JPS6253158B2 - - Google Patents
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- JPS6253158B2 JPS6253158B2 JP54121234A JP12123479A JPS6253158B2 JP S6253158 B2 JPS6253158 B2 JP S6253158B2 JP 54121234 A JP54121234 A JP 54121234A JP 12123479 A JP12123479 A JP 12123479A JP S6253158 B2 JPS6253158 B2 JP S6253158B2
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- phm
- ethyl acetate
- 15003phm
- medium
- water
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/365—Nocardia
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- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
本発明は新規物質Ｃ−15003PHMおよびその製
造法に関する。 本発明者らは多種類の土壌などの試料を採取し
て、それから分離される微生物およびその人工変
異株について、その生産する物質を検索し、ある
種の微生物が新規な物質を生産すること、該微生
物はノカルデイア属に属すること、該微生物を適
宜な栄養培地で培養することにより該物質を培養
物中に蓄積させ得ることを知り、さらに研究した
結果、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、(1)ノカルデイア属に属す
るＣ−15003PHM生産菌を培地に培養し、培養物
中にＣ−15003PHMを生成蓄積せしめ、これを採
取することを特徴とするＣ−15003PHMの製造
法、 および(2)一般式 〔式中、Ｒは−COCH3、−COCH2CH3、
造法に関する。 本発明者らは多種類の土壌などの試料を採取し
て、それから分離される微生物およびその人工変
異株について、その生産する物質を検索し、ある
種の微生物が新規な物質を生産すること、該微生
物はノカルデイア属に属すること、該微生物を適
宜な栄養培地で培養することにより該物質を培養
物中に蓄積させ得ることを知り、さらに研究した
結果、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、(1)ノカルデイア属に属す
るＣ−15003PHM生産菌を培地に培養し、培養物
中にＣ−15003PHMを生成蓄積せしめ、これを採
取することを特徴とするＣ−15003PHMの製造
法、 および(2)一般式 〔式中、Ｒは−COCH3、−COCH2CH3、
【式】または
【式】を
表わす。〕で表わされるＣ−15003PHMである。
本明細書においては、「Ｃ−15003PHM」と
は、上記一般式（）において示される化合物の
総称、又はそれぞれの単一化合物をいうものとす
る。また、一般式（）において、Ｒが−
COCH3の化合物を「Ｃ−15003PHM−１」ある
いは単に「PHM−１」と、Ｒが−COCH2CH3の
化合物を「Ｃ−15003PHM−２」あるいは単に
「PHM−２」と、Ｒが
は、上記一般式（）において示される化合物の
総称、又はそれぞれの単一化合物をいうものとす
る。また、一般式（）において、Ｒが−
COCH3の化合物を「Ｃ−15003PHM−１」ある
いは単に「PHM−１」と、Ｒが−COCH2CH3の
化合物を「Ｃ−15003PHM−２」あるいは単に
「PHM−２」と、Ｒが
【式】の化合物
を「Ｃ−15003PHM−３」あるいは単に「PHM
−３」と、Ｒが
−３」と、Ｒが
【式】の化合物を
「Ｃ−15003PHM−４」あるいは単に「PHM−
４」と、それぞれ称するものとする。 また、本明細書においては、「Ｃ−15003」と
は、下記一般式（） 〔式中、R′は
４」と、それぞれ称するものとする。 また、本明細書においては、「Ｃ−15003」と
は、下記一般式（） 〔式中、R′は
【式】−COCH2CH2CH3
または
【式】を表わす〕で表わさ
れる化合物の総称、またはそれぞれの単一化合物
をいうものとする。 上記一般式（）において、R′が
をいうものとする。 上記一般式（）において、R′が
【式】の化合物を「Ｃ−15003P−
３」あるいは単に「Ｐ−３」と、R′が−
COCH2CH2CH3の化合物を「Ｃ−15003P−3′」あ
るいは単に「Ｐ−3′」と、R′が
COCH2CH2CH3の化合物を「Ｃ−15003P−3′」あ
るいは単に「Ｐ−3′」と、R′が
【式】の化合物を「Ｃ−15003P
−４」あるいは単に「Ｐ−４」と、それぞれ称す
るものとする。 また、本明細書においては、メイタンシノール
を「Ｐ−０」と、メイタナシンを「Ｐ−１」と、
メイタンシノール・プロピオネートを「Ｐ−２」
とそれぞれ称することもある。 なお、上記Ｐ−０、Ｐ−１およびＰ−２は、ジ
ヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエテイ（Journal of the American Chemical
Society）97、5294（1975）、特開昭53−121998号
公報に記載されており、Ｐ−３、Ｐ−3′およびＰ
−４はネイチヤー（Nature）vol.270、P.721
（1977）、テトラヘドロン（Tetrahedron）第35巻
1079頁、特開昭53−130693に記載されている。 本明細書においては、Ｃ−14482とは、Ｃ−
14482A1、B1、B2およびB3の総称またはそれぞれ
の単一化合物をいうものとする。Ｃ−14482A1
は、特開昭54−27501に記載されている。 Ｃ−14482B1、B2およびB3は、特許出願昭54−
11561（特公昭62−25156号）に記載されている。
また、Ｃ−14482Bとは、Ｃ−14482B1、B2および
B3の総称またはそれぞれの単一化合物をいうも
のとする。 Ｃ−15003PHMの製造に用いることができる微
生物（以下、「Ｃ−15003PHM生産菌」というこ
ともある。）としては、ノカルデイア属に属し、
Ｃ−15003PHMを生産する能力を有するものであ
ればいずれでもよい。この微生物の具体例として
は、たとえば本発明者らが抗生物質生産菌の探索
中に分離した放線菌の一種ノカルデイアsp.No.C
−14482IFO13725株を親規として通常の変異手段
により得られた人工変異株ノカルデイアsp.No.N
−1231株（以下、「No.N−1231株」と略称するこ
ともある。）が挙げられる。本菌は下記に示す性
質を示す。 No.N−1231株の菌学的諸性質をシヤーリング
およびゴツトリーブの方法〔インターナシヨナ
ル・ジヤーナル・オブ・システマテイツク・バク
テリオロジー（International Journal of
Systematic Bacteriology）、第16巻、313頁〜340
頁、1966年）〕に準じて検討し、28℃、21日間に
わたつて観察した結果は下記の通りである。 (1) 形態的特徴 基生菌糸は無色ないし淡黄または橙黄色を示
し、寒天培地上および液体培地中ともによく伸
長し、分岐する。基生菌糸の直径の多くは0.5
〜1.2μｍであり、培養後期に桿菌状、長桿菌
状または分岐した菌糸状に分断する。本菌は、
種々の分類用培地上でよく生育し、気菌糸は基
生菌糸上に発育するが、多くの束状体（50〜
180μｍ×400〜1500μｍ）を形成し、それらの
上に発育しているように観察されることが多
い。気菌糸の形状の多くは屈曲状または直線状
を示し、まれにゆるい螺旋状を示すものも見ら
れる。本菌の成熟した培養を検鏡すると胞子が
連鎖状になつていると考えられるものは少な
く、いわゆる分生子または胞子の形成は少な
い。それらの培養表面から採取した菌懸濁液に
ついて検鏡した所、長楕円形（0.5〜1.2μｍ×
4.8〜6.8μｍ）および楕円形（0.8〜1.2μｍ×
1.5〜４μｍ）の分裂細胞または分節胞子様の
ものが多く観察され、電子顕微鏡による観察で
はその表面は平滑であつた。また気菌糸の発育
は一般的に貧弱であり多くの培地上では３〜７
日培養までは比較的発育しているが、10日以上
培養すると観察されなくなることがある。 なお、本菌は液体培地で培養すると運動性を
有する時期があり、運動性を有する時の菌糸は
桿菌状、それが分岐した菌糸または長桿菌状、
その連鎖したものおよびそれらの分岐した多形
態性の形状を示す。またこれらを電子顕微鏡に
よつて観察するとそれらの細胞周辺に多くの長
い鞭毛が観察される。 (2) 菌体組成 本菌株をISPNo.1の改変培地中で28℃、66〜
90時間振盪培養して、十分生育し、静止期にな
つた菌体を集め洗滌した。上記菌体をビー・ベ
ツカーらの方法〔アプライド・マイクロバイオ
ロジー（Applied Microbiology）、12巻、421
頁、1964年〕およびエム・ビー・ルシバリエー
の方法〔ジヤーナル・オブ・ラボラトリー・ア
ンド・クリニカル・メデイシン（Journal of
Laboratory and Clinical Medicine）71巻、
934頁、1968年〕に従つて菌体細胞中のジアミ
ノピメリン酸および糖組成を検した結果、前者
はメソ体であることが認められ、後者について
はガラクトースおよびアラビノースに相当する
スポツトの存在が認められた。またビー・ベツ
カーらの方法〔アプライド・マイクロバイオロ
ジー〔Applied Microbiology）17巻、236頁、
1965年〕に従つて細胞壁を調製し、ジアミノピ
メリン酸、糖およびアミノ酸を検すると以下の
通りであつた。すなわちジアミノピメリン酸は
メソ体が検出され、糖は多量のガラクトースの
存在が認められたが、アラビノースは検出され
なかつた。またアミノ酸についてはグルタミン
酸、アラニンは明瞭に検出されたが、リジン、
グリシンは極く微量しか検出されなかつた。 (3) 分類用培地上の諸性質 本菌株は各種培地上で、いずれも比較的よく
発育し、その基生菌糸は培養初期無色ないし淡
黄色で、その後、淡黄褐色または黄褐色を示
す。またほとんどの分類用培地中に可溶性色素
を生成しないが、２、３の培地中に微褐色の可
溶性色素を生成する。気菌糸は粉状で、一般に
は中程度に発育し、白色ないし黄色または淡黄
褐色を示す。これらの気菌糸は多くの培地上で
は長期間（約２週間以上）培養すると消失した
状態となり、基生菌糸表面が光沢を帯びて来
る。本菌株の各種分類用培地上における諸性状
は第１表に示した通りである。 第１表：No.N−1231株の分類用培地上の諸性
質 (イ) 庶糖、硝酸塩寒天培地 生育(G)：貧弱、薄く発育、無色 気菌糸（AM）：極く僅か、白色 可溶性色素（SP）：なし (ロ) グルコース・硝酸塩寒天培地 Ｇ：貧弱、薄く発育、無色 AM：極く僅か、白色 SP：なし (ハ) グリセロール・硝酸塩寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし淡黄色（3eaまたは
2ga）※または明黄色（3ia）※、束状体形成 AM：極く僅か、白色ないし淡黄色（3ea）
※ SP：なし (ニ) ブドウ糖・アスパラギン寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※ AM：貧弱、淡黄色（3ea）※ SP：なし (ホ) グリセロール・アスパラギン寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※ AM：中程度、白色ないし淡黄褐色（2ea）
※ SP：なし (ヘ) 栄養寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし淡黄褐色（2ca）※
または黄色（3ga）※ AM：なし SP：なし (ト) リンゴ酸カルシウム寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※また
は明黄色（3pa）※、束状体形成 AM：貧弱、白色 SP：なし (チ) 酵母エキス・麦芽エキス寒天培地 Ｇ：豊富、無色ないし黄色（3ga）※または
明黄褐色（3la）※、束状体形成 AM：中程度、白色ないしクリーム色
（3ca）※または淡黄色（3ea）※ SP：微黄褐色 (リ) オートミール寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※また
は淡黄褐色（2ca）※ AM：中程度、白色ないし淡黄色（3ea）※
またはクリーム色（3ca）※ SP：なし、または微黄褐色 (ヌ) でん粉寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3gaまたは
2ga）※ AM：貧弱、白色ないし淡黄色（3ea）※ SP：なし (ル) ペプトン・酵母エキス・針寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ig）※また
は明黄褐色（3la）※ AM：なしまた貧弱、白色 SP：微黄褐色 (オ) チロジン寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ig）※また
は明黄褐色（3la）※、束状体形成 AM：貧弱、クリーム色（3ca）または明黄
褐色（3la）※ SP：淡黄褐色（染色を帯びる） ※：カラー・ハーモニー・マニユアル・第４
版、（コンテイナー・コーポレーシヨン・オ
ブ・アメリカ、1958年発行）による色名記号 (4) 生理的性質 本菌株の生理的性質は第２表に示した通りで
ある。すなわち生育温度範囲は12℃ないし38℃
また寒天培地（ISPNo.2）上で気菌糸をよく着
生する温度範囲は20℃ないし35℃である。 第２表：No.N−1231株の生理的性状 生育温度範囲：12℃〜38℃ 気菌糸着生温度：20℃〜35℃ ゼラチン液化：非常に弱い でん粉加水分解：陽性 硝酸塩還元能：陽性 ミルク・ペプトン化：陽性 ミルク・凝固：陰性 カゼイン分解能：陽性 メラニン様色素形成： （ペプトン・酵母エキス・鉄寒天培地）：陰
性 （チロジン寒天培地）：陰性 チロジン分解能：陽性 キサンチン分解能：陰性 ヒポキサンチン分解能：陰性 リゾチーム耐性：陽性 食塩耐性：２％ (5) 各種炭素源の利用性 プリーダムおよびゴツトリープの方法〔ジヤ
ーナル・オブ・バクテリオロジー（Journal of
Bacteriology）56巻、107頁、1948年〕に記載
されている培地およびそれに酵母エキス（デイ
フコ社製）を0.1％添加した基礎培地を用い
て、各種炭素源の利用性を検し、それらの結果
を第３表に示した。 第３表：No.N−1231株の炭素源利用性 炭素源 生育 Ｄ−キシロース ＋ 〓※ Ｌ−アラビノース − ＋ Ｄ−グルコース 〓 〓 Ｄ−ガラクトース 〓 〓 Ｄ−フラクトース 〓 〓 Ｌ−ラムノース 〓 ＋ Ｄ−マンノース 〓 〓 シユークロース 〓 〓 ラクトース ± − マルトース ＋ 〓 トレハロース 〓 〓 ラフイノース ± − メリビオース ± ± ｉ−イノシトール − ± Ｄ−ソルビトール − ± Ｄ−マンニトール 〓 〓 グリセロール 〓 〓 可溶性でん粉 ＋ 〓 対 照 − − ※：酵母エキス0.1％添加基礎培地 注：〓：豊富な発育 〓：比較的良好な発育 ＋：発育を認める ±：僅かに発育する −：発育しない (6) その他の諸性質 本菌株の栄養菌糸をグラム染色すると陽性で
あつた。 以上述べたNo.N−1231株の諸性質をエス・エ
ー・ワツクスマン著、ジ・アクチノミセテス
（The Actinomycetes）第２巻、ザ・ウイリアム
ス・アンド・ウイルキンス・カンパニー発行、
1961年、アール・イー・ブツフアナン・アンド・
エヌ・イー・ギボンス編、バージーズ・マニユア
ル・オブ・デターミネーテイブ・バクテリオロジ
ー（Bergey′s Mannual of Determinative
Bacteriology）第８版、1974年およびその他の文
