JPH03157331A - 利尿剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は利尿剤に関する。

（従来技術） 利尿剤は主として腎尿細管に作用し、水分や電解質の再
吸収を抑制し、それらの排泄を促進させる薬剤である。

このような利尿剤としてはクロロサイアザイド、ヒドロ
クロロサイアザイドの如きサイアザイド系利尿剤、フロ
セミド、エタクリン酸の如きループ利尿剤等が知られて
いる。しかしながら、従来用いられてきた利尿剤は一般
に高尿酸血症を合併しやすく、この過剰な尿酸が体内の
組織中に沈着することによって間質性腎炎や痛風等の疾
患を招来することが少なくなかった。そのため水分や電
解質の排泄を促進すると共に、尿酸の排泄をも促進する
利尿剤の開発が望まれていた。

一方、特開昭５７−１８３７８６号には５−ベンゾイル
−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸の如きベンゾジオキソール誘導体が、また特開昭
５９−８９６７６号には５−メチル−６−ニコチノイル
−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸及び５
−ブロモ−６−ペンゾイルー１３−ベンゾジオキソール
−２−カルボン酸の如きベンゾジオキソール誘導体が開
示されており、これらベンゾジオキソール誘導体が利尿
剤として有用であることも示されている。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式（１） （但し、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルコキシ基置換
低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基Ｈ２は水素
原子又はハロゲン原子、Ｒ３は水素原子又は低級アルキ
ル基を表す。） で示されるベンゾジオキソール誘導体及びその塩を有効
成分とする利尿剤に関する。

本発明の有効成分であるベンゾジオキソール誘導体（ｒ
）又はその塩はいずれも新規化合物であるとともに、優
れた利尿作用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進作
用を有するため、うっ血性心不全、種々の浮腫（例えば
、肝臓性、腎炎性、心臓性、妊娠性、リンパ性又は薬物
性浮腫等）、肺水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性腎炎、
痛風或いは高尿酸血症等の疾患の治療・予防に使用する
ことができる。

例えば、−夜絶食させたラットに生理食塩液を経口投与
し、その１時間後に検体のカルボキシメチルセルロース
懸濁液を経口投与（投与量：１００■／ｋｇ）したとこ
ろ、本発明の有効成分化合物である４、５−ジクロロ−
６−（１−エチル−５−ピラゾリルカルボニル）−１，
３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸、４．５−ジ
クロロ−６−（１−プロピル−５−ビラプリルカルボニ
ル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸等
を投与した群は、検体非投与群に比べて約３倍の尿量増
加を示すと共に、１．５倍以上の尿酸排泄量増加を示し
た。また、４．５−ジクロロ−６−（１−メチル−５−
ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール
−２−カルボン酸等を投与した群は、検体非投与群に比
べて、３倍以上のＮａ排泄増加を示した。

さらに、本発明の有効成分（１）は毒性も低く、例えば
、４．５−ジクロロ−６−（１−メトキシメチル−５−
ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール
−２−カルボン酸をマウスに１０００■／ｋｇ３日間連
続経口投与しても死亡例は認められなかった。

本発明の有効成分であるベンゾジオキソール誘導体（１
）の具体例としては、−形式（１）において、Ｉｌｌが
直鎖又は分枝状アルキル（ＣＩ−６）基、アルコキシ（
ＣＩ−ａ）置換アルキル（ＣＩ−４）基、フェニル基又
はピリジル基であり、Ｒ８が水素原子又はハロゲン原子
であり、Ｒ３が水素原子又はアルキル（Ｃ３−４）基で
ある化合物があげられる。これらのうち好ましい化合物
としては、−形式（１）において、Ｒ１カリチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ローヘキシ
ル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、フェニル
基又は２−ピリジル基であり、Ｒ２が水素原子、塩素原
子又は臭素原子であり、Ｒ３が水素原子、メチル基又は
エチル基である化合物である。さらに好ましい化合物と
しては、−形式（１）において、Ｒ１カリチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシメチ
ル基又はエトキシメチル基であり、「が水素原子又は塩
素原子であり、Ｒ３が水素原子又はエチル基である化合
物である。さらにより好ましい化合物としては、−形式
（１）において、「カリチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基又はメトキシメチル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素
原子である化合物があげられる。

