが得られる。 シリカゲルカラムでｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：９）で溶出される区分を濃縮乾固し、同様
にシリカゲルのプレパラテイブTLC（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：４）で精製した後、酢酸エ
チルに溶かして２％Na2S2O4水溶液で還元する。
酢酸エチル層を水洗濃縮すると、（）−４ 116
mgが得られる。 実施例 ４ ノカルデイア・メデイテラネイIFO 13415をウ
ドウ糖１％、トリプトン１％、酵母エキス0.6％
を含む培地で30℃２日間振盪培養した培養液を移
植率５％で同じ組成の主培地に接種し、30℃24時
間培養し主培養液を得る。得られる主培養液より
遠心分離機を用いて菌体を集め滅菌水で洗浄した
後、培養液の1/5量の滅菌水にけん濁して洗菌液
を得る。この洗菌液4.5mlに1M・リン酸緩衝液
（PH7.0）を0.2ml、20mg／ml濃度のマクベシン
のメタノール溶液を0.2ml加え、試験管を用いて
30℃、20時間振盪反応させる。得られる反応液を
等量の酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後、倍
量の２％塩化第２鉄溶液を加えて撹拌する。その
後酢酸エチル層の5μをシリカゲルプレート
（メルク社製、60F 254）にスポツトし、水飽和
酢酸エチルで展開した後、島津製作所製二波長
TLCスキヤナーCS−910を用いて定量する。その
結果、この反応では加えたマクベシンの80％が
Ｏ−デメチル体に変換する。 実施例 ５ 実施例４の方法と同様の操作で得られる培養液
1.3にマクベシンＩ 500mgを添加し、30℃で20
時間振とうして反応させる。反応液を過して得
られる液をPH6.5として、酢酸エチル650mlで２
回抽出する。抽出液を水洗後、２％塩化第二鉄水
溶液1.1を加えて１時間撹拌する。終了後、酢
酸エチル層を２回水洗して濃縮し、ｎ−ヘキサン
を加えると粗粉末400mgが得られる。 粗粉末（400mg）は、シリカゲル（Merck）65
ｇのカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキ
サン、次いでｎ−ヘキサン−酢酸エチル、２：
１、１：１、１：２、１：４の混合溶媒で順次展
開する。主反応成績体の画分を集めて濃縮乾固
し、更にこれを再びシリカゲル（40ｇ）のカラム
にかけ、ｎ−ヘキサン、クロロホルム−メタノー
ル（100：１→100：２→100：３）の混合溶媒で
順次展開し、単一スポツトの区分を集めて乾固直
前まで濃縮する。これを酢酸エチルに溶かし、冷
却すると、化合物（）−５（17−Ｏ−デメチル
体）84mgの黄色結晶が得られる。又、その母液よ
り化合物（）−５の第二結晶51mgが回収される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1、R2およびR3はいずれか一つが水素
で他はメチルを、Ｘは【式】または 【式】をそれぞれ示す。〕で表わされるマ クベシン誘導体。 ２ 一般式 〔式中、Ｘは【式】または【式】を 示す。〕で表わされる化合物に該化合物の17位、
18位または21位のメトキシ基を水酸基に変換する
能力を有するストレプトミセス属またはノカルデ
イア属に属する微生物の培養物またはその処理物
を接触させることを特徴とする一般式 〔式中、R1、R2およびR3はいずれか一つが水素
で他はメチルを示す。Ｘは前記と同意義を有す
る。〕で表わされるマクベシン誘導体の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56147175A JPS5874651A (ja) | 1981-09-17 | 1981-09-17 | マクベシン誘導体およびその製造法 |
| US06/414,032 US4421688A (en) | 1981-09-17 | 1982-09-02 | Macbecin derivatives |
| DE19823234203 DE3234203A1 (de) | 1981-09-17 | 1982-09-15 | Macbecin-derivate und deren herstellung |
| GB08226292A GB2106111B (en) | 1981-09-17 | 1982-09-15 | Macbecin derivatives and their production |
| CA000411534A CA1185550A (en) | 1981-09-17 | 1982-09-16 | Macbecin derivatives and their production |
| FR8215678A FR2512819B1 (fr) | 1981-09-17 | 1982-09-16 | Derives de macbecine et leur preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56147175A JPS5874651A (ja) | 1981-09-17 | 1981-09-17 | マクベシン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5874651A JPS5874651A (ja) | 1983-05-06 |
| JPH0315633B2 true JPH0315633B2 (ja) | 1991-03-01 |
Family
ID=15424274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56147175A Granted JPS5874651A (ja) | 1981-09-17 | 1981-09-17 | マクベシン誘導体およびその製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4421688A (ja) |
| JP (1) | JPS5874651A (ja) |
| CA (1) | CA1185550A (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59102398A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規抗生物質およびその製造法 |
| US4587237A (en) * | 1985-09-06 | 1986-05-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Mycotrienin-related compounds |
| US6872715B2 (en) * | 2001-08-06 | 2005-03-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Benzoquinone ansamycins |
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