献に従つて検索した。 本菌株は上記したように(1)培養後期に桿菌また
は長桿菌状に分断し、それらの分枝した形態のも
のが観察される。(2)分生子または胞子の明瞭な形
態が少ない。(3)寒天培地上のコロニーの表面は皮
状を示し、一般細菌のように光沢を示すことが多
い。その他の諸性質から本菌株は大別するとノカ
ルデイア（Nocardia）属のグループに属する
と考えられるが、分類用培地上の諸性質、生理的
諸性質、運動性細胞および細胞壁組成などから既
知菌株の中には上記諸性質を有する菌は見出され
ず、新菌種と同定された。 本菌株No.N−1231株は、財団法人発酵研究所
にIFO 13963として、工業技術院微生物工業技術
研究所にFERM BP295として、ジ・アメリカ
ン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨン（The
American Type Culture Collection）（米国）に
ATCC31565としてそれぞれ寄託されている。 本菌株No.N−1231株は、Nocardia sp.C−
14482 IFO 13725株を親株として、下記の方法に
よつて得られたものである。 親株を単胞子分離しHamigera avellanea IFO
7721に対する抗菌力価を指標としてＣ−15003の
生産性の高い菌株を選択した。次いでこの菌株を
Ethidium bromide ５μｇ／mlを含む液体培地で
培養しこの培養液を東洋紙No.2を用いて過
した。この液を適当に希釈してイーストエキス
トラクト−マルトエキストラクト寒天平板上に塗
布し32℃で培養した。得られた多数のコロニーを
生産培地で培養しProteus mirabilis IFO 3849に
対す抗菌力価を指標としてＣ−14482の生産性を
欠失した変異株を選択し、これらの変異株の中か
らＣ−15003生産性の最も高い菌株としてＮ−
1231株が得られた。 本菌株No.N−1231株は親株として用いた新菌
種Nocardia sp.No.C−14482（特願昭52−093875
号；特開昭54−27501号明細書中に記載）の性質
に酷似しているが、抗生物質生産性およびその能
力において明らかな相違が認められる。以上か
ら、本菌株をNocardia sp.C−14482と同じ種
（species）の新しい人工変異株と認め、Nocardia
sp.No.N−1231と称することとした。 本No.N−1231株は、親株に比べ、Ｃ−14482の
生産能を欠損し、Ｃ−15003PHMを生産する能力
を有し、分類学的諸性質は、リンコマイシン、ペ
ニシリンＧおよびストレプトマイシンに耐性を有
する点をはじめとし、その他の性状も同様であ
る。 また、No.N−1231株は、Ｃ−15003、Ｐ−２、
Ｐ−１、Ｐ−０を高力価に生産する。 なお、ノカルデイアsp.No.C−14482は、たと
えば、以下の特性を有する。 (1) グラム陽性 (2) 基生菌糸は直径0.5〜1.2μｍで良く伸長し、
その一部が桿菌状、長桿菌状に分断し、運動性
を示す。（但し変異株は分断の少ないものおよ
び顕著に分断するものもある。） (3) 気菌糸の着生はその菌株の性質により異な
る。すなわち通常は白〜黄色の気菌糸を着生す
るが、変異株の場合はほとんど着生しない。 (4) 気菌糸を液体培地に浮遊させ、適温に約30分
静置すると運動性菌糸が観察される。 (5) 細胞壁中にmeso−ジアミノピメリン酸およ
びガラクトースを有する。 ノカルデイア属菌は、微生物の一般的性質とし
て自然的にまた変異例によつて変異を起し得る。
たとえばＸ線、ガンマー線、紫外線等の放射線の
照射単胞子分離、種々の薬剤を含有する培地上で
の培養、その他の手段で変異させて得られる多く
の変異株、あるいは自然に得られる突然変異株等
であつても、上記した菌学的性状または下記に示
した菌学的性状との比較において実質的に別種と
するに足らず、しかもＣ−15003PHMを生産する
性質を有するものはすべてＣ−15003PHMの製造
に利用し得る。たとえば、No.N−1231株を種々
の変異処理することにより、淡黄色ないし淡黄褐
色または褐色の可溶性色素を生成するもの、基生
菌糸が無色のもの、赤褐色ないし橙赤色を示すも
の、黄緑色の基生菌糸または可溶性色素を生成す
るもの、豊富な白色の気菌糸を生成するものおよ
び菌糸が分断し易い変異株が得られる。 Ｃ−15003PHM生産菌もしくはNo.N−1231株
の培養に用いられる培地は該菌が利用し得る栄養
源を含むものなら、液状でも固状でもよいが、大
量を処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、Ｃ−15003PHM生産菌も
しくはNo.N−1231株が同化し得る炭素源、消化
し得る窒素源、無機物質、微量栄養素が適宜配合
される。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳
糖、シヨ糖、麦芽糖、デキストリン、でん粉、グ
リセリン、マンニトール、ソルビトール、油脂類
（例、大豆油、ラード油、チキン油など）、ｎ−パ
ラフインその他が、窒素源としては、たとえば肉
エキス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コー
ン・スチープ・リカー、ペプトン、棉実粉、癈糖
蜜、尿素、アンモニウム塩類、（例、硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、
酢酸アンモニウムなど）その他が用いられる。さ
らにナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コ
バルト、ニツケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ
酸などの塩類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸
の塩類が適宜用いられる。その他、アミノ酸
（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニ
ン、リジン、メチオニン、プロリンなど）、ペプ
チド（例、ジペプチド、トリペプチドなど）、ビ
タミン類（例、B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃな
ど）、核酸類（例、プリン、ピリミジン、その誘
導体など）等を含有させてもよい。もちろん培地
のPHを調節する目的で無機または有機の酸、アル
カリ類、緩衝剤等を加え、あるいは消泡の目的で
油脂類、表面活性剤等の適量を添加してもさしつ
かえない。 培養の手段は静置培養でも振盪培養あるいは通
気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。大量の処
理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが望
ましいことはいうまでもない。培養の条件は培地
の状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によつ
て一定しないのは当然であるが、それらは通常20
℃〜32℃の温度で、初発PHを中性付近に選択する
のがよい。とりわけ培養中期の温度は、25℃〜28
℃、また初発PHは6.5〜7.5の条件が望ましい。培
養期間も前記の諸条件により一定しないが、所望
の抗生物質濃度が最大となるまで培養するのがよ
い。これに要する時間は液体培地を用いる振盪培
養または通気撹拌培養の場合は通常72〜192時間
程度である。 このようにしてＣ−15003PHM生産菌が培養さ
れた培養物中に新規物質Ｃ−15003PHMが生産蓄
積され、これらは液および菌体抽出液のいずれ
にも含有される。 培養物中に生産されたＣ−15003PHMを採取す
るには本物質群が中性脂溶性であるため、かゝる
微生物代謝物を採取するために通常用いられる分
離精製の方法が適宜利用される。たとえば不純物
との溶解度の差を利用する手段、活性炭、マクロ
ポーラス非イオン系樹脂、シリカゲル、アルミナ
等各種の吸着剤の吸着親和力の差を利用する手
段、イオン交換樹脂による不純物の除去手段のい
ずれもがそれぞれ単独で、また組合せて、あるい
は反覆して利用される。前記のように、Ｃ−
15003PHMは培養液と菌体の双方に含まれてい
るので、これら吸着剤を用いる場合培養液では
直接あるいは溶媒抽出後、菌体では溶媒抽出後吸
着剤に吸着させ分離精製する。溶媒で抽出する場
合には、(1)菌体を分離しない全培養物から溶媒抽
出するか、あるいは(2)過または遠心分離などで
分離した菌体および培養液のそれぞれから溶媒
抽出する等いずれの方法でも使用しうる。液と
菌体とを個別に抽出する場合には、以下の方法で
実施するのが有利である。 液からの抽出に適当な溶媒としては水と混じ
らない有機溶媒、たとえば酢酸エチル、酢酸アミ
ルなどの脂肪酸エステル、ブタノールなどのアル
コール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が用
いられる。抽出は中性附近で行なわれ、好ましく
はPH７に調整された培養液から酢酸エチルを用
いて行なわれる。抽出液を水洗後減圧下に濃縮
し、石油エーテル、ｎ−ヘキサンのような非極性
溶媒を加えて有効成分を含む粗物質(i)を採取す
る。この中にはTLC上でＣ−15003PHM以外の多
数のスポツトが認められるため、段階的につぎの
精製工程が利用される。すなわち、通常用いられ
る精製法として種々の吸着クロマトグラフイーが
有効であり、吸着剤としては、一般に使用される
担体、たとえばシリカゲル、アルミナ、マクロポ
ーラス非イオン系吸着樹脂等が使用できるが、粗
物質(i)よりの精製にはシリカゲルが最も有効に利
用され、非極性溶媒、たとえば石油エーテル、ｎ
−ヘキサンから展開をはじめ、酢酸エチル、アセ
トン、エタノール、メタノールのような極性溶媒
を添加することによりＣ−15003PHMの溶出を行
う。その１例を示すとシリカゲル（西独メルク
0.05〜0.2mm）を担体とし、ｎ−ヘキサン、酢酸
エチルの混合比を順次増加しながらカラムクロマ
トグラフイーを行い、溶出液をTLCでしらべて
Ｃ−15003PHMを含有するフラクシヨンを集め、
減圧濃縮して石油エーテルまたはｎ−ヘキサンを
加え粗物質(ii)を得る。この中にはまだ、他の不純
物を含むため、つぎの精製を行う。たとえば溶媒
系をかえた第２のシリカゲルカラムにより精製す
る。この場合の展開溶媒には、ジクロルメタン、
クロロホルムのような含ハロゲン炭化水素類から
展開をはじめ、エタノール、メタノールのような
アルコール類、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類等極性溶媒を添加することにより
Ｃ−15003PHMを分離採取する。第１、第２のシ
リカゲルカラムの溶媒系の組み合わせは、前後を
逆にしても可能であつて、その他通常用いられる
有機溶媒が適宜組み合わされる。 得られたＣ−15003PHMの画分を減圧濃縮し、
乾燥物に対して５〜８倍量の酢酸エチルを加え放
置するとＣ−15003PHMの結晶が析出する。この
結晶はさらに上記の吸着剤を利用して分離され
る。すなわち、シリカゲルまたはマクロポーラス
非イオン性吸着樹脂を用いて、それぞれ前述の溶
媒により分離溶出することが可能であり、たとえ
ばシリカゲルを用いるときは、ｎ−ヘキサン・酢
酸エチル系またはクロロホルム・メタノール系の
溶媒で展開すると、一般式（）においてＲの炭
素数の多い化合物から順に溶出されるので、それ
ぞれをTLCにより検出後、それぞれの成分を減
圧濃縮し、メタノール、酢酸エチルを加えてそれ
ぞれの結晶を得ることができる。またシリカゲル
を用いる調製的薄層クロマトグラフイーにより分
離することができ、それぞれの区分をかきとり、
かきとつたシリカゲルに水を加え酢酸エチルで抽
出し、減圧濃縮し、メタノール、酢酸エチルを加
えてそれぞれの結晶を得ることができる。後記の
実施例５で得られたＣ−15003PHMを60℃減圧下
に五酸化リン上で８時間乾燥後測定したそれらの
物理化学的性状は後述の通りである。 No.N−1231株の培養によりＣ−15003、Ｐ−
２、Ｐ−１、Ｐ−０を採取するには、Ｃ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０が中性脂溶性で
あるため、かゝる微生物代謝物を採取するために
通常用いられる分離精製の方法が適宜利用され
る。たとえば不純物との溶解度の差を利用する手
段、活性炭、マクロポーラス非イオン系樹脂、シ
リカゲル、アルミナ等各種の吸着剤の吸着親和力
の差を利用する手段、イオン交換樹脂による不純
物の除去手段のいずれもがそれぞれ単独で、また
組合せて、あるいは反覆して利用される。前記の
ようにＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０は培
養液と菌体の双方に含まれているので、これら
吸着剤を用いる場合培養液では直接あるいは溶
媒抽出後、菌体では溶媒抽出後吸着剤に吸着させ
分離精製する。溶媒で抽出する場合には、(1)菌体
を分離しない全培養物から溶媒抽出するか、ある
いは(2)過または遠心分離などで分離した菌体お
よび培養液のそれぞれから溶媒抽出する等いず
れの方法でも使用しうる。液と菌体とを個別に
抽出する場合には、以下の方法で実施するのが有
利である。 液からの抽出に適当な溶媒としては水と混じ
らない有機溶媒、たとえば酢酸エチル、酢酸アミ
ルなどの脂肪酸エステル、ブタノールなどのアル
コール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が用
いられる。抽出は中性附近で行なわれ、好ましく
はPH７に調整された培養液から酢酸エチルを用
いて行なわれる。抽出液を水洗後減圧下に濃縮
し、石油エーテル、ｎ−ヘキサンのような非極性
溶媒を加えて有効成分を含む粗物質(i)を採取す
る。この中にはTLC上でＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ
−１、Ｐ−０以外の多数のスポツトが認められる
ため、段階的につぎの精製工程が利用される。す
なわち、通常用いられる精製法として種々の吸着
クロマトグラフイーが有効であり、吸着剤として
は、一般に使用される担体、たとえばシリカゲ
ル、アルミナ、マクロポーラス非イオン系吸着樹
脂等が使用できるが、粗物質(i)よりの精製にはシ
リカゲルが最も有効に利用され、非極性溶媒、た
とえば石油エーテル、ｎ−ヘキサンから展開をは
じめ、酢酸エチル、アセトン、エタノル、メタノ
ールのような極性溶媒を添加することによりＣ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０の溶出を行う。
その１例を示すとシリカゲル（西独メルク0.05〜
0.2mm）を担体とし、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル
の混合比を順次増加しながらカラムクロマトグラ
フイーを行い、溶出液をTLCでしらべてＣ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０を含有するフラ
クシヨンを集め、減圧濃縮して石油エーテルまた
はｎ−ヘキサンを加え粗物質(ii)を得る。この中に
はまだ、他の不純物を含むため、つぎの精製を行
う。たとえば溶媒系をかえた第２のシリカゲルカ
ラムにより製精する。この場合の展開溶媒には、
ジクロルメタン、クロロホルムのような含ハロゲ
ン炭化水素類から展開をはじめ、エタノール、メ
タノールのようなアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類等極性溶媒を添
加することにより、Ｃ−15003、Ｐ−２、Ｐ−
１、Ｐ−０を分離採取する。第１、第２のシリカ
ゲルカラムの溶媒系の組み合わせは、前後を逆に
しても可能であつて、その他通常用いられる有機
溶媒が適宜組み合わされる。 粗物質(ii)の製精手段としては、マクロポーラス
吸着性樹脂を用いるとき、Ｃ−15003、Ｐ−２、
Ｐ−１、Ｐ−０を溶出するには、低級アルコール