本発明の有効成分である化合物（１）は遊離の形でも又
その塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる
。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩で
あるのが好ましく、このような塩としては、塩基又は酸
との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカ
リ金属塩、カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩の如き鉱酸塩、メタンスルホン酸塩
、シュウ酸塩の如き有機酸塩等を好適にあげることがで
きる。これら塩は例えば、化合物（りを適当な溶媒中塩
基又は酸で処理することにより容易に取得することがで
きる。

本発明の有効成分である化合物（１）またはその塩は、
経口的にも非経口的にも投与することができ、又経口も
しくは非経口投与に適した賦形剤と混合して用いること
ができる。

投与剤型としては、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の
如き固形製剤であってもよく、また溶液、懸濁液、乳液
の如き液体製剤であってもよい。

更に、非経口的に投与する場合には、例えば注射剤等と
して用いることができる。

本発明のを効成分である化合物（１）又はその薬理的に
許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重
、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常１日当
たり０．１〜２００■／ｋｇ、とりわけ０．３〜１００
■／ｋｇであるのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物（１）は、例えば、−形
式 意味を有する。） で示される酢酸化合物とを反応させるか、或いは一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ８及びＲ３は前記と同一意味を有する
。）で示されるベンゾジオキソール化合物を酸化するこ
とにより製することができる。

更に、目的化合物Ｎ）のうち−形式 （但し、９１及びＣは前記と同一意味を有する。）で示
される１、２−ベンゼンジオール化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｖは反応性残基を表し、Ｒ３は前記と同一（但
し、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で示さ
れるカシレボン酸化合物は、−形式（但し、Ｒ３１は低
級アルキル基を表し、Ｒ１及びＲＲは前記と同一意味を
有する。） で示されるエステル化合物を加水分解することによって
も製することができる。

さらに、目的化合物（Ｈのうち一般式 （但し、Ｒ２１はハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ３は
前記と同一意味を有する。） で示される化合物は、−形式 （但し、Ｒ１・及びＲ１は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をハロゲン化することによっても製造
することができる。

なお、原料化合物（ＩＩ）は例えば、一般式前記と同一
意味を有する。） で示される化合物を臭化水素酸、三臭化ホウ素、シアン
化アルカリ金属、チオール酢酸アルカリ金属等で脱アル
キル化処理することにより製することができる。

また原料化合物（ＴＶ）は−形式 （但し、Ｒ３は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物と一般式 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とをブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属の
存在下反応させるか、或いは一般式 （但し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ１及びＲ８は
（但し、Ｒ１及びＲ１は前記と同一意味を有する。）で
示される化合物と酢酸化合物（！Ｉｔ）とを反応させる
ことにより製することができる。

実験例（１） （方法） 一夜絶食させたＳＤ雄性ラット（チャールスリバー）を
用い、体重１００ｇ当たり３ｄの生理食塩水を経口投与
した。生理食塩水投与１時間後に検体（投与ｉｉ　：　
１００ａ＋ｇ／ｋｇ）を０．２５％カルボキシメチルセ
ルロース−生理食塩液に懸濁して、体重１００ｇ当たり
３Ｉ１１Ｍの割合で経口投与し、検体非投与群には同量
の０．２５％カルボキシメチルセルロース−生理食塩液
のみを投与した。投与直後から５時間にわたって尿を採
取し、検体の効力は、検体投与群の尿量、尿酸排泄量及
びＮａ排泄量と非投与群のそれとの比（効力比）で求め
た。

（結果） 結果は下記第１表、第２表及び第３表の通りで第 ２ 表 （注１）実験に際しては、後記各製造例で得た生成物を
供試化合物として使用した。（以下同じ）実験例（２） （方法） ベンドパルビタール麻酔下で、尿酸を静脈内持続注入し
て血漿尿酸濃度を上昇させた雑種成人に、等モルのトリ
スヒドロキシメチルアミノメタンを加え５％グルコース
水溶液に溶解した検体を静脈内投与（投与量：　３ｎ＋
ｇ／ｋｇ）　Ｌ／た。投与前後に１０分間の採尿及びそ
の中間点での採血を行った。