類、あるいは低級ケトン類、エステル類と水との
混合物を使用する。低級アルコール類としては、
たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなど、低級ケトン類としては、た
とえばアセトン、メチルエチルケトン、エステル
類としては、酢酸エチルなどが利用できる。その
一例を示すと60％メタノール水に粗物質(ii)をとか
し、ダイヤイオンHP−10（三菱化成）カラムに
通過させて吸着せしめ、70％メタノール水で洗浄
後90％メタノール水で溶出すると目的物Ｃ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０が溶出される。 いずれの方法でも、得られたＣ−15003、Ｐ−
２、Ｐ−１、Ｐ−０の画分を減圧濃縮し、乾燥物
に対して５〜８倍量の酢酸エチルを加え放置する
とＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０の結晶が
析出する。この結晶中にはＰ−０、Ｐ−１、Ｐ−
２、Ｐ−３、Ｐ−3′、Ｐ−４が含有され、つぎに
これらはさらに上記の吸着剤を利用して分離され
る。すなわち、シリカゲルまたはマクロポーラス
非イオン性吸着樹脂を用いて、それぞれ前述の溶
媒により分離溶出することが可能であり、たとえ
ばシリカゲルを用いるときは、ｎ−ヘキサン、酢
酸エチル系またはクロロホルム、メタノール系の
溶媒で展開し、Ｐ−４、Ｐ−3′、Ｐ−３、Ｐ−
２、Ｐ−１、Ｐ−０の順序で溶出されるので、そ
れぞれTLCにより検出後、Ｐ−４、Ｐ−3′、Ｐ−
３、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０区分を減圧濃縮し、
酢酸エチルを加えてそれぞれの結晶を得ることが
出来る。またマクロポーラス非イオン系吸着樹脂
を用いるときは、アルコール類、ケトン類、エス
テル類と水との混合比を変える傾斜溶出法、たと
えば５％食塩を含む60％メタノール水と95％メタ
ノール水とを用いた傾斜溶出法を用いると、Ｐ−
０、Ｐ−１、Ｐ−２、Ｐ−３、Ｐ−3′、Ｐ−４の
順序で溶出され、各区分をそれぞれTLCにより
検出後減圧濃縮し、酢酸エチルより結晶として単
離採取される。 後述の実施例５で得られたＣ−15003PHMの物
理化学的性状を以下に示す。 (a) PHM−４ C33H45ClN2O10＝665.193 融点：190〜192℃ 旋光度：〔α〕２４ Ｄ−149゜±10°（Ｃ＝0.23、エ
タノール） 紫外線吸収スペクトル：（メタノール） 232nｍ（ε 25400） 249nｍ（ε 23600） 280nｍ（ε 4160） 288nｍ（ε 4220） 赤外線吸収スペクトル：（KBr）（cm-1） 1740、1646、1582、1152、1112、1091、1040 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 664、603、568、501、486、466 薄層クロマトグラフイー：（メルクシリカゲル
ガラスプレート、0.25mm） (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.31 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.19 (b) PHM−３ C32H43ClN2O10＝651.167 融点：194〜192℃ 旋光度：〔α〕２４ Ｄ−148゜±10゜（Ｃ＝0.5、エ
タノール） 紫外線吸収スペクトル：（メタノール） 232nｍ（ε 25600） 249nｍ（ε 23700） 280nｍ（ε 4190） 288nｍ（ε 4250） 赤外線吸収スペクトル：（KBr）（cm-1） 1740、1644、1583、1152、1112、1092、1040 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 650、589、554、501、486、466 薄層クロマトグラフイー： (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.30 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.16 (c) PHM−２ C31H41ClN2O10＝637.141 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 636、575、540、501、486、466 薄層クロマトグラフイー： (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.29 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.13 (d) PHM−１ C30H39ClN2O10＝623.115 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 622、561、526、501、486、466 薄層クロマトグラフイー： (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.27 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.09 上記した物理化学的性状からＣ−15003PHM
は、Ｃ−15003と類似の構造をもつことが容易に
類推される。Ｃ−15003PHM−４、PHM−３、
PHM−２、PHM−１のマススペクトルにおいて
ｍ／e501、486、466が共通マスナンバーとして認
められることから骨格部分は同じで、側鎖のエス
テル残基の異なる化合物であることがわかる。ま
たメイタンシノイドで特徴的に認められるフラグ
メントピークM+−ａ（ａ＝NHCO＋H2O）、M+
−（ａ＋ｂ）（ｂ＝Ｒ−COOH）はそれぞれ下記
るものとする。 また、本明細書においては、メイタンシノール
を「Ｐ−０」と、メイタナシンを「Ｐ−１」と、
メイタンシノール・プロピオネートを「Ｐ−２」
とそれぞれ称することもある。 なお、上記Ｐ−０、Ｐ−１およびＰ−２は、ジ
ヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエテイ（Journal of the American Chemical
Society）97、5294（1975）、特開昭53−121998号
公報に記載されており、Ｐ−３、Ｐ−3′およびＰ
−４はネイチヤー（Nature）vol.270、P.721
（1977）、テトラヘドロン（Tetrahedron）第35巻
1079頁、特開昭53−130693に記載されている。 本明細書においては、Ｃ−14482とは、Ｃ−
14482A1、B1、B2およびB3の総称またはそれぞれ
の単一化合物をいうものとする。Ｃ−14482A1
は、特開昭54−27501に記載されている。 Ｃ−14482B1、B2およびB3は、特許出願昭54−
11561（特公昭62−25156号）に記載されている。
また、Ｃ−14482Bとは、Ｃ−14482B1、B2および
B3の総称またはそれぞれの単一化合物をいうも
のとする。 Ｃ−15003PHMの製造に用いることができる微
生物（以下、「Ｃ−15003PHM生産菌」というこ
ともある。）としては、ノカルデイア属に属し、
Ｃ−15003PHMを生産する能力を有するものであ
ればいずれでもよい。この微生物の具体例として
は、たとえば本発明者らが抗生物質生産菌の探索
中に分離した放線菌の一種ノカルデイアsp.No.C
−14482IFO13725株を親規として通常の変異手段
により得られた人工変異株ノカルデイアsp.No.N
−1231株（以下、「No.N−1231株」と略称するこ
ともある。）が挙げられる。本菌は下記に示す性
質を示す。 No.N−1231株の菌学的諸性質をシヤーリング
およびゴツトリーブの方法〔インターナシヨナ
ル・ジヤーナル・オブ・システマテイツク・バク
テリオロジー（International Journal of
Systematic Bacteriology）、第16巻、313頁〜340
頁、1966年）〕に準じて検討し、28℃、21日間に
わたつて観察した結果は下記の通りである。 (1) 形態的特徴 基生菌糸は無色ないし淡黄または橙黄色を示
し、寒天培地上および液体培地中ともによく伸
長し、分岐する。基生菌糸の直径の多くは0.5
〜1.2μｍであり、培養後期に桿菌状、長桿菌
状または分岐した菌糸状に分断する。本菌は、
種々の分類用培地上でよく生育し、気菌糸は基
生菌糸上に発育するが、多くの束状体（50〜
180μｍ×400〜1500μｍ）を形成し、それらの
上に発育しているように観察されることが多
い。気菌糸の形状の多くは屈曲状または直線状
を示し、まれにゆるい螺旋状を示すものも見ら
れる。本菌の成熟した培養を検鏡すると胞子が
連鎖状になつていると考えられるものは少な
く、いわゆる分生子または胞子の形成は少な
い。それらの培養表面から採取した菌懸濁液に
ついて検鏡した所、長楕円形（0.5〜1.2μｍ×
4.8〜6.8μｍ）および楕円形（0.8〜1.2μｍ×
1.5〜４μｍ）の分裂細胞または分節胞子様の
ものが多く観察され、電子顕微鏡による観察で
はその表面は平滑であつた。また気菌糸の発育
は一般的に貧弱であり多くの培地上では３〜７
日培養までは比較的発育しているが、10日以上
培養すると観察されなくなることがある。 なお、本菌は液体培地で培養すると運動性を
有する時期があり、運動性を有する時の菌糸は
桿菌状、それが分岐した菌糸または長桿菌状、
その連鎖したものおよびそれらの分岐した多形
態性の形状を示す。またこれらを電子顕微鏡に
よつて観察するとそれらの細胞周辺に多くの長
い鞭毛が観察される。 (2) 菌体組成 本菌株をISPNo.1の改変培地中で28℃、66〜
90時間振盪培養して、十分生育し、静止期にな
つた菌体を集め洗滌した。上記菌体をビー・ベ
ツカーらの方法〔アプライド・マイクロバイオ
ロジー（Applied Microbiology）、12巻、421
頁、1964年〕およびエム・ビー・ルシバリエー
の方法〔ジヤーナル・オブ・ラボラトリー・ア
ンド・クリニカル・メデイシン（Journal of
Laboratory and Clinical Medicine）71巻、
934頁、1968年〕に従つて菌体細胞中のジアミ
ノピメリン酸および糖組成を検した結果、前者
はメソ体であることが認められ、後者について
はガラクトースおよびアラビノースに相当する
スポツトの存在が認められた。またビー・ベツ
カーらの方法〔アプライド・マイクロバイオロ
ジー〔Applied Microbiology）17巻、236頁、
1965年〕に従つて細胞壁を調製し、ジアミノピ
メリン酸、糖およびアミノ酸を検すると以下の
通りであつた。すなわちジアミノピメリン酸は
メソ体が検出され、糖は多量のガラクトースの
存在が認められたが、アラビノースは検出され
なかつた。またアミノ酸についてはグルタミン
酸、アラニンは明瞭に検出されたが、リジン、
グリシンは極く微量しか検出されなかつた。 (3) 分類用培地上の諸性質 本菌株は各種培地上で、いずれも比較的よく
発育し、その基生菌糸は培養初期無色ないし淡
黄色で、その後、淡黄褐色または黄褐色を示
す。またほとんどの分類用培地中に可溶性色素
を生成しないが、２、３の培地中に微褐色の可
溶性色素を生成する。気菌糸は粉状で、一般に
は中程度に発育し、白色ないし黄色または淡黄
褐色を示す。これらの気菌糸は多くの培地上で
は長期間（約２週間以上）培養すると消失した
状態となり、基生菌糸表面が光沢を帯びて来
る。本菌株の各種分類用培地上における諸性状
は第１表に示した通りである。 第１表：No.N−1231株の分類用培地上の諸性
質 (イ) 庶糖、硝酸塩寒天培地 生育(G)：貧弱、薄く発育、無色 気菌糸（AM）：極く僅か、白色 可溶性色素（SP）：なし (ロ) グルコース・硝酸塩寒天培地 Ｇ：貧弱、薄く発育、無色 AM：極く僅か、白色 SP：なし (ハ) グリセロール・硝酸塩寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし淡黄色（3eaまたは
2ga）※または明黄色（3ia）※、束状体形成 AM：極く僅か、白色ないし淡黄色（3ea）
※ SP：なし (ニ) ブドウ糖・アスパラギン寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※ AM：貧弱、淡黄色（3ea）※ SP：なし (ホ) グリセロール・アスパラギン寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※ AM：中程度、白色ないし淡黄褐色（2ea）
※ SP：なし (ヘ) 栄養寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし淡黄褐色（2ca）※
または黄色（3ga）※ AM：なし SP：なし (ト) リンゴ酸カルシウム寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※また
は明黄色（3pa）※、束状体形成 AM：貧弱、白色 SP：なし (チ) 酵母エキス・麦芽エキス寒天培地 Ｇ：豊富、無色ないし黄色（3ga）※または
明黄褐色（3la）※、束状体形成 AM：中程度、白色ないしクリーム色
（3ca）※または淡黄色（3ea）※ SP：微黄褐色 (リ) オートミール寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ga）※また
は淡黄褐色（2ca）※ AM：中程度、白色ないし淡黄色（3ea）※
またはクリーム色（3ca）※ SP：なし、または微黄褐色 (ヌ) でん粉寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3gaまたは
2ga）※ AM：貧弱、白色ないし淡黄色（3ea）※ SP：なし (ル) ペプトン・酵母エキス・針寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ig）※また
は明黄褐色（3la）※ AM：なしまた貧弱、白色 SP：微黄褐色 (オ) チロジン寒天培地 Ｇ：中程度、無色ないし黄色（3ig）※また
は明黄褐色（3la）※、束状体形成 AM：貧弱、クリーム色（3ca）または明黄
褐色（3la）※ SP：淡黄褐色（染色を帯びる） ※：カラー・ハーモニー・マニユアル・第４
版、（コンテイナー・コーポレーシヨン・オ
ブ・アメリカ、1958年発行）による色名記号 (4) 生理的性質 本菌株の生理的性質は第２表に示した通りで
ある。すなわち生育温度範囲は12℃ないし38℃
また寒天培地（ISPNo.2）上で気菌糸をよく着
生する温度範囲は20℃ないし35℃である。 第２表：No.N−1231株の生理的性状 生育温度範囲：12℃〜38℃ 気菌糸着生温度：20℃〜35℃ ゼラチン液化：非常に弱い でん粉加水分解：陽性 硝酸塩還元能：陽性 ミルク・ペプトン化：陽性 ミルク・凝固：陰性 カゼイン分解能：陽性 メラニン様色素形成： （ペプトン・酵母エキス・鉄寒天培地）：陰
性 （チロジン寒天培地）：陰性 チロジン分解能：陽性 キサンチン分解能：陰性 ヒポキサンチン分解能：陰性 リゾチーム耐性：陽性 食塩耐性：２％ (5) 各種炭素源の利用性 プリーダムおよびゴツトリープの方法〔ジヤ
ーナル・オブ・バクテリオロジー（Journal of
Bacteriology）56巻、107頁、1948年〕に記載
されている培地およびそれに酵母エキス（デイ
フコ社製）を0.1％添加した基礎培地を用い
て、各種炭素源の利用性を検し、それらの結果
を第３表に示した。 第３表：No.N−1231株の炭素源利用性 炭素源 生育 Ｄ−キシロース ＋ 〓※ Ｌ−アラビノース − ＋ Ｄ−グルコース 〓 〓 Ｄ−ガラクトース 〓 〓 Ｄ−フラクトース 〓 〓 Ｌ−ラムノース 〓 ＋ Ｄ−マンノース 〓 〓 シユークロース 〓 〓 ラクトース ± − マルトース ＋ 〓 トレハロース 〓 〓 ラフイノース ± − メリビオース ± ± ｉ−イノシトール − ± Ｄ−ソルビトール − ± Ｄ−マンニトール 〓 〓 グリセロール 〓 〓 可溶性でん粉 ＋ 〓 対 照 − − ※：酵母エキス0.1％添加基礎培地 注：〓：豊富な発育 〓：比較的良好な発育 ＋：発育を認める ±：僅かに発育する −：発育しない (6) その他の諸性質 本菌株の栄養菌糸をグラム染色すると陽性で
あつた。 以上述べたNo.N−1231株の諸性質をエス・エ
ー・ワツクスマン著、ジ・アクチノミセテス
（The Actinomycetes）第２巻、ザ・ウイリアム
ス・アンド・ウイルキンス・カンパニー発行、
1961年、アール・イー・ブツフアナン・アンド・
エヌ・イー・ギボンス編、バージーズ・マニユア
ル・オブ・デターミネーテイブ・バクテリオロジ
ー（Bergey′s Mannual of Determinative
Bacteriology）第８版、1974年およびその他の文
献に従つて検索した。 本菌株は上記したように(1)培養後期に桿菌また
は長桿菌状に分断し、それらの分枝した形態のも
のが観察される。(2)分生子または胞子の明瞭な形
態が少ない。(3)寒天培地上のコロニーの表面は皮
状を示し、一般細菌のように光沢を示すことが多
い。その他の諸性質から本菌株は大別するとノカ
ルデイア（Nocardia）属のグループに属する
と考えられるが、分類用培地上の諸性質、生理的
諸性質、運動性細胞および細胞壁組成などから既
知菌株の中には上記諸性質を有する菌は見出され
ず、新菌種と同定された。 本菌株No.N−1231株は、財団法人発酵研究所
にIFO 13963として、工業技術院微生物工業技術
研究所にFERM BP295として、ジ・アメリカ
ン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨン（The
American Type Culture Collection）（米国）に
ATCC31565としてそれぞれ寄託されている。 本菌株No.N−1231株は、Nocardia sp.C−
14482 IFO 13725株を親株として、下記の方法に
よつて得られたものである。 親株を単胞子分離しHamigera avellanea IFO
7721に対する抗菌力価を指標としてＣ−15003の
生産性の高い菌株を選択した。次いでこの菌株を
Ethidium bromide ５μｇ／mlを含む液体培地で
培養しこの培養液を東洋紙No.2を用いて過
した。この液を適当に希釈してイーストエキス
トラクト−マルトエキストラクト寒天平板上に塗
布し32℃で培養した。得られた多数のコロニーを
生産培地で培養しProteus mirabilis IFO 3849に
対す抗菌力価を指標としてＣ−14482の生産性を
欠失した変異株を選択し、これらの変異株の中か
らＣ−15003生産性の最も高い菌株としてＮ−
1231株が得られた。 本菌株No.N−1231株は親株として用いた新菌
種Nocardia sp.No.C−14482（特願昭52−093875
号；特開昭54−27501号明細書中に記載）の性質
に酷似しているが、抗生物質生産性およびその能
力において明らかな相違が認められる。以上か
ら、本菌株をNocardia sp.C−14482と同じ種
（species）の新しい人工変異株と認め、Nocardia
sp.No.N−1231と称することとした。 本No.N−1231株は、親株に比べ、Ｃ−14482の
生産能を欠損し、Ｃ−15003PHMを生産する能力
を有し、分類学的諸性質は、リンコマイシン、ペ
ニシリンＧおよびストレプトマイシンに耐性を有
する点をはじめとし、その他の性状も同様であ
る。 また、No.N−1231株は、Ｃ−15003、Ｐ−２、
Ｐ−１、Ｐ−０を高力価に生産する。 なお、ノカルデイアsp.No.C−14482は、たと
えば、以下の特性を有する。 (1) グラム陽性 (2) 基生菌糸は直径0.5〜1.2μｍで良く伸長し、
その一部が桿菌状、長桿菌状に分断し、運動性
を示す。（但し変異株は分断の少ないものおよ
び顕著に分断するものもある。） (3) 気菌糸の着生はその菌株の性質により異な
る。すなわち通常は白〜黄色の気菌糸を着生す
るが、変異株の場合はほとんど着生しない。 (4) 気菌糸を液体培地に浮遊させ、適温に約30分
静置すると運動性菌糸が観察される。 (5) 細胞壁中にmeso−ジアミノピメリン酸およ
びガラクトースを有する。 ノカルデイア属菌は、微生物の一般的性質とし
て自然的にまた変異例によつて変異を起し得る。
たとえばＸ線、ガンマー線、紫外線等の放射線の
照射単胞子分離、種々の薬剤を含有する培地上で
の培養、その他の手段で変異させて得られる多く
の変異株、あるいは自然に得られる突然変異株等
であつても、上記した菌学的性状または下記に示
した菌学的性状との比較において実質的に別種と
するに足らず、しかもＣ−15003PHMを生産する
性質を有するものはすべてＣ−15003PHMの製造
に利用し得る。たとえば、No.N−1231株を種々
の変異処理することにより、淡黄色ないし淡黄褐
色または褐色の可溶性色素を生成するもの、基生
菌糸が無色のもの、赤褐色ないし橙赤色を示すも
の、黄緑色の基生菌糸または可溶性色素を生成す
るもの、豊富な白色の気菌糸を生成するものおよ
び菌糸が分断し易い変異株が得られる。 Ｃ−15003PHM生産菌もしくはNo.N−1231株
の培養に用いられる培地は該菌が利用し得る栄養
源を含むものなら、液状でも固状でもよいが、大
量を処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には、Ｃ−15003PHM生産菌も
しくはNo.N−1231株が同化し得る炭素源、消化
し得る窒素源、無機物質、微量栄養素が適宜配合
される。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳
糖、シヨ糖、麦芽糖、デキストリン、でん粉、グ
リセリン、マンニトール、ソルビトール、油脂類
（例、大豆油、ラード油、チキン油など）、ｎ−パ
ラフインその他が、窒素源としては、たとえば肉
エキス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コー
ン・スチープ・リカー、ペプトン、棉実粉、癈糖
蜜、尿素、アンモニウム塩類、（例、硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、
酢酸アンモニウムなど）その他が用いられる。さ
らにナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コ
バルト、ニツケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ
酸などの塩類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸
の塩類が適宜用いられる。その他、アミノ酸
（例、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニ
ン、リジン、メチオニン、プロリンなど）、ペプ
チド（例、ジペプチド、トリペプチドなど）、ビ
タミン類（例、B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃな
ど）、核酸類（例、プリン、ピリミジン、その誘
導体など）等を含有させてもよい。もちろん培地
のPHを調節する目的で無機または有機の酸、アル
カリ類、緩衝剤等を加え、あるいは消泡の目的で
油脂類、表面活性剤等の適量を添加してもさしつ
かえない。 培養の手段は静置培養でも振盪培養あるいは通
気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。大量の処
理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが望
ましいことはいうまでもない。培養の条件は培地
の状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によつ
て一定しないのは当然であるが、それらは通常20
℃〜32℃の温度で、初発PHを中性付近に選択する
のがよい。とりわけ培養中期の温度は、25℃〜28
℃、また初発PHは6.5〜7.5の条件が望ましい。培
養期間も前記の諸条件により一定しないが、所望
の抗生物質濃度が最大となるまで培養するのがよ
い。これに要する時間は液体培地を用いる振盪培
養または通気撹拌培養の場合は通常72〜192時間
程度である。 このようにしてＣ−15003PHM生産菌が培養さ
れた培養物中に新規物質Ｃ−15003PHMが生産蓄
積され、これらは液および菌体抽出液のいずれ
にも含有される。 培養物中に生産されたＣ−15003PHMを採取す
るには本物質群が中性脂溶性であるため、かゝる
微生物代謝物を採取するために通常用いられる分
離精製の方法が適宜利用される。たとえば不純物
との溶解度の差を利用する手段、活性炭、マクロ
ポーラス非イオン系樹脂、シリカゲル、アルミナ
等各種の吸着剤の吸着親和力の差を利用する手
段、イオン交換樹脂による不純物の除去手段のい
ずれもがそれぞれ単独で、また組合せて、あるい
は反覆して利用される。前記のように、Ｃ−
15003PHMは培養液と菌体の双方に含まれてい
るので、これら吸着剤を用いる場合培養液では
直接あるいは溶媒抽出後、菌体では溶媒抽出後吸
着剤に吸着させ分離精製する。溶媒で抽出する場
合には、(1)菌体を分離しない全培養物から溶媒抽
出するか、あるいは(2)過または遠心分離などで
分離した菌体および培養液のそれぞれから溶媒
抽出する等いずれの方法でも使用しうる。液と
菌体とを個別に抽出する場合には、以下の方法で
実施するのが有利である。 液からの抽出に適当な溶媒としては水と混じ
らない有機溶媒、たとえば酢酸エチル、酢酸アミ
ルなどの脂肪酸エステル、ブタノールなどのアル
コール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が用
いられる。抽出は中性附近で行なわれ、好ましく
はPH７に調整された培養液から酢酸エチルを用
いて行なわれる。抽出液を水洗後減圧下に濃縮
し、石油エーテル、ｎ−ヘキサンのような非極性
溶媒を加えて有効成分を含む粗物質(i)を採取す
る。この中にはTLC上でＣ−15003PHM以外の多
数のスポツトが認められるため、段階的につぎの
精製工程が利用される。すなわち、通常用いられ
る精製法として種々の吸着クロマトグラフイーが
有効であり、吸着剤としては、一般に使用される
担体、たとえばシリカゲル、アルミナ、マクロポ
ーラス非イオン系吸着樹脂等が使用できるが、粗
物質(i)よりの精製にはシリカゲルが最も有効に利
用され、非極性溶媒、たとえば石油エーテル、ｎ
−ヘキサンから展開をはじめ、酢酸エチル、アセ
トン、エタノール、メタノールのような極性溶媒
を添加することによりＣ−15003PHMの溶出を行
う。その１例を示すとシリカゲル（西独メルク
0.05〜0.2mm）を担体とし、ｎ−ヘキサン、酢酸
エチルの混合比を順次増加しながらカラムクロマ
トグラフイーを行い、溶出液をTLCでしらべて
Ｃ−15003PHMを含有するフラクシヨンを集め、
減圧濃縮して石油エーテルまたはｎ−ヘキサンを
加え粗物質(ii)を得る。この中にはまだ、他の不純
物を含むため、つぎの精製を行う。たとえば溶媒
系をかえた第２のシリカゲルカラムにより精製す
る。この場合の展開溶媒には、ジクロルメタン、
クロロホルムのような含ハロゲン炭化水素類から
展開をはじめ、エタノール、メタノールのような
アルコール類、アセトン、メチルエチルケトンの
ようなケトン類等極性溶媒を添加することにより
Ｃ−15003PHMを分離採取する。第１、第２のシ
リカゲルカラムの溶媒系の組み合わせは、前後を
逆にしても可能であつて、その他通常用いられる
有機溶媒が適宜組み合わされる。 得られたＣ−15003PHMの画分を減圧濃縮し、
乾燥物に対して５〜８倍量の酢酸エチルを加え放
置するとＣ−15003PHMの結晶が析出する。この
結晶はさらに上記の吸着剤を利用して分離され
る。すなわち、シリカゲルまたはマクロポーラス
非イオン性吸着樹脂を用いて、それぞれ前述の溶
媒により分離溶出することが可能であり、たとえ
ばシリカゲルを用いるときは、ｎ−ヘキサン・酢
酸エチル系またはクロロホルム・メタノール系の
溶媒で展開すると、一般式（）においてＲの炭
素数の多い化合物から順に溶出されるので、それ
ぞれをTLCにより検出後、それぞれの成分を減
圧濃縮し、メタノール、酢酸エチルを加えてそれ
ぞれの結晶を得ることができる。またシリカゲル
を用いる調製的薄層クロマトグラフイーにより分
離することができ、それぞれの区分をかきとり、
かきとつたシリカゲルに水を加え酢酸エチルで抽
出し、減圧濃縮し、メタノール、酢酸エチルを加
えてそれぞれの結晶を得ることができる。後記の
実施例５で得られたＣ−15003PHMを60℃減圧下
に五酸化リン上で８時間乾燥後測定したそれらの
物理化学的性状は後述の通りである。 No.N−1231株の培養によりＣ−15003、Ｐ−
２、Ｐ−１、Ｐ−０を採取するには、Ｃ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０が中性脂溶性で
あるため、かゝる微生物代謝物を採取するために
通常用いられる分離精製の方法が適宜利用され
る。たとえば不純物との溶解度の差を利用する手
段、活性炭、マクロポーラス非イオン系樹脂、シ
リカゲル、アルミナ等各種の吸着剤の吸着親和力
の差を利用する手段、イオン交換樹脂による不純
物の除去手段のいずれもがそれぞれ単独で、また
組合せて、あるいは反覆して利用される。前記の
ようにＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０は培
養液と菌体の双方に含まれているので、これら
吸着剤を用いる場合培養液では直接あるいは溶
媒抽出後、菌体では溶媒抽出後吸着剤に吸着させ
分離精製する。溶媒で抽出する場合には、(1)菌体
を分離しない全培養物から溶媒抽出するか、ある
いは(2)過または遠心分離などで分離した菌体お
よび培養液のそれぞれから溶媒抽出する等いず
れの方法でも使用しうる。液と菌体とを個別に
抽出する場合には、以下の方法で実施するのが有
利である。 液からの抽出に適当な溶媒としては水と混じ
らない有機溶媒、たとえば酢酸エチル、酢酸アミ
ルなどの脂肪酸エステル、ブタノールなどのアル
コール類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素、メチルイソブチルケトンなどのケトン類が用
いられる。抽出は中性附近で行なわれ、好ましく
はPH７に調整された培養液から酢酸エチルを用
いて行なわれる。抽出液を水洗後減圧下に濃縮
し、石油エーテル、ｎ−ヘキサンのような非極性
溶媒を加えて有効成分を含む粗物質(i)を採取す
る。この中にはTLC上でＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ
−１、Ｐ−０以外の多数のスポツトが認められる
ため、段階的につぎの精製工程が利用される。す
なわち、通常用いられる精製法として種々の吸着
クロマトグラフイーが有効であり、吸着剤として
は、一般に使用される担体、たとえばシリカゲ
ル、アルミナ、マクロポーラス非イオン系吸着樹
脂等が使用できるが、粗物質(i)よりの精製にはシ
リカゲルが最も有効に利用され、非極性溶媒、た
とえば石油エーテル、ｎ−ヘキサンから展開をは
じめ、酢酸エチル、アセトン、エタノル、メタノ
ールのような極性溶媒を添加することによりＣ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０の溶出を行う。
その１例を示すとシリカゲル（西独メルク0.05〜
0.2mm）を担体とし、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル
の混合比を順次増加しながらカラムクロマトグラ
フイーを行い、溶出液をTLCでしらべてＣ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０を含有するフラ