検体の効力は、投与前後１０分間の尿量、尿酸排泄率及
びＮａ排泄量の比（効力比）で求めた。

尚、尿酸排泄率は尿酸の尿中排泄量、血漿濃度及びクレ
アチニンクリアランスから求めた。

（結果） 結果は下記第４表、第５表及び第６表の通りである。

第４表 第６表 第５表 製造例１ （１）　　　（１−メチル−ピラゾール−５−イル）−
（２，３−ジクロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−
メタノン６．２５ｇの４７％臭化水素酸７０＋ｗｌの混
合物を３時間還流後、減圧下に溶媒を留去する。残香を
１０％水酸化ナトリウム水に水冷上溶解し、酢酸でｐ１
１３〜４とした後酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香
をイソプロピルエーテルで結晶化しろ取することにより
、（１−メチル−ピラゾール−５−イル）−（２，３−
ジクロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−メタノン
４．７７ｇを得る。

論、ｐ、　２０１〜２０４　’Ｃ （２）　本島２．０ｇのジメチルホルムアミド２２ｍ１
溶液に粉末炭酸カリウム２．１２ｇ及びジブロモ酢酸エ
チルエステル３．７ｇを加えアルゴン雰囲気下９０〜１
００°Ｃで２時間撹拌する。冷後、混合物を氷水に注入
し、酢酸エチルで抽出する、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、４．５−ジ
クロロ−６−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル
）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸エチ
ルエステル１．６４ｇを得る。

ｍ、ｐ、　１２４〜１２６．５°Ｃ 製造例２〜９ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、下記第４表記載の化合物を得る。

第　　　４　　　表 ＊置換位置：１−置換ビラゾールー５−カルボニル基の
ベンゾジオキソール化合物上 の置換位置 製造例１０ （１−エチル−ピラゾール−５−イル）−（２３−ジク
ロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−メタノン３．
０１ｇのジメチルホルムアミド３０ｇ＋１溶液に炭酸カ
リウム６．９ｇ及びジブロモ酢酸２．８３ｇを加え８０
°Ｃで５時間撹拌する。

冷後、混合物に水を加え、次いで６Ｎ塩酸でｐＨｌとす
る。析出晶をろ取し、水及びイソプロピルエーテルで洗
浄後含水ジメチルホルムアミドから再結晶することによ
り、４．５−ジクロロ−６−（１−エチル−５−ピラゾ
リルカルボニル）−１＃３−ベンゾジオキソール−２−
カルボン酸１．３６ｇを得る。

ｍ、ｐ、　２３３〜２３５°Ｃ（分解）本島のナトリウ
ム塩： ｍ、ｐ、　１４０〜１５０°Ｃ 製造例１１ （１）　ｌ−エトキシメチルピラゾール２．４５ｇのテ
トラヒドロフラン５０ｍ１溶液をアルゴン雰囲気下−５
０〜−６０°Ｃに冷却し、この溶液に１６Ｍｎ−ブチル
リチウム／ｎ−ヘキサン溶液１２．２■Ｉを加え同温で
４０分間撹拌する。混合物に４．５−ジクロロ−６−ホ
ルミル−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸
・リチウム塩５．２３ｇのへキサメチルリン酸トリアミ
ド４０１溶液を一５０℃〜−６０℃で滴下し、同温で３
０分撹拌する０反応混合物に飽和塩化アンモニウム水及
びＩＮ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出（この抽出液
は６−（（１−エトキシメチル−ピラゾール−５−イル
）ヒドロキシメチル〕−４゜５−ジクロロ−１，３−ベ
ンゾジオキソール−２−カルボン酸を含む）する、酢酸
エチル抽出液に過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加
え１０分撹拌後、水洗し、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。

残香をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、６−（（１−エトキシメチル−ピラゾール−５−
イル）ヒドロキシメチル）−４，５−ジクロロ−１，３
−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル
（本島はジアステレオマーの混合物である）５．９ｇ油
状物として得る。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４０２（？ｉ”　）ＩＲ（ｌｉｑｕ
ｉｄ）：　３２５０．１７６０ｃｏ＋　−’（２）　本
島５．９ｇの塩化メチレン１５０ｍ１溶液にピリジニウ
ムジクロメート１１．０ｇを加え室温で１６時間撹拌す
る０反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、目的化合物を含有するフラクションを集め、減圧下に
溶媒を留去することにより、６−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）−４，５−ジクロロ−１
３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸メチルエステ
ル４．６１ｇを油状物として得る。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４００（Ｍ”　） ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）：　１７５５．１６６０　ｃ＋ａ
　−’製造側１２ 対応原料化合物を製造例１１−　（１）と同様に処理す
ることにより、６−（（１−メトキシメチル−ピラゾー
ル−５−イル）ヒドロキシメチル〕−４，５−ジクロロ
−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸メチル
エステル（本島はジアステレオマーの混合物である）を
得、次いで本島を製造例１１−　（２）と同様に処理す
ることにより、６−（ｌ−メトキシメチル−５−ピラゾ
リルカルボニル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベンゾ
ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを得る。

ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）　１７５５．１６６０　ｃｍ−’
ＭＳ（ａ＋／ｅ）：　３８６（Ｍ”　）製造例１３ （１）　　１−エトキシメチルピラゾール２５２＋ａｇ
のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−５０〜−６０℃に
冷却後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／　ｎ　−ヘキサ
ン溶液１．２５＋＋＋１を滴下し、さらにヘキサメチル
リン酸トリアミド０．４ｍｌを加え同温で１時間撹拌す
る。この溶液を４，５−ジクロロ−６−ホルミル１．３
−ベンゾジオキソール−２−力ｔｔｔホ７酸エチルエス
テル５８２ｒｍｇのテトラヒドロフランｌ０Ｉｌｌ溶液
に−５０〜−６０°Ｃで加え５分間同温で撹拌する。混
合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残香をシリカゲルクロマトグラフィで精製するこ
とにより、６−（（１−エトキシメチル−ピラゾール−
５−イル）ヒドロキシメチル〕−４５〜ジクロロ−１，
３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸エチルエステ
ル（本島はジアステレオマーの混合物である）２４０ｍ
ｇを得る。

ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）　３２５０．１７６０　ｃｒａ−
’ＭＳ（＋ｍ／ｅ）：　４１６（Ｍ’　）（２）　本島
を製造例１１−　（２）と同様に処理（酸化剤はピリジ
ニウムジクロメートの代わりに二酸化マンガンを使用〕
することにより、６−（１−エトキシメチル−５−ピラ
ゾリルカルボニル）−４，５−ジクロロ−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−カルボン酸エチルエステルを得る
。

ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）　１７５５．１６６０　ｃｍ−’
ＭＳ（ｍ／ｅ＞＝　４１４（Ｍ”　） 製造例１４ １−メトキシメチルピラゾール１１２ｇ、テトラヒドロ
フラン２５ｍ１，１．６Ｍｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘ
キサン溶液６．８８ｍ１及び４，５−ジクロロ−６−ホ
ルミル−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸
・リチウム塩２．６９ｇのへキサメチルリン酸トリアミ
ド溶液１２ｍ１を実施例１１−　（１）と同様に処理し
て、６−〔（ｌ−メトキシメチル−ピラゾール−５−イ
ル）ヒドロキシメチル）−４，５−ジクロロ−１，３−
ベンゾジオキソール−２−カルボン酸含有酢酸エチル溶
液を得る。この酢酸エチル液を水洗、乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残香（粗製の６−〔（１−メトキシメチ
ル−ピラゾール−５−イル）ヒドロキシメチル）−４，
５−ジクロロ−１，３−べ４ンゾジオキソールー２−カ
ルボン酸）を塩化メチレン１００ｍ１に溶解し、この溶
液にピリジニウムジクロメート１０ｇを加え室温で１７
時間撹拌する。不溶物をろ別し、塩化メチレンで洗浄す
る。ろ液及び洗液を合わせ、減圧下に溶媒を留去する。

残香に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別する。ろ液を水
洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去する、残香を酢酸エチル
とｎ−ヘキサンから再結晶することにより、６−（ｌ−
メトキシメチル−５−ビラプリルカルボニル）−４，５
−ジクロロ−１３−ベンゾジオキソール−２−カルボン
酸１゜５７ｇを得る。　ｍ、ｐ、　１６８〜１７０°Ｃ
製造例１５ ６−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）−４，
５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸エチルエステル２．０ｇの酢酸２０ｍ１溶液に臭
素酸ナトリウム・３水和物１５３ｇの水５ｍｌ溶液を室
温で滴下し、室温で１５時間撹拌する。混合物を減圧下
に濃縮して酢酸を留去する。残香を飽和炭酸水素す）　
リウム水で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、６−（１−
メチル−４−ブロモ−５−ピラゾリルカルボニル）−４
，５−ジクロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カ
ルボン酸エチルエステル１０ｇを油状物として得る。

ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ）：　１７６０．１６６０　ｃｍ　
−’ＭＳ（ｓ＋／ｅ）：　４４８（Ｍ”　）製造例１６ ４．５−ジクロロ−６−（ｌ−メチル−５−ピラゾリル
カルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カル
ボン酸エチルエステル１．８６ｇのエタノール３５ａｉ
１懸濁液に水酸化ナトリウム０．３６ｇの水１５ｏ＋１
溶液を加え室温で３０分間撹拌する。混合物を減圧下に
濃縮してエタノールを留去し、残香を水冷下１０％塩酸
でｐＨ１とする。

析出晶をろ取し、水及びイソプロピルエーテルで洗浄後
乾燥することにより、４．５−ジクロロー６−（ｌ−メ
チル−５−ピラゾリルカルボニル）Ｌ、　　３−ベンゾ
ジオキソール−２−カルボン酸１．６６ｇを得る。

鵬、ｐ、　２５１．５〜２５２°Ｃ（分解）製造例１７
〜２４ 対応原料化合物を実施例１６と同様に処理することによ
り、下記第５表記載化合物を得る。

第　　　５　　　表 ＊置換位置：１−置換ビラゾールー５−カルボニル基の
ベンゾジオキソール化合物上 の置換位置 製造例２５ ４．５−ジクロロ−６二〔ｌ−（ピリジン−２−４ル）
−５−ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−カルボン酸エチルエステル１．５．をテト
ラヒドロフラン１８鵬Ｉ及び水２ｍｌとの混液に溶解し
、水酸化リチウム・１水和物１７７＋ｓｇを加え１時間
撹拌する。混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフラ
ンを留去する。

残香に水及びＩＮ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残香を酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液で結
晶化しろ取することにより、４．５−ジクロロ−６−（
１−（ピリジン−２−イル）−５−ピラゾリルカルボニ
ル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸１
．３５ｇを得る。

ａ＋、ｐ、　２１１〜２１４°Ｃ（分解）製造例２６〜
２８ 対応原料化合物を製造例２５と同様に処理することによ
り、下記第６表記載の化合物を得る。

第　　　６　　　表 ２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、低級アルコキシ基置
   換低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基、Ｒ＾２
   は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ＾３は水素原子又は低
   級アルキル基を表す。） で示されるベンゾジオキソール誘導体又はその塩を有効
   成分とする利尿剤。 ２、Ｒ＾１が直鎖又は分枝状アルキル（Ｃ＿１＿−＿４
   ）基、アルコキシ（Ｃ＿１＿−＿４）置換アルキル（Ｃ
   ＿１＿−＿４）基、フェニル基又はピリジル基であり、
   Ｒ＾２が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ＾３が水
   素原子又はアルキル（Ｃ＿１＿−＿４）基である請求項
   １記載の利尿剤。 ３、Ｒ＾１が直鎖又は分枝状アルキル（Ｃ＿１＿−＿６
   ）基、アルコキシ（Ｃ＿１＿−＿４）置換アルキル（Ｃ
   ＿１＿−＿４）基であり、Ｒ＾２が水素原子又はハロゲ
   ン原子であり、Ｒ＾３が水素原子又はアルキル（Ｃ＿１
   ＿−＿４）基である請求項１記載の利尿剤。 ４、Ｒ＾１カリチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
   ロピル基又はメトキシメチル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾
   ３が水素原子である請求項３記載の利尿剤。 ５、４，５−ジクロロ−６−（１−メチル−５−ピラゾ
   リルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−
   カルボン酸又はその塩を有効成分とする利尿剤。 ６、４，５−ジクロロ−６−（１−エチル−５−ピラゾ
   リルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−
   カルボン酸又はその塩を有効成分とする利尿剤。 ７、４，５−ジクロロ−６−（１−プロピル−５−ピラ
   ゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−２
   −カルボン酸又はその塩を有効成分とする利尿剤。 ８、４，５−ジクロロ−６−（１−イソプロピル−５−
   ピラゾリルカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール
   −２−カルボン酸又はその塩を有効成分とする利尿剤。 ９、尿酸排泄促進剤及び／又は電解質排泄促進剤である
   請求項１〜８記載の利尿剤。 １０、うっ血性心不全、浮腫、肺水腫、胸膜侵出、間質
   性腎炎、痛風又は高尿酸血症の治療・予防剤である請求
   項１〜９記載の利尿剤。 １１、浮腫が肝臓性、腎炎性、心臓性、妊娠性、リンパ
   性又は薬物性浮腫である請求項１０記載の利尿剤。