クシヨンを集め、減圧濃縮して石油エーテルまた
はｎ−ヘキサンを加え粗物質(ii)を得る。この中に
はまだ、他の不純物を含むため、つぎの精製を行
う。たとえば溶媒系をかえた第２のシリカゲルカ
ラムにより製精する。この場合の展開溶媒には、
ジクロルメタン、クロロホルムのような含ハロゲ
ン炭化水素類から展開をはじめ、エタノール、メ
タノールのようなアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類等極性溶媒を添
加することにより、Ｃ−15003、Ｐ−２、Ｐ−
１、Ｐ−０を分離採取する。第１、第２のシリカ
ゲルカラムの溶媒系の組み合わせは、前後を逆に
しても可能であつて、その他通常用いられる有機
溶媒が適宜組み合わされる。 粗物質(ii)の製精手段としては、マクロポーラス
吸着性樹脂を用いるとき、Ｃ−15003、Ｐ−２、
Ｐ−１、Ｐ−０を溶出するには、低級アルコール
類、あるいは低級ケトン類、エステル類と水との
混合物を使用する。低級アルコール類としては、
たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなど、低級ケトン類としては、た
とえばアセトン、メチルエチルケトン、エステル
類としては、酢酸エチルなどが利用できる。その
一例を示すと60％メタノール水に粗物質(ii)をとか
し、ダイヤイオンHP−10（三菱化成）カラムに
通過させて吸着せしめ、70％メタノール水で洗浄
後90％メタノール水で溶出すると目的物Ｃ−
15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０が溶出される。 いずれの方法でも、得られたＣ−15003、Ｐ−
２、Ｐ−１、Ｐ−０の画分を減圧濃縮し、乾燥物
に対して５〜８倍量の酢酸エチルを加え放置する
とＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０の結晶が
析出する。この結晶中にはＰ−０、Ｐ−１、Ｐ−
２、Ｐ−３、Ｐ−3′、Ｐ−４が含有され、つぎに
これらはさらに上記の吸着剤を利用して分離され
る。すなわち、シリカゲルまたはマクロポーラス
非イオン性吸着樹脂を用いて、それぞれ前述の溶
媒により分離溶出することが可能であり、たとえ
ばシリカゲルを用いるときは、ｎ−ヘキサン、酢
酸エチル系またはクロロホルム、メタノール系の
溶媒で展開し、Ｐ−４、Ｐ−3′、Ｐ−３、Ｐ−
２、Ｐ−１、Ｐ−０の順序で溶出されるので、そ
れぞれTLCにより検出後、Ｐ−４、Ｐ−3′、Ｐ−
３、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−０区分を減圧濃縮し、
酢酸エチルを加えてそれぞれの結晶を得ることが
出来る。またマクロポーラス非イオン系吸着樹脂
を用いるときは、アルコール類、ケトン類、エス
テル類と水との混合比を変える傾斜溶出法、たと
えば５％食塩を含む60％メタノール水と95％メタ
ノール水とを用いた傾斜溶出法を用いると、Ｐ−
０、Ｐ−１、Ｐ−２、Ｐ−３、Ｐ−3′、Ｐ−４の
順序で溶出され、各区分をそれぞれTLCにより
検出後減圧濃縮し、酢酸エチルより結晶として単
離採取される。 後述の実施例５で得られたＣ−15003PHMの物
理化学的性状を以下に示す。 (a) PHM−４ C33H45ClN2O10＝665.193 融点：190〜192℃ 旋光度：〔α〕２４ Ｄ−149゜±10°（Ｃ＝0.23、エ
タノール） 紫外線吸収スペクトル：（メタノール） 232nｍ（ε 25400） 249nｍ（ε 23600） 280nｍ（ε 4160） 288nｍ（ε 4220） 赤外線吸収スペクトル：（KBr）（cm-1） 1740、1646、1582、1152、1112、1091、1040 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 664、603、568、501、486、466 薄層クロマトグラフイー：（メルクシリカゲル
ガラスプレート、0.25mm） (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.31 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.19 (b) PHM−３ C32H43ClN2O10＝651.167 融点：194〜192℃ 旋光度：〔α〕２４ Ｄ−148゜±10゜（Ｃ＝0.5、エ
タノール） 紫外線吸収スペクトル：（メタノール） 232nｍ（ε 25600） 249nｍ（ε 23700） 280nｍ（ε 4190） 288nｍ（ε 4250） 赤外線吸収スペクトル：（KBr）（cm-1） 1740、1644、1583、1152、1112、1092、1040 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 650、589、554、501、486、466 薄層クロマトグラフイー： (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.30 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.16 (c) PHM−２ C31H41ClN2O10＝637.141 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 636、575、540、501、486、466 薄層クロマトグラフイー： (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.29 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.13 (d) PHM−１ C30H39ClN2O10＝623.115 マススペクトル：（ｍ／ｅ） 622、561、526、501、486、466 薄層クロマトグラフイー： (a) 展開溶媒：クロロホルム・メタノール （９：１）Rf0.27 (b) 展開溶媒：水飽和酢酸エチル Rf0.09 上記した物理化学的性状からＣ−15003PHM
は、Ｃ−15003と類似の構造をもつことが容易に
類推される。Ｃ−15003PHM−４、PHM−３、
PHM−２、PHM−１のマススペクトルにおいて
ｍ／e501、486、466が共通マスナンバーとして認
められることから骨格部分は同じで、側鎖のエス
テル残基の異なる化合物であることがわかる。ま
たメイタンシノイドで特徴的に認められるフラグ
メントピークM+−ａ（ａ＝NHCO＋H2O）、M+
−（ａ＋ｂ）（ｂ＝Ｒ−COOH）はそれぞれ下記
【表】
のとおりであり、３位のエステル残基はPHM−
１ではacety1、PEM−２ではpropionyl、PHM−
３ではisobutyryl、PHM−４ではisovalerylと推
定された。また、Ｃ−15003PHM−３と対応する
Ｐ−３を比較するとＰ−３ではM+−a573、M+−
（ａ＋ｂ）485が認められ、PHM−３ではそれぞ
れ16マスユニツトが多いことからＰ−３の骨格部
分に１個の酸素が導入している化合物であること
が推定される。さらに核磁気共鳴スペクトルにつ
いて比較すると、Ｐ−３ではメチル基のシグナル
がδ0.84、1.21、1.71に認められるが、PHM−３
ではδ1.71のシグナルが消失していることから、
PHMはC14位のCH3基が−CH2−OH基に転換され
ている化合物であることが明らかにされた。
PHM−４、PHM−２、PHM−１についても同様
である。以上のデータからPHM−４、PHM−
３、PHM−２、PHM−１の推定構造式は第１図
に示される。 Ｃ−15003PHMはいずれも新規物質であり、抗
限虫作用、抗腫瘍作用を有する。また、これら
は、有用な誘導体の原料として用いられる。 Ｃ−15003PHMの抗微生物活性： トリプテイカーゼ・ソイ寒天培地（Balti−
more Biologicals社（米国）製）を検定培地とし
て、以下に示す微生物に対する発育阻止能をペー
パー・デイスク法で検した。すなわち、下記微生
物含菌平板培地上でPHM−３およびPHM−４の
300μｇ／mlの溶液の0.02mlをペーパー・デイス
ク（東洋製作所、薄型、直径８mm）に含ませたも
のにより生育阻止能を検した。その結果、下記微
生物に対しては活性を示さなかつた。 エシエリヒア・コリ、プロテウス・ブルガリ
ス、プロテウス・ミラビリス、シユウドモナス・
アエルギノサ、スタフイロコツクス・アウレウ
ス、バチルス・ズブチリス、バチルス・セレウ
ス、クレブジエラ・ニユウモニエ、セラチア・マ
ルセスセンス、ミコバクテリウム・アビウム。 また、テトラヒメナ・ピリホルミス（Tetra−
hymena pyriformis）Ｗ株を試験微生物とし、検
定培地〔プロテオース・ペプトン（デイフコ社
製）20ｇ、酵母エキス１ｇ、グルコース２ｇ、蒸
留水1000ml、１モル燐酸緩衝液PH7.0、10ml〕を
用い、28℃、44時間ないし48時間培養して、液体
稀釈検定法により該抗生物質の該微生物発育阻止
能を検した。その結果、PHM−３は40μｇ／
ml、PHM−４は40μｇ／mlで該微生物の発育を
阻止することを認めた。 このように、Ｃ−15003PHMは、抗原虫剤とし
て用いることができる。Ｃ−15003PHMを抗原虫
剤として使用するには、たとえば土壌、活性汚泥
または動物体液などの細菌生態を検する際の試薬
として有利に使用し得る。すなわち、土壌から有
用な細菌類を分離する場合、または癈水処理に用
いられている活性汚泥法の運転、解析に原虫以外
の細菌類の作用を検する場合、試料中に生存する
原虫を発育させず、細菌生態を選択的に発育させ
ることが出来る。具体的には被検試料を液体また
は固体培地に添加し、その培地１ml当りにＣ−
15003PHM 500ないし2000μｇ／mlの10％メタノ
ール含有水溶液を0.1ml添加し、培養する。 Ｃ−15003PHMの毒性は低い。 さらに、Ｃ−15003PHMは、有用な医薬の合成
中間体として用いることもできる。 たとえば、PHM−３に無水酢酸などのアシル
化剤を作用させてシアル化することにより、14位
の−CH2OHがアシル化された化合物が得られ
る。この14位の−CH2OHがアシル化された化合
物、たとえばPHM−３の14位の−CH2OHがアセ
テート化された化合物〔以下、「PHM−３−アセ
テート」と称することもある。〕は、顕著な抗原
虫作用、抗腫瘍作用を有する。 トリプテイカーゼ・ソイ寒天培地（Balti−
more Biologicals社（米国）製）を検定培地とし
て、以下に示す微生物に対する発育阻止能をペー
パー・デイスク法で検した。すなわち、下記微生
物含菌平板培地上でPHM−３−アセテート300μ
ｇ／mlの溶液の0.02mlをペーパー・デイスク（東
洋製作所、薄型、直径８mm）に含ませたものによ
り生育阻止能を検した。その結果、下記微生物に
対しては活性を示さなかつた。 エシエリヒア・コリ、プロテウス・ブルガリ
ス、プロテウス・ミラビリス、シユウドモナス・
アエルギノサ、スタフイロコツクス・アウレウ
ス、バチルス・ズブチリス、バチルス・セレウ
ス、クレブジエラ・ニユウモニエ、セラチア・マ
ルセスセンス、ミコバクテリウム・アビウム。 また、テトラヒメナ・ピリホルミス（Tetra−
hymena pyriformis）Ｗ株を試験微生物とし、検
定培地〔プロテオース・ペプトン（デイフコ社
製）20ｇ、酵母エキス１ｇ、グルコース２ｇ、蒸
留水1000ml、１モル燐酸緩衝液PH7.0、10ml〕を
用い、28℃、44時間ないし48時間培養して、液体
稀釈検定法により該抗生物質の該微生物発育阻止
能を検した。その結果、PHM−３−アセテート
は８μｇ／mlで微生物の発育を阻止することを認
めた。 このように、PHM−３−アセテートは、抗原
虫剤として用いることができる。PHM−３−ア
セテートを抗原虫剤として使用するには、たとえ
ば土壌、活性汚泥または動物体液などの細菌生態
を検する際の試薬として有利に使用し得る。すな
わち、土壌から有用な細菌類を分離する場合、ま
たは癈水処理に用いられている活性汚泥法の運
転、解析に原虫以外の細菌類の作用を検する場
合、試料中に生存する原虫を発育させず、細菌生
態を選択的に発育させることが出来る。具体的に
は被検試料を液体または固体培地に添加し、その
培地１ml当りにPHM−３−アセテート100ないし
400μｇ／mlの10％メタノール含有水溶液を0.1ml
添加し、培養する。 また、Ｃ−15003PHMおよびPHM−３−アセ
テートは腫瘍をもつ哺乳動物（例、マウスなど）
に対し延命効果を示すので、抗腫瘍剤としても有
用であると期待される。 ノカルデイアsp.No.N−1231は、培地に培養す
ることによりＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−
０を高力価に製造する生産菌として使用すること
ができる。 以下参考例、実施例をあげて、本発明をさらに
詳しく説明する。なお、パーセント（％）は、と
くにことわりのないかぎり、重量／容量パーセン
ト（Ｗ／Ｖ％）を表わす。 参考例 １ イーストエキストラクトーマルトエキストラク
ト斜面寒天培地に培養したＣ−14482B生産菌ノ
カルデイアsp.No.C−14482 IFO13887株（工業
技術院微生物工業技術研究所にFERM−
PNo.4779として、ATCCに31309として、それぞ
れ寄託されている。）を、200ml容三角フラスコ内
の、グルコース２％、可溶性デンプン３％、生大
豆粉１％、コーンステイープリカー１％、ポリペ
プトン0.5％、NaCl0.3％。CaCO30.5％、PH7.0を
含む40mlの種培地に接種し、28℃、48時間回転振
盪機上で培養し、種培養液を得た。得られた種培
養液の0.5mlを200ml容三角フラスコ内のデキスト
リン５％、コーンスチープリカー３％、ポリペプ
トン0.1％、CaCl21％、CaCO30.5％、PH7.0を含
む40mlの主培地に移植し、28℃、66時間回転振盪
機上で培養した。この培養液はエシエリヒア・コ
リＫ−12 IFO 3301およびプロテウス・ミラビリ
スIFO 3849を検定菌とし、Ｃ−14482B1を標準品
として寒天希釈法で検定すると10μｇ／mlの生産
力価を示した。 参考例 ２ 参考例１で得た種培養液の10mlを種培地500ml
を含む２容坂口フラスコに移植し、28℃、48時
間往復振盪機上で培養した。この培養液の１を
種培地100を含む200ステンレス・スチールタ
ンクに接種し、28℃、通気100／分、撹拌200回
転／分で48時間培養し、種培養液を得た。得られ
た種培養液を、移植率10％で参考例１に示した主
培地1500を含む2000容ステンレス・スチール
タンクに移植し28℃、通気1000／分、撹拌150
回転／分（1/3DT）内圧１Kg／cm2の条件で90時間
培養した。得られた培養液は、参考例１の検定法
で５μｇ／mlの生産力価を示した。 参考例 ３ 参考例２で得られた培養液1160を希硫酸でPH
5.0とし、ハイフロスーパーセル（ジヨンズ・マ
ンビル社、米国）35Kgを加えて過して得られた
培養液1180をPH6.0としてダイヤイオンHP−
10（三菱化成社、日本）100のカラムに通し、
300の水で洗つた後、80％MeOH水400で溶出
する。 溶出液をPH4.5とし減圧濃縮してメタノールを
留去後、濃縮液60をPH8.0として、iso−ブタノ
ール20で３回抽出する。抽出iso−ブタノール
層を合わせて、Ｎ／200−塩酸35で２回転溶
し、水層を合わせて、PH4.5で減圧下に濃縮して
iso−ブタノールを留去し、残る水溶液40のPH
を6.0としてダイヤイオンHP−10のカラム25に
吸着させる。 カラムを水75で洗つた後、80％メタノール水
100で溶出し、溶出液のPHを4.5として減圧濃縮
する。濃縮液２のPHを8.0とし、クロロホルム
0.7で５回抽出する。抽出液を合併し４迄減
圧濃縮した後、Ｎ／50−塩酸0.5で２回転溶す
る。塩酸水層１のPHを8.0とし、再びクロロホ
ルム２で５回抽出し、クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、低温で減圧濃縮すると粗
物質(i)7.7ｇが得られた。 粗物質7.7ｇをMeOH13mlに溶解し、0.1N−塩
酸80ml及び水160mlを加えて撹拌後、過し、
液に水を加え、更にPHを6.0に調整した後、アン
バーライトXAD−２（ローム・アンド・ハース
社製、米国）のカラム500mlに通す。カラムを５
％メタノール水1.5で展開し、最初に溶出され
る活性区分700mlをPH8.0としてCHCl3300mlで５
回抽出し抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮して析出する結晶性物質を取し、乾燥
するとＣ−14482B1の粗結晶849mgが得られた。
このうち700mgをアセトン−ｎ−ヘキサンから再
結晶するとＣ−14482B1の精結晶360mgが得られ
た。又、その母液からも更に60mgのＣ−14482B1
の結晶が回収された。 前記Ｃ−14482B1の粗結晶の母液からは、Ｃ−
14482B1、B2、B3等の活性物質を含む混合物1.6ｇ
が回収された。 一方、最初のHP−10のカラムから溶出された
活性区分400の濃縮液60をiso−ブタノールで
抽出した残りの水層50を更に濃縮してiso−ブ
タノールを留去後、アンバーライトIRC−50（Ｈ
型）10のカラムに通し、水洗後0.2N−塩酸120
で溶出する。 溶出液をPH6.0としてダイヤイオンHP−10のカ
ラム25に吸着させ、水75で洗浄後、80％
MeOH水100で溶出し、溶出液をPH4.5として減
圧濃縮し1.6とする。濃縮液をPH8.0とし、クロ
ロホルム0.8で５回抽出し、抽出液を合併して
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮すると、Ｃ−
14482B1を含む粗物質(ii)2.5ｇが得られた。 この粗物質(ii)からも先と同様に、アンバーライ
トXAD−２のカラムで精製することによりＣ−
14482B1の結晶とＣ−14482B1、B2、B3を含む混
合物が得られる。 次に、Ｃ−14482B2については前記粗物質(i)か
ら得られたＣ−14482B1の精結晶の母液を濃縮、
乾固し残渣をCHCl3少量で抽出し、可溶部を再び
濃縮乾固する。得られたＣ−14482B1、B2を含む
混合物を低温でシリカゲル（西独メルク社、
HF254）の薄層クロマトグラフイー（溶媒系；酢
酸エチル−メタノール（３：２））に付し、Ｃ−
14482B2に相当する区分をかき取り、エタノール
抽出する。抽出液を濃縮後、10℃以下で
Sephadex LH−20（スウエーデン、フアルマシ
ア社）のカラムクロマトグラフイーに付し、エタ
ノールで展開し、Ｃ−14482B2相当区分を集めて
濃縮すれば、Ｃ−14482B2の精製品10mgが得られ
た。 又、Ｃ−14482B1粗結晶の母液区分1.6ｇについ
ても、シリカゲル（西独メルク社、HF254）の薄
層クロマトグラフイーをクロロホルム−メタノー
ル（９：１）及び酢酸エチル−メタノール（３：
２）で繰返し行なつた後、Seph−adex LH−20
（フアルマシア社、スウエーデン）のカラムクロ
マトグラフイーに付すとＣ−14482B2及びB3精製
品各々10mg及び４mgが得られた。 上記の参考例１〜４で得られたＣ−14482B1の
結晶（アセトン−ヘキサンから結晶化したもの）
及びＣ−14482B2、B3の諸性質は次の通りであ
る。 (a) Ｃ−14482B1： () 元素分析値（％）（アセトン−ヘキサン
から結晶化し、室温で30時間以上減圧乾燥し
たもの）： Ｃ 55.61±1.0 Ｈ 6.31±0.5 Ｎ 13.64±1.0 () 融点：300℃以上 () 比旋光度： 測定不能（エタノール中） () 紫外及び可視部吸収スペクトル： λＭｅＯＨ ｎａｘ（Ｅ１％１ｃｎ）213±3nｍ（592±60
） λＭｅＯＨ ｎａｘ（Ｅ１％１ｃｎ）283±3nｍ（227±25
） λＭｅＯＨ ｎａｘ（Ｅ１％１ｃｎ）496±3nｍ（50.1±1
0） () 赤外部吸収スペクトル（KBr） 主要ピーク（cm-1）： 3580、3420、3175、2950、2900、2840、
1685、1650、1610、1455、1395、1345、
1330、1250、1230、1175、1110、1075、
1025、1000、965、940、915、855、825、
780、760 () 溶解性： 不溶：ヘキサン、石油エーテル 僅溶：酢酸エチル、クロロホルム、メチレンク
ロリド、ジエチルエーテル、水。 可溶：エタノール。 易溶：メタノール、ジメチルスルホキシド。 () 呈色反応： 陰性：ニンヒドリン、坂口反応。 陽性：ドラーゲンドルフ、バートン反応（徐々
に青色となる）、過マンガン酸カリウム試薬
を脱色。 () 酸性、中性、塩基性の区別： 弱塩基性 () 色： 暗赤色ないし赤暗色。 () 安定性： 80℃１時間加熱でPH３、４、５ではやゝ不安
定、PH６でかなり不安定、PH７、８では不安
定。 (XI) 薄層クロマトグラフイー；シリカゲル
（スポツトフイルムｆ、東京化成製）： (1) クロロホルム−メタノール（９：１）、
Rf0.37 (2) 酢酸エチル−メタノール（１：１）、
Rf0.31 (b) Ｃ−14482B2； () 元素分析値（％）（室温で30時間以上減
圧乾燥したもの）： Ｃ 57.40±1.0 Ｈ 6.51±0.5 Ｎ 13.44±1.0 () 融点：300℃以上 () 紫外及び可視部吸収スペクトル： λＭｅＯＨ ｎａｘ2145±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ555±60） λＭｅＯＨ ｎａｘ283±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ207±25） λＭｅＯＨ ｎａｘ499±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ55.8±10） () 赤外部吸収スペクトル（KBr） 主要ピーク（cm-1）： 3430、2940、2890、1680、1650、1625、
1590、1480、1450、1390、1340、1250、
1175、1110、1075、1055、1025、995、960、
940、905、855、825 () 溶解性： 不溶：ヘキサン、石油エーテル。 僅溶：酢酸エチル、ジエチルエーテル、水。 可溶：エタノール、クロロホルム。 易溶：メタノール、ジメチルスルホキシド。 () 呈色反応： 陰性：ニンヒドリン、坂口反応、 陽性：ドラーゲンドルフ、バートン反応（徐々
に青色となる）、 過マンガン酸カリウム試薬を脱色。 () 酸性、中性、塩基性の区別： 弱塩基性 () 色： 暗赤色ないし赤褐色 () 薄層クロマトグラフイー；シリカゲル
（スポツトフイルムｆ、東京化成製）： (1) クロロホルム−メタノール（９：１）、
Rf0.43 (2) 酢酸エチル−メタノール（１：１）、
Rf0.23 (c) Ｃ−14482B3； () 元素分析値（％）： （室温で30時間以上減圧乾燥したもの）： Ｃ 58.74±1.0 Ｈ 6.64±0.5 Ｎ 14.31±1.0 () 融点：300℃以上 () 紫外及び可視部吸収スペクトル： λＭｅＯＨ ｎａｘ214±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ620±60） λＭｅＯＨ ｎａｘ283±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ251±25） λＭｅＯＨ ｎａｘ492±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ55.6±10） () 赤外部吸収スペククトル（KBr） 主要ピーク（cm-1）： 3430、2940、2890、1680、1650、1630、
1595、1450、1390、1340、1320、1250、
1175、1105、1075、1020、995、935、905、
825 () 溶解性： 不溶：ヘキサン、石油エーテル。 僅溶：酢酸エチル、ジエチルエーテル、水。 可溶：エタノール、クロロホルム。 易溶：メタノール、ジメチルスルホキシド。 () 呈色反応： 陰性：ニンヒドリン、坂口反応。 陽性：ドラーゲンドルフ、バートン反応（徐々
に青色となる）、過マンガン酸カリウム試薬
を脱色。 () 酸性、中性、塩基性の区別： 弱塩基性 () 色： 暗赤色ないし赤褐色。 () 薄層クロマトグラフイー；シリカゲル
（スポツトフイルムｆ、東京化成製）： (1) クロロホルム−メタノール（９：１）、
Rf0.20 (2) 酢酸エチル−メタノール（１：１）、
Rf0.18 実施例 １ イーストエキストラクト・マルトエキストラク
ト斜面寒天培地に培養したノカルデイアsp.No.N
−1231（IFO 13963；FERM BP295；
ATCC31565）を、200ml容三角フラスコ内の、グ
ルコース２％、可溶性デンプン３％、生大豆粉１
％、コーンステイープリカー１％、ポリペプトン
0.5％、NaCl0.3％、CaCO30.5％、PH7.0を含む40
mlの種培地に接種し、28℃、48時間回転振盪機上
で培養し、種培養液を得た。得られた種培養液の
0.5mlを200ml容三角フラスコ内の、デキストリン
５％、コーンスチープリカー３％、ポリペプトン
0.1％、CaCO30.5％、PH7.0を含む40mlの主培地
に移植し、28℃、90時間、回転振盪機上で倍養し
た。この培養液に等量のメタノールを加えて良く
撹拌した後この液をテトラヒメナ・ピリホルミス
Ｗを検定菌とし、Ｐ−３を標準品として液体希釈
法で検定するとＣ−15003を含む総力価として100
μｇ／mlの生産性を示した。 実施例 ２ 実施例１で得られた種培養液の10mlを種培地
500mlを含む２容坂口フラスコに移植し、28
℃、48時間往復振盪機上で培養した。この培養液
1000mlを種培地100を含む200容ステンレス・
スチールタンクに移植し、28℃、通気100／
分、撹拌200回転／分（1/3DT）、内圧１Kg／cm2の
条件で48時間倍養して種培養液を得た。得られた
種培養液を移植率５％で実施例１に示したものと
同様の主培地100を含む200容ステンレス・ス
チールタンクに移植し、28℃、通気100／分、
撹拌170回転／分（1/3DT）、内圧１Kg／cm2の条件
で90時間培養した。得られた培養液は実施例１と
同様の検定法でＣ−15003を含む総力価として70
μｇ／mlの生産性を示した。 実施例 ３ 実施例２で得られた培養液100にハイフロス
ーパーセル（米国、ジヨンズマンヴイル・プロダ
クト社）４Kgと酢酸エチル200を加えてよく撹
拌する。混合物を加圧式過機で過し放置後水
層をすてると酢酸エチル層180が得られた。酢
酸エチル層をＭ／５炭酸ナトリウム水40で洗
い、水洗後200mlまで減圧濃縮し石油エーテルを
加え、析出する沈澱を取すると粗物質(i)が18ｇ
得られた。 実施例 ４ 実施例１、２、３の方法で、10回分を集めて得
られた粗物質(i)（172ｇ）にクロロホルム300mlを
加えかきまぜ、不溶物を取し、液にシリカゲ
ル（西独、メルク社、0.063〜0.2mm）50ｇを加え
てかきまぜた後、クロロホルムを減圧下に留去し
あらかじめ用意したシリカゲルカラム（２）の
上端におきクロロホルム２、クロロホルム・メ
タノール（50：１）２、、（25：１）４、
（９：１）４を流し溶出液を500ml宛分画する。
各フラクシヨンの１ml宛を濃縮乾固し、0.1mlの
クロロホルムを加え、シリカゲルガラスプレート
（西独、メルク社、キーゼルゲル60F254、0.25mm
20×20）の下端から2.5cmの位置にスポツトし、
展開溶媒、クロロホルム・メタノール（９：１）
で約17cm展開する。展開後紫外線（2537Å）下で
吸収像をしらべRf0.27〜0.32附近に吸収のあるフ
ラクシヨンNo.20〜23を集め約20mlまで減圧濃縮
する。濃縮液に石油エーテル150mlを加え粗物質
(ii)3.1ｇを得た。 実施例 ５ 実施例４で得た粗物質(ii)３ｇにクロロロホルム
30mlを加えかきまぜ、不溶物を取し、液にシ
リカゲル（西独、メルク社、前述）８ｇを加えて
かきまぜた後、クロロホルムを減圧下に留去しあ
らかじめ用意したシリカゲルカラム（200ml）の
上端におき水飽和酢酸エチル２、水飽和酢酸エ
チル・水（10：１）１を流し溶出液を20ml宛分
画する。各フラクシヨンをシリカゲルガラスプレ
ート（西独、メルク社、前述）にスポツトし、展
開溶媒、水飽和酢酸エチルで展開後、紫外線下で
吸収像をしらべ、Rf0.09〜0.19附近に吸収のある
フラクシヨンNo.112〜146を集め濃縮乾固する。
残渣を少量のメタノールと酢酸エチルに溶解し石
油エーテルを加え、PHM−４、PHM−３、PHM
−２、PHM−１を含む粉末62mgが得られた。得
られた粉末60mgをクロロホルム１mlに溶解し、シ
リカゲルガラスプレート（西独、メルク社、前
述）20枚の下端より2.5cmの位置に直線状に塗布
し水飽和酢酸エチルで展開する。約17cm展開後、
Rf0.19（PHM−４）、Rf0.16（PHM−３）、
Rf0.13（PHM−２）、Rf0.09（PHM−１）の吸収
像をそれぞれかきとり、少量の水を加えクロロホ
ルムで３回別々に抽出し、得られた抽出クロロホ
ルム層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥減圧濃
縮乾固する。残渣に少量のメタノールと酢酸エチ
ルを加えて放置するとRf値0.19の吸収像から
PHM−４ 11mg、Rf値0.16の吸収像からPHM−
３ 26mg、Rf値0.13の吸収像からPHM−２ ３
mg、Rf値0.09の吸収像からPHM−１ １mgの結
晶が得られた。 実施例 ６ 実施例４のシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにおいて分画したフラクシヨンのうち、シリカ
ゲル薄層でRf0.50〜0.58附近に吸収のあるフラク
シヨンNo.13〜15（フラクシヨンＡ）、Rf0.48−
0.50附近に吸収のあるフラクシヨンNo.16−17
（フラクシヨンＢ）、Rf0.33−0.38附近に吸収のあ
るフラクシヨンNo.18（フラクシヨンＣ）をそれ
ぞれあつめ減圧濃縮乾固する。フラクシヨンＡの
残渣に酢酸エチル150ml、フラクシヨンＢの残渣
に酢酸エチル20mlを加えて加温し不溶物を取し
た後、それぞれの液を室温に放置すると、フラ
クシヨンＡからはＰ−４、Ｐ−3′、Ｐ−３、Ｐ−
２を含んだ粗結晶が61ｇ、フラクシヨンＢからは
Ｐ−３、Ｐ−２、Ｐ−１を含んだ粗結晶3.3ｇが
得られた。またフラクシヨンＣの残渣に酢酸エチ
ル50mlを加え不溶物を取し、液を５mlまで減
圧濃縮し、石油エーテル50mlを加えるとＰ−１と
Ｐ−０を含んだ粗粉末1.8ｇが得られた。 実施例 ７ 実施例６で得られたフラクシヨンＡからの粗結
晶61ｇをクロロホルム300mlに溶解し、シリカゲ
ル（前述）100ｇを加えてよくかきまぜたのち、
クロロホルムを減圧で留去する。あらかじめ用意
したシリカゲルカラム２の上端におき、ｎ−ヘ
キサン・酢酸エチル（１：４）の水飽和液２、
ｎ−ヘキサン・酢酸エチル（１：５）の水飽和液
３、ｎ−ヘキサン・酢酸エチル（１：７）の水
飽和液２、水飽和酢酸エチル３を流す。溶出
液を100mlずつ分画し、各フラクシヨンをシリカ
ゲルガラスプレート（前述）にスポツトし、水飽
和酢酸エチルで展開後、紫外線下で吸収像をしら
べ、単一のスポツトを示すフラクシヨンを集め減
圧下で濃縮乾固する。それぞれの残渣に酢酸エチ
ルを残渣の４〜５倍（Ｖ／Ｗ）加温して溶解する
と以下の結果がえられた。 Rf0.49、Ｐ−４（15.6ｇ） Rf0.42、Ｐ−３（12.8ｇ） Rf0.38、Ｐ−２（6.92ｇ） Rf0.34、Ｐ−１（0.56ｇ） 他にＰ−３、Ｐ−２の結晶18.7ｇが得られた。 またRf0.45附近に吸収像が認められるフラクシ
ヨンを集めて減圧濃縮乾固し、酢酸エチルで結晶
化するとＰ−４、Ｐ−3′を含む結晶（124mg）が
得られた。Ｐ−４、Ｐ−3′の混合結晶63mgをクロ
ロホルム２mlに溶かし、シリカゲルガラスプレー
ト（前述）30枚の下端より2.5cmの位置に直線状
に塗布し、水飽和酢酸エチルで展開する。Rf値
0.45の吸収像をかきとり、少量の水を含む酢酸エ
チルで２回抽出し、抽出酢酸エチルを水洗後無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して放置する
とＰ−3′の結晶が得られた（52mg）。 実施例 ８ 実施例６で得られたフラクシヨンＢからの粗結
晶3.3ｇを実施例７と同じ方法で処理し、以下の
結晶が得られた。 Rf0.42、Ｐ−３（840mg） Rf0.38、Ｐ−２（276mg） Rf0.34、Ｐ−１（126mg） 得られたＰ−３、Ｐ−２、Ｐ−１の物理化学的
性状は実施例７で得られたＰ−３、Ｐ−２、Ｐ−
１のそれらと一致した。 実施例 ９ 実施例６で得られたフラクシヨンＣからの粗粉
末1.8ｇを実施例７と同じ方法で処理し、以下の
結晶が得られた。 Rf0.34、Ｐ−１（36mg） Rf0.23、Ｐ−０（98mg） 得られたＰ−１の性状は実施例７で得られたＰ
−１の性状と一致した。 実施例７、９で得られたＰ−０、Ｐ−１、Ｐ−
２、Ｐ−３、Ｐ−3′、Ｐ−４の物理的化学的性状
を以下の第４表、第５表に示す。これらの性状は
テトラヘドロン（Tetrahedron）35巻、1079頁、
ネイチヤー（Nature）vol.270、p.721（1977）に
記載されているそれらと良く一致した。
１ではacety1、PEM−２ではpropionyl、PHM−
３ではisobutyryl、PHM−４ではisovalerylと推
定された。また、Ｃ−15003PHM−３と対応する
Ｐ−３を比較するとＰ−３ではM+−a573、M+−
（ａ＋ｂ）485が認められ、PHM−３ではそれぞ
れ16マスユニツトが多いことからＰ−３の骨格部
分に１個の酸素が導入している化合物であること
が推定される。さらに核磁気共鳴スペクトルにつ
いて比較すると、Ｐ−３ではメチル基のシグナル
がδ0.84、1.21、1.71に認められるが、PHM−３
ではδ1.71のシグナルが消失していることから、
PHMはC14位のCH3基が−CH2−OH基に転換され
ている化合物であることが明らかにされた。
PHM−４、PHM−２、PHM−１についても同様
である。以上のデータからPHM−４、PHM−
３、PHM−２、PHM−１の推定構造式は第１図
に示される。 Ｃ−15003PHMはいずれも新規物質であり、抗
限虫作用、抗腫瘍作用を有する。また、これら
は、有用な誘導体の原料として用いられる。 Ｃ−15003PHMの抗微生物活性： トリプテイカーゼ・ソイ寒天培地（Balti−
more Biologicals社（米国）製）を検定培地とし
て、以下に示す微生物に対する発育阻止能をペー
パー・デイスク法で検した。すなわち、下記微生
物含菌平板培地上でPHM−３およびPHM−４の
300μｇ／mlの溶液の0.02mlをペーパー・デイス
ク（東洋製作所、薄型、直径８mm）に含ませたも
のにより生育阻止能を検した。その結果、下記微
生物に対しては活性を示さなかつた。 エシエリヒア・コリ、プロテウス・ブルガリ
ス、プロテウス・ミラビリス、シユウドモナス・
アエルギノサ、スタフイロコツクス・アウレウ
ス、バチルス・ズブチリス、バチルス・セレウ
ス、クレブジエラ・ニユウモニエ、セラチア・マ
ルセスセンス、ミコバクテリウム・アビウム。 また、テトラヒメナ・ピリホルミス（Tetra−
hymena pyriformis）Ｗ株を試験微生物とし、検
定培地〔プロテオース・ペプトン（デイフコ社
製）20ｇ、酵母エキス１ｇ、グルコース２ｇ、蒸
留水1000ml、１モル燐酸緩衝液PH7.0、10ml〕を
用い、28℃、44時間ないし48時間培養して、液体
稀釈検定法により該抗生物質の該微生物発育阻止
能を検した。その結果、PHM−３は40μｇ／
ml、PHM−４は40μｇ／mlで該微生物の発育を
阻止することを認めた。 このように、Ｃ−15003PHMは、抗原虫剤とし
て用いることができる。Ｃ−15003PHMを抗原虫
剤として使用するには、たとえば土壌、活性汚泥
または動物体液などの細菌生態を検する際の試薬
として有利に使用し得る。すなわち、土壌から有
用な細菌類を分離する場合、または癈水処理に用
いられている活性汚泥法の運転、解析に原虫以外
の細菌類の作用を検する場合、試料中に生存する
原虫を発育させず、細菌生態を選択的に発育させ
ることが出来る。具体的には被検試料を液体また
は固体培地に添加し、その培地１ml当りにＣ−
15003PHM 500ないし2000μｇ／mlの10％メタノ
ール含有水溶液を0.1ml添加し、培養する。 Ｃ−15003PHMの毒性は低い。 さらに、Ｃ−15003PHMは、有用な医薬の合成
中間体として用いることもできる。 たとえば、PHM−３に無水酢酸などのアシル
化剤を作用させてシアル化することにより、14位
の−CH2OHがアシル化された化合物が得られ
る。この14位の−CH2OHがアシル化された化合
物、たとえばPHM−３の14位の−CH2OHがアセ
テート化された化合物〔以下、「PHM−３−アセ
テート」と称することもある。〕は、顕著な抗原
虫作用、抗腫瘍作用を有する。 トリプテイカーゼ・ソイ寒天培地（Balti−
more Biologicals社（米国）製）を検定培地とし
て、以下に示す微生物に対する発育阻止能をペー
パー・デイスク法で検した。すなわち、下記微生
物含菌平板培地上でPHM−３−アセテート300μ
ｇ／mlの溶液の0.02mlをペーパー・デイスク（東
洋製作所、薄型、直径８mm）に含ませたものによ
り生育阻止能を検した。その結果、下記微生物に
対しては活性を示さなかつた。 エシエリヒア・コリ、プロテウス・ブルガリ
ス、プロテウス・ミラビリス、シユウドモナス・
アエルギノサ、スタフイロコツクス・アウレウ
ス、バチルス・ズブチリス、バチルス・セレウ
ス、クレブジエラ・ニユウモニエ、セラチア・マ
ルセスセンス、ミコバクテリウム・アビウム。 また、テトラヒメナ・ピリホルミス（Tetra−
hymena pyriformis）Ｗ株を試験微生物とし、検
定培地〔プロテオース・ペプトン（デイフコ社
製）20ｇ、酵母エキス１ｇ、グルコース２ｇ、蒸
留水1000ml、１モル燐酸緩衝液PH7.0、10ml〕を
用い、28℃、44時間ないし48時間培養して、液体
稀釈検定法により該抗生物質の該微生物発育阻止
能を検した。その結果、PHM−３−アセテート
は８μｇ／mlで微生物の発育を阻止することを認
めた。 このように、PHM−３−アセテートは、抗原
虫剤として用いることができる。PHM−３−ア
セテートを抗原虫剤として使用するには、たとえ
ば土壌、活性汚泥または動物体液などの細菌生態
を検する際の試薬として有利に使用し得る。すな
わち、土壌から有用な細菌類を分離する場合、ま
たは癈水処理に用いられている活性汚泥法の運
転、解析に原虫以外の細菌類の作用を検する場
合、試料中に生存する原虫を発育させず、細菌生
態を選択的に発育させることが出来る。具体的に
は被検試料を液体または固体培地に添加し、その
培地１ml当りにPHM−３−アセテート100ないし
400μｇ／mlの10％メタノール含有水溶液を0.1ml
添加し、培養する。 また、Ｃ−15003PHMおよびPHM−３−アセ
テートは腫瘍をもつ哺乳動物（例、マウスなど）
に対し延命効果を示すので、抗腫瘍剤としても有
用であると期待される。 ノカルデイアsp.No.N−1231は、培地に培養す
ることによりＣ−15003、Ｐ−２、Ｐ−１、Ｐ−
０を高力価に製造する生産菌として使用すること
ができる。 以下参考例、実施例をあげて、本発明をさらに
詳しく説明する。なお、パーセント（％）は、と
くにことわりのないかぎり、重量／容量パーセン
ト（Ｗ／Ｖ％）を表わす。 参考例 １ イーストエキストラクトーマルトエキストラク
ト斜面寒天培地に培養したＣ−14482B生産菌ノ
カルデイアsp.No.C−14482 IFO13887株（工業
技術院微生物工業技術研究所にFERM−
PNo.4779として、ATCCに31309として、それぞ
れ寄託されている。）を、200ml容三角フラスコ内
の、グルコース２％、可溶性デンプン３％、生大
豆粉１％、コーンステイープリカー１％、ポリペ
プトン0.5％、NaCl0.3％。CaCO30.5％、PH7.0を
含む40mlの種培地に接種し、28℃、48時間回転振
盪機上で培養し、種培養液を得た。得られた種培
養液の0.5mlを200ml容三角フラスコ内のデキスト
リン５％、コーンスチープリカー３％、ポリペプ
トン0.1％、CaCl21％、CaCO30.5％、PH7.0を含
む40mlの主培地に移植し、28℃、66時間回転振盪
機上で培養した。この培養液はエシエリヒア・コ
リＫ−12 IFO 3301およびプロテウス・ミラビリ
スIFO 3849を検定菌とし、Ｃ−14482B1を標準品
として寒天希釈法で検定すると10μｇ／mlの生産
力価を示した。 参考例 ２ 参考例１で得た種培養液の10mlを種培地500ml
を含む２容坂口フラスコに移植し、28℃、48時
間往復振盪機上で培養した。この培養液の１を
種培地100を含む200ステンレス・スチールタ
ンクに接種し、28℃、通気100／分、撹拌200回
転／分で48時間培養し、種培養液を得た。得られ
た種培養液を、移植率10％で参考例１に示した主
培地1500を含む2000容ステンレス・スチール
タンクに移植し28℃、通気1000／分、撹拌150
回転／分（1/3DT）内圧１Kg／cm2の条件で90時間
培養した。得られた培養液は、参考例１の検定法
で５μｇ／mlの生産力価を示した。 参考例 ３ 参考例２で得られた培養液1160を希硫酸でPH
5.0とし、ハイフロスーパーセル（ジヨンズ・マ
ンビル社、米国）35Kgを加えて過して得られた
培養液1180をPH6.0としてダイヤイオンHP−
10（三菱化成社、日本）100のカラムに通し、
300の水で洗つた後、80％MeOH水400で溶出
する。 溶出液をPH4.5とし減圧濃縮してメタノールを
留去後、濃縮液60をPH8.0として、iso−ブタノ
ール20で３回抽出する。抽出iso−ブタノール
層を合わせて、Ｎ／200−塩酸35で２回転溶
し、水層を合わせて、PH4.5で減圧下に濃縮して
iso−ブタノールを留去し、残る水溶液40のPH
を6.0としてダイヤイオンHP−10のカラム25に
吸着させる。 カラムを水75で洗つた後、80％メタノール水
100で溶出し、溶出液のPHを4.5として減圧濃縮
する。濃縮液２のPHを8.0とし、クロロホルム
0.7で５回抽出する。抽出液を合併し４迄減
圧濃縮した後、Ｎ／50−塩酸0.5で２回転溶す
る。塩酸水層１のPHを8.0とし、再びクロロホ
ルム２で５回抽出し、クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、低温で減圧濃縮すると粗
物質(i)7.7ｇが得られた。 粗物質7.7ｇをMeOH13mlに溶解し、0.1N−塩
酸80ml及び水160mlを加えて撹拌後、過し、
液に水を加え、更にPHを6.0に調整した後、アン
バーライトXAD−２（ローム・アンド・ハース
社製、米国）のカラム500mlに通す。カラムを５
％メタノール水1.5で展開し、最初に溶出され
る活性区分700mlをPH8.0としてCHCl3300mlで５
回抽出し抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮して析出する結晶性物質を取し、乾燥
するとＣ−14482B1の粗結晶849mgが得られた。
このうち700mgをアセトン−ｎ−ヘキサンから再
結晶するとＣ−14482B1の精結晶360mgが得られ
た。又、その母液からも更に60mgのＣ−14482B1
の結晶が回収された。 前記Ｃ−14482B1の粗結晶の母液からは、Ｃ−
14482B1、B2、B3等の活性物質を含む混合物1.6ｇ
が回収された。 一方、最初のHP−10のカラムから溶出された
活性区分400の濃縮液60をiso−ブタノールで
抽出した残りの水層50を更に濃縮してiso−ブ
タノールを留去後、アンバーライトIRC−50（Ｈ
型）10のカラムに通し、水洗後0.2N−塩酸120
で溶出する。 溶出液をPH6.0としてダイヤイオンHP−10のカ
ラム25に吸着させ、水75で洗浄後、80％
MeOH水100で溶出し、溶出液をPH4.5として減
圧濃縮し1.6とする。濃縮液をPH8.0とし、クロ
ロホルム0.8で５回抽出し、抽出液を合併して
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮すると、Ｃ−
14482B1を含む粗物質(ii)2.5ｇが得られた。 この粗物質(ii)からも先と同様に、アンバーライ
トXAD−２のカラムで精製することによりＣ−
14482B1の結晶とＣ−14482B1、B2、B3を含む混
合物が得られる。 次に、Ｃ−14482B2については前記粗物質(i)か
ら得られたＣ−14482B1の精結晶の母液を濃縮、
乾固し残渣をCHCl3少量で抽出し、可溶部を再び
濃縮乾固する。得られたＣ−14482B1、B2を含む
混合物を低温でシリカゲル（西独メルク社、
HF254）の薄層クロマトグラフイー（溶媒系；酢
酸エチル−メタノール（３：２））に付し、Ｃ−
14482B2に相当する区分をかき取り、エタノール
抽出する。抽出液を濃縮後、10℃以下で
Sephadex LH−20（スウエーデン、フアルマシ
ア社）のカラムクロマトグラフイーに付し、エタ
ノールで展開し、Ｃ−14482B2相当区分を集めて
濃縮すれば、Ｃ−14482B2の精製品10mgが得られ
た。 又、Ｃ−14482B1粗結晶の母液区分1.6ｇについ
ても、シリカゲル（西独メルク社、HF254）の薄
層クロマトグラフイーをクロロホルム−メタノー
ル（９：１）及び酢酸エチル−メタノール（３：
２）で繰返し行なつた後、Seph−adex LH−20
（フアルマシア社、スウエーデン）のカラムクロ
マトグラフイーに付すとＣ−14482B2及びB3精製
品各々10mg及び４mgが得られた。 上記の参考例１〜４で得られたＣ−14482B1の
結晶（アセトン−ヘキサンから結晶化したもの）
及びＣ−14482B2、B3の諸性質は次の通りであ
る。 (a) Ｃ−14482B1： () 元素分析値（％）（アセトン−ヘキサン
から結晶化し、室温で30時間以上減圧乾燥し
たもの）： Ｃ 55.61±1.0 Ｈ 6.31±0.5 Ｎ 13.64±1.0 () 融点：300℃以上 () 比旋光度： 測定不能（エタノール中） () 紫外及び可視部吸収スペクトル： λＭｅＯＨ ｎａｘ（Ｅ１％１ｃｎ）213±3nｍ（592±60
） λＭｅＯＨ ｎａｘ（Ｅ１％１ｃｎ）283±3nｍ（227±25
） λＭｅＯＨ ｎａｘ（Ｅ１％１ｃｎ）496±3nｍ（50.1±1
0） () 赤外部吸収スペクトル（KBr） 主要ピーク（cm-1）： 3580、3420、3175、2950、2900、2840、
1685、1650、1610、1455、1395、1345、
1330、1250、1230、1175、1110、1075、
1025、1000、965、940、915、855、825、
780、760 () 溶解性： 不溶：ヘキサン、石油エーテル 僅溶：酢酸エチル、クロロホルム、メチレンク
ロリド、ジエチルエーテル、水。 可溶：エタノール。 易溶：メタノール、ジメチルスルホキシド。 () 呈色反応： 陰性：ニンヒドリン、坂口反応。 陽性：ドラーゲンドルフ、バートン反応（徐々
に青色となる）、過マンガン酸カリウム試薬
を脱色。 () 酸性、中性、塩基性の区別： 弱塩基性 () 色： 暗赤色ないし赤暗色。 () 安定性： 80℃１時間加熱でPH３、４、５ではやゝ不安
定、PH６でかなり不安定、PH７、８では不安
定。 (XI) 薄層クロマトグラフイー；シリカゲル
（スポツトフイルムｆ、東京化成製）： (1) クロロホルム−メタノール（９：１）、
Rf0.37 (2) 酢酸エチル−メタノール（１：１）、
Rf0.31 (b) Ｃ−14482B2； () 元素分析値（％）（室温で30時間以上減
圧乾燥したもの）： Ｃ 57.40±1.0 Ｈ 6.51±0.5 Ｎ 13.44±1.0 () 融点：300℃以上 () 紫外及び可視部吸収スペクトル： λＭｅＯＨ ｎａｘ2145±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ555±60） λＭｅＯＨ ｎａｘ283±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ207±25） λＭｅＯＨ ｎａｘ499±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ55.8±10） () 赤外部吸収スペクトル（KBr） 主要ピーク（cm-1）： 3430、2940、2890、1680、1650、1625、
1590、1480、1450、1390、1340、1250、
1175、1110、1075、1055、1025、995、960、
940、905、855、825 () 溶解性： 不溶：ヘキサン、石油エーテル。 僅溶：酢酸エチル、ジエチルエーテル、水。 可溶：エタノール、クロロホルム。 易溶：メタノール、ジメチルスルホキシド。 () 呈色反応： 陰性：ニンヒドリン、坂口反応、 陽性：ドラーゲンドルフ、バートン反応（徐々
に青色となる）、 過マンガン酸カリウム試薬を脱色。 () 酸性、中性、塩基性の区別： 弱塩基性 () 色： 暗赤色ないし赤褐色 () 薄層クロマトグラフイー；シリカゲル
（スポツトフイルムｆ、東京化成製）： (1) クロロホルム−メタノール（９：１）、
Rf0.43 (2) 酢酸エチル−メタノール（１：１）、
Rf0.23 (c) Ｃ−14482B3； () 元素分析値（％）： （室温で30時間以上減圧乾燥したもの）： Ｃ 58.74±1.0 Ｈ 6.64±0.5 Ｎ 14.31±1.0 () 融点：300℃以上 () 紫外及び可視部吸収スペクトル： λＭｅＯＨ ｎａｘ214±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ620±60） λＭｅＯＨ ｎａｘ283±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ251±25） λＭｅＯＨ ｎａｘ492±3nｍ（Ｅ１％１ｃｎ55.6±10） () 赤外部吸収スペククトル（KBr） 主要ピーク（cm-1）： 3430、2940、2890、1680、1650、1630、
1595、1450、1390、1340、1320、1250、
1175、1105、1075、1020、995、935、905、
825 () 溶解性： 不溶：ヘキサン、石油エーテル。 僅溶：酢酸エチル、ジエチルエーテル、水。 可溶：エタノール、クロロホルム。 易溶：メタノール、ジメチルスルホキシド。 () 呈色反応： 陰性：ニンヒドリン、坂口反応。 陽性：ドラーゲンドルフ、バートン反応（徐々
に青色となる）、過マンガン酸カリウム試薬
を脱色。 () 酸性、中性、塩基性の区別： 弱塩基性 () 色： 暗赤色ないし赤褐色。 () 薄層クロマトグラフイー；シリカゲル
（スポツトフイルムｆ、東京化成製）： (1) クロロホルム−メタノール（９：１）、
Rf0.20 (2) 酢酸エチル−メタノール（１：１）、
Rf0.18 実施例 １ イーストエキストラクト・マルトエキストラク
ト斜面寒天培地に培養したノカルデイアsp.No.N
−1231（IFO 13963；FERM BP295；
ATCC31565）を、200ml容三角フラスコ内の、グ
ルコース２％、可溶性デンプン３％、生大豆粉１
％、コーンステイープリカー１％、ポリペプトン
0.5％、NaCl0.3％、CaCO30.5％、PH7.0を含む40
mlの種培地に接種し、28℃、48時間回転振盪機上
で培養し、種培養液を得た。得られた種培養液の
0.5mlを200ml容三角フラスコ内の、デキストリン
５％、コーンスチープリカー３％、ポリペプトン
0.1％、CaCO30.5％、PH7.0を含む40mlの主培地
に移植し、28℃、90時間、回転振盪機上で倍養し
た。この培養液に等量のメタノールを加えて良く
撹拌した後この液をテトラヒメナ・ピリホルミス
Ｗを検定菌とし、Ｐ−３を標準品として液体希釈
法で検定するとＣ−15003を含む総力価として100
μｇ／mlの生産性を示した。 実施例 ２ 実施例１で得られた種培養液の10mlを種培地
500mlを含む２容坂口フラスコに移植し、28
℃、48時間往復振盪機上で培養した。この培養液
1000mlを種培地100を含む200容ステンレス・
スチールタンクに移植し、28℃、通気100／
分、撹拌200回転／分（1/3DT）、内圧１Kg／cm2の
条件で48時間倍養して種培養液を得た。得られた
種培養液を移植率５％で実施例１に示したものと
同様の主培地100を含む200容ステンレス・ス
チールタンクに移植し、28℃、通気100／分、
撹拌170回転／分（1/3DT）、内圧１Kg／cm2の条件
で90時間培養した。得られた培養液は実施例１と
同様の検定法でＣ−15003を含む総力価として70
μｇ／mlの生産性を示した。 実施例 ３ 実施例２で得られた培養液100にハイフロス
ーパーセル（米国、ジヨンズマンヴイル・プロダ
クト社）４Kgと酢酸エチル200を加えてよく撹
拌する。混合物を加圧式過機で過し放置後水
層をすてると酢酸エチル層180が得られた。酢
酸エチル層をＭ／５炭酸ナトリウム水40で洗
い、水洗後200mlまで減圧濃縮し石油エーテルを
加え、析出する沈澱を取すると粗物質(i)が18ｇ
得られた。 実施例 ４ 実施例１、２、３の方法で、10回分を集めて得
られた粗物質(i)（172ｇ）にクロロホルム300mlを
加えかきまぜ、不溶物を取し、液にシリカゲ
ル（西独、メルク社、0.063〜0.2mm）50ｇを加え
てかきまぜた後、クロロホルムを減圧下に留去し
あらかじめ用意したシリカゲルカラム（２）の
上端におきクロロホルム２、クロロホルム・メ
タノール（50：１）２、、（25：１）４、
（９：１）４を流し溶出液を500ml宛分画する。
各フラクシヨンの１ml宛を濃縮乾固し、0.1mlの
クロロホルムを加え、シリカゲルガラスプレート
（西独、メルク社、キーゼルゲル60F254、0.25mm
20×20）の下端から2.5cmの位置にスポツトし、
展開溶媒、クロロホルム・メタノール（９：１）
で約17cm展開する。展開後紫外線（2537Å）下で
吸収像をしらべRf0.27〜0.32附近に吸収のあるフ
ラクシヨンNo.20〜23を集め約20mlまで減圧濃縮
する。濃縮液に石油エーテル150mlを加え粗物質
(ii)3.1ｇを得た。 実施例 ５ 実施例４で得た粗物質(ii)３ｇにクロロロホルム
30mlを加えかきまぜ、不溶物を取し、液にシ
リカゲル（西独、メルク社、前述）８ｇを加えて
かきまぜた後、クロロホルムを減圧下に留去しあ
らかじめ用意したシリカゲルカラム（200ml）の
上端におき水飽和酢酸エチル２、水飽和酢酸エ
チル・水（10：１）１を流し溶出液を20ml宛分
画する。各フラクシヨンをシリカゲルガラスプレ
ート（西独、メルク社、前述）にスポツトし、展
開溶媒、水飽和酢酸エチルで展開後、紫外線下で
吸収像をしらべ、Rf0.09〜0.19附近に吸収のある
フラクシヨンNo.112〜146を集め濃縮乾固する。
残渣を少量のメタノールと酢酸エチルに溶解し石
油エーテルを加え、PHM−４、PHM−３、PHM
−２、PHM−１を含む粉末62mgが得られた。得
られた粉末60mgをクロロホルム１mlに溶解し、シ
リカゲルガラスプレート（西独、メルク社、前
述）20枚の下端より2.5cmの位置に直線状に塗布
し水飽和酢酸エチルで展開する。約17cm展開後、
Rf0.19（PHM−４）、Rf0.16（PHM−３）、
Rf0.13（PHM−２）、Rf0.09（PHM−１）の吸収
像をそれぞれかきとり、少量の水を加えクロロホ
ルムで３回別々に抽出し、得られた抽出クロロホ
ルム層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥減圧濃
縮乾固する。残渣に少量のメタノールと酢酸エチ
ルを加えて放置するとRf値0.19の吸収像から
PHM−４ 11mg、Rf値0.16の吸収像からPHM−
３ 26mg、Rf値0.13の吸収像からPHM−２ ３
mg、Rf値0.09の吸収像からPHM−１ １mgの結
晶が得られた。 実施例 ６ 実施例４のシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにおいて分画したフラクシヨンのうち、シリカ
ゲル薄層でRf0.50〜0.58附近に吸収のあるフラク
シヨンNo.13〜15（フラクシヨンＡ）、Rf0.48−
0.50附近に吸収のあるフラクシヨンNo.16−17
（フラクシヨンＢ）、Rf0.33−0.38附近に吸収のあ
るフラクシヨンNo.18（フラクシヨンＣ）をそれ
ぞれあつめ減圧濃縮乾固する。フラクシヨンＡの
残渣に酢酸エチル150ml、フラクシヨンＢの残渣
に酢酸エチル20mlを加えて加温し不溶物を取し
た後、それぞれの液を室温に放置すると、フラ
クシヨンＡからはＰ−４、Ｐ−3′、Ｐ−３、Ｐ−
２を含んだ粗結晶が61ｇ、フラクシヨンＢからは
Ｐ−３、Ｐ−２、Ｐ−１を含んだ粗結晶3.3ｇが
得られた。またフラクシヨンＣの残渣に酢酸エチ
ル50mlを加え不溶物を取し、液を５mlまで減
圧濃縮し、石油エーテル50mlを加えるとＰ−１と
Ｐ−０を含んだ粗粉末1.8ｇが得られた。 実施例 ７ 実施例６で得られたフラクシヨンＡからの粗結
晶61ｇをクロロホルム300mlに溶解し、シリカゲ
ル（前述）100ｇを加えてよくかきまぜたのち、
クロロホルムを減圧で留去する。あらかじめ用意
したシリカゲルカラム２の上端におき、ｎ−ヘ
キサン・酢酸エチル（１：４）の水飽和液２、
ｎ−ヘキサン・酢酸エチル（１：５）の水飽和液
３、ｎ−ヘキサン・酢酸エチル（１：７）の水
飽和液２、水飽和酢酸エチル３を流す。溶出
液を100mlずつ分画し、各フラクシヨンをシリカ
ゲルガラスプレート（前述）にスポツトし、水飽
和酢酸エチルで展開後、紫外線下で吸収像をしら
べ、単一のスポツトを示すフラクシヨンを集め減
圧下で濃縮乾固する。それぞれの残渣に酢酸エチ
ルを残渣の４〜５倍（Ｖ／Ｗ）加温して溶解する
と以下の結果がえられた。 Rf0.49、Ｐ−４（15.6ｇ） Rf0.42、Ｐ−３（12.8ｇ） Rf0.38、Ｐ−２（6.92ｇ） Rf0.34、Ｐ−１（0.56ｇ） 他にＰ−３、Ｐ−２の結晶18.7ｇが得られた。 またRf0.45附近に吸収像が認められるフラクシ
ヨンを集めて減圧濃縮乾固し、酢酸エチルで結晶
化するとＰ−４、Ｐ−3′を含む結晶（124mg）が
得られた。Ｐ−４、Ｐ−3′の混合結晶63mgをクロ
ロホルム２mlに溶かし、シリカゲルガラスプレー
ト（前述）30枚の下端より2.5cmの位置に直線状
に塗布し、水飽和酢酸エチルで展開する。Rf値
0.45の吸収像をかきとり、少量の水を含む酢酸エ
チルで２回抽出し、抽出酢酸エチルを水洗後無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して放置する
とＰ−3′の結晶が得られた（52mg）。 実施例 ８ 実施例６で得られたフラクシヨンＢからの粗結
晶3.3ｇを実施例７と同じ方法で処理し、以下の
結晶が得られた。 Rf0.42、Ｐ−３（840mg） Rf0.38、Ｐ−２（276mg） Rf0.34、Ｐ−１（126mg） 得られたＰ−３、Ｐ−２、Ｐ−１の物理化学的
性状は実施例７で得られたＰ−３、Ｐ−２、Ｐ−
１のそれらと一致した。 実施例 ９ 実施例６で得られたフラクシヨンＣからの粗粉
末1.8ｇを実施例７と同じ方法で処理し、以下の
結晶が得られた。 Rf0.34、Ｐ−１（36mg） Rf0.23、Ｐ−０（98mg） 得られたＰ−１の性状は実施例７で得られたＰ
−１の性状と一致した。 実施例７、９で得られたＰ−０、Ｐ−１、Ｐ−
２、Ｐ−３、Ｐ−3′、Ｐ−４の物理的化学的性状
を以下の第４表、第５表に示す。これらの性状は
テトラヘドロン（Tetrahedron）35巻、1079頁、
ネイチヤー（Nature）vol.270、p.721（1977）に
記載されているそれらと良く一致した。
【表】
【表】
参考例 ５
実施例５で得られたPHM−３（13mg）をピリ
ジン0.2mlに溶かし0.1mlの無水酢酸を加えて室温
で一晩放置する。減圧濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルガラスプレート（前述）３枚を用いて調製的
薄層クロマトグラフイーを行う。展開容媒、水飽
和酢酸エチル、展開後Rf0.37の吸収像をかきとり
少量の水を含む酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮すると
PHM−３の14位のCH2OHがアセテート化された
化合物の結晶（９mg）が得られた。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：692、631、571、
556、536、483、468、448 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、重クロロホル
ム）：δ2.07（3H、ｓ） m.p.240−242℃。
ジン0.2mlに溶かし0.1mlの無水酢酸を加えて室温
で一晩放置する。減圧濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルガラスプレート（前述）３枚を用いて調製的
薄層クロマトグラフイーを行う。展開容媒、水飽
和酢酸エチル、展開後Rf0.37の吸収像をかきとり
少量の水を含む酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮すると
PHM−３の14位のCH2OHがアセテート化された
化合物の結晶（９mg）が得られた。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：692、631、571、
556、536、483、468、448 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、重クロロホル
ム）：δ2.07（3H、ｓ） m.p.240−242℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ノカルデイア属に属するＣ−15003PHM生産
菌を培地に培養し、培養物中にＣ−15003PHMを
生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とす
るＣ−15003PHMの製造法。 ２ 一般式 ［式中、Ｒは−COCH3、−COCH2CH3、
【式】または【式】を 表わす。］で表わされるＣ−15003PHM。
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|---|---|---|---|
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| US06/347,724 US4450234A (en) | 1979-09-19 | 1982-02-10 | Antibiotic C-15003 PHM and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
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| JPS6253158B2 true JPS6253158B2 (ja) | 1987-11-09 |
Family
ID=14806225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12123479A Granted JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1979-09-19 | C-15003phm and its preparation |
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| JP (1) | JPS5645483A (ja) |
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